Clasificacin de las alteraciones Cromosmicas

Anomalas Numricas de los Cromosomas Poliploida: Presencia de 1 grupo completo de cromosomas adicionales en 1 clula. [el nmero de cromosomas presentes en cada una de las poliploidas es mltiplo de 23] Triploida: 69 XXX - 1: 10,000 nacidos vivos - Causa: 1. Dispermia 2. ovocito corpsculo polar [c/u con 23 cromosomas] Tetraploida: 92 XXXX Causa: 1. Alteracin en mitosis 2. Fusin de 2 cigotos diploides Aneuploida: Clulas que NO contienen un nmero de cromosomas mltiplo de 23, presentan ganancia o prdida de los cromosomas. Slo suele afectarse un cromosoma, pero es posible que se pierda o duplique ms de uno. Cromosomopata ms importante de los autosomas Causa: Ausencia de Disyuncin [incapacidad de los cromosomas para separarse normalmente durante Meiosis] Monosomas: Presencia de 1 sola copia de un cromosoma en una clula por lo dems diploide. - Incompatibles con la supervivencia a trmino Trisomas: Tres copias de un cromosoma El organismo puede tolerar con mayor facilidad un exceso de material gentico que un dficit del mismo Trisomas: Aneuploida AUTOSMICA Sndrome de Down [Trisoma 21] TODAS las muejeres: 1: 700 RN Cardiopata: 40 50 % Caractersticas Fenotpicas: 1. Protrusin lingual

2. Puente nasal deprimido 3. Pabelln auricular displsico 4. Pliegue simiesco [palmar trasverso nico] 5. Estoclinodactilia del 5to dedo 6. Epicanto 7. Separacin del 1 y 2 dedo del pie 8. Talla baja 9. RM 10. Malformacin intestinal 11. Hipotiroidismo 12. Hueso occipital plano Resultados de Cariotipo: 1. Regular 91.2% de los casos NO disyuncin materna Edad avanzada [+35] 40 44 aos 1:100 Riesgo de Recurrencia [VOLVER a tener OTRO hijo] : 1 2 % Cariotipo: 47 XY + 21 2. Traslocacin 4.8% de los casos Robertsoniana Cariotipo: 46 XX + [14;21] 3. Mosaico 2.7% de los casos Fenotipo menos grave Cariotipo: 46 XX/ 47 XX + 21 [30] Sndrome de Edwards [Trisoma 18] 1:6,000 Incompatible con la vida Cardiopata comunicacin interventricular Caractersticas Fenotpicas: Sopreposicin de los dedos Microcefalia Taln prominente mesedora Restraso en el crecimiento uterino

Orejas pequeas con hlix simple Boca pequea RM + grave Cariotipo: 47 XY + 18 Sndrome de Patau [Trisoma 13] 1: 10,000 incompatible con la vida 90% muere al ao de vida Polidactilia postaxial DTN, Cardiopatas, nefropatas Aplasia Cutis Cariotipo: 47 XY + 18

Trisomas: Aneuploida de los Cromosomas SEXUALES Sndrome de Klinefelter 1:500 VARONES Altos Delgados Vello corporal escaso Ginecomastia Azoospermia Infertilidad Brazos y piernas desproporcionadamente largos Disminucin del CI Cariotipo: 47 XXY Trisoma XXX Sper Mujer 1: 1,000 Mujeres NO fenotipo en particular Lento aprendizaje Depresin Falla ovrica prematura Esterilidad Cariotipo: 47 XXX

Trisoma 47 XYY 1: 1,000 Varones Ms altos que la media Predisposicin a cometer crmenes violentos Agresivos Hiperactividad Dficit de atencin Discapacidad de aprendizaje Cariotipo: 47 XYY Sndrome de Turner [MONOSOMA del Cromosoma X] 1: 2,000 3,000 RN Prdida de un Cromosoma Sexual [NO se sabe si perdi X Y] Fenotipo Caracterstico: Estatura baja desproporcionada Infantilismo sexual Disgenesia ovrica Facies triangular Cuello alado Cbitus valgus Amenorrea primaria Linfedema de manos y pies Infertilidad Hipogonadismo Cardiopata 20 50% Malformacin renal RM [No caracterstico] Riesgo de gonadoblastoma: 15% 4% 2 Lneas celulares Cariotipo: 45 X

Anomalas Estructurales de los Cromosomas

1. Balanceadas: El reordenamiento NO produce ni ganancia ni prdida del material - Traslocaciones: Intercambio de material gentico entre cromosomas NO homlogos - Recproca: roturas en 2 cromosomas diferentes con intercambio mutuo de material - Robertsoniana: los brazos q de 2 cromosomas acrocntricos se unen por el centrmero [portador fecunda con monosoma o trisoma]

Inversiones: 2 roturas de 1 cromosoma, la reinsercin del fragmento perdido en su lugar original pero en sentido inverso. Pericntrica: Incluye en centrmero Paracntrica: NO incluye el centrmero

2. NO balanceadas: Reordenamiento original de una ganancia o perdida de material cromosmico - Deleciones: Rotura cromosmica y prdida de material gentico - Terminal: si incluye el extremo del cromosoma - Intersticial: 2 roturas y material entre ellas se pierde - Microdelecin: Subtipo de delecin observable slo con tcnica de banda o gentica molecular - Inserciones - Isocromosoma: Cromosoma dividido por eje perpendicular a su eje de divisin habitual [2 copias de 1 brazo y ninguna del otro] - Cromosoma en Anillo: extremos de un cromosoma delecionado se unen y forman 1 anillo Deleciones Cromosmicas Sndrome de Wolf Hirschhorn [Sndrome 4p-] Delecin distal del brazo p del cromosoma 4 Hipertelorismo Labio leporino separado Cariotipo: 46 XX, del [4p] Sndrome de Cri du Chat [Sndrome 5p-] 1:50,000 nacidos vivos Delecin de la regin distal del brazo p del cromosoma 5 Llanto del nio como maullido de gato RM Microcefalia Cariotipo: 46 XY, del [5p] Retinoblastoma Tumor ocular ms frecuente en la infancia 1: 20,000 nios Delecin del cromosoma 13 q Cncer en 1 2 ojos en nios antes de los 5 aos 15,000 20,000 en USA 60% unilateral 40% bilateral

Tx: enuclenacin, crioterapia, fotocoagulacin, radiacin, quimioterapia

Microdeleciones
Sndrome de Prader Willi Delecin cromosmica 15 q 11-13 RM Talla baja Obesidad Hipotona Pies pequeos Extremidades en V invertida Sndrome de Angelman Marioneta feliz RM Ataxia Risa incontrolada Convulsiones Turner Anillo Isocromosoma

Herencia Monognica o Mendeliana

Homocigoto: Heterocigoto: Hemicigoto: Herencia Autosmica Dominante [Tabla de Punnett] NO hay portadores El progenitor afectado puede transmitir a sus hijos el gen de la enfermedad o bien el gen normal. Cada suceso tiene probabilidad de 0,5. Como promedio la mitad de los hijos sern heterocigotos y expresarn la enfermedad, mientras que la otra mitad sern homocigotos normales. Aa Enfermo aa Sano AA Sper Enfermo

Factores que modifican la Expresin Gnica Heterogenicidad Allica: cuando una mutacin causante de la enfermedad puede estar en cualquier parte del gen Heterogenicidad Gentica: cuando una enfermedad es causada por 1 2 genes diferentes Mutacin de Novo: cuando un nio ha nacido con una enfermedad gentica y NO existen antecedentes familiares, es decir, el gen transmitido por 1 de los padres sufre un cambio de ADN originando una mutacin de un alelo normal a un alelo causante de la enfermedad. Penetrancia: un individuo que tiene el genotipo de una enfermedad puede NO mostrar en absoluto el fenotipo, aunque pueda transmitir el gen de la enfermedad a la generacin siguiente. Expresin Variable: la penetrancia puede ser completa, pero la gravedad de la enfermedad puede variar. Un progenitor con una expresin leve de la enfermedad puede transmitir el gen a un descendiente que puede presentar una expresin grave. Puede estar causada por factores ambientales, genes modificadores o heterogenicidad allicas. Pleitropismo: genes que poseen ms de un efecto discernible en el organismo. Genes que ejercen efectos mltiples mbitos de la fisiologa o anatoma. Codominancia:

Enfermedades Autosmicas Dominantes

1. Acondroplasia Mutacin en gen para el receptor de FGFR3 localizado en cromosoma 4 Mutacin: Cambio de G por A 2. Hipercolesterolemia Familiar 1: 500 Nacen con colesterol elevado [+ 300 500 mg/dl] Muerte entre 35 65 aos de 1 infarto Xantelasma Arco Crneal Xantomas 50% de los familiares de 1 individuo afectado tendr la enfermedad Homocigoto afectado: 1:1000,000 Tx: Estatinas [de por vida] Expresividad variable

3. Sndrome de Marfan 1:3,000 Pectus excavatum/carinatum Talla alta Extremidades largas Aracnodactilia Subluxacin del cristalino Lesiones cardiovasculares, esquelticas y oculares Causa: Mutacin de Fibrilina 1 [cromosoma 15q21.1] 65 exones [200,000 letras] 25% Mutacin de Novo Pleiotropismo 4. Neurofibromatosis 1: 2,500 3,000 48% mutacin de novo Manchas color caf con leche Pecas en las axilas Tumoraciones 5. Corea de Huntington 1: 20, 000 descendientes de europeos Enfermedad neurodegenerativa progresiva Incoordinacin Deterioro cognitivo Prdida progresiva neuronal Enfermedad de expansin de tripletes Marcha corinica Generacin los sntomas se presentan a ms temprana edad 6. Osteognesis Imperfecta nios de cristal 7 Tipos [+ leve tipo 1] [Tipo 2: Incompatible con la vida] [Tipo 3: Grave compatible: Deformidad sea] Fracturas mltiples Escleras azules Disminucin de la audicin 50% 7. Ehlers Danlos Hiperelasticidad en la piel

Hipermobilidad articular 8. Sndrome Apert 1: 65,000 Sindactilia en manos y pies Craneosinostosis Mutacin de Novo : Mayora 9. Crouzon Craneosinostosis 10. Treacher Collins Expresividad Variable Coloboma en prpado Pabelln auricular displsicos Hipoplasia mandibular

Herencia Autosmica Recesiva

[PORTADOR] Los heterocigotos portadores de genes son mucho ms frecuentes que los homocigotos afectados. Los 2 progenitores de los individuos afectados suelen ser heterocigotos portadores. Consanguinidad: emparejamiento de individuos de una misma familia. Suele ser un factor de la enfermedad recesiva, porque es ms probable que los individuos emparentados compartan los mismos genes de enfermedades. Riesgo de recurrencia Descendencia de padres portadores: 25% Errores Innatos del Metabolismo Enfermedades recesivas RM Porcentaje de genes que comparten: Gemelos monocigotos: 100% Padres e Hijos: 50% Hermanos: 50% Primos: 25% aa: Enfermo AA: Sano Aa: Portador

Enfermedades Autosmicas Recesivas 1. Fibrosis Qustica 1: 2,500 [portadores] 1:25 Europa 1:65 Afroamericanos Gen: CFTR Locus: 7q31.2 Codifica 1 protena que participa en el transporte de Na y Cl Acumulacin de moco espeso Oclusiones intestinales Infecciones, Neumonas Disminucin del crecimiento Supervivencia media: 35 aos Ms de 1,800 mutaciones a lo largo de todo el gen 2. Fenilcetonuria 1:10,000 Deficiencia de Fenilalanina Hidroxilasa Fenilalanina se acumula y resulta txica para SNC ocasionando dao cerebral RM Mutacin de gen: PAH Locus: 12q23.2 Mayora de lactantes: Vmitos, Irritabilidad y crisis convulsivas Piel clara, ojos azules y color claro del pelo 3. Albinismo 1:20,000 expresin: Ojos y Piel deficiencia de Melanina Diferentes tipos: - mutacin de gen - tipo de herencia - autosmica recesiva Disminucin de Agudeza Visual 4. Galactosemia 1: 40,000 Error innato del metabolismo de los carbohidratos Imposibilita metabolizar galactosa en glucosa Deficiencia de Galactosa 1- fosfato uridiltransferasa [9p13] Lesiones en: Hgado y SNC [hepatomegalia] RM

Coloracin amarillenta Irritabilidad Rechazo al alimento Cataratas 5. Anemia de Fanconi Anemia aplsica [pancitopenia] 1 5 por milln Dx: 6 9 aos Nacimiento: Diferentes Malformaciones Talla baja Manchas hiperpigmentadas caf con leche 6. Mucopolisacaridosis [MPS] NO se metabolizan los mucopolisacrios y se acumulan en organismo Facies toscas Talla baja Diferentes tipos [mayora autosmicos recesivos] Tipo 1: Sndrome de Hurler 1:100,000 Deficiencia de L Iduronidasa [4p16] Hepatoesplenomegalia Alteraciones esquelticas Retraso psicomotor Facies toscas 7. Tay Sachs 1: 320,000 Deficiencia de Hexosaminidasa A Mancha rojo cereza en mcula Debilidad muscular progresiva Parlisis Demencia Ceguera Muerte: 2 3 aos 8. Xeroderma Pigmentoso Hipersensibilidad a rayos UV Alteracin en Sistema de Reparacin del ADN con protenas Desarrollo de carcinomas a temprana edad

Herencia Ligada al Cromosoma X

Tipos: 1. Dominante Las mujeres heterocigotos, que poseen un cromosoma normal, tienden por lo general a tener una expresin ms leve de los rasgos dominantes ligados al cromosoma X Un individuo slo necesita heredar una copia de un gen dominante de una enfermedad ligada al cromosoma X para manifestar el trastorno. Dado que las mujeres tienen 2 cromosomas X, c/u de los cuales puede portar el gen de la enfermedad, se afectan aproximadamente 2 veces ms los varones. Los progenitores varones afectados NO pueden transmitir el rasgo a sus hijos. TODAS sus hijas heredarn el gen de la enfermedad, por lo que todas estarn afectadas. Las mujeres afectadas suelen ser heterocigotos, por lo cual tienen un 50% de probabilidades de transmitir el alelo de la enfermedad a sus hijas e hijos. - Muestran patrones de herencia caracterstico - Ms frecuente en mujeres que en varones - Salto generacional infrecuente y NO se observa transmisin padre hijo Mujeres: 46 XX NO manifiestan pero son PORTADORAS Hombres: 46 XY Manifiestan la enfermedad Homocigoto: 2 alelos idnticos Heterocigoto: Hombres Genotipo: [NO existen PORTADORAS] X1 + X2 = Enferma X2 + Y = Enfermo [fenotipo grave] 2. Recesivo En las mujeres un rasgo recesivo ligado al cromosoma X se comporta ms bien como un rasgo autosmico recesivo. Sin embargo slo un cromosoma X es activo en una clula somtica individual, lo que significa que alrededor de la mitad de las clulas de una mujer heterocigota expresarn el alelo de la enfermedad y la otra mitad de las clulas expresarn el alelo normal. En un rasgo autosmico recesivo, el heterocigoto producir aproximadamente el 50% de los niveles normales del producto gnico [suficiente para presentar un fenotipo normal] En los varones hemicigotos para el cromosoma X, si un varn hereda un gen de la enfermedad recesiva en el cual el cromosoma X estar afectado por la

enfermedad, ya que el cromosoma Y NO porta el alelo normal que compense los efectos del gen de la enfermedad. Los genes NO se transmiten de padre hijo Un alelo de una enfermedad ligada al cromosoma X puede trasmitirse a travs de mujeres heterocigotos fenotpicamente normales, provocando aparicin de saltos generacionales El gen pasa de un padre afectado a TODAS sus hijas, que como portadoras, transmiten la enfermedad a la mitad de sus hijos, que se vern afectados La inactivacin del cromosoma X es un proceso aleatorio, algunas mujeres heterocigotas pueden experimentar la inactivacin de la mayora de los cromosomas X normales de sus clulas. Estas mujeres heterocigotas manifiestas suelen estar afectadas de forma leve. Genotipo: X1 = Sano X2 = Enfermo X1 + X1 = Mujer Sana X2 + X2 = Mujer enferma X1 + X2 = Mujer Portadora X1 + Y = Hombre Sano X2 + Y = Hombre Enfermo Fenmeno de Lyonizacin: en cada una de las clulas somticas de la mujer se inactiva el cromosoma X, lo que produce una compensacin de dosis, una equiparacin de los productos de los genes ligados al cromosoma X en varones y mujeres. La hiptesis de Lyon estableca que la inactivacin de X produce precozmente en el desarrollo embrionario de la mujer y que en ciertas clulas se inactiva el cromosoma X aportados por el padre, mientras que en otras se inactiva el aportado por la madre. El proceso de inactivacin es aleatorio de modo que los cromosomas X derivados de la madre o del padre sern inactivos en alrededor de la mitad de las clulas embrionarias. Un cromosoma X de una clula inactiva, permanecer inactivo en toda la descendencia de dicha clula. Como consecuencia de la inactivacin de X todas las mujeres normales tienen 2 poblaciones distintas de clulas: 1. inactivo el cromosoma X derivado del padre 2. inactivo el cromosoma X derivado de la madre Con 2 poblaciones de clulas las mujeres son mosaicos para el cromosoma X Los varones al tener 1 sola copia del cromosoma X NO son mosaicos son Hemicigotos para el cromosoma X

Herencia Ligada al Cromosoma X DOMINANTE

1. Incontinencia Pigmenti Gen: NEMO Afecta: Piel, dientes, ojos y problemas neurolgicos Manifestaciones cutneas y extracutneas RM Varones: Mueren in tero Mujeres: Afectadas 2. Sndrome X frgil Forma ms comn de RM heredado Brazo q del cromosoma X Autismo Macroorquidismo Hiperactividad Cara larga con aplasia malar [facies alargadas] Mentn prominente Pabelln auricular prominente [orejas grandes] Articulaciones Hipermviles 1:4,000 varones 1:8,000 mujeres Herencia NO clsica por repeticin de ncleotidos X Inactivo: Ionizacin

Herencia al Cromosoma X RECESIVO

1. Hemofilia [A y B] A clsica 1: 10,000 varones Trastorno ms frecuente de los graves de la coagulacin [trastorno familiar] Dficit o alteracin del factor VIII [brazo q del cromosoma X Hemorragia prolongada de las heridas en articulaciones y msculos Hematomas Hemartrosis [tobillos, rodillas, caderas y codos] Hemorragia Intracraneal B Enfermedad de Christmas

Dficit del factor IX Menos grave que A 2. Distrofia Muscular de Duchenne Debilidad progresiva con prdida de la masa muscular 1: 3,500 varones Sntomas antes de los 5 aos [Torpeza y Debilidad muscular] Pseudohipertrofia de pantorrillas [infiltracin muscular de grasa y tejido conjuntivo] Mayora queda confinado en silla de ruedas A medida que las clulas musculares mueren la enzima Creatincinasa [CK] se libera al torrente sanguneo, los anlisis de CK en suero en pacientes con DMD tiene cifras al menos de 20 veces por encima del rango normal Brazo p Protena Distrofina Tx: Esteroides Signo de Gowers Positivo Distrofia muscular de Becker 1: 18,000 varones Menos grave que DMD Progresin lenta Edad de aparicin 11 aos 3. Sndrome de Hunter [Tipo 2: MPS] 1: 40,000 varones [1: 72,000 a 1: 132,000 varones] Sordera RM + Crecimiento de cabello Rasgos grotescos Boca limitada Nariz aplanada Macroglosia Herencia Multifactorial Polignica Rasgos cuya variacin se cree debida a los efectos combinados de mltiples genes se denominan Polignicos Cuando los factores ambientales son lo que originan una variacin en el rasgo se utiliza el trmino Multifactorial Variacin Continua Muchos rasgos Cuantitativos, aquellos que se miden sobre una escala numrica continua [PA] son Multifactoriales. Dado que estn causados por los efectos aditivos de numerosos

factores genticos y ambientales estos rasgos tienden a seguir en las poblaciones una distribucin normal en campana Algunas enfermedades NO siguen una distribucin en campana sino que parecen estar presentes o ausentes en los individuos [NO presentan los patrones que se esperan en las enfermedades monognicas producidas] esto se explica porque existe una Distribucin de Susceptibilidad en cada determinada poblacin Individuos: Extremo inferior pequea probabilidad de desarrollar la enfermedad Extremo superior mayor cantidad de genes y factores ambientales que pueden causar la enfermedad Variacin Discontinua Discreta En las enfermedades Multifactoriales que estn presentes o ausentes [sano enfermo] se cree que existe un: Umbral de Susceptibilidad Debajo del umbral: Individuo normal Encima del umbral: Individuo afectado [estenosis pilrica] 3: 1,000 nacidos vivos 1:200 varones [Prevalencia] 1:1000 mujeres

Riesgo de Recurrencia Riesgos Empricos, basados en la observacin directa de los datos, son especficos para cada enfermedad multifactorial. Estudio de grandes grupos de familias Para definir la Herencia Multifactorial se utilizan varios criterios: 1. El riesgo de Recurrencia es mayor si est afectado ms de un miembro de la familia 2. Si la expresin de la enfermedad en el probando es ms grave el riesgo de recurrencia es mayor 3. El riesgo de recurrencia es mayor cuando el probando pertenece al sexo que se afecta con menor frecuencia 4. El riesgo de recurrencia suele disminuir con rapidez en los familiares con menor grado de parentesco 5. Si la prevalencia de la enfermedad en una poblacin es f, el riesgo para la descendencia y los hermanos de los probandos es aprox. f Factores de Riesgo: Varan de 1 enfermedad a otra Riesgo de recurrencia de pareja que ya tuvo 1 bb con defecto de TN: 2 3% Cardiopata: 3% con hermano afectado 10% con 2 hermanos afectados

Carga gentica: Poblacin general: 0,5% 1 grado: 50% [padres e hijos] 2 grado: 25% [abuelos y nietos] 3 grado: 12.5% [primos y sobrinos] Estudio de gemelos Monocigotos: 100% de genes dones naturales Dicigotos: 50% de genes Estudios de Adopcin: Concordancia: Describe a 2 parientes Ambos tienen rasgo cualitativo y cuantitativo Discordancia: 1 miembro de 1 par de individuos presenta un rasgo cualitativo y el otro NO Heredabilidad: Fraccin de la varianza fenotpica total Estimacin estadstica de la contribucin hereditaria de un rasgo cuantitativo Valor Mximo: 1,0 [factores genticos que participan en la enfermedad] Enfermedad Heredabilidad Alcoholismo 0,7 Bipolaridad cerca de 1 Presin Arterial 0,6 Esquizofrenia 0,7 Sarampin 0,16 IMC 0,84

Enfermedades con Herencia Multifactorial o Polignica

Malformacin: Defecto morfolgico primario de 1 rgano o una parte corporal que se debe a 1 proceso de desarrollo intrnsecamente anmalo [labio hendido] Deformacin: alteracin de la forma por fuerzas mecnicas, el tamao o posicin de 1 parte corporal normalmente formada, suele producirse durante el periodo fetal, se trata de 1 alteracin secundaria [Oligohidramnios]

Disrupcin: defecto morfolgico de 1 rgano, 1 parte de 1 rgano o bien una regin corporal de gran tamao que es consecuencia de 1 interrupcin extrnseca de 1 proceso de desarrollo originalmente normal o de una interferencia [Bridas Amniticas] 1. Malformaciones 1:50 nacidos vivos 2% RN presentan una malformacin congnita Riesgo de recurrencia en hermanos: 1 5% Labio leporino Estenosis pilrica DTN Hidrocefalia Pie zambo Ms frecuentes en individuos de raza blanca 2. Trastornos Multifactoriales en Adultos Tabaco y Obesidad - Enfermedades Cardacas Coronopatas - Hipertensin Arterial 25% de poblacin adulta [pases desarrollados] Factores de riesgo: Ingesta de Na, falta de ejercicio, estrs psicosocial y obesidad 3. Cncer 10% Mama, colon, prstata, ovario La mayora de los cnceres tienen componentes genticos. Los riesgos de recurrencia tienden a ser mayores cuando existen varios familiares afectados y cuando estos han desarrollado el cncer a ms temprana edad. Se ha descubierto en algunas familias genes especficos que causan cncer de colon y de mama hereditarios. Genes que predisponen a las mujeres a desarrollar cncer de mama hereditario: BRCA1 y BRCA2 [genes involuntarios en la reparacin de ADN] 4. Diabetes Mellitus Principal causa de ceguera, insuficiencia renal, amputacin de extremidades inferiores y causa de cardiopata y episodios de ictus. Tipo 1 Dependiente Edad media de aparicin Se asocia con HLA

Enfermedad autoinmunitaria Tipo 2 NO dependiente Factores de riesgo Obesidad y Antecedentes Familiares Genes de susceptibilidad [2q y 12q]

Casos MODY: mutaciones en cualquiera de los 6 genes especficos 5. Obesidad ndice de masa corporal mayor a 30 Factor de riesgo para enfermedades [cardiopatas, ictus, hipertensin y diabetes 2] Genes que desempean un papel en la obesidad humana: Leptina y su receptor [niveles de Leptina disminuidos producen un + apetito] % de casos 430 genes Heredabilidad 6. Alzheimer 60 70% casos con deterioro cognitivo progresivo en los ancianos 10% mayores de 65 aos 40% mayores de 85 aos 10% modo de transmisin Autosmico Dominante 50% Mutacin en 3 genes: [PS] - Presenilina 1 - Presenilina 2 - Protena precursora del amiloide + Riesgo con un familiar afectado Genticamente Heterognea Inicio precoz se acumula en familias 7. Trastorno Bipolar Prevalencia en la poblacin general: 0,5 1% Con un familiar de primer grado afectado: 5 10% Tasa de concordancia: 79%

Herencia NO Tradicional NO Clsica

1. Herencia Mitocondrial 1: 8,500 [Riesgo de Ocurrencia] 4.11% [Riesgo de Recurrencia] Homoplasma: TODAS sus copias de ADNmt son iguales

Heteroplasma: Cuando 1 ADNmt NO es idntico a los dems ADNmt EN UNA CLULA. Las mitocondrias poseen sus propias molculas de ADN, se producen en varias copias por organela y constan de 16,569 pares de bases dispuestos en una molcula circular de doble cadena con 37 genes. El genoma de la mitocondria codifica 2 ARN ribosmicos, 22 ARN de transferencia y 13 polipptidos implicados en la fosforilacin oxidativa. La transcripcin del ADN mitocondrial [ADNmt] tiene lugar en la mitocondria NO posee intrones Se hereda exclusivamente por lnea materna, los varones heredan su ADNmt pero NO pueden transmitirlo a su descendencia [ya que los espermatozoides slo contienen pocas molculas de ADNmt que NO se introducen en el vulo Se heredan 100,000 copias de ADNmt del vulo La proporcin de mutaciones de ADNmt es 10 veces superior a el ADN del ncleo por: - Ausencia de mecanismos de reparacin de ADN - Dao de los radicales libres liberados del proceso de fosforilacin oxidativa Una nica clula puede albergar molculas que tienen una mutacin de ADNmt y otras que NO la tienen, esta heterogeneidad en la composicin de ADN se denomina: Heteroplasmia [causa de la variabilidad de expresin de las enfermedades mitocondriales + ADNmt + grave es la expresin de la enfermedad Los sistemas orgnicos con grandes requerimientos de ATP y umbrales altos tienden a resultar afectados con mayor gravedad por las enfermedades mitocondriales. SNC 20% Consume de la produccin de ATP del organismo +50 mutaciones puntuales +100 deleciones o duplicaciones Las mutaciones de cambio de sentido en los genes codificantes del ADNmt causan: LHON: Neuropata ptica Hereditaria de Leber - Prdida rpida de visin en campo visual central por lesin del nervio ptico - Comienzo en 3ra edad de vida - Irreversible - Expresin uniforme MERRF: Epilepsia Mioclnica con fibras rojas rotas - Epilepsia - Demencia - Ataxia

Miopata Heteroplsmico, variable en su expresin

MELAS: Encefalopata Mitocondrial - Episodios similares al ictus Duplicaciones y Deleciones del ADNmt: Enfermedad de Kearns Sayre - Debilidad muscular - Dao cerebeloso - Insuficiencia cardaca Sndrome de Pearson - insuficiencia pancretica infantil - pancitopenia - acidosis lctica CPEO: Oftalmopleja progresiva externa crnica

Mutacin Puntual
Cambio de Aminocidos [cambio de 1 letra x otra] Enfermedad por expansin [repeticin] de Trinucletidos Sobrepasa el nmero de repetidos normal Manifestacin: Degeneracin Neuronal y muscular Caractersticas: Inestabilidad en generaciones sucesivas Fenmeno de Anticipacin Enfermedades: [Cada una es MONOGNICA sin embargo NO cambia la herencia, cambia la CAUSA] 1. Sndrome de X frgil Nucletidos: CGG regin 5del gen FMR1 Normal: 5 10 nucletidos Enfermedad: + 200 CGG Premutacin [Ni sanos Ni enfermos]: 60 200 2. Distrofia Muscular Nucletidos: CTG Normal: 5 34 nucletidos Enfermedad: 50 150, 1000, 2,000

Premutacin: 35 49 3. Huntington Nucletidos: CAG Normal: 6 35 Enfermedad: + 70 Premutacin: 36 121 4. Ataxia de Friedreich - Neurodegenerativa - Problemas en la marcha

Herencia NO clsica NO tradicional II

Mosaicismo Germinal: Ms de una lnea celular genticamente distinta en el organismo. Durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores se produjo una mutacin que afect a todas las clulas o a una parte de las clulas germinales, pero a pocas o ninguna clula somtica del embrin. El progenitor porta la mutacin en sus clulas germinales, PERO NO EXPRESA la enfermedad. Como consecuencia puede transmitir la mutacin a varios descendientes 15% DMD 20% Hemofilia A Acondroplasia Crouzon Riesgo de Recurrencia: 0.5 1 % [-5%] Impronta Genmica: Activacin diferencial de los genes, dependiendo del progenitor del que se heredan activacin o desactivacin diferencial de un gen dependiendo el origen 1 GEN 2 Alelos [1. Paterno 2. Materno] Para NO saturar la informacin 1 alelo se activa y otro se inactiva La clula sabe cual inactiva La alteracin en activa/inactiva [NO diferencia cual es paterno y cual es materno] activa/inactiva el equivocado! Disoma Uniparental: Cuando los 2 cromosomas de 1 par cualquiera son del mismo origen Normal 1 par Cromosomas [1. Pap 2. Mam]

DU 1 par de Cromosomas [1. Pap 2. Pap] NO le sobran ni le faltan 2 copias del cromosoma 15 materno Prader Willi 2 copias del cromosoma 15 paterno Angelman Sndromes de Prader Willi Locus: 15 Obesidad Polifagia RM Hipotona Manos pequeas Hipogonadismo Causas: 75% Delecin del cromosoma PATERNO 24% Disoma Uniparental MATERNA 1% Impronta Genmica Sndrome de Angelman Marioneta feliz Salivan mucho RM Marcha como marionetas Siempre est sonriendo Causas: 70% Delecin del cromosoma MATERNO 2% Disoma Uniparental PATERNA 2 3% Impronta Genmica

Teratgenos
Estudio de causas ambientales de las anomalas congnitas Etiologa: Teratologa; teras: Monstruo Teratgeno: Agente externo al genoma del feto que induce: 1. malformaciones estructurales, 2. deficiencia de crecimiento 3. y/o alteraciones funcionales durante el desarrollo prenatal. 600 agentes teratgenos aprox. 25% teratgenos en humanos Se dividen en: 1. Exgenos: fsico, qumico, biolgico, deficiencia nutricional 2. Endognos: Metabolitos [producidos por la madre/feto] Magnitud de la malformacin congnita por teratgeno: - Susceptibilidad Gentica de cada individuo - Etapa del desarrollo - Dosis y tiempo de exposicin - Susceptibilidad del organismo de la madre

Etapa de BAJA SUSCEPTIBILIDAD: Periodo de IMPLANTACIN [0 2 semanas] porque las clulas son totipotenciales, si 1 clula se destruye otra toma su funcin Ley del Todo o Nada [aborto reabsorcin] Etapa de MXIMA SUSCEPTIBILIDAD: Organognesis [3 8 semanas] las clulas perdieron su carcter totipotencial Agentes teratgenos: Frmacos: Infecciones Maternas: Talidomida Rubola Tetraciclina Citomegalovirus cido Toxoplasmosis Valproico Varicela cido Encefalitis Retinoico Sfilis Andrgenos Progesterona Metotrexato

Enfermedades Maternas: Diabetes Mellitus Hipo/Hipertiroidismo Fenilcetonuria Hipertensin Enfermedades Autoinmunes

Qumicos:

Fsicos/Nutricin

Metilmercurio Radiacin [Atn, plsticos, Exceso de Neurotxico] Vitamina A Policlorobifenilos Plomo

Radiaciones de riesgo para embrin: 10 Rx: Trax [166] y Abdomen [74] Causan Mutaciones de Novo en la clula germinal y somtica [anomala cromosmica] Hipertermia + 38.9 C Defectos de Cierre de Tubo Neural Agua con 40 C por ms de 10 minutos Qumicos: Metilmercurio Neurotxico; Atn y plsticos Frmacos: Talidomida FOCOMELIA [Agenesia de las extremidades] Antiemtico [quita naseas] Interaccin con sntesis de cidos nucleicos Anomalas de la oreja Dietilestilbestrol Anomalas uterinas en hijas Previene aborto y parto prematuro cido Retinoico [derivado de Vitamina A]

Derivados Tretinona e Isotretinona Va tpica: Acn cido Valproico Defectos de cierre de Tubo Neural Espina Bfida Dismorfologa craneofacial; defectos preaxiales Altera el metabolismo de los FOLATOS Metotrexato Sinostosis craneal, crneo hipofisicado, dismorfologa craneofacial, defectos de extremidades Antineoplsico Anticoagulantes Infecciones Maternas: Rubola Inhibe la multiplicacin celular normal Respuesta inmune alterada 1 trimestre: Cataratas, microcefalia, malformaciones cardacas y sordera Citomegalovirus Calcificaciones Intracerebrales Ceguera Toxoplasma Gondii Heces del gato Hidrocefalia Microftalmia Lesin cerebral RM Prdida gestacional recurrente Enfermedades de la Madre: Diabetes Mellitus Beb Macrosmico y facies pletricas Cardiopatas congnitas y esquelticas Alteracin de SNC Regresin caudal [sndromes] + Riesgo de Muerte prenatal 1# causa de aborto Epilepsia Hipoxia del feto Hipertensin Bebs prematuros microsmicos Alcoholismo Ms importante Constriccin de vasos Hipoxia fetal

Cocana Macrocefalia y sin dedos ++ Vasoconstriccin Andrgenos Masculinizacin en embriones del sexo femenino Agrandamiento de cltoris Fusin de labios mayores Cortisona Paladar Hendido Obesidad Onfalocele Defectos en TN Cardiopatas Malnutricin Sndrome de embriopata por alcohol sndrome alcohlico fetal Microftalmos Estrabismo

Fundamentos de la Dismorfologa
Dismorfologa: Desarrollo Fsico Anormal Malformacin: defecto morfolgico PRIMARIO de un rgano o una parte del organismo que se debe a un proceso de desarrollo intrnsecamente anmalo [Labio leporino, Polidactilia] Displasia: Defecto PRIMARIO que implica una organizacin anmala de las clulas en un tejido [malformaciones vasculares] Secuencia: defecto PRIMARIO que es consecuencia de cambios estructurales [Secuencia de Pierre Robin] Sndrome: conjunto caracterstico de malformaciones mltiples primarias con una nica etiologa [sndrome de trisoma 13] Deformacin: alteracin por fuerzas mecnicas de la forma, tamao, posicin de una parte corporal normalmente formada; suele producirse durante el periodo fetal, NO en la embriognesis; se trata de una alteracin SECUNDARIA; puede ser extrnseca [Oligohidramnios] o intrnseca [Distrofia Miotnica Congnita]

Alteracin por interrupcin del desarrollo/ Disrrupcin: defecto morfolgico de un rgano, una parte de un rgano o bien una regin del organismo de mayor tamao, como consecuencia de la interrupcin extrnseca de un proceso de desarrollo originalmente normal o de una interferencia en el mismo; se trata de una malfrmacin SECUNDARIA [defecto secundario de una extremidad resultante de un acontecimiento vascular] La pregunta ms importante que se formula al evaluar al nio con una malformacin congnita es si el defecto es aislado o si forma parte del conjunto del sndrome.

Dx Prenatal
Los diagnsticos se dividen en 2 tipos: 1. Invasivos Moda 2. NO invasivos 95% de certeza NO se toma muestra del beb + Traslucencia nucal Cromosopata [Down Turner] Si no se ven los huesos + Probabilidad de Down Si los marcadores Bioqumicos + Anomala Estriol No conjugado Cromosomopata o Retraso en el crecimiento uterino Gonadotropina Corinica Normal [+] Prueba de embarazo Invasivas Biopsia de vellosidades corinicas Amniocentesis Fetoscopa Cordocentesis Dx Preimplantacional NO Invasivas Ultrasonido Rayos X Marcadores Bioqumicos en suero materno

Biopsia de vellosidades corinicas Aspiracin de tejido trofoblstico fetal por va transcervical o transabdominal 10 11 semanas despus de la FUR Ventaja: Dx Precoz [amniocentesis] Desventaja: NO se puede medir fetoprotena [AFP] Resultados Diagnsticos: 99% de los casos Mosaicismo confinado a la placenta: 1 2% de los casos Tasas de prdida fetal [aborto]: 1- 1.5% Factores que aumentan riesgo de prdida fetal:

falta de experiencia + nmero de pasos transcervicales del catter para obtener la muestra de vellosidades

+ Riesgo de malformaciones en extremidades NO se realiza antes de las 10 semanas Se pueden diagnosticar enfermedades autosmicas o recesivas ligadas al cromosoma X antes del nacimiento. Resultado: 3 das Cordocentesis [Obtencin Percutnea de sangre umbilical PUBS] Despus de la 16 semana de gestacin Puncin del cordn umbilical guiada por ecografa y extraccin de sangre fetal Se utiliza para conseguir una muestra para anlisis citogentico o hematolgico, o bien para confirmar mosaicismo Riesgo de Aborto: 3%

Dx Molecular
Para las enfermedades monognicas: Saber la mutacin y si en un futuro se adquiere la enfermedad 1. Extraccin de ADN Southern Western Northern [casi no se usan] 2. Secuenciacin Trabaja en base de PCRs Saber los extremos de ncleotidos en el gen [la muestra consiste en hacer la copia de 1 gen Miles de copias de 1 slo fragmento de gen [Clonacin] PCR: Reaccin en cadena de Polimerasa 3. Microchips ADN Pasos para Dx Molecular: 1. Enzimas de restriccin 2. Tcnicas de separacin electrofortica de cidos nucleicos 3. Hibridacin de cidos nucleicos 4. Amplificacin enzimtica de ADN PCR

Fuentes de material gentico: Cabello, carrillo bucal, esputo, secrecin bronquial, heces, cepillados endocervical

Terapia Gnica
Alteracin gentica de las clulas de los individuos con enfermedades genticas Por medio de tcnicas de ADN recombinante Aprobados ms de 500 protocolos Enfermedades candidatas a terapia gnica: Deficiencia de Adenosina Desaminasa Inmunodeficiencia combinada grave ligada a X Hemofilia B Hipercolesterolemia familiar Fibrosis qustica Melanoma maligno DMD Enfermedad de Gaucher Cncer de pulmn Tumores enceflicos VIH Cardiopata Isqumica