Deficit de células β y apoptosis en la diabetes tipo 2

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Dficit de -Cell y aumento de la apoptosis de clulas en humanos con diabetes tipo 2
Diabetes
diabetes.diabetesjournals.org doi: 10.2337/diabetes.52.1.102 Diabetes 01 2003 vol. 52 no. 1 102-110

Alexandra E. Butler 1 , Juliette Janson 2 , Susan Bonner-Weir 3 , Robert Ritzel 1 , Robert A. Rizza 4 y Peter C. Butler, 1
+ Afiliaciones de los autores
Abstracto
La diabetes tipo 2 se caracteriza por la secrecin de insulina deteriorada. Algunos, pero no todos los estudios sugieren que una disminucin de la masa de clulas contribuye a esto. Examinamos tejido pancretico de 2 124 autopsias: 91 casos con obesidad (IMC> 27 kg / m , 41 con diabetes tipo 2, 15 con una alteracin de la glucosa en ayunas [IFG], y 35 2 sujetos no diabticos) y 33 casos delgados (IMC <25 kg / m , 16 diabticos tipo 2 y 17 sujetos no diabticos). Se midi el volumen relativo de las clulas , la frecuencia de apoptosis de las clulas y la reproduccin, y la formacin de nuevos islotes de conductos exocrinas (neognesis). Volumen de clulas relativa se increment en los casos obesos no diabticos con respecto a delgados ( P = 0,05) a travs del mecanismo de aumento de neognesis ( P <0,05). Los seres humanos obesos con IFG y la diabetes t ipo 2 tena un 40% ( P <0,05) y 63% ( P dficit <0,01) y los casos magros de la diabetes tipo 2 tenan un dficit de 41% ( P <0,05) en el volumen de clulas relativa en comparacin con casos obesas y no obesas diabticas, respectivamente. La frecuencia de la replicacin de las clulas fue muy baja en todos los casos y no es diferente entre los grupos. Neognesis, mientras que aumenta con la obesidad, es comparable en el tipo 2 diabticos obesos, IFG o sujetos no diabticos y magra tipo 2 diabticos o no diabticos. Sin embargo, la frecuencia de la apoptosis -celular se increment 10 veces en la diabetes magra y 3 veces en los casos obesos de tipo 2 en comparacin con su respectivo grupo de control no diabticos ( P <0,05). Llegamos a la conclusin de que se reduce la masa -celular en la diabetes tipo 2 y que el mecanismo que subyace a esta se incrementa la apoptosis de las clulas . Dado que el principal defecto que conduce a una disminucin de la masa de clulas en la diabetes tipo 2 se incrementa la apoptosis, mientras que la formacin de nuevos islotes y la replicacin de clulas son normales, enfoques teraputicos diseados para detener la apoptosis podra ser una novedad significativa en la gestin de tipo diabetes tipo 2, ya que este enfoque en realidad podra revertir la enfermedad a un grado ms que la glucemia slo paliar. La diabetes tipo 2 se caracteriza por una disminucin progresiva de la funcin -celular y la resistencia a la insulina crnica ( 1 , 2 ). La obesidad es un factor de riesgo importante para el desarrollo de la diabetes tipo 2 ( 3 , 4 ) y se cree que confieren mayor riesgo para la diabetes tipo 2 mediante el mecanismo de resistencia a la insulina asociada ( 5 ). Sin embargo, la mayora de las personas que son obesas (y relativamente resistentes a la insulina) no desarrollan diabetes, pero compensa por el aumento de la secrecin de insulina ( 6 ). En modelos de roedores de la obesidad sin diabetes hay un aumento de adaptacin de la masa de clulas ( 7 ). Aunque no se dispone de muchos datos, los estudios anteriores sugieren que la masa -celular se aument tambin de forma adaptativa en los seres humanos obesos no diabticos ( 8 , 9 ). Reglamento de la masa -celular parece implicar un equilibrio de la replicacin del -celular y la apoptosis, as como el desarrollo de nuevos islotes de pncreas exocrino conductos ( 10 , 11 ). La alteracin de cualquiera de estas vas de formacin de -celular o aumento de las tasas de muerte -celular podra causar una disminucin de la masa de clulas . El islote en la diabetes tipo 2 se caracteriza por depsitos de amiloide ( 12 ) derivados del pptido polipptido amiloide del islote (IAPP), tambin
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conocida como la amilina ( 13 ). Este pptido se ha demostrado que causa la apoptosis de -clulas ( 14 , 15 ), en particular cuando est en forma de pequeo IAPP oligmeros ( 16 ). Sin embargo, se desconoce si la apoptosis de clulas se incrementa en la diabetes tipo 2. Adems, existe controversia sobre si se reduce la masa de clulas en la diabetes tipo 2 ( 9 , 17 - 24 ). Estas discrepancias se deben en parte a la escasez de datos disponibles en humanos. Es difcil obtener tejido pancretico de los seres humanos, ya que esto por lo general slo se convierte en disponible en la autopsia, cuando el pncreas puede haber experimentado una amplia autolisis. Asimismo, la informacin clnica fiable sobre casos de autopsia suele no estar disponible. Por ello no es de extraar que hay pocos estudios de la morfologa de los islotes en humanos con diabetes, y en la mayora de ellos, se incluyeron slo un pequeo nmero de casos. Adems, los datos clnicos antes de la muerte es mnima en muchos de estos estudios. Dado el pequeo nmero de casos, que coincidan con los casos de grado de la obesidad y la edad de la muerte no siempre ha sido posible. En la Clnica Mayo, algunas de estas dificultades se superan. Las autopsias se realizan dentro de las 12 h de la muerte (generalmente <6 h), incluyendo fines de semana. El sistema de registros mdicos de la Clnica Mayo integrado permite un fcil acceso a las historias clnicas de los casos anteriores. En la Clnica Mayo suele ser el proveedor de atencin primaria de la salud para las personas hospitalizadas en el centro mdico para su enfermedad final, la mayora de los casos de autopsia han tenido un examen mdico general (incluyendo una glucemia en ayunas) durante el ao antes de la muerte. En el presente estudio, hemos aprovechado el material de autopsia nicos disponibles en la Clnica Mayo para estudiar 124 pncreas humano de los casos con y sin diabetes y acertaron para la obesidad. Todos los casos tenan una muestra de pncreas bien conservado y un examen mdico general, documentado, incluyendo una glucemia en ayunas obtenido durante los 12 meses previos a la muerte. Con este recurso nico, hemos tratado de responder a las siguientes preguntas: 1 ) En los seres humanos con la obesidad, es la masa de clulas aumentado en comparacin con los seres humanos no diabticos delgados? 2 ) En los seres humanos con diabetes tipo 2, es la masa de clulas se redujo en comparacin con la edad -, el sexo y el peso combinado seres humanos no diabticos 3 ) Hay cambios mensurables en la frecuencia de apoptosis de las clulas o la replicacin o la formacin de nuevos islotes (ductal) entre estos grupos en el tejido pancretico humano obtenidos en la autopsia que podran dar una idea de el mecanismo subserving cualquier dficit en la masa de clulas en la diabetes tipo 2?
DISEO Y MTODOS DE INVESTIGACIN

Diseo. Se obtuvo tejido pancretico humano de autopsias de sujetos no diabticos, pacientes con diabetes tipo 2 y en pacientes con alteracin de la glucosa en ayunas (IFG), se obtuvieron muestras de pncreas de los pacientes obesos y delgados en los grupos no diabticos y diabticos. El presente estudio refleja la poblacin de Minnesota durante el tiempo que estos pacientes fallecieron, lo cual fue ~ 98% caucsicos de origen del norte de Europa. Sujetos. Los casos potenciales fueron identificados por anlisis retrospectivo de la base de datos de la autopsia clnica Mayo. Para ser incluidos, se requiere de los casos tener 1 ) tuvo una autopsia completa dentro de 12 horas de la muerte, 2 ) tuvo un examen mdico general, incluyendo al menos una glucemia en ayunas documentado en el ao antes de la muerte, y 3 ) almacenados tejido pancretico que era de tamao y calidad adecuada. Se excluyeron los casos si 1 ) potenciales causas secundarias de tipo 1 o diabetes tipo 2 estaban presentes, 2 ) los pacientes haban estado expuestos a tratamiento con glucocorticoides crnica, o 3 ) tejido pancretico se haban sometido a autlisis o mostraron evidencia de la pancreatitis. La inclusin en el subgrupo magra requiere un IMC <25 kg / m 2 , mientras que la inclusin en el subgrupo de obesos requieren un IMC> 2 27 kg / m . Los casos fueron clasificados como no diabticos (glucemia
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en ayunas [FPG] <110 mg / dl), IFG (FPG 110 a 125 mg / dl), o diabticos sujetos (glucosa plasmtica en ayunas> 126 mg / dl). Como consecuencia de este proceso, finalmente se incluyeron 124 casos ( Tabla 1 ). El procesamiento del tejido pancretico. En la autopsia en todos los casos, el pncreas fue resecado de la cola y, con una muestra de bazo, fijado en formol y embebidos en parafina para su posterior anlisis. El proceso de la autopsia no incluye completa la diseccin y la extraccin del pncreas retroperitoneal para determinar el peso del pncreas (como es posible rutinariamente en estudios con roedores con un pncreas ms accesible). Se cortaron secciones de estos bloques de parafina y se tieron por Rojo Congo para hematoxilina / eosina y por inmunohistoqumica para la insulina, como se ha descrito previamente ( 25 ). Adems, las secciones fueron analizadas para la replicacin mediante tcnicas de inmunohistoqumica para Ki67 (antihumano anticuerpo monoclonal Ki-67 MIB-1, 1/25; Dako, Carpinteria, CA) ( 26 ) y para la apoptosis usando el kit de TdT-FragEL (cat. no. QIA 33) de Oncogene Research Products (Cambridge, MA). Anlisis de la morfologa del pncreas endocrino. Las diapositivas hematoxilina / eosina fueron examinados en todos los casos para excluir los casos con pancreatitis, autolisis, etc, de acuerdo a la seleccin del caso anterior. Diapositivas manchadas de insulina (JJ y AEB), Congo Red, TUNEL y Ki67 (AEB) fueron examinados cegados para el subgrupo que se detallan a continuacin. El ciego fue roto por PCB y RR, que llev a cabo el anlisis estadstico. SB-W. proporcionado orientacin con la medicin de la formacin de nuevos islotes y todos los aspectos de sterology -celular. RAR coordinado disponibilidad de muestras de Mayo Clinic y la informacin clnica y la orientacin general de anlisis del estudio. Relativa del volumen de -clula a pncreas exocrino. A medida que el peso pncreas no estaba disponible, no fue posible calcular la masa de clulas . El pncreas tiende a ser ligeramente ms grande en no diabticos que en los seres humanos diabticos ( 27 ). Por lo tanto, la relacin del rea de -clula / rea exocrino (por convencin, se llama el volumen de clulas relativa) debera proporcionar una estimacin conservadora de cualquier disminucin de la masa -celular en pacientes con diabetes. Para medir esta relacin, diapositivas de cada caso fueron examinadas usando un microscopio IX70 sistema invertido Olympus (Olympus America, Melville, NY) conectado a un ordenador de Hewlett Packard con Image-Pro Plus software (Media Cybernetics, Silver Springs, MD). Diapositivas immunostained para la insulina se analizaron utilizando el sistema Image-Pro Plus. La diapositiva se escanea con 4 aumento del objetivo. Un rea representativa de la seccin del pncreas fue elegido para el anlisis y las coordenadas introducidas en el programa. El anlisis de imagen cuantific el rea de tejido total dentro de esta regin, seguido por el rea de la insulina-positivo para generar la relacin de insulina tincin a la superficie total del pncreas. La sensibilidad de las zonas positivas para insulina era alta, de manera que todas las reas positivas para insulina se incluyeron independientemente de la intensidad de la tincin. Para asegurarse de que cualquier cambio en el volumen de clulas relativa no se deban a cambios en el tamao de -clulas (por ejemplo, debido a la desgranulacin) individual, tambin se midi la densidad de ncleos por zona de la insulina-positivas en los obesos y magra tipo 2 grupos de diabticos y no diabticos. Cinco islotes de cada caso teidas para la insulina fueron imgenes para proporcionar el rea de la insulina2 positivo (m ) y fotografiaron digitalmente a alta potencia ( 40). Las imgenes resultantes fueron examinadas por AEB para contar manualmente el nmero de ncleos presente en la zona manchada de la insulina con el 2 fin de calcular la relacin de ncleos por zona de la insulina-positivo (m ). Cuantificacin del tamao de los islotes y volumen relativo de islotes de clulas . Para establecer el tamao de islotes y el volumen de los islotes de clulas
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relativa, 20 islotes ms grandes de cuatro clulas fueron estudiados en detalle de cada caso. En primer lugar, se eligi un campo en el aumento del objetivo 20 al azar, y luego los islotes en este campo y los de los campos inmediatamente adyacentes fueron examinados hasta que se haban evaluado 20 islotes. Cada uno de estos 20 islotes se evalu para obtener el rea de la seccin transversal total de los islotes y el rea dentro de este islote positivo para la insulina. Para cada caso, un rea media de seccin transversal islote, un rea de la insulina media en seccin transversal dentro del islote, y una zona media del porcentaje positivo para la insulina en el islote se determinan por lo tanto, para proporcionar el volumen relativo de islotes de clulas . La cuantificacin de clulas de los conductos exocrinas positivas para insulina para la estimacin de la neognesis de islotes. Para evaluar la velocidad relativa de neognesis del islote a partir de clulas de los conductos exocrinas, se cuantific el porcentaje de clulas de los conductos exocrinas que eran inmunorreactivas para la insulina. Una media ( SE) de 281 11 clulas de los conductos se evaluaron como positivos o negativos para la insulina de cada pncreas. Los datos resultantes se expresaron como el porcentaje de clulas de los conductos positivas para insulina en cada pncreas, y la media se calcul para cada grupo. La apoptosis y la replicacin. Preparaciones teidas por el TUNEL y Ki67 tcnicas fueron evaluados cada uno en comparacin directa con los inmunotincin para la insulina en cada caso. En la mayora de los casos, las muestras de bazo fueron fijadas y embebidos en parafina con el pncreas, proporcionando controles positivos para la apoptosis y la replicacin en los folculos esplnicos. El nmero de clulas positivas que correspondan a un rea de la insulina-positiva en la seccin adyacente se contaron por islote. Un promedio de 75 islotes fueron examinados en cada caso, y el nmero medio de clulas positivas por islote calcula para cada caso. La tincin de TUNEL fue ocasionalmente presente en los desechos que ya no estaba presente en una clula distinta; estos no fueron contados. Slo las clulas discernibles con ncleos TUNEL-positivos fueron incluidos. A medida que el volumen de clulas relativa difiri entre los grupos (ver RESULTADOS ), tambin computa la frecuencia de la apoptosis de clulas y los eventos de replicacin de clulas dividido por el volumen de clulas relativa para proporcionar una comparacin de estos eventos con respecto a volumen celular por caso. Amiloide de islotes. Para cuantificar amiloide, diapositivas de cada caso se tieron de rojo congo y se examinan bajo luz polarizada para birrefringencia. Los casos se obtuvo para 1 ) la presencia o ausencia, 2 ) la frecuencia de amiloide de islotes (usando una escala de 0 a 3, donde 0 indica que no hay islotes mostraron birrefringencia verde manzana, 1 indicaron que unos islotes en la muestra eran birrefringentes, 2 indicaron que numerosos islotes en la muestra eran birrefringentes, y 3 indicaron que la mayora de los islotes eran birrefringentes), y 3 ) el grado de amiloide de islotes (de nuevo usando una escala de 0 a 3, donde 0 indica que no hay islotes eran birrefringentes, 1 indica una mnima medida y dbil intensidad de la birrefringencia en los islotes afectadas, 2 indicaron grado moderado y la intensidad de la birrefringencia en los islotes afectados, y 3 se indica marcada alcance y la intensidad de la birrefringencia dentro de islotes afectadas). Estadsticas. Las hiptesis especficas planteadas fueron probados mediante el uso de de Student t prueba. Cuando se compararon los cinco grupos de casos, se utiliz ANOVA. Una P <0,05 fue considerado estadsticamente significativo. La correlacin lineal se realiz mediante anlisis de regresin con una lnea de mejor ajuste y el 95% IC se muestra grficamente.
RESULTADOS
Los casos ( Tablas 1 y 2 y . Fig. 1 ).
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ndice de masa corporal y la edad de la muerte no fue diferente entre los diabticos tipo 2, no diabticos, o subgrupos IFG en el grupo de obesos. Del mismo modo, no hubo diferencia en la edad de la muerte o el IMC entre magra tipo 2 pacientes diabticos y no diabticos. Como era de esperar, los casos con obesidad tenan un IMC ms alto que los casos de escasez. Adems, los casos magras murieron en una edad ms avanzada que los casos obesos ( P <0,0001). Los tratamientos utilizados por los pacientes con diabetes tipo 2 son la dieta, pastillas de sulfonilurea o insulina. No hay otras clases de medicamentos orales para el control de la glucemia estaban disponibles en el momento en que estos pacientes estaban viviendo. En la Tabla 2 , se muestra el nmero de casos tratados por cada uno de estos tipos de medicamentos antes de la muerte. rea de -celular relativa al pncreas exocrino ( Tabla 3 y . Fig. 2 ). Nos informan de que la obesidad en los seres humanos no diabticos se caracteriza por un aumento de ~ 50% en el volumen de clulas relativa (2,6 0,39 vs 1,71 0,28%, P = 0,05, sujetos no diabticos obesos no diabticos vs magra). Dado que los seres humanos obesos no diabticos murieron ms jvenes que los seres humanos delgados no diabticos, la comparacin del volumen de las clulas relativa entre estos grupos pueden haber sido confundidos por la diferencia de edad. Los seres humanos obesos con IFG (1,56 0,25%) y la diabetes tipo 2 (0,96 + 0,1%) tenan un 40% ( P <0,05) y 63% ( P <0,01) dficit en el volumen de clulas relativa en comparacin con los sujetos obesos no diabticos. El volumen de -celular disminuye en pacientes con diabetes tipo 2 se debi a una disminucin del nmero de -clulas en lugar de una disminucin del 2 volumen de las clulas individuales, ya que la relacin de ncleos por m de rea de la insulina-positivo no fue diferente entre el no diabtico y los -3 -3 grupos de diabticos tipo 2 son obesos (6 1 10 vs 6 1 10 2 -3 -3 2 ncleos / m , magro 5 1 10 vs 7 1 10 ncleos / m ; P = NS). En comparacin con los casos obesos no diabticos, pacientes obesos con diabetes tipo 2 tenan un volumen disminuido de clulas relativa ( Fig. 3. ) independientemente de si han sido tratados por la dieta sola (0,78 0,13, 70% disminuy; P <0,01) o en la va oral medicamentos (0,86 0,25, 67% disminuy; P <0,05) o insulina (1,3 0,2, 50% de disminucin; P <0,05). No hubo diferencias en los valores FPG media entre estos tres grupos de tratamiento durante los ltimos 2 aos de vida ( . Fig. 3 ). Sujetos delgados con diabetes tipo 2 tenan dficit de 41% en el volumen de las clulas relativo (1,0 0,2 vs 1,7 0,3%, P <0,05) en comparacin con sujetos no diabticos delgados. Los sujetos diabticos magras mostraron una disminucin en el volumen de clulas relativa independencia de que se trataron con dieta slo (1,24 0,34, P = NS), medicamentos por va oral (0,86 0,2, P <0,05), o la insulina (0,82 0,17 , P <0,05 usando la correccin de Welch) ( . Fig. 4 ). Estos resultados fueron consistentes con las observaciones en los islotes examinados individuales de cada grupo. El tamao medio de islote fue similar en todos los grupos estudiados ( Tabla 3 ). En contraste, el volumen relativo de islotes -celular se redujo en los casos obesos con diabetes tipo 2 en comparacin con los casos obesos no diabticos ( P <0,05) y en los casos magras con diabetes tipo 2 en comparacin con los casos magras no diabticos ( P <0,01). La cuantificacin de clulas de los conductos exocrinas positivas para insulina ( las Figs. 5 y . Fig. 6 ). La presencia de islotes en ciernes de los conductos exocrinas estaban presentes en todos los pncreas independientemente de la obesidad o el estado diabtico. Para cuantificar este proceso, hemos cuantificado las clulas del conducto inmunorreactivas para la insulina. Hubo un aumento del porcentaje de clulas de los conductos -clulas positivas en los casos obesos con respecto a delgados ( P <0,05), pero no hubo diferencia entre los 2 casos obesos no diabticos y diabticos de tipo ( P = 0,60) o de tipo magra 2 diabticos y no diabticos (casos P = 0,83). Replicacin y la muerte celular ( . Fig. 7 y Tabla 3 ). Para intentar an ms para dilucidar el mecanismo para el dficit en la masa -celular presente en la diabetes tipo 2, se examin la frecuencia de la apoptosis -celular y la replicacin. La frecuencia de la replicacin fue muy baja en todos los casos examinados. No hubo diferencia significativa
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en la frecuencia de replicacin entre 2 sujetos diabticos y no diabticos tipo 2 obesos o sujetos no diabticos y diabticos magras tipo ( Fig.. 7 ). Hubo una tendencia para la replicacin de clulas disminuido y la formacin de nuevos islotes con el envejecimiento ( Fig.. 8 ). Aunque hubo una sugerencia de una mayor frecuencia de eventos apoptticos por islotes ( Tabla 3 ) en obesos con diabetes tipo 2 en comparacin con los casos no diabticos, esto no alcanz significacin. Sin embargo, hubo una mayor frecuencia de eventos apoptticos por islote en magra diabticos tipo 2 en comparacin con los casos no diabticas ( P <0,05). Dado que el volumen de clulas relativa se disminuy en la diabetes tipo 2, que tambin examin la frecuencia de la apoptosis de clulas por islote dividido por el volumen de clulas relativo de modo que una comparacin se podra hacer de la frecuencia de la apoptosis de clulas normalizado a la masa de clulas . Cuando se expres la frecuencia de los eventos apoptticos como la frecuencia de la apoptosis de clulas dividido por el volumen de clulas relativo, entonces la frecuencia de la apoptosis fue ~ aumento de 3 veces en los casos obesos de la diabetes de tipo 2 ( P <0,05) y ~ 10-veces mayor en los casos magros de la diabetes de tipo 2 ( P <0,05) en comparacin con sus respectivos grupos de control. Amiloide de los islotes ( . Fig. 9 ). Como era de esperar, amiloide de islotes estaba presente en la mayora de los casos obesos con diabetes tipo 2 en comparacin con los casos obesos no diabticos (81 vs 10%, P <0,01). De inters, amiloide de los islotes no fue mayor en los casos de IFG obesos en comparacin con los casos no diabticos obesos. En los casos de vacas flacas, amiloide estaba presente en el 88% de los sujetos con diabetes tipo 2 en comparacin con 13% de los sujetos no diabticos ( p <0,01). La frecuencia con la que islotes en una muestra dada mostraron birrefringencia positiva, y la extensin de la birrefringencia en los islotes afectados fue mayor en los casos de diabetes de tipo 2, tanto delgadas y obesas, en comparacin con sus contrapartes no diabticas.
DISCUSIN
Nos informan de que se reduce el volumen de las clulas en relacin en los seres humanos tanto con IFG y diabetes tipo 2. Una limitacin de los presentes estudios es el uso del volumen de clulas relativa como un sustituto de la masa de clulas . Este enfoque ser en el error en la medida en que existen diferencias en el peso del pncreas media global entre los grupos. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que el peso de pncreas es similar ( 21 , 22 ) o disminuida en pacientes con diabetes ( 9 , 27 ). Cuando se reduzca el peso del pncreas en la diabetes tipo 2, entonces el uso de la zona de la insulina-positivas como porcentaje de la superficie total exocrina debe introducir, en todo caso, un error de subestimar a ningn conservador y disminucin de la masa de clulas en la diabetes tipo 2. Informes anteriores que se disminuye la masa -celular en la diabetes tipo 2 pueden haber incluido los casos de diabetes de tipo 1 ( 17 , 18 ). Sin embargo, informes ms recientes en los que la informacin clnica se caracteriza mejor la conclusin de que la masa -celular se reduce en la diabetes tipo 2 ( 9 , 22 , 24 ), mientras que otros informan de que no disminucin de la masa -celular ( 19 , 21 ). Otro estudio presentado en las actas de una reunin celebrada recientemente ( 23 ) report una masa de clulas disminuye en pacientes delgados u obesos con diabetes tipo 2 que requieren insulina. Sin embargo, en contraste con nuestros resultados, se inform que los casos de tipo 2 obesos diabticos tratados con dieta solamente o medicamentos orales no tenan una masa de clulas disminuido. La razn de la discrepancia con el ltimo estudio no se conoce, aunque est claro que la diabetes tipo 2 es una enfermedad heterognea con una base polignica y que bien puede haber diferencias en el islote en esta enfermedad en funcin de la regin desde la que la poblacin se tomaron muestras. Una pregunta que surge de este estudio es: cul es el significado de una disminucin ~ 60% de la masa de clulas en los seres humanos? Aunque los roedores toleran una pancreatectoma parcial en la que hasta el 80% de la masa -celular se retira ( 28 ), los primates ( 29 ) y cerdos ( 30 ) desarrollan la diabetes con una disminucin de la masa de clulas de ~ 50% o mayor. Adems, los seres humanos que han tenido
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~ 50% de su pncreas eliminado tienen tolerancia a la glucosa anormal (un poco de la diabetes por el desarrollo de la clasificacin ms reciente) y la disminucin de la secrecin de insulina en respuesta a un clamp hiperglucmico ( 31 - 33 ). Tomados en conjunto, estos resultados implican que el dficit de ~ 60% de la masa -celular observada en el presente estudio, en particular en el contexto de la resistencia a la insulina encontrado en la diabetes tipo 2, es suficiente para jugar un papel importante en la causa de la hiperglucemia. En el estudio actual, informamos que el grupo con IFG, un grupo con alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, tena un dficit de un 40% en el volumen de las clulas relativa en comparacin con los sujetos control comparable obesos con concentraciones normales de glucosa en ayunas. Esta observacin implica que el dficit en el volumen de -celular (y la masa presuntiva) es un proceso temprano en el desarrollo de la diabetes tipo 2 y es probablemente de importancia primordial en lugar de simplemente secundario a la hiperglucemia. masa -celular en roedores es dinmico y regulado con la entrada de clulas de nueva formacin de islotes y la replicacin -clula dentro de islotes y de salida de la senescencia de las clulas (apoptosis) ( 10 , 11 ). Nuestros datos apoyan este concepto y se extienden a los seres humanos. Adems, apoyamos datos anteriores que indican que los seres humanos no diabticos obesos aumentan la masa -celular, presumiblemente en respuesta a la resistencia a la insulina ( 8 , 9 ). Sin embargo, la magnitud de este aumento (~ 50%) en los seres humanos marcadamente obesas estudi aqu es mucho menor que el aumento observado en los ratones obesos (5 - a 10 veces) ( 34 ). El aumento informado aqu puede, sin embargo, ser una subestimacin, ya que el peso de pncreas en seres humanos obesos no diabticos tiende a ser ms grande que los seres humanos no diabticos magras ( 9 ). Una vez ms, esto introducira un error conservadora en la conclusin afirm que la masa de clulas es mayor en obesos no diabticos frente magra humanos no diabticos. Nos informan de que el mecanismo de esta masa de clulas aumento en los seres humanos parece ser mediante el aumento de la formacin de nuevos islotes, suponiendo que el porcentaje de clulas positivas para insulina en conductos exocrinas est relacionado con este proceso. Sin embargo, en contraste con los roedores, se ha informado de que no hay casi ninguna replicacin de -clula dentro de islotes existentes en los seres humanos ( 35 ), como se confirma en el presente trabajo, y por lo tanto (no sorprendentemente) esto no parece ser un importante mecanismo para la regulacin de la masa -celular en los seres humanos. La relativamente menos importancia de esta va para la regulacin de la masa -celular en los seres humanos en comparacin con los roedores es consistente con la observacin de que los ratones obesos desarrollan muy grandes islotes ( 34 , 36 ), mientras que en los seres humanos, el tamao del islote est mnimamente alterada por la obesidad ( Tabla 3 ). La frecuencia de la apoptosis no fue diferente en los seres humanos no diabticos frente a no diabticos obesos magra ( Tabla 3 ). En conclusin, la masa -celular est regulada en los seres humanos, con la tasa de la formacin de nuevos islotes aparentemente la va predominante para el aumento de la masa -celular en respuesta a la obesidad. Para elucidar el mecanismo subyacente de la prdida relativa de la masa de clulas en la diabetes tipo 2, que tambin examin la frecuencia de la formacin de nuevos islotes as como la replicacin de clulas y la apoptosis en los islotes de cada grupo. Los estudios en roedores han demostrado que el aumento de las tasas de replicacin de -celular pueden contribuir a aumentos compensatorios en la masa -celular, por ejemplo, en respuesta a pancreatectoma parcial ( 28 ) o infusiones de glucosa a corto plazo ( 37 , 38 ). No se observ una disminucin en la frecuencia de la replicacin de las clulas de los islotes de la diabetes tipo 2 en comparacin con los casos no diabticos, aunque se podra argumentar que, en presencia de hiperglucemia, que debera haber sido un aumento de la frecuencia de la replicacin si islotes humanos responden de la misma manera que los islotes de roedores. La capacidad para el aumento de las tasas de replicacin de -celular se ve disminuida en el modelo de rata graso Otsuka-Long-Evans Tokushima-de la diabetes ( 39 ). Tambin se ha informado de que los antecedentes genticos influye en la capacidad para el aumento de las tasas de replicacin de -clulas en
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otros estudios en animales ( 40 ). Sin embargo, dada la extremadamente baja frecuencia de la replicacin del -celular presente en islotes humanos en comparacin con islotes de roedores, parece que este importante mecanismo para la regulacin de la masa de clulas en roedores es poco importante en los seres humanos. Existe un inters creciente en el proceso de formacin de nuevos islotes de conductos exocrinas como un mecanismo para reponer o aumentar la masa -celular ( 10 , 11 , 41 , 42 ). Se observ la formacin de nuevos islotes de conductos exocrinas y -clulas individuales dispersos en todos los casos en el presente estudio consistentes con la reciente ( 42 ) y algunos estudios mucho mayores en los seres humanos ( 43 ). No hubo diferencias en el porcentaje de clulas de los conductos exocrinas positivos para la insulina en los diabticos tipo 2 en comparacin con sujetos no diabticos, en cualquiera de los grupos magras u obesidad. Esto implica que el mecanismo que mejora la formacin de nuevos islotes en respuesta a la obesidad est intacto en los seres humanos con diabetes de tipo 2. En modelos animales, tanto una disminucin aguda de la masa de clulas -(pancreatectoma parcial [ 41 ]) y la hiperglucemia ( 38 ) inducen un aumento en la formacin de nuevos islotes. Dado que los pacientes con diabetes tipo 2 tenan tanto una masa de clulas y la hiperglucemia disminuido, se podra argumentar que existe una falta de compensacin aument la formacin de nuevos islotes en la diabetes tipo 2. Sin embargo, los mecanismos que inducen a una mayor tasa de formacin de nuevos islotes en respuesta a una disminucin parcial de la masa de clulas y la hiperglucemia en roedores no se conocen, ni se sabe si estos cambios adaptativos ocurren en los seres humanos. Adems, se desconoce si estos aumento de las tasas de adaptacin de la formacin de nuevos islotes se mantuvieron durante aos (como en los seres humanos con diabetes) en lugar de semanas (como en estudios con roedores de hiperglucemia). Una consecuencia muy positiva por parte de los estudios actuales es que la tasa de formacin de nuevos islotes se sustenta en los pacientes con diabetes de larga evolucin. De hecho, no hubo diferencia en la tasa de formacin de nuevos islotes frente a la edad en los pacientes con o sin diabetes tipo 2. Estos datos implican que si el aumento de la tasa de la apoptosis presente en la diabetes de tipo 2 (vida infra) podra ser inhibida, debera ser posible para restaurar la masa celular en estos pacientes. Dado que la formacin de nuevos islotes, la entrada predominante en la masa -celular en los seres humanos, parece estar intacta en la diabetes tipo 2, se podra predecir que el mecanismo de la masa de clulas disminucin en la diabetes tipo 2 es un aumento en las clulas la apoptosis. En consonancia con esto, se presenta un aumento en la frecuencia de 3 veces de la apoptosis de las clulas en los casos con obesidad de la diabetes tipo 2 y un aumento en la frecuencia de 10 veces en casos de escasez de la diabetes tipo 2 en comparacin con los casos de control no diabticos. La mayor frecuencia de fenmenos apoptticos por islote en la diabetes tipo 2 es relativamente baja (~ 0,3 clulas por seccin), planteando la pregunta: es esto suficiente para explicar la masa de clulas disminucin en la diabetes tipo 2? La dificultad presentada por tanto las mediciones de frecuencia de apoptosis por la tcnica de TUNEL, as como la replicacin por Ki67 es que no se traducen fcilmente en las tasas. De lapso de tiempo estudios de microscopa de vdeo utilizando lneas de clulas -(RR, PCB, observaciones no publicadas), hemos observado que la apoptosis tiene ~ 120 min desde el inicio hasta la finalizacin (desintegracin de la clula). Los residuos nucleares todava puede manchar de manera positiva por el mtodo TUNEL despus de este perodo, pero en el presente estudio, slo se incluyeron eventos TUNEL-positivas en la tincin estuvo presente en una clula de identificacin (ver EL DISEO Y LOS MTODOS DE LA INVESTIGAC IN ) y no incluir la tincin de escombros que era ocasionalmente presentes. Si hacemos la suposicin de crudo que la prdida ~ 60% de la masa de clulas observado en la diabetes tipo 2 en el estudio actual se ~ 5 aos para evolucionar, la prdida neta de clulas por islote por da sera ~ 0,8 clulas por islote por da (suponiendo ~ 3000 -cells/islet). Teniendo en cuenta el hecho de que cada seccin transversal islote observa slo una parte de un islote dado, la frecuencia de un exceso de ~ 0,3 clulas apoptticas por islote visto aqu es
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potencialmente suficiente para tener en cuenta el grado de prdida de celular. Si la causa de la masa de clulas disminucin en la diabetes tipo 2 se incrementa la apoptosis -celular, lo que es el mecanismo de esta? Una de las caractersticas presentes en los islotes de la mayora de los seres humanos con diabetes de tipo 2 es depsitos de amiloide ( 22 , 25 , 44 48 ) derivados de IAPP, tambin conocido como la amilina ( 13 ). El papel de amiloide de islotes en la patognesis de la diabetes tipo 2 sigue siendo controvertido. Varias lneas de evidencia apoyan un papel potencial de IAPP en la fisiopatologa de la prdida de -celular en la diabetes tipo 2. En primer lugar, la diabetes espontnea tipo 2 se produce en los seres humanos, monos, y gatos, todos los cuales comparten estrecha homologa en la secuencia de IAPP y tienen IAPP que forma espontneamente fibrillas de amiloide en un entorno acuoso ( 45 - 48 ). Especies como las ratas y los ratones que tienen una secuencia de IAPP que no forma fibrillas en una solucin acuosa ( 49 ) no se desarrollan espontneamente diabetes tipo 2, sino que requieren la manipulacin gentica selectiva (por ejemplo, los ratones deficientes en leptina) de desarrollar diabetes ( 50 ). Adems, se ha demostrado que los oligmeros de IAPP causan la apoptosis de clulas ( 14 , 15 ), posiblemente por causa no selectivos fugas de canales inicos en membranas celulares ( 16 ). A pesar de que no es plausible para recoger tejido pancretico prospectivamente a partir de los seres humanos, los ratones transgnicos (por IAPP humano) estn disponibles ahora que, cuando obesos, desarrollar espontneamente la diabetes caracterizada por amiloide de islotes y la disminucin de la masa -celular ( 51 ). Los estudios prospectivos en estos ratones apoyan la hiptesis de que el mecanismo de la masa de clulas disminucin es aumento de la apoptosis ( 34 ). Uno de los argumentos que se han hecho en contra de la importancia patognica de ambos amiloide islote en la diabetes tipo 2 y amiloide cerebral en la enfermedad de Alzheimer es que no todos los casos afectados tienen amiloide presentes. En el estudio actual, ~ 10% de la diabetes tipo 2 no tena presente amiloide de islotes en la muestra examinada. Por otra parte, slo una minora (~ 10%) de los casos con IFG tenido amiloide de los islotes presente, mientras que ya tenan un dficit en la masa de clulas presuntivo de ~ 40%. Estos datos son consistentes con la hiptesis se ha indicado anteriormente que los pequeos oligmeros IAPP (no detectable por microscopa de luz) son la causa de la prdida de -celular, mientras que los grandes depsitos de amiloide extracelulares visibles por microscopa de luz son inertes ( 16 , 25 ). Alternativamente, es posible que la formacin de amiloide de islotes es secundaria a la hiperglucemia y no de importancia primordial en la fisiopatologa de la diabetes tipo 2. Otro factor que puede contribuir al aumento de la tasa de apoptosis observada en la diabetes tipo 2 podra ser la hiperglucemia. Recientemente, se ha demostrado que los islotes expuestos a altas concentraciones de glucosa tienen un aumento de la tasa de la apoptosis ( 52 ). Este mecanismo sin duda podra agravar los efectos de oligmeros IAPP vez sobreviene la hiperglucemia. Dado que la hiperglucemia y resistencia a la insulina aumentan la tasa de expresin de IAPP en mayor medida que la insulina ( 53 , 54 ), la hiperglucemia tambin podra mejorar an ms la apoptosis debido a oligmeros IAPP. En resumen, nos informan de que el volumen de las clulas relativo, y por lo tanto la masa de clulas presuntiva, se reduce tanto en humanos obesos y delgados con diabetes tipo 2 en comparacin con su edad, peso y no diabticos pareados por homlogos. En el estudio actual, esta disminucin est presente si los casos fueron tratados por la insulina, sulfonilureas, o la dieta. Adems, los seres humanos con IFG tienen un volumen de clulas relativo disminuy, lo que sugiere que este es un proceso temprano y de manera mecnica importante en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Por ltimo, que atribuimos el mecanismo para la disminucin de la masa de clulas a un aumento en la frecuencia de la apoptosis de clulas con la tasa de la formacin de nuevos islotes no verse afectado. La implicacin para la prevencin de la diabetes tipo 2 es que las estrategias que evitan el aumento de la frecuencia de la apoptosis de clulas son ms racional. Adems, en las personas con diabetes tipo
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2 establecida, la inhibicin de esta 3 - a 10 veces mayor tasa de apoptosis puede conducir a la restauracin de la masa de clulas del islote ya neognesis aparece intacto. Para alcanzar estos objetivos, ms estudios para valorar el mecanismo de aumento de la apoptosis de las clulas estn garantizados. . Figura 1. El IMC medio en los obesos (no diabticos [ND], IFG, y los sujetos diabticos [TTDM]) y los casos de vacas flacas (2 diabticos no diabticos y tipo).
Ver una versin ms grande: En esta pgina En una nueva ventana Descargar como diapositivas de PowerPoint
. Figura 2. La concentracin de glucosa plasmtica en ayunas media ( A ) y el volumen de las clulas relativa media ( B ) en los obesos (no diabtica [ND], IFG, y los sujetos diabticos [TTDM]) y los casos magras (2 sujetos diabticos y no diabticos tipo).
. Figura 3. La concentracin de glucosa plasmtica en ayunas media ( A ) y el volumen de las clulas relativa ( B ) en el grupo de obesos de los sujetos no diabticos (ND) o pacientes diabticos que fueron tratados con insulina, pastillas de sulfonilurea (oral), o slo dieta.
. Figura 4. La concentracin de glucosa plasmtica en ayunas media ( A ) y el volumen de las clulas relativa ( B ) en el grupo de magra de los sujetos no diabticos (ND) o pacientes diabticos que fueron tratados con insulina, pastillas de sulfonilurea (oral), o slo dieta.
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. Figura 5. Seccin de pncreas ( 20 aumentos) tieron para la insulina. Numerosos conductos pancreticos se muestran, con clulas positivas para insulina presentes en las paredes del Ver una versin ms grande: conducto que demuestran la En esta pgina formacin de nuevos islotes de En una nueva ventana conductos exocrinas. Descargar como diapositivas de PowerPoint
. Figura 6. La tasa relativa de la formacin de nuevos islotes, que se estima por la fraccin de clulas de los conductos positivos para la insulina, en los grupos obesos y delgados. ND, no diabticos; TTDM, la diabetes tipo 2.
. Figura 7. La frecuencia de la replicacin del -celular ( A ) y la apoptosis de las clulas ( B ) normalizado a -volumen relativo de clulas en cada caso. ND, no diabticos; TTDM, la diabetes tipo 2.
. Figura 8. Las correlaciones de edad frente a la replicacin de clulas ( A ) y la insulina-positivo clulas de los conductos ( B ). Las lneas continuas son los ms aptos, con lneas de trazos muestran IC del 95%.
. Figura 9. La presencia ( A ), la frecuencia ( B ), y la extensin ( C ) de la birrefringencia bajo luz polarizada cuando se tien por Rojo Congo.
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TABLA 1 Caractersticas de los pacientes
Casos de obesos y delgados de la diabetes tipo 2, subdivididas en funcin del tratamiento (insulina, oral, o la dieta) para mostrar el sexo, la edad y el IMC
TABLA 2
Los cinco grupos de pacientes no diabticos (lean, lean diabtico tipo 2, obesos no diabticos, IFG obesos y diabticos tipo 2 con obesidad) que arroja unos islotes -celular y
TABLA 3
Agradecimientos
Este estudio fue financiado por becas de los Institutos Nacionales de Salud (DK59579 a PCB, DK29953 para RAR y DK44523 a SBW). Agradecemos la asistencia tcnica de Jane Kahl (Clnica Mayo) y Chand Sultana (Universidad del Sur de California). Agradecemos la ayuda de John Miles (Clnica Mayo), con revisiones de las historias.
Notas al pie
Direccin para correspondencia y solicitudes de reimpresin al Dr. Peter C. Butler, de la Divisin de Endocrinologa y Diabetes, Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California, 1333 San Pablo St., BMT-B11, Los Angeles, CA 90033. E-mail: pbutler@usc.edu . Recibido para su publicacin el 19 de julio de 2002 y aceptado en forma revisada 09 de octubre 2002. Glucosa plasmtica en ayunas, glucosa plasmtica en ayunas; IAPP, islote polipptido amiloide; IFG, alteracin de la glucosa en ayunas. DIABETES
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Dficit de -Cell y aumento de la apoptosis de clulas en humanos con diabetes tipo 2

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DISEO Y MTODOS DE INVESTIGACIN

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TABLA 1 Caractersticas de los pacientes

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