Trabajo Final para la Obtención del Titulo de Licenciado en Química

Facultad de Ingeniería Química Universidad Nacional Del Litoral

“Impacto de Ácidos de Lewis en la reacción de Diels-Alder. Un estudio conceptual con DFT”
Juan Pablo Sanchez Directora: Prof. María Kneeteman Laboratorio Fester, Área de Química Orgánica, Departamento de Químca

2010

“It is well to remember that man is a part of nature and that his works, whatever they may be, are no more “unnatural” than the flight of an eagle or the passage of a tornado”

--CHARLES MCCARRY IN "THE GREAT SOUTHWEST"

Agradecimientos

A mis padres por todo el apoyo durante estos años A mis amigos de la vida y de la facultad por su compañía y consejos A la Prof. María Kneeteman por su constante ayuda A mis compañeros del Fester

........ sin embargo.........................9 -Mecanismo de la reacción de Diels-Alder:.....3 --CHARLES MCCARRY IN "THE GREAT SOUTHWEST"............................4 A MIS AMIGOS DE LA VIDA Y DE LA FACULTAD POR SU COMPAÑÍA Y CONSEJOS........4 A MIS COMPAÑEROS DEL FESTER...........................................................3 ESPECÍFICOS................................. permite posteriores transformaciones de grupos funcionales. los amino- .................................................................. Los 1aminodienos fueron reportados por primera vez en 1936...............TABLA DE CONTENIDOS CAPÍTULO I: OBJETIVOS....................................................... resultaron altamente reactivos frente a un amplio rango de dienófilos................... Los alcoxidienos fueron los primeros ejemplos de dienos heterosustituidos informados luego del descubrimiento de la reacción DA.................. en 1999............................ La introducción de hetero-sustituyentes en el dieno además de poseer efectos sobre la regioquímica y estereoquímica de la cicloadición.................... cuya popularidad viene dada por la alta reactividad evidenciada frente a una amplia veriedad de dienófilos............................... limitaron sus aplicaciones................................................................................................................................................................. “IT IS WELL TO REMEMBER THAT MAN IS A PART OF NATURE AND THAT HIS WORKS....y aril-sustituidos....4 A MIS PADRES POR TODO EL APOYO DURANTE ESTOS AÑOS...................................15 La mayor comprensión de los efectos estéricos y electrónicos que gobiernan la reacción DA ha llevado a la utilización de dienos y dienófilos funcionalizados.................................................. Desde los primeros estudios relativos al proceso DA han sido efectuadas muchas reacciones con butadienos alquil........................ las dificultades de su preparación que frecuentemente implicaban eliminaciones pirolíticas de los correspondientes acetales................................................................................................................................ MARÍA KNEETEMAN POR SU CONSTANTE AYUDA........7 REACCIÓN DE DIELS-ALDER........................16 La incorporación de sustituyentes sililoxi y amino en la estructura del dieno fue planteada por Rawal et al..........4 A LA PROF................................................................ incluidos heterodienófilos..................................................... Uno de los dienos más ampliamente usados es el dieno de Danishefsky.......................................................................3-butadienos....................... La utilidad de estos N-acilbutadienos fue demostrada con éxito a través de la síntesis de alcaloides..................... regioselectividad y a la diversidad de los productos que pueden ser obtenidos a partir de los aductos iniciales................................................................................................................... Este dieno debe su gran utilidad a su elevada reactividad.............................................................................................................. ARE NO MORE “UNNATURAL” THAN THE FLIGHT OF AN EAGLE OR THE PASSAGE OF A TORNADO”...................1 GENERALES.............................................................................................................14 -Dienos: ......................................................... brindando una mayor utilidad sintética..5 PRINCIPIOS TEÓRICOS.......... OR ó SR.............................................................................. Como resultado de la mayor nucleofilicidad del nitrógeno..................9 -Generalidades:...................................15 Los aminodienos también han jugado un rol importante en el desarrollo de la reacción DA........................... Posteriormente las dificultades que presentaba su utilización fueron solucionadas a través de la preparación de los correspondientes 1-(Nacilamino)-1....3-butadieno revela el arreglo sinérgico de los sustituyentes nitrógeno y oxígeno que le confiere a estos dienos una elevada reactividad en reacciones DA con demanda normal de electrones........................................................................................................................................................................... Más recientemente se han utilizado con bastante éxito dienos que soportan sustituyentes heteroatómicos como NHCOR..........................................4 OBJETIVOS .............. El descubrimiento de eficientes métodos sintéticos para la conversión de compuestos carbonílicos en silil-enol éteres permitió la preparación de varios sililoxidienos......... de mayor estabilidad............................................................. La estructura de 1-amino-3-sililoxi-1. WHATEVER THEY MAY BE............................................ así como de la fácil conversión de sus cicloaductos en las enonas y compuestos aromáticos.............................................................3 AGRADECIMIENTOS............... los cuales a pesar de su relativa inestabilidad...................10 -Regioquímica.................................

.............42 Fenol: .................................................................................. luego se filtra el sólido y se lava con abundante agua........................................................................................................................................................sililoxi dienos conducen a mejores rendimientos en la cicloadición que sus análogos alcoxi-sililoxi....................41 PARTE EXPERIMENTAL............................. pirroles e indoles adecuadamente sustituidos....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................42 Síntesis del dienófilo (3-formilbenzofurano) ...................41 .46 3-formilbenzofurano:................. Por otra parte debido a su elevada reactividad son especialmente apropiados para su empleo frente a dienófilos aromáticos tales como naftalenos.......................................................................................................48 ..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................42 Fenóxido de sodio:........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................69 .............................................69 LA REACCIÓN DE LOS FORMILBENZOFURANOS Y LOS DIENOS ESTUDIADOS SE ENCUADRA EN UNA REACCIÓN DA POLAR EN LA CUAL EL ANILLO HETEROATÓMICO QUE SE COMPORTA COMO ELECTRÓFILO Y EL DIENO COMO NUCLEÓFILO.......................................................................................42 ..................................................................................27 -Cálculo de frecuencias:.............................69 LOS ÍNDICES DE ELECTROFILICIDAD LOCALES SON UNA HERRAMIENTA PARA PREDECIR LA REGIOSELECTIVIDAD DE LA REACCIÓN.......................................... 13C1H COSY y NOE................46 3-formilcumarilato de etilo:....................................69 EL GRUPO FORMILO EN POSICIÓN Β ES UN ACTIVANTE DEL ANILLO FURÁNICO PARA QUE ACTÚE EN UNA REACCIÓN DA POLAR CON DEMANDA NORMAL DE ELECTRONES COMO DIENÓFILO......................................................................................................................................................57 DISCUSIÓN DE LOS DATOS TEÓRICOS....................................Equipamiento empleado para la caracterización de productos: Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear fueron realizados a 300 MHz............................................................................................................. tiofenos.............................................................42 α-fenoxiacetoacetato de etilo:...............29 -Índices de reactividad............. ..................................................................................................... y 500 MHz en espectrómetros Bruker empleando cloroformo deuterado como solvente..........................................................................................................................................................................................................................................43 ......... 13C y 2D: 1H-1H COSY........................................................ Los experimentos de RMN comprendieron 1H...........44 3-bromometilcumarilato de etilo:................................................43 3-metilcumarilato de etilo:.............................................................................................................................................................................................................................................................................67 CONCLUSIONES.............................................................................................................................................................................26 -Mecánica Cuántica: Introducción......................................64 CONCLUSIONES Y PROYECCIONES......................................................................16 -Compuestos aromáticos como dienófilos:......................................37 PARTE EXPERIMENTAL GENERAL................................................................................. Finalmente se seca bajo atmósfera libre de oxígeno..............................................17 QUÍMICA COMPUTACIONAL:..................45 3-hidroximetilcumarilato de etilo:...... Los resultados fueron procesados mediante software Win-NMR y Mestrec..............................42 -Técnica operatoria....................................................................................................................................39 -Preparación del cobre activado (o cobre nativo): Se hace reaccionar Cobre con una solución de ácido clorhídrico 2M...................................................................................................................................47 RESULTADOS DE LA REACCIONES DA TÉRMICAS..............................................51 RESULTADOS ..................................................................... pudiendo también sus aductos ser transformados en ciclohexenona o en el correspondiente sietema aromático.....................................................................49 METODOLOGÍA Y RESULTADOS COMPUTACIONALES........................................................................30 METODOLOGÍA Y RESULTADOS EXPERIMENTALES...69 LOS ÍNDICES DE ELECTROFILICIDAD GLOBALES NOS PERMITEN DETERMINAR QUIEN SE COMPORTARÁ COMO DIENO Y QUIEN COMO DIENÓFILO EN UNA REACCIÓN DA CON DEMANDA NORMAL DE ELECTRONES..........................................................................................................................................................................................................................................................................................48 DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS EXPERIMENTALES......

............................................................................................................................................................................................................................................................................75 ...................................................................................................................................................................... EN CONCORDANCIA CON LOS RESULTADOS EXPERIMENTALES PARA DETERMINAR EL EFECTO DE LA PRESENCIA DE UN CATALIZADOR...............74 ESPECÍFICA .......................69 LOS ESTUDIOS TEÓRICOS SE PRESENTAN COMO UNA INTERESANTE VÍA PARA LA PREDICCIÓN DE REACTIVIDAD Y ESTEREOQUÍMICA RESULTANTE DE UNA REACCIÓN DA POLAR CATALIZADA............................................................71 BIBLIOGRAFÍA.....................................................................................................................................................................................69 EL CÁLCULO DEL ΔEA PUEDE SER UTILIZADO................................................................................................69 EXISTE UNA MARCADA TENDENCIA CONVERGENTE ENTRE LOS RESULTADOS DE REACTIVIDAD (MEDIDA COMO RENDIMIENTO DE REACCIÓN) Y VELOCIDAD DE REACCIÓN DERIVADOS DEL ANÁLISIS TEÓRICO Y LOS OBTENIDOS DE LOS RESULTADOS EXPERIMENTALES..............................EL ESTUDIO DE LA REACCIÓN POR MEDIO DEL MHP O MEP CONSITUYEN UN MÉTODO COMPLEMENTARIO PARA ENTENDER LA REGIOSELECTIVIDAD DE ESTA.................................................70 PROYECCIONES.....................................................................................................................................................................................72 BÁSICA....69 NO PUDO SER CORROBORADO EN LOS EXPERIMENTOS LA EFICIENCIA DE LOS MÉTODOS UTILIZADOS PARA DETERMINAR LA REGIOSELECTIVIDAD..................................................

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Objetivos .

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andrógenoiv y adenosina A1v. es de vital importancia. antagonistas H3vi. una que lo logre a través de una sola etapa. inhibidores del factor de coagulación Xavii. Esta es la reacción de Diels-Alder (DA). En general estas estrategias requieren una serie de pasos para construir los anillos heterobicíclicos. Un amplio número de los mismos han demostrado poseer actividad biológica (inhibidores de enzimas y genesii. En consecuencia los químicos sintéticos han perseguido la preparación de dichos esqueletos bases utilizando una amplia gama de estrategiasxi. los cuales poseen en su estructura una base compatible con el esqueleto benzofuránicoi. ligandos para el receptor de estrógenoiii. bloqueadores de entrada de calcioix y agentes antifúngicos)x. la que constituye uno de los métodos más elegantes y de gran valor en la preparación de esqueletos 3 .CAPITULO I Juan Pablo Sanchez Generales En la naturaleza se encuentran una gran variedad de compuestos de marcada importancia. es por eso la importancia que adquieren las estrategias sintéticas que nos acerquen a estructuras esqueletales compatibles con dicho arreglo heterocíclico CH3 N CH3 N CH3 N H3C HO O OH O CH3 O OH O O CH3 O O O morfina codeína heroína Figura1: Esqueleto de benzofurano en moléculas con actividad biológica. ligandos para el receptor D3 de dopaminaviii. por lo que.

4 . Mediante una adecuada selección de dichos grupos funcionales en los materiales de partida. Otras características que incrementan la importancia de esta reacción son su endo-estereoselectividad y cis- estereoespecificidad Es por eso que los estudios sobre la reacción de DA han aportado y aportarán no solo un incremento en el conocimiento académico básico sino también una nueva y novedosa síntesis de esqueletos cíclicos carbonados y heterocarbonados. todo ello en forma conjunta en una única etapa. es posible generar anillos con patrones de sustitución difíciles de obtener por otras vías sintéticas.CAPITULO I Juan Pablo Sanchez carbonados y heterocarbonados. En el presente trabajo se buscó estudiar en forma comparativa teórica (mediante la el uso de de herramientas computacionales) actuando y experimental reactividad acilbenzofuranos como dienófilos en reacciones térmicas polares catalizadas por ácidos de Lewis (LA) frente a dienos de distinta nucleofilicidad. verificándose frecuentemente la formación exclusiva o preponderante de un isómero entre varios posibles (regioselectividad). La versatilidad de esta reacción la transforma en una herramienta preparativa valiosa debido a la generación de hasta cuatro estereocentros y a la introducción de grupos funcionales.

Fe). Al.  Estudio teórico a través frente al de la teoría de DFT del 2- formilbenzofurano isopreno. dieno de Danishefsky y 1-trimetilsililoxi-1.3-butadieno (dieno de Danishefsky y 1-trimetilsililoxi-1. Zn. 5 . N-acetil-N-propil-1. Fe).3-butadieno (isopreno) en presencia de ácidos de Lewis con fórmula general XCln (X=B.3butadieno en presencia de ácidos de Lewis con la fórmula general XCln (X= B. Cu.3- butadienamida.3-butadieno en presencia de ácidos de Lewis con fórmula general XCln (X= B. Al. Fe).3- butadienamida.  Comparación de los datos experimentales con los datos teóricos para la reacción entre 3-formilbenzofurano e isopreno. 1-metoxi-3-trimetilsililoxi-1. Zn.  Estudio teórico a través frente a de la teoría de DFT del 3- formilbenzofurano isopreno. Cu. Zn. Cu.CAPITULO I Juan Pablo Sanchez Específicos  Estudio experimental vía reacción de DA de la reactividad del 3formilbenzofurano frente al 2-metil-1. Al. N-acetil-N-propil-1.

3-butadieno 6 Análisis de resultados Análisis de resultados Com paración O O H 2-form ilbenzofurano 2 Catalizadores + dienos Análisis de resultados Diels-Alder Estudio DFT 6 .3-butadienam ida O 4 O O H3C CH3 Si CH3 CH3 3-form ilbenzofurano 1 Diels-Alder Experim ental 3 Diels-Alder Estudio DFT Catalizadores H3C H3C Dieno de Danishefky 5 O Si CH3 Catalizadores + dienos 1-trim etilsililoxi-1.CAPITULO I Juan Pablo Sanchez  Síntesis del 3-formilbenzofurano (no disponible comercialmente) Esquema general de trabajo Catalizadores: BCl3 FeCl3 CuCl AlCl3 CuCl2 ZnCl2 SÍNTESIS Dienos: Isopreno 3 H O N O N-acil-N-propil-1.

Principios Teóricos .

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el dienófilo. con el objeto de acelerar su desarrollo y/o disminuir la temperatura de 9 .CAPITULO II Juan Pablo Sanchez Reacción de Diels-Alder -Generalidades: La reacción D-A se define como una cicloadición pericíclica [4π + 2π] mediante la cual un dieno conjugado se adiciona estereoespecíficamente a otro componente. + X Dieno A B Dienófilo A B X Aducto Figura 1: X. dando lugar a la formación de dos nuevos enlaces σ a expensas de dos enlaces π presentes en los reactivos. en la mayoría de los casos se requieren de temperaturas mayores. La cicloadición es reversible y el proceso reverso se llama reacción retro Diels-Alder. que posee al menos un enlace π. A y B pueden ser carbonos o heteroátomos Si bien para determinados pares dieno-dienófilo este tipo de cicloadición tiene lugar fácilmente a temperatura ambiente o levemente superiores. En aquellos en que la reacción DA involucra componentes que de baja a reactividad. Puede ser un proceso intermolecular o intramolecular y se la lleva a cabo en una amplia gama de condiciones experimentales. reactivos térmicamente inestables. y conduciendo a un anillo de seis átomos denominado aducto (Figura 1). y/o conduzcan productos térmicamente inestables.

A su vez dependiendo del tipo de átomos que forman el esqueleto del dieno y del dienófilo el proceso permite acceder tanto a anillos carbocíclicos como heterocíclicos. cis-estereoespecificidad. al uso de catalizadores ácidos de Lewis o bien al empleo de altas presiones. Es de remarcar que la importancia de la reacción Diels-Alder en síntesis orgánica es una consecuencia de su versatilidad. Por otra parte existen reacciones que se desarrollan a partir de dienos deficientes en electrones y dienófilos ricos en electrones. sustituidos respectivamente por diversos grupos funcionales. -Mecanismo de la reacción de Diels-Alder: La reacción DA constituye un proceso bimolecular cuyo estado de 10 . como se hará en este trabajo. Esto lleva a acceder a estructuras cíclicas con diferente sustitución y estereoquímica a partir de una gran variedad de dienos y dienófilos de partida. puede recurrirse. A estas reacciones se las considera como reacciones con demanda normal de electrones.) y una contraparte dienófilica con sustituyentes atraedores de electrones (los grupos: carbonilo.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez reacción. estas son denominadas reacciones con demanda inversa de electrones. trimetilsililoxi. nitro. etc. carboxilo. elevada regioselectividad y endo-estereoselectividad.xii Aquellas reacciones en las que no influyen los sustituyentes que poseen el dieno y/o el dienófilo son clasificadas como neutras. uso de microondas o de líquidos iónicos como solventes. La mayoría de las reacciones DA involucran un sistema diénico sustituido por grupos dadores de electrones (alquilo. ciano. etc). alcoxilo.

D A A D E A B C Figura 2: Las tres posibles variantes correspondientes a la interacción de las orbitales de frontera en la reacción Diels-Alder: A ejemplifica la interacción de un dieno donor de 11 .xiii Los estudios de R. Woodward y R. Muchas investigaciones sobre el mecanismo de esta reacción han enfatizado que no todas las cicloadiciones DA se pueden interpretar en el marco de un único mecanismo. Existen tres variantes que controlan la posible interacción de los FMO (Figura 2).CAPITULO II Juan Pablo Sanchez transición involucra una molécula de dieno y una de dienófilo. introdujeron el concepto de energía de estabilización resultante de la interacción de los Orbitales Moleculares de Frontera (OMF o FMO de sus siglas en inglés)xv. Por su parte Fukui et al. con posterior evolución hacia el cicloaducto. Hoffmannxiv permitieron demostrar que se mantiene la simetría orbital durante el proceso de transformación de los reactivos al estado de transición.

B corresponde a la interacción orbital neutral y C es la interacción entre un dieno aceptor de electrones y un dienófilo donor La combinación más común involucra un dieno del tipo donor de electrones con un dienófilo del tipo aceptor. aquellas cicloadiciones en las que participan radicales.xvi b c a a d a d a d + E d F E F b c ó E F b c E F b c Figura 4 Si el mecanismo es concertado. el dienófilo y el dieno se aproximan uno 12 . corresponde a la interacción controlada por los orbitales de frontera de un dieno aceptor de electrones y un dienófilo donor. La mayoría de las reacciones DA. particularmente las reacciones térmicas y las que involucran dienos y dienófilos no-polares son descriptas mediante un mecanismo concertado con simetría permitida (Figura 3).CAPITULO II Juan Pablo Sanchez electrones con un dienófilo aceptor. La variante opuesta. b c a E F E F a d b c E F a d b c + d Figura 3 Por su parte. orbital molecular de menor energía desocupado) perteneciente al dienófilo. orbital molecular ocupado de mayor energía) del dieno y el LUMO (Lowest Unocuupied Molecular Orbital. con una interacción predominante entre el HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital. La tercera posibilidad corresponde a una variante “neutral”. aniones y cationes conjugados ocurren a través de un mecanismo en dos etapas que implica un intermediario birradical o de tipo zwitteriónico (Figura 4).

el estado de transición debe tener una geometría cíclica que permita el solapamiento de los correspondientes orbitales dienófilo (Figura 5).CAPITULO II Juan Pablo Sanchez al otro en planos paralelos e interaccionan en el estado de transición de manera suprafacial.xvii del dieno y del O O O O H O O + O O H O Figura 5 Esta geometría del estado de transición explica por qué algunos isómeros reaccionan de forma diferente a otros y permite además predecir la estereoquímica de los productos. xviii Un mecanismo sincrónico es un mecanismo concertado en el cual los procesos de ruptura y formación de los enlaces son simultáneos y se han desarrollado casi en la misma medida en el estado de transiciónxix(Figura 6). es decir formando los dos nuevos enlaces σ sobre la misma cara de ambos componentes. Se trata entonces de un proceso concertado en el cual seis electrones (cuatro del dieno y dos del dienófilo) se mueven simultáneamente. Por ejemplo. La naturaleza sincrónica o asincrónica del estado de transición ha sido motivo de debate a lo largo de los últimos años. En consecuencia.xx 13 . para la reacción de DA entre 1. por lo cual dicha reacción es considerada prototipo de este mecanismo.3butadieno y eteno existe evidencia experimental sobre la presencia de un mecanismo concertado sincrónico (simétrico).

meta y para (Figura 7). presión. La regioselectividad de la reacciones DA depende además de las condiciones de reacción (temperatura. empleando la nomenclatura clásica de los bencenos disustituidos: orto. catalizador. En este sentido resulta frecuente y útil nombrar a los aductos regioisoméricos. solvente. 14 .CAPITULO II Juan Pablo Sanchez Figura 6: Estado de transición para el etileno y el 1. lo cual permite afirmar que la reacción DA se caracteriza por su regio. etc.y estereoselectividad. -Regioquímica Cuando el dieno y el dienófilo son “asimétricos”.).3-butadieno En el caso de las reacciones en las cuales en el estado de transición la formación de un enlace σ precede total o parcialmente a la de un segundo enlace σxxi el mecanismo se denomina asincrónico o no simétrico. cuya proporción dependerá de la orientación de los reactivos al formar el estado de transición. del número y la naturaleza de los sustituyentes del dieno y dienófilo. La evidencia experimental indica el predominio de uno de los regioisómeros. se obtendrá una mezcla de productos en forma de regioisómeros.

brindando una mayor utilidad sintética.y aril-sustituidos. Desde los primeros estudios relativos al proceso DA han sido efectuadas muchas reacciones con butadienos alquil. respectivamente. permite posteriores transformaciones de grupos funcionales.y 2. Cuando el dieno posee dos sustituyentes diferentes. -Dienos: La mayor comprensión de los efectos estéricos y electrónicos que gobiernan la reacción DA ha llevado a la utilización de dienos y dienófilos funcionalizados. Más recientemente se han utilizado con bastante éxito dienos que soportan sustituyentes heteroatómicos como NHCOR. cuando los butadienos 1.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez R b c a R R F E R1 + E F d R1 b c a d + b c a d F E R1 orto R b c a R a d R1 R m eta a d + E F d R1 b c F E + b c E F R1 m eta Figura 7 para Generalmente. OR ó SR. uno de ellos es el que actúa como regiodirector y controla la regioquímica de la reacción. La introducción de hetero-sustituyentes en el dieno además de poseer efectos sobre la regioquímica y estereoquímica de la cicloadición.sustituidos reaccionan con dienófilos monosustituidos se obtienen los aductos orto y para. Los alcoxidienos fueron los primeros ejemplos de dienos heterosustituidos informados luego del 15 .

3-butadienos. El descubrimiento de eficientes métodos sintéticos para la conversión de compuestos carbonílicos en silil-enol éteres permitió la preparación de varios sililoxidienos. La incorporación de sustituyentes sililoxi y amino en la estructura del dieno fue planteada por Rawal et al. así como de la fácil conversión de sus cicloaductos en las enonas y compuestos aromáticos. Este dieno debe su gran utilidad a su elevada reactividad. Los 1-aminodienos fueron reportados por primera vez en 1936. en 1999. limitaron sus aplicaciones.3-butadieno revela el arreglo sinérgico de los sustituyentes nitrógeno y oxígeno que le confiere a estos dienos una elevada reactividad en reacciones DA con demanda normal de electrones. cuya popularidad viene dada por la alta reactividad evidenciada frente a una amplia veriedad de dienófilos. las dificultades de su preparación que frecuentemente implicaban eliminaciones pirolíticas de los correspondientes acetales.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez descubrimiento de la reacción DA. de mayor estabilidad. Los aminodienos también han jugado un rol importante en el desarrollo de la reacción DA. La utilidad de estos N-acilbutadienos fue demostrada con éxito a través de la síntesis de alcaloides. resultaron altamente reactivos frente a un amplio rango de dienófilos. La estructura de 1-amino-3-sililoxi1. Como resultado de la mayor nucleofilicidad del nitrógeno. los cuales a pesar de su relativa inestabilidad. incluidos heterodienófilos. los amino-sililoxi dienos conducen a mejores rendimientos en la cicloadición que sus análogos alcoxi-sililoxi. pudiendo también sus aductos ser 16 . Uno de los dienos más ampliamente usados es el dieno de Danishefsky. Posteriormente las dificultades que presentaba su utilización fueron solucionadas a través de la preparación de los correspondientes 1-(N-acilamino)-1. regioselectividad y a la diversidad de los productos que pueden ser obtenidos a partir de los aductos iniciales. sin embargo.

Uno de los escasos ejemplos que se pueden mencionar. o porque las condiciones de reacción experimentadas no han sido las apropiadas. Esto puede deberse a las interpretaciones derivadas de la teoría mecano-cuántica sobre las estructuras aromáticas desestimado la naturaleza olefínica de los dobles enlaces aromáticos. tiofenos.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez transformados en ciclohexenona o en el correspondiente sietema aromático. el antraceno manifiesta una conducta similar. 17 . pirroles e indoles adecuadamente sustituidos. se ha considerado poco probable el empleo de los mismos como dienófilos. Por otra parte. Por otra parte debido a su elevada reactividad son especialmente apropiados para su empleo frente a dienófilos aromáticos tales como naftalenos. -Compuestos aromáticos como dienófilos: A pesar de que existen numerosos estudios sobre la reactividad DA de hidrocarburos aromáticos como dienos. La reacción rindió los aductos mostrados en la Figura 8. o al hecho de que las reacciones ensayadas con estos sistemas han fracasado debido a la tendencia de los aductos a seguir la reacción retro DA. donde el naftaleno en carácter de dienófilo reacciona con hexaclorociclopentadieno (dieno termoestable) fue reportado en 1954xxii.

xxiiiEl producto obtenido se formó por cicloadición al enlace C1-C2 del nitronaftaleno y posterior pérdida del grupo nitro como ácido nitroso desde la posición angular para dar el compuesto aromatizado (Figura 9).CAPITULO II Juan Pablo Sanchez CL6 + Cl6 Cl6 Cl6 Figura 8 El primer estudio utilizando sistemas aromáticos sustituidos fue el del 1nitronaftaleno como dienófilo y antraceno como dieno. en los últimos años se ha potenciado el interés relativo de los mismos como 18 . sin embargo. NO2 O2N -HNO2 Figura 9 Los heterocíclicos aromáticos de 5 miembros. así como sus análogos benzofusionados se han estudiado tradicionalmente como dienos. a 300ºC durante 15 horas.

resultando un excelente dienófilo. sus resultados muestran la factibilidad de que un sistema aromático sustituido por un grupo atraedor de electrones actúe como dienófilo en una reacción de este tipo (figura 10. En contraste.R= H. se obtiene bajo rendimiento Los bajos rendimientos reportados. En la década del ochenta. dando buenos rendimientos. R'= H b. se obtiene bajo rendimiento H + CO2Me + H O COOMe xxv H COOMe O O H Figura 11 reacción de α-furoato de metilo con 1. R'=CH3 H O COOMe c. R'= CH3 Figura 12 reacción de α-furoato de metilo e isopreno. R'= H d. se obtiene bajo R' O + CO2Me R H O H a. Wenkertxxiv estudió el comportamiento del furano α y β − acilsustituido en reacciones Diels-Alder térmicas con demanda normal de electrones.R=CH3.3-butadieno rendimiento H COOMe R R' . cuando el anillo furánico presenta β -acilsustitución participa satisfactoriamente en reacciones DA con demanda normal de electrones. el exceso de dieno involucrado y la diversidad de productos obtenidos en estas reacciones.R= H.(figura 19 .R= CH3.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez dienófilos.3-butadieno. 11 y 12) H + O CHO H O CHO Figura 10 cicloadición de furfural y 1. sugieren que el sustituyente acilo en posición α− no otorgaría al anillo furánico la dienofilicidad adecuada para participar satisfactoriamente en reacciones DA.

condujeron a los 20 . R'= H b. por ejemplo. reacción 2. Reacción del 2.4-furandicarboxilato de metilo con el dieno de Danishefsky y posterior hidrolisis Por su parte los indoles han merecido especial atención en virtud de su potencial propiedad dienofílica. R'= CH3 Figura 13 La reacción entre el 3-furaldehído e isopreno - El 2.R= CH3.R= H. pudiendo hidrolizarse en este último caso mostrando la versatilidad del sustituyente sililoxi (Figuras 14 y 15) R' CO2Me + R H O CO2Me MeO2C + O CO2Me R' R CO2Me CO2Me H O a. el N-tosil-3-nitroindol resultó un excelente dienófiloxxvii.R= CH3. R'= CH3 Figura 14.4-furandicarboxilato de metilo resulta ser el compuesto furánico con mejor capacidad dienofílica en reacciones DA dando buenos rendimientos tanto en reacciones con isopreno como con dienos más reactivos como el dieno de Danishefskyxxvi.R= H.R= H. R'= H b.4-furandicarboxilato de metilo con isopreno MeO2C + O CO2Me OSi(Me)3 (Me)3SiO O CO2Me O O OMe H OMe CO2Me H OMe CO2Me CO2Me Figura 15.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez 13) CHO CHO + O O R R' a R= CH3. respectivamente. R'= H d.3-butadieno. Reacciones térmicas involucrando este sustrato junto a isopreno y 1-(N-acetil-N-propil)-1. R'= CH3 c.

En estos casos. aunque también una mayor proporción de carbazol formado. preferencialmente el isómero cis (grupo nitro con respecto al metoxilo) (Figura 17). a temperaturas superiores a 100°C condujeron a la obtención del hidroxicarbazol. El empleo de alta presión y temperatura permitió la obtención del aducto nitrado (con regioselectividad total. 21 . Estos resultados evidencian que la reacción de este dienófilo con un dieno de elevada reactividad. isómero para.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez correspondientes dihidrocarbazoles y carbazoles en altos rendimientos. la mayor temperatura implicó un mayor rendimiento. N Ts reacción térm ica NO2 N Ts O2N reacción hiperbárica N Ts N Ts Figura 16. mientras que las reacciones a menores temperaturas permitieron privilegiar la producción de los aductos nitrados diasteroisómeros. La aplicación de alta presión conduce a una conversión cuantitativa en los aductos nitrados (proporción 1:1). en el caso de la reacción con isopreno) (Figura 16). posibilita emplear menores temperaturas y obtener el aducto primario.Reacción de N-tosil-3-nitroindol frente a isopreno en diferentes condiciones Los estudios empleando 1-tosil-3-nitroindol y utilizando como dieno el dieno de Danishefsky.

Por otra parte. las cuales dependen del grado y tipo de sustitución del anillo. mientras que el 1. Los naftalenos monoacilados fueron ensayados en condiciones térmicas.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez MeO O2N O N Ts MeO O2N O N Ts N Ts OH Figura 17. logra la activación de los enlaces aromáticos rindiendo principalmente los productos fenantrénicos. y adicionalmente en condiciones de alta presión.3-. lo cual permitió concluir que el sustituyente acilo no resulta lo suficientemente activante para inducir la dienofilicidad de dicho sustrato. sin poder acceder a los aductos DA. Las reacciones de los mononitronaftalenos en combinación con dienos nucleofílicamente pobres o moderadamente activados.3-dinitronaftaleno sosteniendo una doble sustitución 1. y de la reactividad de la contraparte diénica. 22 . conducen a la obtención de los correspondientes N-naftilpirroles. Estos sustratos resultaron interesantes y atípicos sistemas dienofílicos. es posible inducir selectivamente la cicloadición a los dobles enlaces naftalénicos tanto de los núcleos mononitrados como de aquellos dinitrados. Productos de la reacción del 1-tosil-3-nitroindol con el dieno de Danishefsky La incorporación de naftalenosxxviii sustituidos al estudio de dienofilicidad de sistemas aromáticos manifestó conductas reactivas diferentes. catalizadas y no catalizadas. al utilizar un dieno fuertemente activado como el dieno de Danishefsky.

CN. COCH3.y 2-nitronaftaleno. 1.3-dinitronaftaleno y 1. y con el dieno restante los derivados benzotiofenos hidroxiladosxxxi (Figuras 20). NO2 OMe OH R2 R1 OSiMe3 R1 R2 R1 =NO2.4-dinitronaftaleno rinden al reaccionar con el dieno de Danishefsky el correspondiente fenantrenol en altos rendimientos (Figura 18).CAPITULO II Juan Pablo Sanchez Así. N NO2 MeO OSiM3 OH 23 . R2 =NO2 Figura 18. R2 =H R1=H.y disustituido con grupos electroaceptores (NO2 y CO2R). isopreno y al dieno de Danishefsky. rindiendo con el primero los correspondientes N-naftilpirroles. Los tiofenosxxx mono. expuestos en condiciones térmicas a respectivamente. como dienófilos en reacciones Diels-Alder con demanda normal de electrones cuando son correctamente inducidos por medio de la sustitución adecuada. a pesar de su elevada aromaticidad se comportan. 1. Reacción general de nitronaftalenos con el dieno de Danishefsky Estudios recientes involucraron heterociclos de 5 átomosxxix. manifestaron una reactividad similar a la observada con los sistemas naftalénicos frente a isopreno (Figura 19) . Estos resultados demuestran que tanto el tiofeno como el naftaleno.

NO2 MeO2C N Ts Figura 21 OMe MeO2C OSiMe3 N Ts OH 24 . Con estos sustratos la sustitución nitro en las posiciones 2. empleando dienos de variada reactividad.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez Figura 19.xxxii Por su parte. Reacciones con 1-nitronaftaleno como dienófilo OSiM3 MeOC S N NO2 MeOC MeO S S OH MeOC Figura 20.y 3-. los nitropirroles tosiladosxxxiii y los nitroselenofenosxxxiv reaccionan eficientemente con una variedad de dienos. La extrusión térmica de ácido nitroso y posterior aromatización a partir del aducto inicial hacen de esta reacción una metodología simple para la obtención de los derivados benzofusionados correspondientes(Figura 21 y 22). ser eficientes dienófilos. en contraste con los 2-acilfuranos. Reacciones con tiofeno como dienófilo Cuando fueron utilizados para los estudios 2-nitrofuranos en condiciones térmicas. siendo el grupo nitro el inductor de la cicloadición. permite observar una reactividad similar. probaron.

G2=H b G1=H.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez G1 + Se G2 NO2 Se NO2 Se a G1=Me. G2=Me Figura 22 25 .

En química orgánica la presencia de modelos no es menor. dando una herramienta muy poderosa que. teoría. permiten hacer una mejor interpretación química de una dada situación a resolver. en la mano de los químicos. Con los avances de la tecnología y la ciencia de la computación los modelos evolucionaron de tal manera que. haciendo uso de la matemática y de la física. la consistencia que tienen los resultados teóricos con la parte experimental hace que se pueda confiar en estos para la posterior programación de experiencias o bien mejorar la comprensión de un fenómeno químico. este puede ser tanto puramente empírico o bien estar fundado en principios básicos de la química o la física.” Esto da la chance de evaluar potenciales fenómenos químicos que pueden ser impracticables o bien su ejecución es de alta complejidad o costo. experiencia vs. a menos que probemos experimentalmente cada sistema evaluado teóricamente. 26 . modificar o predecir estructuras o propiedades químicas o físicas de interés.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez Química Computacional: Es casi inevitable en la labor de un químico encontrarse con la necesidad de visualizar un sistema a través de algún modelo. nunca se podrá saber (debido a la alta complejidad de los sistemas químicos) que efecto tendrán las simplificaciones tomadas en cuenta para cada caso. es la misma comparación que realidad vs. En lo que respecta a la comparación. permite simular. estos comenzaron a ser utilizados como auxiliares para extender los conceptos de estereoquímica. virtualidad. “La Química y las Ciencias de la Computación se amalgaman en la Química Computacional. Pero aún así y a pesar de ciertas divergencias.

La ecuación de Schrödinger sólo puede resolverse exactamente para sistemas de dos partículas. Los cálculos mecánico-cuánticos nos ayudan a comprender y. proporciona un gran apoyo para la interpretación de los datos experimentales. por lo que es necesario el uso de aproximaciones para sistemas de mayor número de partículas. con lo que 27 . al aplicarla en sistemas de interés químico. se postula la existencia de una función de coordenadas de las partículas del sistema (qi) y del tiempo (t). estos nacieron casi instantáneamente tras la formulación de la ecuación de Schrödinger. Ψ ( qi . obtenida a través de cálculos. La información estructural. permite dilucidar en qué medida las características de los reactivos y las variables de la reacción influyen en el resultado. .CAPITULO II Juan Pablo Sanchez -Mecánica Cuántica: Introducción El potencial de los métodos mecánico-cuánticos hacen de estos una herramienta muy útil debido a su capacidad de considerar integralmente a la molécula problema. en última instancia a predecir la reactividad química. Para describir el estado de un sistema en mecánica cuántica. El análisis conjunto de los datos experimentales y teóricos disponibles sobre un dado sistema químico. La función de onda contendría toda la información que es posible conocer acerca del sistema. t ) llamada función de onda o función de estado. Una de estas aproximaciones es la aproximación de Born-Oppenheimer (aproximación adiabática) que simplifica el problema separando los movimientos nuclear y electrónico basándose en que la masa de los núcleos es miles de veces mayor que la de los electrones.

Hoy en día hay distintos métodos de cálculo cuántico. esta teoría constituye un procedimiento alternativo y conceptualmente distinto a los métodos basados en la función de onda multielectrónica (como lo son los métodos ab initio). una teoría acerca de la estructura electrónica del estado fundamental basada en la distribución de la densidad electrónica. De esta forma. 28 . Más específicamente se utilizará un método DFT híbrido. A pesar de esta útil aproximación. la ecuación de Schröndinger electrónica continúa siendo irresoluble en forma exacta para sistemas multielectrónicos a causa de los diversos términos de repulsión interelectrónica. en primera instancia. el método más ampliamente utilizado dentro de esta categoría es el B3LYP debido a que su rendimiento y exactitud son suficientemente buenos en la mayoría de los cálculos. La DFT desarrollada por Hohenberg y Kohnxxxv es. los cuales se basan en mezclar un estado hipotético no interactuante y otro real con todas las interacciones. en el presente trabajo se utiliza el método de la teoría del funcional densidad ( DFT. En base a las capacidades. Es por esto que es esencial en la química cuántica aproximaciones y métodos numéricos que nos permitan obtener un modelo lo más cercano al comportamiento real del sistema. necesidades y limitaciones dadas por los distintos modelos es necesario elegir uno que posea las aproximaciones adecuadas de modo que no nos conduzcan a conclusiones erróneas.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez aquéllos se moverán mucho más lentamente. Density Functional Theory). Existen diversos métodos de cálculo. caracterizados por el nivel de complejidad matemática para la resolución de la ecuación de Schröndinger. el movimiento electrónico se circunscribe en el campo creado por la geometría nuclear determinada.

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

Lo métodos cuánticos requieren, además del algoritmo y el modelo, un conjunto de funciones base que sirva para ajustar la función de onda. Ante la imposibilidad de utilizar un conjunto infinito de funciones de base, hecho que permitiría obtener un resultado exacto de la función de onda, en la práctica se utilizan conjuntos finitos de funciones de base normalizadas. Existen diversos tipos, como ser las funciones de Slater o Gaussianas que son las más simples. Se utilizarán los conjuntos funciones base de valencia desdoblada (split valence) con la inclusión de funciones polarizadas y funciones difusas, siendo de las más versátil la 6-311+G(d,p).

-Cálculo de frecuencias:
En la optimización de geometrías moleculares resulta de suma

importancia intentar saber si realmente se está en presencia de un mínimo de energía y no de un punto silla (correspondiente a un estado de transición entre 2 estados conformacionales). Es por esto que una vez optimizada la estructura mediante un método elegido adecuadamente, que por lo general se basa en seguir el gradiente de la superficie de energía (superficie multidimensional que tiene un número de variables igual al número de grados de libertad de la molécula), posteriormente es necesario verificar que se trate de un mínimo auténtico ya que el método de cálculo utilizado puede confundirlo con un punto silla o un máximo (ancho y plano). Es por esto que sobre la estructura optimizada se realiza el cálculo de los modos normales de vibración con sus

correspondientes frecuencias, donde la presencia de una frecuencia negativa muestra que se trata de un punto silla en la superficie de energía, lo cual sería útil si se buscara identificar los correspondientes estados de transición. Si no se encuentra ninguna frecuencia negativa la posibilidad de estar en presencia de un
29

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

mínimo en la superficie de energía potencial aumenta. Por otra parte el cálculo de las frecuencias también permite hacer cálculos termodinámicos a

temperaturas diferentes a 0 K.

-Índices de reactividad Dentro de la DFT existen algunos índices o parámetros que juegan un rol central en el entendimiento de la reactividad de una molécula y de la regioselectividad que presentaría una dada reacción. En el contexto de un estudio DFT conceptualxxxvi,xxxvii existen algunos de ellos de uso extendido, como son la dureza química global (η) y el potencial químico electrónico (μ), los cuales están definidos analíticamente según (Ecuación 1):

1  ∂E  µ = −χ =   = − ( I + A) 2  ∂N v  ∂ 2 E   ∂µ  η = 2  =  =I−A  ∂N v  ∂N v

(1)

donde E es la energía total del sistema, N el número de electrones, v es el potencial externo, siendo I y A el primer potencial de ionización y la afinidad electrónica respectivamente. Aquí el primer potencial de ionización I se puede obtener mediante I = EN −1 − EN y la afinidad electrónica A por A = EN+1 − EN con

EN +1 EN −1 y EN representando las energías para el sistema con N + 1 , N − 1 y N
electrones respectivamente. A su vez siguiendo el teorema de Janakxxxviii el primer potencial de ionización I y la afinidad electrónica A pueden ser reemplazadas por las energías de los orbitales moleculares de frontera HOMO (εH) y LUMO (εL) respectivamente. Por consiguiente el potencial químico, μ, y la dureza global, η, pueden entonces
30

(2)

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

ser expresadas a partir de estas energías (Ecuación 2):

μ≈

ε L + εH 2

η ≈ ε L − εH
El potencial químico electrónico μ esta usualmente asociado con la capacidad de transferencia de carga de un sistema en su estado basal y la dureza química η describe la resistencia a modificar el potencial químico electrónico al cambiar el número de electrones del sistema respecto al basal. Parr et al.xxxix han introducido el índice de electrofilicidad ω, en términos de μ y η para evaluar cual es el máximo número de electrones que puede aceptar un electrófilo sumergido en un hipotético mar de electrones (Ecuación 3).

ω=

μ2 η

(3)

Recientemente, Domingo et al. han realizado estudios teóricos aplicando la Teoría del Funcional de la Densidad (DFT) con el objeto de relacionar el índice de electrofilicidad y el mecanismo de reacción de las reacciones DAxl. Por esto el índice de electrofilicidad global ω se ha usado para determinar la electrofilicidad de una serie de dienos y dienófilos, los cuales participan frecuentemente reacciones DAxli. En estos estudios se encontró una buena correlación entre la diferencia de electrofilicidad de los reactivos, ∆ ω , y la transferencia de carga en la estructura del estado de transición correspondiente (propuesto con estructura zwiteriónica). Estos resultados marcan la relación entre el carácter polar del proceso y la diferencia de electrofilicidad de los reactivos. En base a una escala de electrofilicidad global que describe los efectos activantes y desactivantes promovidos por los sustituyentes en el par dieno/dienófilo, las series de dienos y
31

en

CAPITULO II

Juan Pablo Sanchez

dienófilos que participan en reacciones DA se pueden clasificar arbitrariamente en tres grupos generales, el grupo I (“electrófilos fuertes”) incluye compuestos con valores de electroficilicidad mayores a 1,50 eV; un segundo grupo II

(“electrófilos moderados”) está formado por compuestos con valores de electrofilicidad comprendidos en un rango de 1,49 eV – 0,90 eV, y un tercer grupo, con sustancias cuyos valores de electrofilicidad son menores a 0,90 eV. La relación entre la diferencia de electrofilicidad de este par y la polaridad estática puede considerarse una herramienta útil para describir el patrón electrónico esperado para las estructuras propuestas correspondientes al estado de transición en un proceso DA. Esta diferencia posibilita describir mecanismos “no polares” cuando Δω es pequeño y mecanismos “polares” para Δω grandes.

Adicionalmente para describir la regioselectividad es necesario emplear los índices locales, que pueden ser obtenidos a partir de la denominada función Fukuixlii que es definida como (Ecuación 4):

(4)    N

 ∂μ  ∂ρ ( r )  f ( r) =   =   ∂N v( r )  ∂v ( r )

Existen diversas formas de calcular la función Fukui, pero para que los resultados puedan ser interpretados químicamente se calcula la función Fukui condensada a un sitio, es decir a un átomo y para todos aquellos átomos de estudio. Existen diversas propuestas para dicho cálculo
xliii,xliv

siendo una de las

más utilizadas, debido a sus resultados, la planteada por Contreras et al. xlv que define la función Fukui condensada a un sitio k basándose en la relación con los orbitales moleculares de frontera (FMOs, Frontier Molecular Orbitals) (Ecuación 5):

32

Dicho índice y sus análogos locales se pueden evaluar mediante (Ecuación 7): N =ε ( N k = Nf k− HOMO. es decir un ataque electrofílico y α = + para un ΔN > 0 . por lo cual a valores bajos de electrofilicidad corresponderían valores altos de nucleofilicidad.para un ΔN < 0 . Esta aproximación ha sido corroborada satisfactoriamente al ser cotejada con datos experimentales.Nu − ε HOMO.CAPITULO II α f kμ =∑ fα μ∈k Juan Pablo Sanchez (5) f μα =| cμα |2 +c μα ∑ cvα S μv vμ ≠ donde f α μ es el componente orbital de la función Fukui en el sitio k y para un ataque α ( α = . Además también se han hecho avances en la descripción de la nucleofilicidad. al presentar el valor más bajo de HOMO en una larga serie de 33 . C son los coeficientes FMO y S los elementos de matriz de la matriz de solapamiento.TCE es la energía del HOMO del tetracianoetileno (TCE) tomado como referencia. es decir un ataque nucleofílico). el cálculo del mismo nos permite analizar la regioselectividad preferente que tendrá un dado dienófilo (electrófilo en una reacción DA con demanda normal de electrones). la cual puede ser visualizada como la contraparte de la escala de electrofilicidad.TCE ) (7) Donde εHOMO.xlvi El coeficiente de electrofilicidad local ωk se puede expresar como (Ecuación 6): (6) ωk = ωf k + Por lo dicho anteriormente.

MEP). Una reacción de DA con demanda normal de electrones esta controlada por el gap entre el HOMO del dieno y el LUMO del dienófilo.lii.li. Un principio de máxima nos dice que el producto más favorecido debe ser el de mayor ΔY y uno de mínima un menor ΔY . Para evaluar esto se calcula la variación de estos parámetros entre reactivos y productos (Ecuación 8): Y =η.CAPITULO II Juan Pablo Sanchez moléculas previamente estudiadas en cicloadiciones DA polaresxlvii. 34 .ω ΔY = ∑ νiYi i (8) Donde νi es el coeficiente estequiométrico del componente i en la reacción (negativo para productos y positivo para reactivos).xlviii En paralelo con los índices de electrofilicidad y nucleofilicidad también se conocen un par de principios que pretender generalizar la tendencia regioquímica de una cicloadición. Para evaluar la capacidad catalítica de un ácido de Lewis y su poder acelerador en la reacción de DAxlix. algunos de estos son el principio de máxima dureza (Maximum Hardness principle.l. Si se agrega un ácido de Lewis se induce a una reducción significativa en la energía de activación de la reacción que puede ser entendido como una mejor interacción entre HOMO dieno y LUMOdienófilo. Este índice de nucleofilicidad global y local es útil para explicar la reactividad y regioselectividad de un amplio espectro de reacciones de cicloadición. Se define N como la nucleofilicidad global y Nk la nucleofilicidad local al sitio k. usando FMOs se define ΔEa . permite que la nucleofilicidad tenga siempre valores positivos. MHP) y principio de mínima electrofilicidad (Minimum Electrophilicity Principle.

CAPITULO II Juan Pablo Sanchez dando como resultado una reducción del gap entre estos dos. por lo cual la barrera de activación de la reacción puede ser estimada por este gap (Ecuación 9): ΔE a =LUMOdienofilo− HOMO dieno (9) El estudio comparativo de ΔEa entre los distintos sistemas dieno:dienófilo nos brindará información sobre los cambios cinéticos producidos en la reacción por la presencia de catalizador. 35 .

.

Metodología experimentales y resultados .

.

Todos los procedimientos fueron realizados bajo campana de extracción. La mezcla de reacción se evaporó y el crudo fue purificado por cromatografía en columna empleando alúmina neutra como fase estacionaria y mezcla de hexano-acetato de etilo como eluyente.liii -Consideraciones generales en las reacciones de síntesis del dienófilo: Las reacciones se llevaron a cabo en medio anhidro.CAPITULO III Juan Pablo Sanchez Parte Experimental General -Procedimiento para las reacciónes de Diels-Alder térmicas con catalizador: una ampolla de vidrio de 5 mL provista de tapón de teflón conteniendo una solución de 1 mmol de dienófilo. secado con adsorbentes de Drierite y tamices moleculares). fue colocada en nitrógeno líquido. 12 mmoles de isopreno y 1.1 mmoles de catalizador en 0. grado de actividad 1. luego de enfriada se cerró herméticamente. neutro (70-230mesh. -Separaciones: Las separaciones cromatográficas se realizaron en columnas abiertas clásicas utilizando sílica gel 60ª (70-230mesh) y óxido de aluminio 90. Después de un tiempo de reacción de 24 hs se enfrió a temperatura ambiente y nuevamente se sumergió en nitrógeno líquido para proceder a su apertura.9%.5 mL del solvente empleado. utilizando placas de sílica gel UV 254nm y placas de alúmina 39 . El seguimiento de las reacciones y las separaciones cromatográficas se realizó por cromatografía en capa delgada (TLC). Seguidamente se sumergió en un baño de aceite y se llevo a la temperatura de reacción de 160ºC. atmósfera de nitrógeno (grado de pureza 99. se dejó alcanzar temperatura ambiente.

en cámara de yodo.  Cloroformo: (p.CAPITULO III Juan Pablo Sanchez UV 254 nm.: 61.e. este último.e. secado con carbonato o cloruro de calcio y reflujado sobre cloruro de calcio y destilación inmediatamente antes de utilizar.: 80.anisaldehído (pmetoxibenzaldehído / ácido acético / etanol / ácido sulfúrico 3:1:4:1).1 ºC): se empleo benceno grado analítico. El revelado de las mismas se realizó con lámpara UV. Se seco sobre cloruro de calcio anhidro durante varios días y posteriormente fue tratado con sodio a reflujo y destilado en el momento de usar. -Preparación de dióxido de manganeso activado: El método utilizado está basado en la reacción: 40 . solución de permanganato de potasio y con reactivo p.e: 189ºC) Se seco con alúmina (activada) y con y luego fue sometido a destilación a presión tamiz molecular de 4 Å activado reducida en atmósfera inerte. -Purificación de solventes: La purificación de los solventes utilizados se realizó de la forma siguiente:  Benceno: (p.2 ºC) el cloroformo comercial viene usualmente estabilizado por el agregado de 1% etanol. la purificación involucra el lavado con agua para remover el etanol. libre de tiofeno. seguido de secado y calentamiento.  Dimetilsulfóxido: (p.

Los experimentos de RMN comprendieron 1H.5 mol) de una solución al 40% de hidróxido de sodio a una mezcla agitada y en calentamiento de 190g (1. Se seca el producto a 100-120ºC y se muele finamente en mortero para su uso. .2 mol) de permanganato de potasio en 1200 mL de agua. 13 C-1H COSY y NOE.Equipamiento empleado para la caracterización de productos: Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear fueron realizados a 300 MHz. Los puntos de fusión fueron determinados utilizando un microscopio Winkle-Zeiss Gottingen.CAPITULO III Juan Pablo Sanchez 3 Mn2++2 MnO4-+4 HO- 5 MnO2 +2 H2O Se agregan simultáneamente durante 1 hora. 13 C y 2D: 1H-1H COSY. 41 . Finalmente se seca bajo atmósfera libre de oxígeno. una solución de 223 g (1 mol) de sulfato de manganeso(II) tetrahidrato en 300 mL de agua y 240 mL (2. Los resultados fueron procesados mediante software Win-NMR y Mestrec. Luego de finalizar el agregado se continua agitando por 1 hora. -Preparación del cobre activado (o cobre nativo): Se hace reaccionar Cobre con una solución de ácido clorhídrico 2M. luego se filtra el sólido y se lava con abundante agua. Los datos de IR fueron adquiridos en un espectrómetro FTIR-8000 Shimadzu. y 500 MHz en espectrómetros Bruker empleando cloroformo deuterado como solvente. se filtra el precipitado marrón fino (MnO2) y se lava con agua hasta que el filtrado sea incoloro. se empleó tetracloruro de carbono para muestras líquidas y pastillas de bromuro de potasio para muestras sólidas.

CAPITULO III Juan Pablo Sanchez Parte Experimental Síntesis del dienófilo (3-formilbenzofurano) ONa + Cl O O OEt O CO2 Et O O COOC 2H 5 CHO COOC 2H 5 CH2OH COOC 2H 5 O CH2 Br COOC 2H 5 O O CHO O 3-formilbenzofurano Esquema 1: síntesis del 3-formilbenzofurano -Técnica operatoria Fenol: OH La purificación del fenol comercial consistió en una destilación al vacío bajo atmósfera de nitrógeno Fenóxido de sodio: 42 .

25 g) de α-cloroacetoacetato de etilo. Se mantuvo el sistema a reflujo y con agitación durante 6 hs. tomó gradualmente un color marrón.87 g de un líquido color caramelo oscuro. de color caramelo. se secó y evaporó para rendir 99. 43 .CAPITULO III + Juan Pablo Sanchez O Na Se mezclaron cantidades equivalentes de hidróxido de sodio y fenol en un balón y se evaporó el agua a presión reducida. originalmente amarilla tenue.5 moles (82. esto es para garantizar una solidificación granular que hace posible que sea sencillo retirar el fenol seco del balón. Cuando comenzó a solidificar se agregó acetona y éter etílico para así terminarlo de evaporar y secar. α-fenoxiacetoacetato de etilo: H3C O O O O H3C En un balón de dos bocas provisto de agitación magnética y refrigerante a reflujo protegido con una salida de cloruro de calcio anhidro y ampolla de compensación.5 moles (58 g) de fenóxido de sodio seco en 200 mL de benceno seco. El mismo fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. La solución. se agregó gota a gota 0. La mezcla se dejó enfriar y se realizaron dos lavados con 100 mL de agua. se colocaron 0. Manteniendo el sistema a reflujo. La fase orgánica.

Casi al final del agregado la mezcla se solidificó y tomó color rojo sangre. Agitando. C=O). Se obtuvo 19. J=7Hz. J=7Hz. RMN.38 g de un aceite amarillo pálido que cristalizó en forma de cristales blancos tipo rómbico (rendimiento 43%) 44 .55-7. Hs aromáticos).2 (t.23 moles (50 g) de α-fenoxiacetoacetato de etilo en un tiempo de 80 min. Esta solución acuosa fue extraída con cuatro porciones de 75 mL de benceno. metilo). 3. 5. metileno). C=O).25 (s. metilo). 2. 2. 4. fue purificado finalmente por cromatografía en columna convencional de alúmina. 3-metilcumarilato de etilo: CH3 O O O CH3 En un balón se colocaron 1 mol (50 mL) de ácido sulfúrico concentrado (96%). posteriormente se trató con sulfato de sodio anhidro y evaporó. se agregaron 125 mL de agua y 125 g de hielo. IR [cm-1]1709 (s.1H δ[ppm] 1. 6. El recipiente se ubicó en un baño de hielo y sal y agitando se agregó gota a gota 0. La fase orgánica se lavó con dos porciones de agua y a continuación con solución saturada de bicarbonato de sodio.2 (c. que contenía el 3-metilcumarilato de etilo. 1673 (s.CAPITULO III Juan Pablo Sanchez -Identificación: . El residuo de la destilación. eluyendo con hexanoacetato de etilo (20:1).4 (m. 3. El residuo fue sometido a una destilación fraccionada a presión reducida para eliminar los restos de α-cloroacetoacetato de etilo y α-fenoxiacetoacetato de etilo que pudieran haber quedado sin reaccionar.

2. El líquido amarillento resultante cristalizó en forma de aguja. 3. 1593 y 1580 (m → w.45 (t.97 (s. C=C). RMN-1H δ[ppm] 1. La solución se dejó enfriar. metileno). 7.45 g) de Nbromosuccinimida disueltos en la mínima cantidad de cloroformo. 3. 3-bromometilcumarilato de etilo: Br O O O CH3 En un balón provisto de agitación magnética y refrigerante a reflujo.69 g) de 3-metilcumarilato de etilo en 100 mL de cloroformo. se filtró con filtro de vidrio sinterizado. Se dejó reaccionando hasta que el color naranja de la solución desapareció. J=7Hz. 1620.5 mmoles (9. se anhidrizó y evaporó el solvente. metileno). se disolvieron 47. metilo). 2. C=O). -Identificación IR [cm-1] 1720 (s. RMN-1H δ[ppm] 1.15-7. J=7 Hz. 4. 4. 49-51ºC.57 (s.5 mmoles (8. 2.CAPITULO III Juan Pablo Sanchez -Identificación :p.f. metilo). C=C). 45 . 2. los cuales fueron utilizados directamente en la reacción siguiente. 4. 3.45 (c. Se lavó repetidas veces con cloroformo y el filtrado fue tratado con varias porciones de agua y solución saturada de cloruro de sodio. 4. metilo). J=7Hz. C=O). Se llevó a reflujo y se agregaron 47. Hs aromáticos).45 (c. IR [cm-1]1718 (s.45 (t. J=7Hz. 4. 1620 y 1580 (m.2-7.75 (m. 7.9 (m. utilizando un lecho de Celite para retener la succinimida precipitada. Hs aromáticos). metileno).

74 mmoles) de 3-hidroximetilcumarilato de etilo(rendimiento del 31%).07 g) de 3-bromometilcumarilato de etilo y 25 mmoles (2. Los extractos orgánicos reunidos se anhidrizaron. 4. 5. durante 24 horas. se colocaron 25 mmoles (7. metilo). 1:1 para obtener de las primeras fracciones 3-formilcumarilato de etilo (que se forma en la reacción en baja cantidad.08 (s. y en las siguientes 1.48 (c. variable OH). 3. 1610. evaporaron y purificaron por cromatografía convencional de alúmina utilizando como solventes de elución hexano-acetato de etilo 10:1. -Identificación: IR [cm-1]: 3400 (br s. J=7Hz. 3-formilcumarilato de etilo: 46 .2-7. Hs aromáticos). C=O). 2. 1585 y 1570 (m → w C=C). RMN-1H δ[ppm] 1. J=7Hz.8 (s. 1700 (s. 5:1. 4. O-H). 2. con agitación. entre 3. este se utilizará en el último paso en conjunto con el producto del penúltimo).CAPITULO III Juan Pablo Sanchez 3-hidroximetilcumarilato de etilo: HO O O O CH3 En un balón provisto de refrigerante a reflujo protegido con cloruro de calcio anhidro. metilo).9 (m. 1.45 (t.65 y 3.10 g) de bicarbonato de sodio en 25 mL de dimetilsulfóxido anhidro y se mantuvo a reflujo. metileno). 7. A la solución fría se le agregó agua y se la extrajo varias veces con mezcla de cloroformo-éter etílico (3:1).70 g (7.

8508 g de un sólido amarillo. con agitación. 4. 4. C=O éster).7 mmoles (0.4311 g) de 3-hidroximetilcumarilato de etilo y 0. 1575 (s.1775 moles (15. RMN-1H δ[ppm] 1. metilo). C=C). El crudo de la reacción se filtró utilizando filtro de vidrio sinterizado y lecho de Celite. utilizando como solvente hexano-acetato de etilo (25:1).3-8.CAPITULO III O H Juan Pablo Sanchez O O O CH3 En un balón provisto con refrigerante a reflujo y agitación magnética se colocaron 6. metileno). Se obtuvieron 0. 3. J=7Hz. 7.5 (c. durante 8 47 .5 (m.6 (s. El sistema se mantuvo a reflujo. 10. (rendimiento 60%) -Identificación: IR [cm-1] 1718 (s. lavando el sólido repetidas veces con cloroformo. 3-formilbenzofurano: O H O En un erlenmeyer provisto de de un refrigerante a reflujo se colocaron 2.5 g) de dióxido de manganeso en 75 mL de cloroformo. 2. 2 mL de ácido clorhídrico (6N) y 5 mL de ácido acético. J=7Hz. El sistema se mantuvo con agitación magnética a temperatura ambiente por 20 horas.5981 g) de 3 formilcumarilato de etilo.5 mmoles (1. Hs aromáticos). 1672 (s.48 (t. C=O aldehído). 1. aldehído). El filtrado de color amarillento se lavó y evaporó el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía convencional.

2 mg de un sólido amarillo (rendimiento 41%) -Identificación: RMN-1H δ[ppm] 7.CAPITULO III Juan Pablo Sanchez horas. Finalmente se obtuvieron 164. 1. Esquema de la reacción DA térmica estudiada experimentalmente Tabla 1.1-7. 8.1-8. H-7.10 g de polvo de cobre activado. reacción de 3-formilbenzofurano con isopreno en presencia de catalizadores ácidos de Lewis Catalizador Sin catalizador Regioselectivi dada 7:8 2:1 2:1 Rendimientob 60% BCl3 68% 48 . H-6. H-5). Se agregó éter etílico y se lavó con solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y luego con agua fría. 10. Se dejó enfriar y se evaporó el solvente. 3. H aldehído).1 m m ol + O C 1 12 m m ol a t a liz a - d o 2 4 r L h s A O CH3 6 0 º C 1m m ol Esquema 2.25 (m. 2. se calentó la mezcla a 160-180ºC y se dejó reaccionar hasta que dejaron de desprenderse gases. Resultados de la reacciones DA térmicas O H O H 1. Se secó con sulfato de sodio anhidro y se evaporó. Agitando. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna convencional de sílica gel eluyendo con hexano-acetato de etilo (20:1).15 (s.6 (m. H-8). H-2. Al enfriar a temperatura ambiente se formó un sólido amarillo. En el mismo recipiente de reacción se colocaron 3 mL de quinoleína y 1.

(C=O) 1728(s). 1. 2. J = 7Hz. Me). 5. H-7). 2. 6. H-5).5 (m. 1. H-6). CHO). H-1ª). 1. H-4). RMN-1H δ[ppm] (7) 1. 1. 2.50 (br s. 6. J = 15 Hz. 2. 7. (C=C) 1601 (m).07 (d. 1. 3. 1. J = Hz. H-4). H-5).77 (d.65 (s. 6.CAPITULO III Juan Pablo Sanchez AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2 de RMN a 2. 5. 5. Discusión de los resultados experimentales Del análisis de la tabla 1 se desprende la eficiencia del grupo formilo cuando se encuentra como sustituyente en posición β para inducir la reacción DA de una sistema aromático. H-2) .68 (s. 9.4-2. 2.66 (s. 1.7 (m. H-1ª). J=16. 1. 1. 9. R' =CH3 Identificación de los productos 7 y 8: IR (CHO) 2720(w). 1. H-4).88 (m.18 (m.5 Hz.34 (t. 1.28 (d. Hs del C-1). 2. J = 15Hz. CHO).27 (t. J = 8Hz. A su vez la presencia de un ácido de Lewis aumenta el rendimiento . H-6). R' =H producto m eta (8): R =H .5 (m.67 (d. 1.34 (dd.6-2. 49 . H-4). H7).5:1 2:1 2:1 2:1 2:1 70% 61% 64% 64% 61% La estructura de los isómeros fue determianda por médio de experimentos bidimensionales La relación entre los isómeros 7 y 8 fue calculada por medio del cociente de las respectivas señales de RMN-1H de los grupos metilos b Los rendimientos de reacción fueron determinados en base a dienófilo consumido 6 7 8 5 O H 4 4a R' 3 5a 8a O 2 1a 1 R producto para (7): R =CH3 . J = 5 Hz. cm-1.18 (m. 7. 7. H-8). 1. 2.88 (m.50 (br s. H-8).07 (d. 3. 1. 1. J = 5 Hz. Me). 2. 1.77 (d. 7. 5.4-2.75 (s. Hs del C-1). 1. J = 8 Hz. 6. H-3). 1. RMN-1H δ[ppm] (8) 1.

solo en el caso del ZnCl2 no se vio manifestada dicha capacidad catalítica. Dicha relación en presencia de AlCl3 fue modificada a 2.CAPITULO III Juan Pablo Sanchez marcando la mejor tendencia el AlCl3. es decir. 50 . esta fue la esperada. la orientación para en una relación 2:1. con los demás catalizadores no hubo cambios. En cuanto a la regioquímica.5:1.

Metodología y resultados computacionales .

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CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez La reacción de DA en presencia de catalizadores homogéneos del tipo ácido de Lewis (los catalizadores estudiados son BCl3. FeCl3. CuCl2.lvi. Utilizando métodos DFT híbridos con la base 6311+G(d. CuCl) ocurren en su mayoría en fase condensada. Si esto último ocurre se corrige la molécula aplicando pequeños cambios conformacionales. ZnCl2.p) aconsejado por bibliografía en la que se utiliza los mismos métodos sobre sistemas similares al del presente trabajolxiv. para esto se busca la presencia de frecuencias negativas. Existen otros modelos propuestos similares a esteliv. los dienos fueron calculados por separado con el mismo modelo pero sin catalizador.lv. esta es de nuevo optimizada y vuelto a calcular sus frecuencias. los dienófilos 1 y 2 en estudio con el catalizador del tipo ácido de Lewis unido al grupo carbonilo. En este caso para las simulaciones computacionales se hará la aproximación utilizando el modelo de fase tipo gas. todo como una sola molécula: dienófilo+catalizador. Para todos los sistemas dienófilos y catalizador se realizó: 53 . cualquier modelado que pretenda asemejar a la realidad debería incluir algún modelo de solvatación. Todas las moléculas estudiadas fueron optimizadas estructuralmente y de su resultado se efectuó el cálculo de frecuencias para. asegurarse que se trate de una estructura de mínima energía. en principio. es decir. si se diesen no estaríamos en un mínimo compatible con la conformación de menor energía predecible según los conocimientos químicos. Para el estudio teórico de los sistemas en cuestión se utilizó el paquete de software GAUSSIAN03Wlvii. AlCl3. por lo que. como ya se dijo.

- También ocurre que para los metales Fe y Cu existen diversos estados con diferente multiplicidad de espín en el que pueden encontrarse al formar un complejolviii.lxiii. esta estructura es de menor energía que la s-trans por unas décimas de eV.lx.lix. esta estructura es de menor energía que la s-cis por unas décimas de eV. Dienos estudiados 54 .CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez - la optimización de la estructura s-cis del grupo formilo respecto al doble enlace del anillo de furano para el 3-formilbenzofurano.lxi. 5 y 6 (Figura 23): CH3 O N C1 C2 Si CH3 CH3 O Si C1 C2 C1 C2 O H3C C1 C2 H3C H3C O isopreno 3 N-acil-N-propildienamida 4 Dieno de Danishefsky 5 CH3 1-trimetilsililoxibutadieno 6 Figura 23. - la optimización de la estructura s-trans del grupo formilo respecto al doble enlace del anillo de furano para el 2-formilbenzofurano. Los estados que poseen la menor energía según bibliografía para sistemas de este estilo son: espín (S) alto (S=5/2) para el formilbenzofurano-FeCl3.lxii. 4. y espín bajo para CuCl2 (S=1/2) y CuCl (S=0) lxiv Los dienos estudiados fueron el 3.

3-formilbenzofurano con los distintos catalizadores. Quedando establecidos los sistemas de estudio como se representan en las figuras 24 y 25: Cl Cl H B O Cl H Cl Cl Al O Cl H Cl Cl Fe Cl O O O O a Cl H Cl Zn O b Cl H Cl Cu O c Cl H Cu O O O O d e f Figura 24. 55 . La conformación del complejo es la del estado de mínima energía.CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez Para incrementar el conocimiento del sistema acilbenzofuránico se realizó complementariamente el estudio de la reacción del 2-formilbenzofurano frene a los dienos mencionados.

J. (Departamento de Matemática de la Facultad de Ingeniería Química. 2-formilbenzofurano con los distintos catalizadores. 1 contribución de Bergallo. La regioquímica para cada par de dienófilos 1 o 2 con dienos 3. solo se optimizaron las estructuras de los pares isopreno:3-formilbenzofurano e isopreno:2-fomilbenzofurano. Para el caso del análisis de los principios de máxima dureza química y mínima electrofilicidad (MHP y MEP respectivamente). Los índices locales se evaluaron a través de la función Fukui y esta fue calculada por intermedio de un programa escrito para Scilab1. M. 4. y Bonazza. 5 o 6 se analizaron según los índices locales evaluados gracias a la función Fukui. Universidad Nacional del Litoral) 56 . La conformación del complejo es la del estado de mínima energía.CAPITULO IV H O O H Cl Cl O O Juan Pablo Sanchez H Cl O O Cl B Cl Al Cl Cl Fe Cl Cl g H O O h H O O i H O O Cu Cl Cl Zn Cl Cl Cu Cl j k l Figura 25. debido al elevado costo computacional en tiempo.

estos índices: Tabla 2.CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez LA H O H CH3 O CH3 LA O CH3 O CH3 O O O LA H O LA H Ad u ct os "p a ra " Ad u ctos "m e t a " Figura 26. Índices de electrofilicidad globales Compuesto Complejo 2+BCl3 Complejo ω(eV) 4.79932244 57 . en total 28 aductos 2 para cada benzofurano y 7 para uno de cada uno de estos (6 catalizadores y sin catalizador) Resultados En primera instancia se deben conocer los índices de electrofilicidad globales de todas las moléculas estudiadas para así conocer su comportamiento en la reacción. de tal forma se muestran en la tabla 2 ordenados de mayor a menor.95639029 4. posibles aductos.

96107145 + Luego con la ecuación 6 ( ωk = ωf k ) se calcularon los índices de electrofiliciddad locales para los dienófilos: H C2 C1 O C2 C1 H O O 1 2 O 58 .75360211 2.31400418 4.12288420 1.43454958 4.CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez 2+AlCl3 Complejo 2+CuCl Complejo 1+BCl3 Complejo 1+AlCl3 Complejo 2+FeCl3 Complejo 2+CuCl2 Complejo 1+CuCl Complejo 1+ZnCl2 Complejo 1+FeCl3 Complejo 2+ZnCl2 Complejo 1+CuCl2 Dienófilo 2 Dienófilo 1 Dieno 3 Dieno 4 Dieno 6 Dieno 5 4.46059048 2.02905657 4.17368028 4.36953983 4.60472516 4.22024757 1.27459892 1.02905657 3.95003472 3.89758511 3.05578742 0.

5727111 1 1 1 0.1163509 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2 Tabla 4.8441561 0.0685180 1.178523 0. Sitios de estudio en el 3-benzofurano Tabla 3.0038671 0.666353 0.6053281 3 0. Índices de nucleofilicidad locales para los dienos Dieno Nº: 3 4 5 6 1.2500914 0.1216989 1.1000660 0.103101 9 1.826394 8 0.366420 0.796052 0. Índices de electrofilicidad locales para el 3-formilbenzofurano Sin catalizador 1.1286389 0.357967 ωC1(eV)= ωC2(eV)= |Δω|(C1-C2)= 0.340148 0.2346019 1.1120717 0.9983694 1.2095169 0.028952 1 0.544095 0.118295 0.1805897 1.1930691 0.2235967 1.8746605 0.1480259 3 1.0949578 0. Índices de electrofilicidad locales para el 2-formilbenzofurano sin catalizador 0.2550258 1.8808752 0.7455453 0.6307838 0.4119348 0.CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez Figura 27.2639089 0.749607 NC1(eV)= 8 2 2 7 0.202557 ωC1(eV)= ωC2(eV)= |Δω|(C1-C2)= 0.7703522 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2 De los datos de la tabla 3 se deduce que tanto con el sitio etiquetado como C1 en 1 es el que presenta mayor electrofilicidad y de la tabla 4 el C2 en 2.0936421 |ΔN|(C1-C2)= 7 8 4 En base a estos resultados y considerando que el estado de transición favorecido va a ser el que derive de la interacción principal del átomo de carbono 59 .6224280 0.1147204 0. Los resultados obtenidos para los dienos se muestran en la tabla 5: Tabla 5.2217280 0.1402171 0.254865 3 1.8107980 0.751875 1.2233016 1.1129031 0.6651435 0.3550917 1.928131 NC2(eV)= 0.5470506 0.

Orientaciones esperadas para el 2-formilbenzofurano Dien Ndieno/ωdienófilo 60 . Orientaciones esperadas para el 3-formilbenzofurano Dien o 3 Ndieno/ωdienófilo LA O H CH3 O 4 LA O H N Ac n-Pr O 5 LA O H OMe OSiMe3 O 6 LA O H OSiMe3 O Tabla 7.CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez del dienófilo que presente mayor electrofilicidad y del átomo de carbono del dieno que presente mayor nucleofilicidad. las orientaciones favorecidas serían: Tabla 6.

CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez o 3 3 CH3 O O LA H 4 Ac n-Pr N O O LA H 5 OSiMe3 O O LA OMe H 6 OSiMe3 H O LA O Otros métodos para predecir y/o justificar la regioselectividad obtenida es utilizar los principios de mínima electrofilicidad global y de máxima dureza. Pese a que Noorizadeh y Maihamilxv mostraron que el producto mayoritario de una reacción DA siempre tiene un índice de electrofilicidad global menor que el de los productos minoritarios y aseguran que el índice de electrofilicidad usado como un parámetro descriptor global de la reacción es 61 .

143508 2.599165 2. Esquema de reacciones con isopreno Se obtuvieron los siguientes resultados: Tabla 8.9245395 4.15005 2.114540 2.157151 2.03434 2.82814 2. Evaluación de la variación de electrofilicidad y dureza química en las reacciones de formación del aducto DA con isopreno Isopreno + dienófilo Aduct sin o catalizador BCl3 - AlCl3 - FeCl3 - CuCl2 - CuCl - ZnCl2 2.37921 2.360651 2.824087 2.16719 3.164687 1 50 04 99 07 3 Δω(eV ) meta -2.307305 2.CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez mejor que.2476569 2.406036 .34289 2.2733146 2. la dureza química.3769477 21 7 8 3 4 formilbenzofuran o para -2.63127 2. por ejemplo.411774 88 88 50 87 92 4 62 3formilbenzofuran o meta -1.343256 2.86475 2.41204 2.ω ΔY = ∑ νiYi i LA H O H LA O CH3 O O + H LA O O CH3 + O O LA H Esquema 3.9466984 2.1330545 87 8 7 2 5 para -1.44786 2. se realizaron los cálculos de la variación de estos parámetros para las reacciones mostradas en el esquema 4 y utilizando la ecuación 8: Y =η.354947 2.

265043 2.207356 3 3 0 7 0 3 1.162730 2.67757 5.305315 9 9 6 3 6 9 63 .037287 2.932801 3.71376 4.20682 5.737167 4.47757 5.4601508 3.404908 2.973073 9 8 5 2 5 9 1.6979834 La evaluación de la capacidad catalítica de los ácidos de Lewis para cada par dieno:dienófilo se realiza a través del cálculo del parámetro ΔEa: Tabla 9: ΔEa para el 3-formilbenzofurano con cada catalizador y con cada dieno sin catalizador ΔEa(3) ΔEa(4) ΔEa(5) ΔEa(6) 4.512935 2.705045 2.401370 2.838120 5.320282 0 0 6 3 6 0 1.82914 6.6139014 23 3 5 8 36 formilbenzofuran o para -5.679747 5.712949 5.4234244 5.7975672 3.87240 5.845177 1. ΔEa para el 3-formilbenzofurano con cada catalizador y con cada dieno sin catalizador ΔEa(3) ΔEa(4) ΔEa(5) ΔEa(6) 4.957559 1.460962 2.019872 2.055518 2.4503591 3.448186 5.064770 2.167084 2.971458 5.723276 2.939328 2.517833 2.303411 2.179329 2.47158 4.906946 2.77580 5.280009 2.67920 5.793204 2.070485 2.695245 1.860144 1.68573 5.454704 3 9 0 2 2 3 2.700160 5.518390 4.4528123 4.292254 2.177696 2.808171 2.069128 3.7826011 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2 2.004906 2.6846415 3.0849196 5.567630 0 5 7 8 8 0 2.220421 9 4 6 7 7 9 1.945046 2.830488 2.672664 2.578527 49 52 85 79 8 1 5.1189333 5.277288 2.232675 5.4451847 BCl3 AlCl3 FeCl3 CuCl2 CuCl ZnCl2 2.3472251 3.883830 01 1 69 2 3 para -5.052253 2.170625 3.502867 2.416336 2.1129427 3.CAPITULO IV 3formilbenzofuran o Juan Pablo Sanchez - meta -5.676486 4 04 2 58 17 7 Δη(eV ) meta -5.552663 9 5 6 8 8 9 Tabla 10.747218 1.

pero en aquellas que tengan un control termodinámico puede fallar porque el producto del control cinético. Adicionalmente el dieno 4 resulta el que da menores ΔEa para cada catalizador.CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez Discusión de los datos teóricos El cálculo de la ΔEa nos permite visualizar los cambios en las velocidades de reacción sin catalizador. que es el que presenta la interacción electrófilo/nucleófilo más favorable. De las tablas 3 y 4 se puede ver que la regioquímica resultante no cambia entre catalizadores distintos. por lo que sería el más favorecido cinéticamente. Luego. Estos análisis funcionan bien en reacciones que tengan un control cinético. en el caso de 1 primero al carbono C1 y en el caso de 2 primero el C2. Los catalizadores que más disminuyen esta diferencia son el BCl3 y el AlCl3. conociendo los índices locales de electrofilicidad local para los dienófilos y de nucleofilicidad local para los dienos se contruyen los aductos de manera que se forme un enlace entre los sitios de mayor electrofilia y mayor nucleofilia respectivamente. 4. la principal diferencia entre estos es la diferencia de electrofilicidad local entre los sitios que se estudian. puede entrar en equilibrio con un cicloaducto más estable que no cumpla con la interacción planteada. 5 y 6 se comportarán como nucleófilos en la reacción DA con demanda normal de electrones ya que son los que poseen el menor índice de electrofilicidad. Se observa una disminución elevada del ΔEa al utilizar catalizador. debería incrementarse la regioselectividad 64 . en otras palabras. lo que verifica que este parámetro indica una aceleración de la reacción al reducir el “gap” entre los orbitales interactuantes del dieno y del dienófilo. en presencia y para cada dieno (tablas 9 y 10). De la tabla 2 uno puede deducir que siempre los dienos 3. Una mayor diferencia de índices de electrofilicidad permitirá un ataque más selectivo por parte del dieno hacia uno de estos carbonos.

Para el MEP (principio de mínima electrofilicidad) se puede ver una congruencia con los resultados obtenidos mediante el análisis DFT con los índices de electrofilicidad locales. tienen la desventaja que. Realizar los análisis en el sistema de estudio con diferentes tipos de parámetros resulta útil ya que no hay una regla taxativa que defina el avance y regioquímica de cualquier reacción. En el caso del MHP (principio de máxima dureza) los resultados no son siempre consistentes con el análisis con índices de electrofilicidad y nucleofilicidad locales. El catalizador acentúa esta diferencia de electrofilicidad aumentándola en el sitio C1 en 1 y en el sitio C2 en 2 drásticamente (aproximadamente un 67%). sería aconsejable probar los cálculos con al menos dos 65 . para poder tener datos más confiables. Aún así resulta un buen predictor para la mayoría de los catalizadores excepto nuevamente para el BCl 3 y el FeCl3 en el caso de 1 y el CuCl para el caso de 2.lxvii. Luego en el análisis de MEP y MHP se utilizaron los datos de Δω y Δη presentes en la tabla 8.CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez conforme una mayor diferencia de índices de electrofilicidad. con lo cual la determinación teórica de la regioselectividad difiere según el método que se utlize para determinarla. en el caso de las reacciones DA se conoce que la utilización de los índices de electrofilicidad local y global resultan en buenas predicciones. La única excepción a esta consistencia de resultados es al usar el catalizador BCl3 con 1. los análisis de MEP y MHP. Además. al tratarse de un principio de “máxima” los valores de Δη deberían ser positivos para poder decir que la reacción avanza en la dirección de los productos. Todo esto además favorecerá un mecanismo del tipo polar de dos pasos sin intermediariolxvi. si bien pueden dar una buena aproximación en la orientación y el MEP por su parte individualmente una buena predicción del avance de la reacción.

Otra dificultad es que se deben calcular moléculas más grandes (aducto: dienófilo+dieno+catalizdor) y cada uno de los regioisómeros posibles. 66 .CAPITULO IV Juan Pablo Sanchez tipos de bases de cálculo distinto. esto da un tiempo de cálculo demasiado largo. Si deseáramos probar otra base en el cálculo de índices locales esto es mucho más rápido debido a que solo hace falta optimizar moléculas más pequeñas (correspondiente solo a los reactivos individualmente) y no hay que optimizar ningún regioisómero ya que son tomados en cuenta en la posterior interpretación de los datos.

Conclusiones y proyecciones .

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CAPITULO V Juan Pablo Sanchez Conclusiones • El grupo formilo en posición β es un activante del anillo furánico para que actúe en una reacción DA polar con demanda normal de electrones como dienófilo. • Los índices de electrofilicidad globales nos permiten determinar quien se comportará como dieno y quien como dienófilo en una reacción DA con demanda normal de electrones. • La reacción de los formilbenzofuranos y los dienos estudiados se encuadra en una reacción DA polar en la cual el anillo heteroatómico que se comporta como electrófilo y el dieno como nucleófilo. • • No pudo ser corroborado en los experimentos la eficiencia de los métodos utilizados para determinar la regioselectividad. en concordancia con los resultados experimentales para determinar el efecto de la presencia de un catalizador. 69 . El cálculo del ΔEa puede ser utilizado. • Existe una marcada tendencia convergente entre los resultados de reactividad (medida como rendimiento de reacción) y velocidad de reacción derivados del análisis teórico y los obtenidos de los resultados experimentales. • El estudio de la reacción por medio del MHP o MEP consituyen un método complementario para entender la regioselectividad de esta. • Los índices de electrofilicidad locales son una herramienta para predecir la regioselectividad de la reacción.

CAPITULO V Juan Pablo Sanchez • Los estudios teóricos se presentan como una interesante vía para la predicción de reactividad y estereoquímica resultante de una reacción DA polar catalizada. 70 .

CAPITULO V Juan Pablo Sanchez Proyecciones Estos estudios puede ser trasladados a otros sistemas (pares dieno:dienófilo) a fin de encontrar la dupla que permita la obtención eficiente de alguna molécula objeto. . 71 . Por otro lado para que los resultados tengan un mayor respaldo se deberían utilizar una o más bases de cálculo adicionales como ser la LANL2DZ u otras bases tipo “Split valence” más sofisticadas que las utilizadas en el presente trabajo.

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