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FISIOLOGIA HEPATICA

Dr. Martin Tagle A.


Profesor Asociado de Medicina
UPCH

Traducido y adaptado del libro “Gastrointestinal Physiology”, por Kim E.


Barrett. McGraw-Hill Companies, 2006 , con autorización de la Editorial.

ANATOMIA FUNCIONAL DEL HIGADO Y DEL SISTEMA BILIAR

El hígado es la glándula más grande del cuerpo humano y conduce una serie
de funciones metabólicas y excretorias. Adicionalmente, en virtud de su
relación circulatoria con la superficie de absorción del tracto gastrointestinal, es
el lugar inicial donde los nutrientes ingeridos y otras sustancias que ingresan
vía el tracto digestivo, tales como drogas y metabolitos bacterianos, son
procesados por el cuerpo. Por lo tanto el hígado es un filtro que procesa
sustancias útiles mientras detoxifica otras sustancias potencialmente nocivas
para el organismo.

Metabolismo y Detoxificación

Una gran proporción de la bioquímica corporal tiene que ver con las reacciones
químicas que se llevan a cabo en la célula que constituye la mayoría de la
masa hepática: el hepatocito. Por esta razón, en lugar de hacer un extenso
análisis de las reacciones bioquímicas del hígado, nos enfocaremos en
categorías más amplias de funciones metabólicas del hígado que sean
relevantes para la función del sistema gastrointestinal ó de la homeostasis del
cuerpo en general. Primero, el hígado es un importante órgano regulador del
metabolismo de carbohidratos. Lleva a cabo cuatro funciones específicas en
este rubro: almacenamiento de glucógeno, conversión de fructosa y galactosa
en glucosa, gluconeogénesis y la formación de muchos compuestos
bioquímicos importantes de los productos intermedios del metabolismo de
carbohidratos. Muchos de los sustratos para estas reacciones se derivan del
producto de la digestión y absorción de carbohidratos que llegan al hígado por
circulación porta. Como consecuencia, el hígado juega un papel crucial en
mantener las concentraciones de glucosa dentro de límites normales,
particularmente en el período post prandial. El hígado retira el exceso de
glucosa de la sangre y la retorna de acuerdo a la necesidad, proceso que se
conoce como la función de buffer de glucosa. Esta función está alterada en
individuos cuya función hepática ha sido alterada por enfermedades, resultando
en concentraciones de glucosa post prandiales anormalmente altas. Sin
embargo, debido a que el hígado también regula los otros aspectos de la
homeostasis de glucosa, se puede ver hipoglicemia en casos de falla hepática.

El hígado también contribuye en gran forma al metabolismo de grasas.


Mientras muchos aspectos de la bioquímica de lípidos son comunes a las otras
células del organismo, otros aspectos están concentrados en el hígado.
Específicamente, el hígado realiza una alta tasa de oxidación de ácidos grasos
para suministrar energía a otras funciones corporales. Asimismo, el hígado
convierte aminoácidos y fragmentos de dos moléculas de carbono derivados de
carbohidratos en grasas que pueden luego ser transportadas al tejido adiposo
para almacenamiento. Finalmente, el hígado sintetiza muchas de las
lipoproteínas requeridas por el cuerpo, así como grandes cantidades de
colesterol y fosfolípidos. Las lipoproteínas son usadas para transportar varios
lípidos a otros sitios del organismo, mientras los fosfolípidos y el colesterol son
componentes estructurales importantes de las membranas plasmáticas e
intracelulares, sirviendo también como sustratos para la síntesis de otros
compuestos cruciales. De hecho, un 50% del colesterol sintetizado por el
hígado es convertido en ácidos biliares, que juegan roles importantes en la
digestión y absorción de lípidos, como discutiremos más adelante.

El hígado sirve también para detoxificar la sangre de sustancias que se


originan en el intestino o en cualquier lugar del organismo. En parte, esta
función de detoxificación es física, dado que el hígado es activo en remover
partículas de la sangre portal, tales como pequeños números de bacterias que
cruzan la pared del intestino bajo condiciones normales y evaden los ganglios
linfáticos, pero que serían potencialmente dañinas si cruzaran al resto de la
circulación. La mayoría de esta “limpieza de la sangre” está dada por células
especializadas relacionadas a los macrófagos circulantes, que se conocen
como Células de Küpffer. Estas son fagocitos altamente eficientes que están
estratégicamente localizados para ser expuestos a la mayoría del flujo
sanguíneo que se origina en el intestino.

Otras funciones de detoxificación del hígado son de naturaleza bioquímica.


Los hepatocitos expresan gran cantidad de enzimas como el citocromo P450
entre otras, que convierten xenobióticos (drogas y toxinas) en metabolitos
inactivos y menos lipofílicos que pueden posteriormente ser excretados en la
bilis y por lo tanto eliminados del cuerpo. La disponibilidad oral de muchas
drogas está comprometida por la remoción altamente efectiva de estos agentes
que llegan por la sangre portal, en un proceso que se denomina “metabolismo
del primer paso”. En general, el metabolismo hepático de xenobióticos se
divide en metabolismo de fase I (oxidación, hidroxilación y otras reacciones
mediadas por el citocromo P 450), seguido de metabolismo de fase II, que
consiste en reacciones de esterificación que unen estos productos con otras
moléculas como sulfato, ácido glucurónico, aminoácidos o glutatión.
Ocasionalmente, el metabolismo de drogas específicas puede llevar a
producción de intermediarios tóxicos, particularmente si se ingiere una
sobredosis, sobrepasando la capacidad normal de metabolismo seguro. Este
escenario explica la injuria hepática que puede ocurrir luego de que un paciente
ingiere una sobredosis de Acetaminofen. Además del metabolismo de
xenobióticos, el hígado es responsable por el metabolismo y excreción de una
gran variedad de hormonas y otros reguladores endógenos que circulan en el
torrente sanguíneo, inactivándolos. En particular, el hígado es responsable por
esencialmente todo el metabolismo de hormonas esteroideas como estrógeno,
cortisol y aldosterona.

Síntesis y Metabolismo de Proteínas

Como se discutió, el hígado contribuye al metabolismo total de carbohidratos y


lípidos, pero muchas de las funciones asociadas son compartidas por otros
sistemas del cuerpo, y por lo tanto en alguna medida el hígado no es esencial
para la homeostasis de lípidos y carbohidratos. No se puede decir lo mismo
para el metabolismo de proteínas, ya que el cuerpo no puede prescindir de la
capacidad del hígado para contribuir al procesamiento de proteínas por más de
unos cuantos días. El hígado contribuye a los siguientes aspectos de
metabolismo de proteínas: deaminación de aminoácidos, formación de úrea
como un medio de eliminar el amonio de la sangre, formación de proteínas
plasmáticas e interconversión de varios aminoácidos, así como conversión de
aminoácidos a otros compuestos intermediarios importantes. La deaminación
de aminoácidos es un paso inicial en su conversión a carbohidratos o grasas, y
el hígado conduce la gran mayoría de estas reacciones. Asimismo, el hígado
puede sintetizar todos los llamados aminoácidos no esenciales que no tiene
que ser administrados en la dieta en su forma nativa. El hígado también
sintetiza proteínas que son críticas para el sistema circulatorio. Con la
excepción de inmunoglobulinas producidas por las células del sistema inmune,
el hígado provee la mayoría de las proteínas plasmáticas. Luego de una
pérdida de gran proporción de proteínas plasmáticas, como luego de un
sangrado, el hígado rápidamente sintetiza éstas de modo que el déficit es
cubierto en cuestión de días. Del mismo modo el hígado también es el sitio
principal de síntesis de proteínas de coagulación, que dependen a su vez de la
disponibilidad de vitamina K.

Excreción de Productos de Deshecho Liposolubles

El sistema renal es el principal contributor a la excreción de productos


hidrosolubles de metabolismo del cuerpo. Sin embargo, los riñones no pueden
deshacerse de moléculas lipofílicas y metales pesados que circulan unidas a
proteínas en el plasma, y no pueden ser filtradas por el glomérulo. En cambio,
ésta es manejada por el hígado y excretadas en la bilis. Los hepatocitos
expresan una familia de proteínas de transporte en sus zonas apical y
basolateral. Estas reconocen metabolitos liposolubles y median su transporte a
la bilis como veremos más adelante. A su vez el sistema biliar es designado
para llevar estas sustancias fuera del hígado hacia la luz intestinal, donde son
eliminadas con las heces, habiendo mínima reabsorción en algunos casos.

Riego Sanguíneo

El hígado es único en el sentido de que recibe la mayoría de su suministro


sanguíneo de la sangre venosa, especialmente en el período post prandial.
Aún en reposo, el flujo al hígado vía vena porta es a una tasa de 1300 ml/min,
comparado con sólo 500 ml/min suministrado por la arteria hepática. Más aún,
la proporción de flujo sanguíneo que llega al hígado vía circulación porta puede
incrementarse hasta en un 90% en el período inmediato post prandial. La vena
porta es la confluencia de las venas esplénica, mesentérica superior e inferior,
drenando el bazo, estómago, páncreas, intestino delgado y colon.

A nivel microscópico, la sangre perfunde el hígado mediante sinusoides, que


son cavidades de baja resistencia que reciben el flujo sanguíneo de ramas de
la vena porta y de la arteria hepática. En el reposo, muchos de estos
sinusoides están colapsados, mientras que el flujo portal al hígado se
incrementa coincidiendo con la ingesta y absorción de una comida, los
sinusoides son gradualmente reclutados para permitir la perfusión del hígado
con un mucho mayor volumen por unidad de tiempo pero un mínimo de
incremento de presión. El hígado tiene también una organización morfológica
distintiva, basada en la formación de las llamadas triadas hepáticas de ramas
de vena porta, arteria hepática y ductos biliares. La sangre fluye dentro de una
rama de la vena porta en el centro de los espacios porta, que están unidos por
anastomosis de cuerdas de hepatocitos cuboides a una vénula central que a su
vez drena en la vena hepática. Las ramas de la arteria hepática corren
cercanas a los ductos biliares y juegan un rol importante en suministrar energía
y nutrientes a los conductos biliares.

Circulación Enterohepática

Las características circulatorias del hígado son también notables por el hecho
de que algunas sustancias circulan continuamente entre el hígado y el
intestino, en un circuito conocido como circulación enterohepática. Esto implica
el pasaje de solutos a través de tres ambientes distintos: la vena porta y los
sinusoides, el sistema biliar y la luz intestinal. Por consiguiente para que un
soluto ingrese en la circulación enterohepática debe ser transportado del
hepatocito y secretado hacia la bilis, luego reabsorbido a una tasa apreciable
(ya sea activa o pasivamente) del lúmen intestinal. Clásicamente, esto ocurre
con los ácidos biliares que son utilizados durante la digestión y absorción de
lípidos. Ciertas drogas y sus metabolitos pueden también circular por esta ruta,
alterando su farmacocinética.

Parénquima Hepático y Sinusoides

El transporte y funciones metabólicas del hígado se centran fundamentalmente


en las células que conforman su parénquima. El tipo celular más prevalente en
el hígado es el hepatocito (80% del total de células), mientras que las células
no parenquimales son las células esteladas, las células endoteliales del
sinusoide y las células de Küpffer.

Los hepatocitos son las “fábricas” metabólicas del hígado, y son responsables
por la mayoría de sus funciones características. Son células altamente
especializadas. Su membrana apical tiene forma de surcos entre células
adyacentes, espacio conocido como canalículo biliar. El canalículo forma una
red contínua que drena eventualmente a los dúctulos biliares. En el polo
opuesto del hepatocito la membrana basolateral da cara al torrente sanguíneo
de los sinusoides. Aunque la geometría de los hepatocitos es más compleja
que la de un epitelio columnar simple (como por ejemplo el intestino ) , es
práctico considerar que son similares en términos funcionales. Por lo tanto la
membrana apical del hepatocito está en contacto con el mundo exterior, en
forma análoga a la membrana apical del enterocito. Como también se ve en el
epitelio columnar simple, las membranas apical y basolateral de los hepatocitos
están separadas por uniones estrechas (“tight junctions”) que definen los
canaliculares. Estas uniones son relativamente permeables, permitiendo el
pasaje de glucosa y otros solutos pequeños. Los hepatocitos poseen la
capacidad de metabolismo y transporte, sin embargo hay evidencia que sugiere
que sus funciones in vivo pueden representar un espectro que tiene que ver
con su posición relativa a la vena porta y vena hepática. Este concepto de
zonas sostiene que los hepatocitos cercanos a la vena porta (conocida como
zona 1 ó periportal) reciben sangre que es relativamente rica en nutrientes y
oxígeno y son también responsables por la mayoría de funciones secretorias y
de detoxificación bajo circunstancias normales. Sin embargo, si la función
hepática se compromete, las células de las zonas 2 y 3, progresivamente más
cercanas a la vena central pueden ser reclutadas. Esta Zonación también
impacta en la susceptibilidad de los hepatocitos a la injuria. Por ejemplo, si el
flujo hepático al hígado se ve comprometido, los hepatocitos en la zona 3 son
más sensibles a la hipoxia, mientras que la injuria oxidante producida por
reperfusión del hígado previamente isquémico será más marcada en la zona 1.
Otra propiedad sorprendente de los hepatocitos es su capacidad para
regenerar si una porción del hígado es removida quirúrgicamente. De hecho, si
un segmento del hígado es retirado, en cuestión sólo de unos días los
hepatocitos restantes proliferarán mediante mitosis una o dos veces para
reemplazar la masa perdida hasta que se logre un peso equivalente. En
modelos animales, hasta un 70% de la masa hepática total puede regenerarse
de esta manera, aún en adultos.

Células de Küpffer

Estas células se derivan de la línea de los macrófagos, y se encuentran


vecinas al epitelio del sinusoide, en el lado sanguíneo. Se les asocia a defensa
por su virtud de fagocitar activamente. Su localización es estratégica, pues se
exponen virtualmente a todo el flujo portal, detectando partículas como
bacterias. También expresan receptores en su superficie celular para proteínas
alteradas, tales como receptores de inmunoglobulinas Fc que pueden ser
usados para internalizar proteínas foráneas o microorganismos que han sido
cubiertos por anticuerpos. La activación de las células de Küpffer puede
resultar en la producción de citoquinas y otros mediadores de la inflamación
que pueden potencialmente contribuir a la injuria hepática, especialmente a las
células endoteliales adyacentes.

Endotelio Sinusoidal

Las células endoteliales de los sinusoides tiene dos propiedades características


que las distinguen de las demás células endoteliales del organismo. Primero,
tienen grandes perforaciones conocidas como fenestras, que tienen 100-200
nm de diámetro. Estas están diseñadas para permitir el pasaje de
macromoéculas grandes desde la sangre, incluyendo albúmina con sustancias
ligadas a ella (por ejemplo lípidos) así como lipoproteínas, y al mismo tiempo
evitando el pasaje de elementos formes (glóbulos rojos, blancos y plaquetas)
así como de quilomicrones intactos. Segundo, las células endoteliales
sinusoidales en el hígado sano no poseen una membrana basal. Como sus
fenestras, la falta de membrana basal es un característica que aumenta la
permeabilidad endotelial a los solutos que vienen del torrente sanguíneo. En
total, por lo tanto, el endotelio sinusoidal prácticamente no presenta barreras al
flujo de albúmina y otras moléculas de similar tamaño del espacio vascular.

Los glóbulos rojos que pasan a alta velocidad físicamente presionan a las
moléculas contra las fenestras endoteliales, sacándolas del espacio de Disse.
Esto aumenta la capacidad de los hepatocitos para ser expuestos a una alta
proporción de las sustancias en la circulación. Sin embargo, las fenestras no
son estructuras fijas. Las células sinusoidales son contráctiles y responden a
varias hormonas y neurotransmisores, que pueden alterar agudamente el
diámetro de las fenestras. Hay evidencias que sostienen que el mantenimiento
de las fenestras también requiere de energía celular, y una variedad de
hepatotoxinas puede determinar su desaparición, con efectos en la capacidad
del hígado para realizar el transporte normal de solutos. Asimismo, en
enfermedades hepáticas que se asocian con activación de cambios fibróticos,
puede formarse una membrana basal, disminuyendo aún más la permeabilidad
endotelial.

Espacio de Disse

El espacio de Disse es un espacio que contiene una capa de tejido conectivo


laxo que está entre el endotelio sinusoidal y la membrana basolateral de los
hepatocitos. Es notable por el hecho de que contiene un grupo de moléculas
de matriz extracelular más simple que las encontradas en otros tejidos
epiteliales, convirtiéndolo en altamente permeable al intercambio bidireccional
de solutos entre el flujo sanguíneo sinusoidal y los hepatocitos. En virtud de las
fenestras en las células endoteliales sinusoidales, es funcionalmente contiguo
con el plasma para moléculas como proteínas pequeñas. Sin embargo, en
enfermedad, un exceso de colágeno puede ser depositado en el espacio de
Disse, reduciendo la tasa a la cual las macromoléculas pueden atravesarlo.

Células Esteladas (Células de Ito)

Las células esteladas son células con forma estrellada que se encuentran en el
espacio de Disse. Juegan un rol importante en el hígado normal almacenando
una variedad de lípidos, más notablemente vitamina A en forma de éster. Se
calcula que almacenan aproximadamente 80% de los retinoides del organismo.
Adicionalmente, estas células son contráctiles y pueden estar involucradas en
la regulación del diámetro sinusoidal, aunque su significancia fisiológica precisa
en condiciones de salud no es conocida. Sin embargo, está claro que las
células esteladas juegan un papel crítico en la injuria hepática. En respuesta a
las citoquinas inflamatorias y otros estímulos, sufren una transformación
morfológica y funcional que se conoce como activación, que involucra la
pérdida de fuentes de vitamina A y una transformación a células productoras de
matriz extracelular, principalmente colágeno. Este colágeno se deposita en el
espacio de Disse alterando la función hepática.
Tracto Biliar y Vesícula Biliar

La tercera división funcional del hígado tiene que ver con la producción y
transporte de bilis fuera del hígado y dentro del lúmen gastrointestinal. La bilis
drena del hígado vía los ductos hepáticos derecho e izquierdo, formando el
conducto hepático común y luego uniéndose con el cístico forman el colédoco.
A nivel de la ampolla de Vater las secreciones se unen con las del páncreas y
llegan al duodeno en forma controlada cuando el esfínter de Oddi se relaja en
respuesta a estímulos neurohumorales.

A un nivel funcional, el sistema biliar se puede dividir en cuatro componentes.


Primero, los canalículos, que están comprendidos entre las membranas
apicales de dos hepatocitos, formando la secreción biliar inicial. Esta secreción
es luego modificada en su discurrir por los dúctulos biliares, que son análogos
a los ductos pancreáticos. Los dúctulos están hechos de células epiteliales
columnares (“colangiocitos”) y absorben y secretan varias sustancias dentro y
fuera de la bilis. Los dúctulos están perfundidos por una red capilar que
proviene de la arteria hepática más que de los sinusoides. La mayoría de estos
capilares periductales drenan a los sinusoides. El flujo en los capilares
periductales es en la dirección opuesta al flujo biliar, que tiene implicancias
para la modificación de la composición de la bilis en su paso por los dúctulos.
Por ejemplo, la glucosa, que entra a la bilis a través de las uniones estrechas
canaliculares, es activamente extraída mientras la bilis pasa a través de los
dúctulos de menor calibre, y luego retorna a los sinusoides. Los conductos de
mayor calibre diluyen y alcalinizan la bilis, un fenómeno similar al que ocurren
en los ductos pancreáticos.

Los ductos biliares sirven como conductos para la bilis sin modificar su
composición significativamente, aparte de agregar moco desde las glándulas
peribiliares. La secreción de moco presumiblemente sirve para proteger al
epitelio ductular de los efectos surfactantes de la bilis misma, y pueden también
proteger contra la invasión bacteriana del tracto biliar. Es también notable que
el conducto cístico tenga un lúmen espiralado. Se cree que esto es para
incrementar la turbulencia en el flujo ductular, disminuyendo el riesgo de que la
bilis concentrada precipite y forme cálculos. Finalmente, la bilis es almacenada
en la vesícula entre comidas, concentrándola por mecanismos que
describiremos más adelante. Sin embargo, la vesícula biliar no es esencial
para la vida y puede ser retirada sin afectar la nutrición. En este caso, el pool
de ácidos biliares se concentra principalmente en el intestino delgado,
pudiendo causar una alteración menor en la digestión de grasas. Los
pacientes que no tienen vesícula biliar pueden en ocasiones tener algunas
dificultades con la ingesta de comidas abundantes en grasas.
FORMACION Y SECRECION DE BILIS

El hígado cumple su función secretoria mediante la producción de bilis, una


solución rica en lípidos diseñada para promover la eliminación de solutos
hidrofóbicos. La bilis consiste en una solución micelar en la cual los ácidos
biliares, productos sintetizados por el hígado y derivados del colesterol, forman
micelas mixtas con la fosfatidilcolina. Estas micelas mixtas solubilizan
moléculas que de otra manera tendrían mínima solubilidad acuosa, como por
ejemplo el colesterol mismo y una cantidad grande de xenobióticos.
Adicionalmente a su rol en la ayuda de excreción de compuestos hidrofóbicos,
la bilis también juega un papel importante en la digestión y absorción de lípidos
ingeridos en la dieta. Los ácidos biliares forman micelas mixtas con los
productos de la digestión de lípidos, aumentando la tasa a la cual pueden
difundirse a través del ambiente acuoso del lúmen gastrointestinal. Si bien los
ácidos biliares no son esenciales para la absorción de muchos ácidos grasos,
que tiene una solubilidad acuosa importante, aumentan marcadamente la
eficiencia de este proceso. Por otro lado, los lípidos dietéticos insolubles, tales
como los ácidos grasos saturados de cadena larga y las vitaminas liposolubles,
dependen casi enteramente de la solubilización micelar para su absorción. En
pacientes que sufren de colestasis pueden ocurrir deficiencias de las vitaminas
liposolubles.

METABOLISMO DE ACIDOS BILIARES

La secreción de bilis del hígado es conducida principalmente por el flujo ATP-


dependiente de ácidos biliares conjugados fuera del hepatocito dentro del
canalículo. En algunos animales, hay también un componente variable de flujo
biliar independiente de ácidos biliares, aunque los solutos que conducen esta
secreción no se conocen bien. En humanos, el flujo canalicular de bilis es casi
totalmente dependiente de la secreción de ácidos biliares. Discutiremos ahora
cómo se sintetizan los ácidos biliares y las modificaciones posteriores que sufre
su estructura promoviendo su rol como detergentes biológicos.

Formación de Acidos Biliares a partir del Colesterol

Los ácidos biliares son productos finales anfipáticos del metabolismo del
colesterol. El termino anfipático se refiera al hecho de que los ácidos biliares
tienen una cara hidrofóbica y otra hidrofílica y forman micelas. Esto es
esencial para su función fisiológica.
La síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol ocurre en el hepatocito, y
se cree que los hepatocitos pericentrales son los más activos en este rubro.
Se requieren cambios en el núcleo esteroideo del colesterol así como en su
cadena lateral para convertir al colesterol altamente insoluble en un ácido biliar
hidrosoluble. El paso inicial y además el más crítico en la formación de ácidos
biliares es la hidroxilación del colesterol en la posición 7 del núcleo esteroide
mediante la enzima colesterol 7-α hidroxilasa. El colesterol ya posee un grupo
hidroxilo en posición 3, y esto se conserva en todos los ácidos biliares. Sin
embargo, el grupo 3-hidroxi en el colesterol está en orientación “beta”, y es
convertido a posición “alpha” por un proceso conocido como epimerización.
Luego de estas reacciones iniciales, se derivan los dos ácidos biliares primarios
de los humanos. Por lo tanto, el 7α hidroxicolesterol puede ser modificado por

una C27 hidroxilasa y otras enzimas peroxisómicas, que acortan la cadena alkil
lateral y agregan un ácido carboxílico para formar el ácido biliar
quenodeóxicólico. En la vía alterna, la actividad de la C27 hidroxilasa es
precedida por la 12α hidroxilasa, que agrega un tercer grupo hidroxilo al núcleo
esteroide, dando lugar al ácido biliar tri-hidroxílico, ácido cólico. Nótese que
todos los grupos hidroxilo en los ácidos biliares maduros están en la forma de
α-epímeros, y están por lo tanto orientados en la misma cara de la molécula. El
colesterol es una molécula plana, insoluble y es un importante componente de
las membranas celulares. En contraste, los ácidos biliares son moléculas
dobladas que son
altamente hidrosolubles
cuando están ionizadas.
La síntesis de ácidos
biliares en humanos
sanos es de
aproximadamente 200-
400 mg/día. La síntesis
está sujeta a inhibición
por retroalimentación a
nivel de la enzima 7-α
hidroxilasa, un hecho que
tiene implicancias
patofisiológicas si la
circulación
enterohepática de los
ácidos biliares es
interrumpida.
Ácidos Biliares Primarios y Secundarios

En humanos, los únicos ácidos biliares generados directamente desde el


colesterol por enzimas endógenas son los ácidos biliares primarios,
quenodeoxicólico y cólico. Sin embargo, cuando estos ácidos llegan al
intestino delgado distal o el colon, pueden ser modificados por enzimas
bacterianas para dar lugar a los ácidos biliares secundarios. La conversión
más importante es la deshidroxilación de la posición 7 del núcleo esteroideo,
para dar lugar a ácido litocólico desde el ácido quenodeoxicólico, y ácido
deoxicólico a partir del ácido cólico. En el humano existen trazas de un tercer
ácido biliar secundario, el ursodeoxicólico (llamado así por ser un ácido biliar
prominente en los osos), generado por epimerización del grupo hidroxilo 7α.
Aunque se forma pequeña cantidad de ácido ursodeoxicólico en humanos, es
importante conocer de su existencia porque tiene un importante rol terapéutico.
Los ácidos biliares secundarios son menos hidrosolubles que los ácidos biliares
primarios. El ácido litocólico en particular es citotóxico si está presente en altas
concentraciones, y existen mecanismos fisiológicos para limitar su toxicidad,
especialmente en los dúctulos biliares, como se describirá más adelante.

Conjugación de Acidos Biliares

Luego de la síntesis hepática, tanto el ácido quenodeoxicólico como el ácido


cólico son modificados en el hepatocito mediante la conjugación con el grupo
amino de la glicina ó taurina en un enlace amídico. Asimismo, los ácidos
biliares secundarios que regresan al hígado son conjugados con glicina ó
taurina en el hepatocito. Estos ácidos biliares conjugados son los sustratos
para el transporte activo a través de la membrana canalicular. La conjugación
también convierte en los ácidos biliares en moléculas más hidrosolubles y
alteran sus propiedades fisicoquímicas.

Adicionalmente a la conversión bacteriana de los ácidos primarios a


secundarios, las bacterias pueden desconjugar a ambos, haciéndolos más
lipofílicos. Los ácidos biliares no conjugados pueden considerarse “dañados” y
ser pasivamente absorbidos a través de la pared intestinal. Ellos pueden viajar
por vía portal de regreso al hígado, donde serán reconjugados en el hepatocito.
Por lo tanto, todos los ácidos biliares secretados por el hepatocito están en
forma conjugada. En el caso del ácido litocólico, además de su conjugación
con glicina o taurina, el ácido litocólico puede ser también sulfatado,
especialmente si se encuentra en altas concentraciones. Esto incrementa la
hidrofilicidad de la molécula y se cree que se reduce así su potencial citotóxico,
que de otra manera traería como consecuencia daño hepático, especialmente
si se reduce el flujo biliar. Los conjugados sulfatados del ácido litocólico no
pueden ser absorbidos por el intestino, resultando en su eliminación del pool de
ácidos biliares que circulan enterohepáticamente.
Propiedades Fisicoquímicas de los Acidos Biliares

Las reacciones involucradas en la biosíntesis de ácidos biliares producen


moléculas anfipáticas con caras hidrofóbicas e hidrofílicas. Esta característica
es vital a la función patofisiológica de estas moléculas. Aunque tiene
solubilidad apreciable en agua como monómeros, por encima de cierta
concentración (llamada concentración micelar crítica) las moléculas de ácidos
biliares se asocian espontáneamente en estructuras conocidas como micelas,
en las cuales las caras hidrofóbicas se esconden del medio acuoso que las
rodea. Sin embargo, las micelas simples compuestas por ácidos biliares solos
no existen en bilis o contenido intestinal. En la bilis, los ácidos biliares forman
micelas mixtas con la fosfatidilcolina. A su vez, estas micelas mixtas pueden
servir como el solvente para moléculas hidrofóbicas como colesterol o
productos de la digestión de lípidos. La conjugación también altera las
propiedades fisicoquímicas de los ácidos biliares. El proceso de conjugación
disminuye el pKa de los ácidos biliares de aproximadamente 5 a 4 para
conjugados de glicina, o menos de 2 para conjugados de taurina. Como
consecuencia, a un pH fisiológico, los ácidos biliares conjugados están
completamente ionizados
y están en presente
como aniones tanto en la
bilis como en el
contenido intestinal.
Debido a esta carga, los
ácidos biliares
conjugados son
incapaces de cruzar
membranas celulares por
mecanismos pasivos, por
lo cual necesitan un
mecanismo de transporte
activo para su secreción
o captación. Esto es
importante para permitir
una circulación
enterohepática apropiada
de ácidos biliares en una
manera coordinada con
el período cuando son
necesitados para digerir
una comida.
COMPOSICION DE LA BILIS

La bilis sufre varias alteraciones en su composición mientras se mueve a través


del sistema biliar. Estos cambios reflejan los eventos de transporte activo y
pasivo y la actividad de enzimas específicas.

Bilis Canalicular

La secreción de bilis comienza cuando los ácidos biliares son activamente


secretados a través de la membrana canalicular. Debido a que los ácidos
biliares constituyen sustancias osmóticamente activas, la bilis canalicular es
transitoriamente hiperosmótica. Sin embargo, las uniones estrechas que
delinean el canalículo son relativamente permeables, de modo que el agua
ingresa al canalículo para balancear esto, junto con cationes plasmáticos para
mantener la neutralidad eléctrica. De estos cationes, el calcio, que está
presente a concentraciones similares a las del plasma (1 mM) es
particularmente importante desde un punto de vista patofisiológico porque
puede formar precipitados insolubles con ciertos solutos biliares, como la
bilirrubina no conjugada, bajo condiciones adversas. Otros solutos secundarios
pueden entrar a la bilis pasivamente desde el plasma, como glutatión, glucosa,
aminoácidos y úrea.

La composición de la bilis canalicular también puede ser modificada por la


secreción activa de sustratos adicionales desde el hepatocito mismo. La
fosfatidilcolina, un componente de la membrana del hepatocito, entra a la bilis y
forma micelas mixtas con los ácidos biliares conjugados secretados. La
relación fosfatidilcolina / ácidos biliares es de aproximadamente 0.3. Aunque la
fosfatidilcolina es sólo uno de los fosfolípidos presentes en la membrana del
hepatocito, es selectivamente secretado en la bilis. Sabemos ahora que esto
ocurre por la actividad de una proteína llamada “proteína 3 de resistencia
multidroga “ (multidrug resistant protein 3) MDR3. Esta proteína transfiere
moléculas de fosfatidilcolina de su posición normal en la parte interior de la
membrana canalicular hasta la luz del canalículo en forma de vesículas. Estas
vesículas se fusionan luego con los ácidos biliares secretados para formar las
micelas mixtas. Junto con otros transportadores canaliculares, MDR3 es un
miembro de una larga familia de transportadores de membrana ATP-
dependientes llamados transportadores ABC, que incluye al transportador
CFTR (Cystic Fibrosis Transmsmbrane Receptor).

El colesterol mismo es también secretado en la bilis, particularmente en


humanos, a una razón de 0.3 a la cantidad de fosfatidilcolina (ó 1/10 de la
cantidad de ácidos biliares). Esta secreción al parecer está mediada, al menos
parcialmente por un heterodímero de dos transportadores ABC, ABC5 y ABC 8.
La bilis canalicular en condiciones normales contiene también bilirrubina
conjugada que la da a la bilis su característico color marrón y es hidrosoluble.
También hay una variedad de otros aniones orgánicos y cationes que
provienen de la biotransformación de xenobióticos y hormonas endógenas en
el hepatocito. En los años recientes ha habido una explosión de nuestro
entender molecular de los transportadores de membrana que permiten que
estas moléculas mencionadas entren a la bilis, como se muestra en la Tabla.
Trasportadores de Hepatocitos

Nombre Ubicación Función


Polipéptido cotrasportador de Captación de ácidos biliares
Membrana basolateral
taurocolato de sodio (NTCP) conjugados de la sangre
Proteína trasportadora de Capatación de ácidos biliares y
Membrana basolateral
aniones orgánicos (OATP) xenobióticos de la sangre
Bomba exportadora de sales Secreción de ácidos biliares
Membrana canalicular
biliares (BSEP) conjugados a la bilis
Proteína de multidrogo
Membrana canalicular Agrega fosfatidilcolina a la bilis
resistencia 3 (MDR3)
Proteína de multidrogo Secreción de drogas catiónicas
Membrana canalicular
resistencia 1 (MDR1) hidrofóbicas a la bilis
ASBC/ABC8 Membrana canalicular Secreción de colesterol a la bilis
Proteína trasportadora de Secreción de ácido litocólico
aniones orgánicos múltiples Membrana canalicular sulfatado y bilirrubina conjugada
(cMOAT, MRP2) a la bilis

Bilis Ductular

A medida que la bilis se mueve fuera del canalículo es transferida a los


dúctulos biliares más pequeños mediante estructuras conocidas como canales
de Hering. Los dúctulos biliares están cubiertos por colangiocitos, que son
células columnares epiteliales especializadas para modificar la composición de
la bilis. Las uniones estrechas que unen a los colangiocitos son menos
permeables que las que unen hepatocitos. Estas son permeables al agua, pero
son selectivamente permeables a los electrolitos e impermeables a grandes
solutos. Debido a su permeabilidad al agua, la bilis se convierte rápidamente
en isotónica. La estimulación hormonal de los colangiocitos también activa la
inserción apical de canales de aquaporina, contribuyendo a la dilución de la
bilis. Los dúctulos también sirven para capturar solutos que fueron filtrados en
la bilis por los canalículos. En particular, la glucosa es activamente reabsorbida
y retornada al torrente circulatorio. De la misma manera, el glutatión es
hidrolizado en sus aminoácidos primarios por una enzima, la gammaglutamil
transpeptidasa (GGTP), que puede ser un marcador de injuria canalicular en la
práctica clínica. La recaptación de glucosa y aminoácidos es importante en
prevenir sobrecrecimiento bacteriano en el árbol biliar, mediante la limitación de
su potencial nutritivo para bacterias. El sobrecrecimiento de bacterias en el
árbol biliar tiene serias consecuencias potenciales porque las enzimas
bacterianas pueden desconjugar la bilirrubina, formando un producto que
puede formar una sal altamente insoluble con el calcio que está presente en la
bilis (bilirrubinato de calcio). La función de los dúctulos biliares está
coordinada con la ingesta de comida. En particular, de una manera análoga a
las células de los ductos pancreáticos, los colangiocitos secretan bicarbonato
en respuesta a secretina, via un proceso que involucra la actividad de los
canales de cloro CFTR y el intercambio cloro/bicarbonato en la membrana
apical. Los iones de sodio siguen paracelularmente para mantener la
neutralidad eléctrica, jalando agua a la bilis para incrementar su volumen y
flujo. De esta manera, la bilis se convierte en alcalina. En pacientes que
sufren de fibrosis quística, la secreción biliar está alterada y algunos sufrirán de
daño hepático como resultado de los componentes biliares retenidos.

Finalmente los dúctulos biliares secretan moléculas de IgA en la bilis, en virtud


de su expresión de receptores IgA poliméricos. Esta IgA secretoria presente en
la bilis presumiblemente contribuye a la defensa y mantiene la esterilidad de la
bilis.

Bilis hepática

Este término se refiere a la bilis que emerge desde el hígado al conducto


hepático común , antes de que sea modificada por la vesícula biliar. Los
ductos biliares de mayor calibre tienen poca capacidad de modificar la
composición de la bilis, aparte de agregarle moco que presumiblemente tiene
un rol de lubricación y protección. Por lo tanto la composición de la bilis
hepática refleja la misma composición prácticamente que la de los dúctulos,
pudiendo estudiarse experimentalmente canulando el conducto hepático
común. La bilis hepática es isotónica con el plasma, ligeramente alcalina, y
contiene cantidades apreciables de IgA pero esencialmente no glucosa o
aminoácidos.

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE ÁCIDOS BILIARES

A diferencia de las enzimas digestivas que provienen del páncreas, que


contribuyen a la digestión catalíticamente, los ácidos biliares contribuyen a la
digestión y absorción de lípidos por efecto de masa. Esto significa que se
necesitan cantidades considerables de ácidos biliares para solubilizar las
cantidades de productos de digestión grasa que se derivan de una típica dieta
en forma diaria. Sabemos que la síntesis hepática de ácidos biliares es de
200-400 mg/día. Sin embargo, la concentración de ácidos biliares en la luz
intestinal durante la digestión de una comida es de 10-30 mM, porque la
secreción de ácidos biliares con una comida es de 2000-3000 mg/h. Esto se
logra mediante reciclar la mayoría de los ácidos biliares secretados durante una
comida, de modo que un pool grande (cerca de 2000 mg) de estas moléculas
está constantemente siendo recicladas entre el intestino y el hígado.

Mecanismos de Captación Intestinal

Los ácidos biliares secretados en la luz intestinal se encuentran inicialmente en


forma conjugada. Debido a que estos ácidos biliares están ionizados, no
pueden cruzar la pared intestinal pasivamente. Existe un transportador
específico que reconoce los ácidos biliares conjugados y los reabsorbe vía un
proceso de transporte activo secundario. La captación de estos ácidos biliares
conjugados se acopla al sodio, y así la captación de ácidos biliares a través de
las células epiteliales intestinales toma ventaja de la baja concentración
intracelular de sodio que está establecida en las células epiteliales mediante la
actividad de la ATP-asa Na-K basolateral. El transportador que media esta
captación ha sido identificado y se llama transportador de sales biliares apical
sodio-dependiente (asbt por sus siglas en inglés). Importantemente para su rol
en digestión de lípidos, la expresión de asbt en el intestino está limitada a las
células epiteliales del ileon terminal. De este modo los ácidos biliares
conjugados permanecen con la comida en el lúmen hasta que los nutrientes se
absorban, y a partir del ileon son retirados de lúmen y entran a la circulación
portal para llegar al hígado. Un segundo transportador de ácidos biliares, OST,
está presente en el aspecto basolateral de las células epiteliales ileales para
lograr esto. Solo una pequeña cantidad del pool de ácidos biliares llega al
colon en condiciones de salud. Más aún, los ácidos biliares conjugados que
entran al colon son desconjugados por bacterias. Debido a que los ácidos
biliares desconjugados tienen un PKa más alto, se encuentran principalmente
en su forma no ionizada al pH luminal, pudiendo ser absorbidos pasivamente.
Esto reduce más la pérdida de ácidos biliares, de manera que la cantidad de
ácidos biliares encontrados en heces está balanceada con la síntesis diaria a
partir del colesterol en el estado de equilibrio. Los ácidos biliares son llevados
en la circulación portal unidos a la albúmina. Sin embargo, la eficiencia de la
unión a la albúmina varía dependiendo de las características fisicoquímicas del
ácido biliar. Los ácidos biliares tri-hidroxi son menos eficientemente unidos a la
albúmina que los di-hidroxi.
Mecanismos de Transporte Hepatocíticos

Los ácidos biliares que retornan al hígado, ya sea conjugados o no conjugados,


dejan la circulación portal en los sinusoides unidos a la albúmina y son luego
específicamente captados a través de la membrana basolateral de los
hepatocitos peri portales. Los hepatocitos son altamente eficientes en captar
ácidos biliares de la sangre. Dependiendo del ácido biliar específico, el 50-90%
del pool de ácidos biliares presentados al hepatocito entra en el citoplasma. Se
ha identificado una gran variedad de transportadores específicos para ácidos
biliares conjugados y no conjugados . Probablemente el mejor caracterizado
es el polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (Ntcp), un
transportador que acopla sodio al taurocolato de sodio que comparte
homología con el asbt. Otros ácidos biliares son aparentemente transportados
por miembros de la familia de los polipéptidos transportadores de aniones
orgánicos (OATP), que transportan ácidos biliares dentro de los hepatocitos de
manera sodio-dependiente. Los ácidos biliares que entran en el hepatocito
probablemente se asocian con proteínas que los llevan a través del citoplasma.
Los ácidos biliares reciclados no conjugados son reconjugados con taurina o
glicina, siendo manejados en general de la misma forma como ocurre con los
ácidos biliares sintetizados de novo a partir del colesterol. Los ácidos biliares
son transportados activamente dentro del canalículo biliar via la actividad de
otra proteína transportadora conocida como bomba exportadora de sales
biliares (BSEP). La única excepción es la secreción de las formas sulfatadas
del ácido litocólico conjugado, que entran en la bilis por una proteína llamada
transportador de múltiples aniones orgánicos (MOAT), también conocida como
MRP2. Esta bomba también es el medio utilizado por la bilirrubina conjugada
para entrar en la bilis, como discutiremos posteriormente.

Debido a la eficiencia de la captación hepatocítica de las sales biliares, sólo


una cantidad de estas moléculas llega a la circulación general en condiciones
normales. La concentración de sales biliares en la circulación portal después
de una comida es de aprox. 25-50 µm, mientras que en el plasma sistémico es
de menos de 10 µm. Sin embargo, los ácidos biliares son cuantificables en el
suero y su concentración muestra picos predecibles inmediatamente después
de una comida. Debido a que los ácidos biliares están unidos a la albúmina,
solo cantidades mínimas entran al filtrado glomerular. Aquellos que logran
llegar al filtrado son eficientemente reabsorbidos en el túbulo proximal por el
mismo transportador que media su recaptación en el ileon terminal, asbt. Por
lo tanto, en condiciones normales, la concentración de ácidos biliares en la
orina es casi inexistente.
Regulación de Síntesis de Acidos Biliares y Transporte

El ciclo enterohepático de los ácidos biliares también controla la tasa a la cual


son sintetizados y transportados. Los ácidos biliares ejercen inhibición por
feedback de la colesterol 7α hidroxilasa, de modo que cuando el retorno de
ácidos biliares del intestino es alto la síntesis de ácidos biliares primarios
nuevos se reduce. Asimismo, la interrupción de la circulación enterohepática
de los ácidos biliares por cualquier razón disminuirá esta inhibición,
aumentando la tasa a la cual el colesterol es convertido en ácidos biliares. Se
ha calculado que la tasa normal de síntesis de ácidos biliares puede aumentar
10 a 20 veces bajo estas condiciones. Este aumento de la tasa sintética puede
o no se suficiente para mantener el tamaño del pool circulante de ácidos
biliares, dependiendo de la medida de las perdidas fecales. Los ácidos biliares
también regulan su propio transporte. Estudios recientes han mostrado que
ciertos ácidos biliares son ligandos para un receptor nuclear de hormonas
llamado receptor X farnesoide. Cuando los ácidos biliares se unen a este
receptor, este viaja a núcleo del hepatocito donde actúa como un factor de
transcripción para regular la síntesis de BSEP. Por mecanismos relacionados,
los ácidos biliares también reprimen la expresión de Nctp. El efecto neto es
disminuir la captación de ácidos biliares y aumentar su exportación a la bilis,
reduciendo los niveles citosólicos. De la misma manera, el aumento de
cantidades de ácidos biliares en el intestino disminuye la expresión de asbt. La
síntesis de ácidos biliares debe ser también considerada en el contexto del
metabolismo total de colesterol. El colesterol es un componente vital de las
membranas celulares y de la vaina de mielina de los nervios. El pool de
colesterol del cuerpo
refleja la síntesis extra
hepática y hepática (la
mayoría; típicamente 1
gramo diario en
promedio), así como
un pequeño
componente derivado
por la absorción del
colesterol de la dieta
(aproximadamente 0.2
gramos diarios,
dependiendo del tipo
de dieta). En el estado
estable, la síntesis y la
eliminación del
colesterol deben estar
balanceadas. El
colesterol es excretado del organismo en dos formas: por secreción en forma
intacta en la bilis (aproximadamente 0.8 gramos diarios) o luego de conversión
a ácidos biliares (0.2 a 0.3 gramos diarios). En cualquier caso, la única manera
de excreción de colesterol es por via biliar ya que la orina no excreta ni
colesterol ni sales biliares. Debido a que es posible incrementar la síntesis de
ácidos biliares mediante la interrupción de la circulación entero hepática, esto
representa una estrategia que esta siendo utilizada por compañías
farmacéuticas para aumentar la eliminación del colesterol en pacientes con
niveles excesivos de lipoproteínas de baja densidad en el plasma.

PATOFISIOLOGIA Y CORRELATO CLINICO

Colestasis

Se refiere a una condición en la cual la producción de bilis esta alterada o el


flujo biliar esta obstruido. La colestasis puede originarse en defectos
intrahepáticos o mas distalmente en el árbol biliar.

Cirrosis Biliar Primaria(CBP) y Colangitis Esclerosante Primaria (CEP)

La CBP y la CEP son condiciones que afectan distintos grupos de pacientes.


La CBP se refiere a una destrucción lenta, progresiva e inflamatoria de los
colangiocitos de pequeño y mediano calibre de los dúctulos biliares. Es más
común en mujeres y se cree que tiene una patogénesis autoinmune. La CBP
puede tener un periodo asintomático largo en el cual solo pueden detectarse
pequeños cambios bioquímicos. Sin embargo, una vez que los síntomas de
colestasis se manifiestan la mayoría de los pacientes progresaran a la cirrosis.
La CEP por otra parte, se caracteriza por la inflamación y fibrosis de ductos
biliares intra y extra hepáticos. Esta condición es mas común en hombres y se
ve mas frecuentemente en asociaron con enfermedad inflamatoria intestinal,
sobre todo colitis ulcerativa. Su patogénesis tampoco esta completamente
dilucidada, aunque hay evidencia de defectos genéticos e inmunológicos. Las
consecuencias de ambas enfermedades son similares. A medida que los
conductos biliares son destruidos, la bilis no puede salir del hígado y los
componentes lipídicos de la misma regurgitan a la circulación sanguínea. Esto
lleva a los síntomas clásicos de colestasis, incluyendo prurito, que
probablemente sea una consecuencia de la concentración aumentada de
ácidos biliares. También ocurre hipercolesterolemia, dado que el colesterol no
se puede eliminar en la orina. Con la concentración creciente de lípidos biliares
en la circulación, el acido quenodeoxicólico se convierte en sustrato para la
sulfatación hepática. Los ácidos biliares sulfatados no son sustratos para asbt
y pueden ser filtrados en el glomérulo porque no están tan fuertemente unidos
a la albumina. Por lo tanto, una porción de ácidos biliares retenidos entra a la
orina, y al no se reabsorbidos en el túbulo proximal son excretados. Entonces,
una porción del colesterol corporal puede ser eliminado bajo la forma de ácidos
biliares, pero es importante reconocer que la síntesis de ácidos biliares será
suprimida por el efecto de las altas concentraciones de ácidos biliares en el
plasma. Por consiguiente el colesterol se acumula en el plasma donde se
encuentra en agregados conocidos como Lipoproteína X. Los ácidos biliares
retenidos son también tóxicos para el hígado y empeoran la fibrosis causada
por el proceso primario, alterando las funciones primarias del hígado. En
estadios mas avanzados, los pacientes también tendrán ictericia debido a la la
falla para excretar cantidades adecuadas de bilirrubina. Los pacientes en
cualquiera de las dos enfermedades también tendrán síntomas relacionados a
la falta de ácidos biliares necesarios para la absorción de vitaminas liposolubles
y grasa dietética. De acuerdo a esto, pueden desarrollar coagulopatias (falta
de absorción de vitamina K) y esteatorrea (perdida de grasa en las heces).
Eventualmente los pacientes con cualquiera de estas condiciones pueden
necesitar un trasplante hepático. En estadios iniciales, la CBP puede ser
tratada con acido ursodeoxicólico, que desplaza a los ácidos biliares citotóxicos
del pool de ácidos biliares que recircula. Sin embargo el uso de acido
ursodeoxicólico en CEP no ha tenido el mismo éxito.

Atresia Biliar Congénita

La atresia biliar congénita es una condición pediátrica en la cual los conductos


biliares intrahepáticos no se forman apropiadamente. La base molecular de
esta enfermedad es desconocida, pero lo niños que nacen con esta condición
se tornan rapidamente ictéricos y no puede excretar colesterol u otros
componentes biliares via bilis. Las consecuencias son similares a las descritas
para CBP y CEP, pero el tratamiento es más urgente porque la enfermedad es
de curso rápido. El único tratamiento efectivo en el momento actual es un
trasplante hepático, que puede ser proveniente de un segmento donado por un
adulto compatible.

Ictericia Obstructiva

Una causa más común de obstrucción biliar es el bloqueo de uno de los


conductos biliares extra hepáticos por un cálculo. Las consecuencias de esto
dependerán de donde se encuentra el cálculo. Si el bloqueo es en el conducto
hepático derecho o izquierdo, el flujo biliar del lado opuesto se incrementara en
forma compensatoria. Si no se trata, el lado del hígado no drenado se atrofia
por el efecto citotóxico de los ácidos biliares retenidos. Si un cálculo ocluye el
colédoco, el flujo biliar de todo el hígado se detendrá y las consecuencias serán
similares a las descritas. Si la obstrucción es aguda la vesícula biliar se
distiende. Finalmente, un cálculo que bloquea el conducto cístico no producirá
colestasis, ya que la bilis no tendrá problemas para llegar al intestino.

Síndromes Colestásicos Hereditarios

La colestasis familiar intrahepática progresiva tipo II (PFIC II) es un trastorno


autosómico recesivo que se presenta con colestasis progresiva pero con
mínima evidencia de injuria al conductillo hepático. El defecto es una mutación
en BSEP, y hay ausencia casi total de ácidos biliares en la bilis. Los pacientes
desarrollan injuria hepática como resultado del efecto citotóxico de los ácidos
biliares que se acumulan en los hepatocitos. Este síndrome puede ser
contrastado con PFIC III, que es una enfermedad más agresiva en la cual la
colestasis es acompañada por mutaciones en MDR3, y una ausencia casi total
de fosfatidilcolina en la bilis. Esta enfermedad ilustra claramente la importancia
de la secreción de fosfatidilcolina en la bilis protegiendo los dúctulos biliares del
efecto deletéreo de los ácidos biliares. Cuando no hay fosfatidilcolina, no se
pueden formar las micelas mixtas y la concentración de ácidos biliares
monoméricos en bilis se incrementa. Existen mutaciones menores en MDR3
que se han asociado a síndromes cenestésicos que comienzan en la edad
adulta, y podría tener alguna relación con la predisposición a formar cálculos de
colesterol.

FISIOLOGIA DE LA VESICULA BILIAR

La vesícula biliar sirve para almacenar y concentrar la bilis que viene del
hígado entre comidas. La función de la vesícula por lo tanto permite la
coordinación de secreción de una cantidad de bilis concentrada con la entrada
de lípidos dietéticos en el intestino delgado. Es importante conocer que la
vesícula, sin embargo, no es esencial para la digestión y absorción normal de
una comida. En la ausencia de una vesícula biliar funcionante el pool de
ácidos biliares continua circulando a través de la circulación entero hepática y
la mayoría de este pool es almacenado en el intestino delgado.
Anatomía Funcional de la Vesícula Biliar

La vesícula es un saco muscular localizado debajo del hígado y adyacente a su


superficie. Su capacidad es de aprox. 50 ml. y esta unida al sistema biliar
mediante el conducto cístico, un conducto bidireccional al flujo biliar. Durante
periodos de ayuno, la bilis secretada por el hígado es derivada a la vesícula por
diferencia de presiones, como se discutirá mas adelante. Por otro lado, cuando
la vesícula recibe señales neurohumorales de que hay grasa en el intestino
delgado, se contrae y la bilis fluye por el cístico y el colédoco. La vesícula biliar
tiene dos capas funcionales. La mas interna, esta formada por un epitelio
columnar que participa
activamente en la
concentración de bilis. Las
uniones estrechas que unen
a estas células epiteliales
son unas de las mejor
desarrolladas que existen en
el cuerpo, haciendo que el
epitelio sea altamente
resistente al flujo pasivo de
solutos. Este epitelio
“ajustado” previene la
perdida pasiva de moléculas
de ácidos biliares y es
esencial para la habilidad de
la vesícula para concentrar
la bilis. También posee abundantes células caliciformes que secretan mucus,
que protege al epitelio contra la potencial injuria de los ácidos biliares. La
capa epitelial tiene debajo una capa de músculo liso que se contrae de acuerdo
a estímulos neurohumorales. Las células musculares reciben inervación del
nervio vago, y expresan receptores colinérgicos que responden a la liberación
de acetilcolina (ACh). También tiene receptores para hormonas
gastrointestinales, como la Colecistoquinina (CCK). Esta hormona recibe su
nombre por su capacidad para hacer que la vesícula se contraiga. Al menos
parte de la acción de la CCK en la motilidad vesicular se cree que es indirecta y
mediada por los efectos de esta hormona en los nervios que inervan la
vesícula.
Efectos en la Composición de la Bilis

La bilis hepática que emerge de los conductos biliares es isotónica con el


plasma, siendo el sodio el catión principal y el cloro el anión principal. Los
ácidos biliares están típicamente presentes en una concentración de
aproximadamente 30-50 mM. Hay pequeñas cantidades de potasio, calcio y
aproximadamente 20-50 mM de bicarbonato. Luego del almacenamiento en la
vesícula, se remueve agua del lumen y la concentración de bilis aumenta
aproximadamente 10 veces, mientras que el cloro y el bicarbonato disminuyen
dramáticamente. Por otro lado, las concentraciones de todos los cationes en la
bilis aumentan, aunque en menor grado que la de los ácidos biliares, indicando
que los cationes también son sujeto de absorción neta por el epitelio de la
vesícula. La concentración de iones de calcio, que aunque permanece baja,
aumenta desproporcionadamente en comparación a la del sodio y potasio
debido a un fenómeno conocido como el equiliibrio de Gibbs-Donnan, donde
los cationes divalentes son retenidos en un compartimiento que contiene
proteínas mas ávidamente que los aniones monovalentes. Pese al aumento
dramático de la suma de aniones y cationes durante el almacenamiento de la
bilis, esta permanece isotónica. Como es que ocurre esto? La respuesta esta
en el hecho de que la mayoría de las moléculas de ácidos biliares están
físicamente en la forma de micelas mixtas que también contienen colesterol y
fosfatidilcolina. Una vez que se llega a la llamada concentración micelar critica,
la concentración monomérica de ácidos biliares no cambia. Cualquier molécula
adicional de ácidos biliares es inmediatamente incorporada a las micelas
existentes. La osmolalidad es una propiedad coligativa, que significa que cada
partícula en una solución contribuye en la misma medida a la fuerza osmótica,
sea molécula, ion o micela. Esto permite que la osmolalidad de la bilis sea
constante pese a su concentración.

La bilis también cambia de ser ligeramente alcalina (como resultado de la


secreción de bicarbonato en los dúctulos biliares) a ligeramente acida. Esto
puede ser importante para reducir el riesgo de precipitación de calcio, ya que el
bicarbonato de calcio es más soluble que el carbonato de calcio. La
acidificación de la
bilis proviene de la
actividad de las
células epiteliales de
la vesícula, que
discutiremos mas
adelante.

La solubilidad del
colesterol en la bilis,
depende de su
concentración
relativa a la de ácidos biliares y fosfatidilcolina que se forman las micelas
mixtas. A medida que la bilis es concentrada, los ácidos billiares no pueden
dejar la vesícula porque son demasiado grandes para pasar a través de las
uniones estrechas entre las células epiteliales y tampoco son transportadas
activamente por el epitelio biliar. De acuerdo a esto la proporción de ácidos
biliares a colesterol más fosfatidilcolina no cambia, o incluso aumenta
ligeramente, porque la vesícula puede absorber colesterol. Como resultado, la
bilis se convierte en ligeramente menos saturada en colesterol a medida que es
almacenada. Teóricamente, esto debería disminuir la probabilidad de
precipitación de colesterol durante el ayuno. Sin embargo el colesterol esta
sobresaturado en la bilis de algunas personas mayores (la precipitación es
usualmente limitada por la presencia de proteínas que reducen la nucleación o
la iniciación de un foco alrededor del cual el colesterol se puede depositar).
Cuanto más tiempo esta almacenada la bilis, mayor el riesgo de que ocurra
nucleación y por lo tanto mayor riesgo de formación de cálculos de colesterol.

Mecanismos de Concentración de Bilis

La bilis se concentra en la vesícula mediante el transporte activo de iones a


través del epitelio. El proceso primario de transporte ocurre en la membrana
apical de estas células, donde el sodio en la bilis es intercambiado por protones
ya sea desde el torrente sanguíneo o (mas probablemente) generado en el cito
sol de las células epiteliales via la actividad de la anhidras carbónica. Las
proteínas que median este intercambio sodio/hidrogeno son miembros de la
familia NHE encontradas en el tracto gastrointestinal, aunque no se conocen
las isoformas exactas
de esta proteína. Las
células epiteliales
vesiculares expresan
NHE1, NHE2 y NHE3.
Sin embargo, se sabe
que la capacidad de la
vesícula biliar para
concentrar bilis es
marcadamente
reducida por amiloride,
un inhibidor de la
mayoría de las
proteínas NHE. Los
protones que son
secretados hacia la
bilis almacenada reaccionan con los aniones de bicarbonato, produciendo CO2
y agua. El CO2 difunde fuera del lumen de la vesícula pasivamente y el agua
puede ser reabsorbida. Además de la absorción de sodio, el cloro también es
absorbido activamente por el epitelio de la vesícula biliar. Los determinantes
moleculares de esta absorción no son bien comprendidos, pero se sabe que las
células epiteliales de la vesícula expresan una variedad de canales de cloro,
incluyendo al regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
(CFTR) que es defectuoso en fibrosis quistica. Algunos pacientes con fibrosis
quistica tienen una secreción de bilis defectuosa con daño vesicular. Sin
embargo algunos estudios sugieren que el CFTR esta relacionado con la
secreción de cloro dentro de la luz de la vesícula biliar, mas que en la
absorción de cloro, aunque no se sabe el significado fisiológico exacto de este
fenómeno. Alternativamente, el intercambio de aniones de cloro por
bicarbonato puede también contribuir a la absorción de cloro, ya que por lo
menos un intercambiador de cloro/bicarbonato, el AE2 ha sido encontrado en la
vesícula biliar. Finalmente el agua atraviesa el epitelio de la vesícula biliar para
seguir el efecto osmótico del cloruro de sodio absorbido. El epitelio de la
vesícula expresa el canal de agua AQ1, pero ratones que carecen de esta
proteína no tienen defecto obvio en la función vesicular pese a otras
anormalidades en el manejo de la grasa dietética.

Función Motora de la Vesícula Biliar

Que la bilis hepática entre en la vesícula o que se a secretada directamente al


intestino, depende de la interrelación entre tres presiones. Primero, la bilis es
secretada del hígado a una presión relativamente alta (25-30 mmHg). Esto
viene de la presión hidrostática producida por el flujo biliar, tal vez influenciada
por algunos elementos contráctiles dentro del hígado (miofibroblastos, células
esteladas). La presión del esfínter de Oddi también esta relativamente alta
entre comidas (11-30 mmHg). Finalmente la vesícula biliar tiene una relajación
receptiva en reposo, permitiendo la acomodación de nueva bilis. El polipéptido
intestinal vasoactivo (VIP) y el Oxido Nítrico han sido implicados como
estímulos para la relación de la vesícula biliar. La inervación simpática así
como factores humorales liberados en el periodo interprandial pueden también
contribuir a activar el llenado de la vesícula biliar. Adicionalmente, debido a
que el diámetro de la vesícula es considerablemente mayor al de los conductos
biliares, la via de menos resistencia es la del flujo hacia la vesícula biliar. La
consecuencia de estas diversas relaciones de presión es que la bilis nueva
secretada se dirigirá hacia la vesícula biliar cuando el esfínter de Oddi esta
cerrado.
Contracción de la Vesícula Biliar

La contracción post prandial de la vesícula biliar coincide con el vaciamiento


gástrico. La entrada de comida al duodeno desencadena la liberación de una
serie de mensajeros neurohumorales que aumentan el tono de la vesícula
biliar. La CCK liberada de las células epiteliales de la luz duodenal viajan por el
torrente sanguíneo y se une directamente a los receptores CCK-A en las
células del músculo liso de la vesícula biliar. Adicionalmente, la CCK activa
aferentes vagales que liberan ACh en las sinapsis de la vesícula biliar,
aumentando aun más la actividad contráctil. La importancia de esta
estimulación dual a la vesícula puede ser demostrada en animales, donde el
bloqueo neural reduce significativamente las contracciones vesiculares post
prandiales. Asimismo, los pacientes que han tenido vagotomía no selectiva
también tienen vaciamientos débiles de vesícula biliar, lo que los predispone a
formación de cálculos vesiculares. Los pacientes que han tenido trasplante
hepático donde la vesícula del donante esta también trasplantada pueden
también tener contracción disminuida de vesícula biliar debido a la falta de
inervación. Sin embargo, hay evidencia de que con el tiempo la denervación
de la vesícula biliar tanto en vagotomizados como en trasplantados puede
llevar a la sensibilización de las células del músculo liso a CCK, de modo que
las células se contraen a concentraciones de la hormona mas bajas que las
requeridas normalmente.

Función del Esfínter de Oddi

Aunque la vesícula biliar se contraiga vigorosamente, la bilis no pasaría al


duodeno si la presión del esfínter de Oddi permaneciera alta. Tal vez por lo
tanto no sorprenda que normalmente la relajación del esfínter de Oddi este
coordinada con la contracción vesicular. La reducción del tono del esfínter de
Oddi esta regida principalmente por la actividad de CCK. La CCK activa
predominantemente un mecanismo neural que inicia esta respuesta fisiológica,
transmitida a través del sistema nervioso entérico. La relajación post prandial
del esfínter o la inducida por la administración de CCK exógena, puede ser
bloqueada por el antagonista muscarínico atropina o por bloqueo neural total
por una neurotoxina como la tetrodotoxina. También hay evidencia de que
existen mediadores que actúan a nivel del músculo liso del esfínter de Oddi
tales como VIP y oxido nítrico, liberados de ganglios nerviosos. En periodo
interprandial, el esfínter de Oddi dirige la bilis a la vesícula biliar al mismo
tiempo que impide el reflujo de contenido duodenal al árbol biliar. Las
contracciones fásicas del esfínter se superponen al tono basal, pero los
neurotransmisores precisos responsables no se han identificado. Se sabe, por
otro lado, que el esfínter de Oddi se relaja periódicamente, aun cuando no hay
nutrientes en el lumen duodenal, en coordinación con el complejo motor
migratorio. La significancia fisiológica de estos incrementos periódicos en la
secreción biliar al intestino durante el ayuno es desconocida, pero esta
secreción puede ser importante para limitar la estasis en el árbol biliar.

Consecuencias Patofisiológicas: Cálculos de colesterol

La formación de cálculos en la vesícula biliar es una enfermedad que se


conoce desde hace varios milenios. Autopsias de momias egipcias y chinas
muestran que los cálculos han existido por más de 35 siglos. Los cálculos son
de dos tipos, relacionados al depósito ya sea de colesterol o de pigmentos
biliares. La mayoría de los cálculos son de colesterol. En esta situación, el
balance entre el ratio normal de colesterol con los otros lípidos biliares esta
alterado, ya sea por la hipersecreción de colesterol, una relativa hiposecreción
de ácidos biliares o fosfolipidos o combinación de ambas. La obesidad, el uso
de anticonceptivos orales, los estrógenos, edad avanzada, pérdida de peso
rápida y factores genéticos pueden llevar a hipersecreción de colesterol. Por
otro lado, un pool de ácidos biliares disminuido puede ocurrir si la circulación
entero hepática esta alterada. En cualquier caso, los pacientes están en riesgo
de la supersaturación de colesterol y por lo tanto al desarrollo de cálculos. La
supersaturación no es suficiente para la formación de cálculos, también debe
ocurrir la nucleación. Algunos pacientes pueden estar predispuestos
genéticamente a secretar proteínas que pueden actuar como agentes
nucleadores, mientras que otras proteínas en la bilis pueden retardar la
nucleación. Aun más, en algunos pacientes, no se ven cálculos francos, pero
se puede ver un precipitado espeso de bilis que se llama barro biliar, que
consiste en cristales de bilirrubinato de calcio embebidos en un gel mucoso. El
barro biliar es asintomático usualmente pero puede ser el precursor de cálculos
biliares. La vesícula tiene un rol importante en el desarrollo de cálculos biliares,
probablemente debido a periodos largos de estasis biliar en el periodo
interprandial. La mayoría de pacientes con cálculos no tienen síntomas, pero
otros pueden tener dolor episódico en el epigastrio, llamado cólico biliar.
Usualmente este dolor cede en pocas horas. Cuando ocurre obstrucción del
conducto cístico mas prolongada puede haber inflamación de la vesícula biliar
originando la colecistitis aguda.

FORMACION DE BILIRRUBINA Y EXCRECION POR EL HIGADO

La bilirrubina es un metabolito del heme, un compuesto que sirve para


transportar hierro en varias proteínas. Es un medio para excretar el heme
sobrante, derivados de varias proteínas que contienen este núcleo, tales como
la hemoglobina, mioglobina y citocromo P450. La bilirrubina y sus metabolitos
son notables por el hecho de que le proporcionan color a la bilis y las heces, y
en menor grado a la orina.
Es importante para el cuerpo ser capaz de excretar bilirrubina que puede ser
potencialmente toxica. Algunas enfermedades pueden determinar la
acumulación de bilirrubina en el cerebro debido a su capacidad de atravesar la
barrera hematoencefálica, condición conocida como kernicterus. El desarrollo
de esta condición puede ser fatal si no es tratada. La bilirrubina tiene un color
amarillo y su acumulación en los tejidos causa la ictericia, coloración amarilla
de piel y ojos, que es un síntoma común de enfermedad hepática.

Vías de Síntesis y Metabolismo

La bilirrubina se deriva de dos fuentes principales. La mayoría de la bilirrubina


proviene de la senescencia de glóbulos rojos. El resto proviene de varias
proteínas que contienen heme principalmente en el hígado y músculos. La
bilirrubina es producida por una reacción de dos pasos que ocurre en las
células del sistema retículo endotelial, incluyendo los fagocitos, células de
Kupffer del hígado y células en el bazo y medula ósea. El Heme es captado
por estas células y procesado por las enzimas llamadas heme-oxigenasas,
liberando el hierro quelado de la estructura heme y liberando una cantidad
equimolar de monóxido de carbono, que es excretado por los pulmones. Esta
reacción produce un pigmento verde llamado biliverdina. La biliverdina luego
es degradada por la biliverdina reductasa, liberando otra molécula de monóxido
de carbono y produciendo la bilirrubina de color amarillo. Aunque contiene dos
cadenas laterales de acido propiónico, la estructura de la bilirrubina es
altamente compacta por puentes de hidrogeno. Esto convierte a la molécula en
insoluble en soluciones acuosas a pH neutro. La bilirrubina es luego liberada al
plasma y captada por la albumina, que sirve para transportar a la molécula por
todo el cuerpo. La afinidad de la bilirrubina no conjugada por la albumina es
extremadamente alta, y bajo condiciones normales no hay casi bilirrubina no
conjugada libre en el plasma. Cuando la Albumina que contiene bilirrubina
llega al hígado, la alta permeabilidad de la micro circulación hepática permite al
complejo ingresar al espacio de Disse de modo que se encuentra con el
aspecto basolateral de los hepatocitos.

El transportador responsable por la captación de bilirrubina dentro del


hepatocito no se ha identificado completamente, pero se cree que es un
miembro de la familia del polipéptido transportador de aniones orgánicos
(OATP). Una vez dentro del hepatocito la bilirrubina requiere manejo especial
para mantener su solubilidad, siendo unida a una variedad de proteínas
intracelulares, como proteínas que unen ácidos grasos, y dirigen a la molécula
al componente microsomal para conjugación. Estas proteínas son
responsables del transporte de la bilirrubina ya conjugada a la membrana
canalicular del hepatocito para su transporte a la bilis.
Luego de su conjugación, la bilirrubina deja el hepatocito y pasa a la bilis
mediante un miembro de la familia de transportadores de membrana conocido
como MRP2. Si bien este transportador tiene una especificidad relativamente
amplia, transportando además otros productos metabólicos y metabolitos de
fármacos, parece que su principal sustrato fisiológico es la bilirrubina. Sin
embargo, aun en personas sanas, el transporte de bilirrubina conjugada o no
conjugada a través del citoplasma del hepatocito no es totalmente eficiente, y
algo de ella escapa a través del plasma y se une de nuevo a la albumina. Por
otra parte, solo la bilirrubina conjugada puede entrar a la bilis por medio de la
MRP2. Esta bilirrubina conjugada no esta asociada a las micelas mixtas
formadas por los ácidos biliares. La bilirrubina conjugada no es tampoco
metabolizada o absorbida durante su pasaje al árbol biliar.

Conjugación en el Hepatocito

El hepatocito juega un papel importante en el manejo de la bilirrubina mediante


conjugando la molécula con acido glucurónico. Esta reacción es catalizada por
la enzima UDP glucoronil transferasa o UGT, y resulta en la esterificación
secuencial de dos moléculas de glucuronido a las cadenas laterales de acido
propiónico de la bilirrubina. Bajo condiciones normales la mayoría de las
moléculas de bilirrubina son modificadas con dos grupos glucuronidos,
formando diglucuronato de bilirrubina. Esta proporción puede ser cambiada si
el sistema de conjugación es saturado en condiciones de exceso de bilirrubina,
cuando el monoglucuronido pasa a ser mas frecuente que el diglucuronido en
la bilis. La conjugación tiene varios efectos importantes en las propiedades
fisicoquímicas de la bilirrubina. Primero, aumenta importantemente su
solubilidad en agua, permitiendo su transporte en la bilis sin una proteína
transportadora. Segundo, como un resultado de este incremento en su
hidrofilicidad, y su mayor tamaño molecular, la bilirrubina conjugada no puede
ser reabsorbida pasivamente del lumen intestinal. Hay también
transportadores inespecificos para la re captación de bilirrubina conjugada en el
intestino, distinta a la situación para los ácidos biliares conjugados.

La bilirrubina en el plasma en condiciones de salud contiene fracciones


conjugadas y no conjugadas. Estas dos formas pueden ser distinguidas en el
laboratorio clínico y sus proporciones relativas en estados de enfermedad
pueden orientar hacia distintos procesos patológicos. La bilirrubina conjugada
también se conoce como “directa”, basado en la prueba clínica original para
esta molécula donde reaccionaba con un reactivo especifico sin mayor
tratamiento. La bilirrubina total, por otro lado, se mide después de agregar
químicos que deshacen los enlaces de hidrogeno de la bilirrubina no
conjugada. La cantidad de bilirrubina no conjugada o “indirecta” se puede
obtener por sustracción. Los niveles totales de bilirrubina son
aproximadamente de 1-1.5 mg/dL en adultos humanos, y consiste en 90% de
no conjugada y 10% de conjugada.

En el intestino delgado sano hay poca des conjugación o metabolismo adicional


de bilirrubina. Sin embargo, cuando la bilirrubina conjugada ingresa al colon,
puede ser rapidamente desconjugada por la flora bacteriana, liberándola para
metabolismo por las bacterias anaeróbicas. La bilirrubina es extensamente
metabolizada en este lugar, produciendo moléculas llamadas urobilinógenos y
estercobilinógenos (también se les llama coprobilinógenos), que le dan color a
las heces.

La bilirrubina no circula enterohepaticamente porque no puede ser captada por


la luz intestinal en su forma conjugada, y una vez desconjugada en el colon es
rapidamente metabolizada a otros productos. Bajo algunas circunstancias, la
bilirrubina no conjugada es absorbida del intestino distal y luego reconjugada
en el hígado. Sin embargo, la bilirrubina en el colon es convertida a
urobilinogeno que puede cruzar el epitelio colónico pasivamente, y entrar
también a la circulación entero hepática. El urobilinogeno a su vez puede ser
conjugado por el hepatocito y secretado en la bilis. Aun en condiciones de
hiperbilirrubinemia, poca o ninguna bilirrubina no conjugada entra a la orina por
su gran afinidad por la albumina, no pudiendo entrar al filtrado glomerular. El
urobilinogeno, por otra parte, tiene gran hidro solubilidad, y una pequeña
fracción (típicamente menos del 5% del pool de urobilinogeno) se pierde en
orina diariamente, contribuyendo al color de la orina.

Patofisiología y Correlato Clínico

Es importante distinguir si el plasma contiene niveles incrementados de


bilirrubina conjugada o no conjugada para definir el mecanismo de enfermedad.
Por su menor avidez a unirse a la albumina, un incremento en la bilirrubina
urinaria refleja casi exclusivamente la presencia de la molécula conjugada.

En un paciente con ictericia pero sin bilirrubina en la orina (coluria), el


incremento en la bilirrubina sérica se debe a su forma no conjugada. Por lo
tanto esto se debe a una sobreproducción de Heme que satura la via de la
conjugación. Una producción aumentada de heme puede ocurrir por ejemplo
en la hemolisis masiva, como la que ocurre en un niño nacido de una madre
con incompatibilidad Rh. Bajo estas circunstancias el hígado no puede
manejar la carga enorme de bilirrubina, y la bilirrubina no conjugada regurgita
de vuelta al plasma donde circula unida a la albumina. Ocurre una deficiencia
en la capacidad de conjugar bilirrubina en el trastorno llamado Síndrome de
Criggler-Najjar tipo I, donde hay una mutación congénita en el gen de la enzima
UGT que resulta en la ausencia total de esta enzima. En cualquier caso, los
niveles de bilirrubina suben exageradamente y causar daño neurológico si no
es tratada. Una forma atenuada del síndrome de Crigler-Najjar, el tipo II, es el
producto de mutaciones menos serias que reducen los niveles de UGT a
aproximadamente 10% de los niveles normales,con menores síntomas. El
síndrome de Gilbert, que afecta a un 3-8% de la población, refleja una variedad
de mutaciones que reducen los niveles de UGT y es una condición benigna que
se manifiesta como ictericia episódica y leve, pudiendo ser exacerbada por
stress o ayuno. Similarmente, se puede ver ictericia leve en neonatos porque
hay un retardo en la madurez de la enzima UGT, pudiendo tomar varios días
para que la enzima este en el 100% de su capacidad para conjugar bilirrubina.
El tratamiento para la bilirrubina no conjugada esta regido por la severidad de
la condición. En casos de hemolisis severa, las exsanguineo transfusiones se
utilizan para limpiar al organismo del exceso de bilirrubina y heme. El único
tratamiento definitivo para el síndrome de Criggler-Najjar tipo I es el trasplante
hepático, mientras que la hiperbilirrubinemia neonatal puede ser tratada con
fototerapia, donde la luz azul convierte la bilirrubina circulante a través de la
piel en formas mas solubles que son menos afines a la albumina y pueden por
lo tanto ser excretadas en orina.

En la hiperbilirrubinemia conjugada, se encuentra bilirrubina en la orina porque


una porción es capaz de disociarse de la albumina y su solubilidad acuosa
incrementada permite su filtración en el glomérulo. Esta condición implica que
la bilirrubina conjugada esta formada en el hepatocito, pero no puede ser
transportada adecuadamente en la bilis. Esto puede provenir de un transporte
canalicular defectuoso, colestasis intra o extra hepática o injuria de hepatocitos.
En el ultimo caso, sin embargo, es probable que haya incremento de bilirrubina
conjugada y no conjugada en la circulación, dado que la injuria hepática severa
afectara también la capacidad del hepatocito para conjugar, resultando en la
regurgitación de ambas formas al plasma.

Una forma interesante y benigna de hiperbilirrubinemia conjugada es el


síndrome de Dubin-Johnson. Esta condición se debe a mutaciones que llevan
a una expresión defectuosa de MRP2. Los pacientes con esta condición tiene
una coloración negra del tejido hepático solo detectable por biopsia hepática,
pero son normales por lo demás. Se cree que hay una regulación
compensatoria alternativa de otros transportadores de la familia MRP en la
membrana sinusoidal de los hepatocitos, permitiendo a los conjugados de
bilirrubina ser regurgitados al plasma y eliminados por el sistema renal.

La causa neonatal más común de hiperbilirrubinemia conjujgada es la atresia


biliar congénita. Esta inmadurez de los conductos biliares resultara no solo en
retención de lípidos biliares, sino también en la acumulación de bilirrubina
conjugada en el plasma. Sin embargo, a diferencia del colesterol y la
fosfatidilcolina, la bilirrubina conjugada puede ser eliminada en orina y no es
una fuente de morbilidad per se en esta enfermedad. Como en el caso de la
hiperbilirrubinemia no conjugada, la terapia de la hiperbilirrubinemia conjugada
dependerá de la condición de fondo. Si se debe a disfuncion hepatocelular, se
puede corregir tratando la enfermedad hepática que la causa. Asimismo, en la
colestasis obstructiva, la solución de la obstrucción resolverá la
hiperbilirrubinemia. En algunos casos de atresia biliar congénita, el único
tratamiento efectivo es el trasplante hepático.

Cálculos Pigmentarios

Una minoría de cálculos son causados por bilirrubina no conjugada precipitada,


llamados cálculos pigmentarios, que son de color oscuro. Bajo condiciones
normales, la bilirrubina no conjugada no esta presente en la bilis dado que solo
la bilirrubina conjugada es la única transportada a la bilis por MRP2. Sin
embargo si el tracto biliar se infecta, las bacterias pueden desconjugar la
bilirrubina formando hiperbilirrubinemia no conjugada. Debido a que la bilis no
contiene albumina, no hay transportador para estos compuestos. Asimismo, la
bilis contiene grandes cantidades de calcio, que hace complejos con la
bilirrubina formando bilirrubinato de calcio, predisponiendo a la formación de
cálculos. Si estos cálculos ocurren en la vesícula biliar la bilirrubina se
polimeriza formando un cálculo negro. Estas piedras no pueden ser disueltas
con solventes orgánicos y tampoco son influenciadas por agentes que alteran
la composición lipídica de la bilis. Los síntomas que producen son idénticos a
los descritos para los cálculos de colesterol.

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