Inicio e intensificacin de administracin de insulina en el control de la diabetes

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Target Audience

Esta actividad educativa est dirigida a una audiencia internacional de profesionales de la salud fuera de EE. UU., especficamente diabetlogos, endocrinlogos, internistas, mdicos de cabecera, cardilogos y otros profesionales de la salud involucrados en el manejo de pacientes con diabetes.

Goal

El objetivo de esta actividad es abordar las brechas identificadas en el conocimiento y en la prctica y garantizar la divulgacin oportuna de las estrategias de tratamiento emergentes a fin de mejorar los resultados para los pacientes con diabetes.

Learning Objectives

Al finalizar esta actividad, los participantes sern capaces de: Repasar los beneficios clnicos y los aspectos prcticos del inicio y la intensificacin oportunos y adecuados del tratamiento con insulina en pacientes con diabetes tipo 2. Sopesar las ventajas y limitaciones de las insulinas actualmente disponibles. Evaluar la evidencia clnica y los perfiles de los anlogos de insulina de la prxima generacin. Por consultas acerca del contenido de esta actividad, pngase en contacto con el proveedor acreditado para esta actividad de CME/CE en CME@webmd.net. Para obtener asistencia tcnica, pngase en contacto con CME@medscape.net Para obter assistncia tcnica, envie um e-mail para CME@medscape.net

Informacin del autor/cuerpo docente y declaraciones de informacin financiera

Dr. Robert J. Ligthelm

Dr. Robert J. Ligthelm, Internista, Universidad de Rtterdam; Director mdico, Executive Health Management, Hoofddorp, Pases Bajos El Dr. Robert J. Ligthelm ha informado las siguientes relaciones financieras relevantes: Trabaj como consejero o asesor para: Eli Lilly and Company, GlaxoSmithKline, Novo Nordisk y Sanofi-Aventis Se desempe como vocero o miembro de un consejo de voceros para: GlaxoSmithKline y Novo Nordisk El Dr. Ligthelm no pretende hablar sobre los usos que no se ajustan a los indicados en la etiqueta de los frmacos, dispositivos mecnicos, biolgicos o de diagnstico aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos. El Dr. Ligthelm no tiene intencin de hablar sobre frmacos en investigacin, dispositivos mecnicos, biolgicos o de diagnstico no aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos.

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Informaes do Editor e Demonstraes de Divulgao

Informacin del editor y declaraciones de informacin financiera Joachim Trier, MPharm, PhD, Director cientfico, WebMD Global, LLC Joachim Trier, MPharm, PhD, ha informado las siguientes relaciones financieras relevantes: Posee acciones, participaciones o bonos de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP

REVISOR DE CONTENIDO
Dr. Nafeez Zawahir Director clnico de CME El Dr. Nafeez Zawahir no ha informado relaciones financieras relevantes.

Informacin del redactor y declaraciones de divulgacin

Gillian Griffith, redactora mdica, WebMD Global, LLC Gillian Griffith no ha informado relaciones financieras relevantes.

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Caso 1
Antecedentes del paciente Peter es un hombre de 64 aos, recientemente jubilado de su carrera de contador. Le diagnosticaron diabetes tipo 2 (DT2) hace 9 aos, y actualmente la trata con metformina (1000 mg dos veces por da), glimepirida (4 mg una vez al da) y saxagliptina (5 mg una vez al da). Peter tiene sobrepeso; su ndice de masa corporal (IMC) es de 29 kg/m2, pero no tiene ninguna complicacin de la diabetes. Su funcin renal es normal; su ndice de filtracin glomerular estimado (eGFR, por sus siglas en ingls) es de 95,0 ml/ min/1,73 m2. Tiene hipertensin (presin arterial de 125/80 mm Hg), que se est tratando con 10 mg de lisinopril una vez al da, y dislipidemia (colesterol de las lipoprotenas de baja densidad [LDL] 2,0 mmol/l), que se est tratando con 5 mg de rosuvastatina una vez al da. Peter no tiene antecedentes de enfermedades cardiovasculares ni de hipoglucemia. Desde su ltima consulta de rutina a la clnica, hace 3 meses, el nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de Peter ha aumentado de un 0,5%, hasta 7,8%. No obstante, es un paciente motivado, que cumple con las indicaciones y est decidido a mantener bajo control su DT2. l le dice que hace ejercicio regularmente, ya que sale a caminar con su perro dos veces por da. Recientemente, segn lo que usted le solicit, tambin ha medido una serie de niveles de glucosa pre y posprandial (Figura 1).

Figura 1. Glucosa en sangre autocontrolada: perfil de 7 puntos de Peter.

Los fundamentos y beneficios del control estricto de la glucemia La hiperglucemia afecta en forma negativa el funcionamiento de las clulas beta y la sensibilidad a la insulina, contribuyendo por consiguiente al avance de la DT2.[1] El control de la glucemia es fundamental para el manejo de la DT2 y apunta a reducir y estabilizar los niveles de HbA1c sin inducir una hipoglucemia.[2,3] El control estricto de la glucemia es eficaz para reducir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares asociadas con la DT2, tal como se ha demostrado en varios e importantes ensayos clnicos durante los ltimos 20 aos.[2,4-8] Los beneficios son ms evidentes en el caso de las complicaciones microvasculares (retinopata, nefropata, neuropata), donde se observaron reducciones del riesgo de entre 25% y 76%.[9] Tambin se han demostrado beneficios macrovasculares. Por ejemplo, metaanlisis y revisiones recientes de grandes estudios llegaron a la conclusin de que el control intensivo de la glucemia conduce a reducciones significativas (14%-15%) del riesgo de infartos de miocardio no mortales de hasta 5,4 aos.[9-11] No obstante, es importante mencionar que el control intensivo de la glucemia no redujo la mortalidad por todas las causas.[12,13] Los beneficios del control estricto de la glucemia podran mantenerse ms all del perodo de control intensivo. Este efecto de legado del control de la glucemia establece las bases de la importancia de intentar lograr un estricto control de la glucemia lo antes posible en pacientes con DT2 (Figura 2).[14]

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Figura 2. Los beneficios del control precoz de la glucemia: el efecto legado. Adaptado de Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577-1589 y UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):837-853.

Pregunta: Segn las ms recientes recomendaciones de la Asociacin de Diabetes Americana (ADA)/la Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD, por sus siglas en ingls), cul es el objetivo de HbA1c ms adecuado para Peter? Opciones de respuesta: 7,5% 7,0% 6,5% 6,0%

Explicacin de la respuesta: Si bien Peter tuvo DT2 durante 9 aos, su nivel de HbA1c no es particularmente alto y no tiene ninguna enfermedad cardiovascular ni antecedentes de hipoglucemia relevantes. Adems est motivado para controlar su diabetes y realiza ejercicio regularmente. La ADA/ EASD actualmente recomiendan objetivos de HbA1c ms rigurosos para pacientes como Peter que lo recomendado en sus pautas anteriores (p. ej. 6,0%-6,5%). Debe fijar un objetivo de HbA1c 6,5%. Objetivos glucmicos personalizados En una declaracin de posicin de 2012, la ADA/EASD recomend individualizar los objetivos de HbA1c a fin de satisfacer las necesidades de cada paciente, tomando en cuenta su edad y el tiempo que tuvieron diabetes, abarcando su motivacin y sus requisitos de estilo de vida. Se pueden fijar objetivos ms rigurosos de HbA1c (p. ej., 6,0%-6,5%) para pacientes con DT2 de corta duracin, sin enfermedades cardiovasculares relevantes y una larga expectativa de vida, siempre y cuando dichos objetivos puedan lograrse sin una hipoglucemia significativa u otros eventos adversos.[15] Caso 1 (continuacin) Usted informa a Peter que le gustara intensificar su tratamiento antihiperglucmico, para que pueda reducir su HbA1c a un objetivo 6,5%. Peter no cree que su nivel actual de HbA1c de 7,8% sea particularmente alto, por lo que no ve la necesidad de un objetivo tan bajo.

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Pregunta: Cul es la respuesta ms adecuada para darle a Peter? Opciones de respuesta: Enfatizar la necesidad de intensificar el rgimen antihiperglucemiante de Peter pero acordar un objetivo de HbA1c de 7,0% en vez de 6,5% para los prximos 3 meses Aceptar concentrarse inicialmente en la reduccin de la presin arterial de Peter y de su peso corporal y retrasar la intensificacin de la terapia antihiperglucmica unos 3 meses Decirle a Peter que es necesario reducir su HbA1c a 6,5% lo antes posible a fin de minimizar el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares asociadas con la DT2 Acordar mantener el rgimen de tratamiento actual de Peter por ahora y revisar su HbA1c, su presin arterial y su peso corporal dentro de 3 meses.

Explicacin de la respuesta: La reduccin de la HbA1c de Peter al objetivo ms restringido recomendado por las pautas de la ADA/EASD ayudar a disminuir el riesgo de complicaciones microvasculares asociadas con la DT2. Peter ya recibe una terapia de combinacin triple para su DT2: metformina, una sulfonilurea y un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4. No obstante, su HbA1c sigue alta, lo que significa que su tratamiento debe intensificarse. Las pautas de la ADA/EASD recomiendan la intensificacin del tratamiento si no se alcanzan los objetivos glucmicos luego de 3 meses. Debe hablar con l respecto a por qu se fija su objetivo en este nivel. Opciones teraputicas para alcanzar un objetivo de HbA1c personalizado Existe una serie de opciones teraputicas disponibles para alcanzar los objetivos de HbA1c, y el perfil fisiolgico, la actitud y los requisitos de estilo de vida del paciente con DT2 definirn el rgimen que se selecciona. Las pautas de la ADA/EASD recomiendan un enfoque paulatino respecto al control de la glucemia y la primera lnea de tratamiento despus del diagnstico de DT2 es la metformina y los cambios de estilo de vida. La metformina es eficaz en la reduccin de los niveles de HbA1c, es neutral en cuanto al peso y la mayora de los pacientes la toleran.[15,16] No obstante, su capacidad de lograr un control de la glucemia duradero es limitada, en particular entre pacientes con niveles de HbA1c 9,0%.[17] El Estudio Prospectivo sobre Diabetes del Reino Unido (UKPDS, por sus siglas en ingls) concluy que el control de la glucemia mediante monoterapia con una sulfonilurea o con insulina era limitado y se tornaba menos eficaz cada ao. La Figura 3 muestra cmo aumentaron gradualmente los niveles de HbA1c luego de una disminucin inicial en todos los grupos de tratamiento. La ausencia de objetivos de HbA1c y de programas de titulacin, el menor conocimiento de la importancia del control de glucosa posprandial y la ocurrencia de reacciones en los sitios de inyeccin podran explicar por qu el control glucmico tambin empeor con el transcurso del tiempo en el grupo de insulina del estudio UKPDS.[4,5] La prdida progresiva de la funcin beta contribuye con la disminucin de la eficacia de la monoterapia.[18]

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Figura 3. El control glucmico con monoterapia empeora con el transcurso del tiempo. Adaptado de UKPDS Group. Lancet. 1998;352(9131):854-865. Pacientes con sobrepeso recientemente diagnosticados con DT2. Los datos que se muestran son las medianas de cohortes de pacientes sometidos a un seguimiento de hasta 10 aos. Las cifras de los pacientes que se muestran son a 10 aos. Terapia convencional = solo dieta.

Si no se alcanz el objetivo luego de 3 meses, las pautas recomiendan avanzar a una terapia de combinacin doble (Figura 4).[15] La terapia doble consta de metformina ms un segundo agente antihiperglucemiante oral, un agonistadelreceptordelpptido similar alglucagn-1 (GLP-1) o una insulina basal. Despus de otros 3 meses, si los niveles de HbA1c siguen por encima del objetivo, pueden intensificarse ms avanzando a una terapia de combinacin de 3 frmacos. Para regmenes que ya incluyan una insulina basal se recomienda la adopcin de una estrategia de insulina ms compleja, que incluya el uso de 1 2 agentes no insulnicos. Un mensaje clave en las pautas es que el rgimen de tratamiento debe personalizarse, tomando en cuenta las ventajas y desventajas de cada agente para ese paciente, incluyendo la tolerancia en general, el riesgo de hipoglucemia y otros efectos secundarios, tales como sntomas gastrointestinales.[15]

Figura 4. Avance a una terapia de combinacin doble o triple en pacientes con DT2. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.

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El logro de un control precoz e intensivo de la glucemia tiene el potencial de preservar la funcin de las clulas beta pancreticas. Un estudio de 2012 descubri que la terapia intensiva con insulina y metformina, o con agentes antihiperglucemiantes orales triples, iniciada en forma precoz y luego de un tratamiento inicial de 3 meses basado en insulina, conserva la funcin de las clulas beta durante al menos 3,5 aos.[1] Las reducciones de la HbA1c con dosis mximas de agentes antihiperglucemiantes orales y agonistas del receptor de GLP-1 receptor son limitadas y la insulina ha demostrado tener ventajas sobre ellos en la duracin del control de la glucemia. Por ejemplo, al compararlas con una sulfonilurea en un ensayo controlado de asignacin aleatoria, las reducciones de los niveles de HbA1c entre pacientes recientemente diagnosticados con DT2 fueron significativas y similares en ambos tratamientos, pero sobre el final del segundo ao los niveles de HbA1c se haban nivelado entre los pacientes tratados con insulina, mientras que haban comenzado a aumentar nuevamente entre los pacientes tratados con la sulfonilurea (Figura 5).[19]

Figura 5. Las reducciones de HbA1c con agentes antihiperglucemiantes no insulnicos son limitadas. Adaptado de Alvarsson M, et al. Diabetes Care. 2003;26(8):2231-2237.

Una vez que queda claro que un paciente con DT2 no est alcanzando o manteniendo sus objetivos de HbA1c con su rgimen actual, deber intensificarse el tratamiento. La insulina es el agente de reduccin de glucosa ms eficaz y para muchos pacientes el avance hacia el tratamiento con insulina, combinada con metformina, es la mejor opcin.[15] Caso 1 (continuacin) Le dice a Peter que la insulina es la mejor opcin de agente antihiperglucemiante para alcanzar su objetivo de glucemia. Pregunta: Cul es el rgimen de insulina ms adecuado para Peter en esta etapa? Opciones de respuesta: Un rgimen de bolo basal Un rgimen de insulina premezclada una vez al da Un rgimen de insulina premezclada dos veces al da Un rgimen de insulina basal

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Explicacin de la respuesta: Los niveles de glucosa en plasma en ayunas de Peter, ms que sus niveles de glucosa posprandial, son altos y su curva de glucosa es plana. Los aumentos de la glucosa en torno a las comidas son modestos (en el rango de 0,7-1,8 mmol/l). Junto con el hecho de que su nivel de HbA1c es 8,5%, esto lo hace particularmente indicado para un rgimen de insulina basal. Un rgimen premezclado una vez al da es una alternativa posible, pero los antecedentes de Peter lo hacen ms adecuado para un rgimen de insulina basal. Los regmenes de bolo basal y premezclado dos veces al da representan una intensificacin del tratamiento con insulina, lo cual no es adecuado en esta etapa precoz. Tambin debe tener en cuenta cmo le gustara intensificar el tratamiento de Peter si fuera necesario en el futuro antes de tomar una decisin respecto a su rgimen actual. Debe comenzar con una insulina basal si cree que el bolo basal sera el mejor prximo tratamiento para Peter en el futuro. Pero si cree que la insulina premezclada ser lo ms adecuado para l en el futuro, debe comenzar a administrarle un rgimen premezclado una vez al da. Cmo iniciar un tratamiento con insulina El tratamiento con insulina apunta, inicialmente, a controlar las oscilaciones nocturnas de glucosa heptica y esto se puede lograr mediante el uso de una insulina basal o una insulina premezclada.[15,16,20-23] La eleccin de insulina depender de la duracin de la diabetes, los niveles de PPG y la actitud del paciente ante los regmenes de distintos nivel de complejidad. Insulina basal. La insulina basal suele utilizarse como tratamiento inicial, ya que proporciona niveles uniformes de insulina durante el da y la noche, suspendiendo la produccin de glucosa heptica durante el sueo y entre comidas. Hay varias insulinas basales disponibles, incluyendo la protamina neutra Hagedorn (NPH) y los anlogos de insulina detemir y glargina, ambos asociados a un menor riesgo de hipoglucemia nocturna. Tambin hay un anlogo de la insulina de la siguiente generacin disponible, el degludec.[24] En un metaanlisis previamente planificado entre siete ensayos de tratamiento hasta alcanzar un objetivo en pacientes con diabetes tipo 1 y DT2, la insulina degludec fue superior en trminos de un menor nmero de episodios hipoglucmicos confirmados emergentes del tratamiento y episodios de hipoglucemia confirmada nocturna en comparacin con la insulina glargina. La reduccin en hipoglucemia se logr a un nivel promedio de FPG menor con la insulina degludec que con la insulina glargina.[64] El paciente ideal para un rgimen de insulina basal tiene una HbA1c 8,5%, con una curva de glucosa plana y con altos niveles de glucosa en plasma en ayunas (FPG) en oposicin a su glucosa posprandial (PPG). La insulina basal proporciona niveles relativamente uniformes de insulina durante el da y la noche. El rgimen ptimo incluye agregar una dosis nica de 10 unidades (0,1-0,2 unidades/kg) de un anlogo de insulina basal a 1 2 agentes antihiperglucemiantes no insulnicos.[15] El tratamiento debe comenzar antes de la hora de acostarse y la dosificacin debe titularse segn los niveles de FPG, que deben medirse dos veces por semana (Figura 6).[25] La dosis deber aumentarse o reducirse en 2 a 3 unidades cada 3 das, dependiendo de que los niveles de FPG estn por encima o por debajo del objetivo. Un rgimen de anlogos de insulina basal resulta sencillo de usar para el paciente con DT2.

Figura 6. Titulacin con insulina detemir una vez al da. Adaptado de Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):623-631.

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Insulina premezclada. Las insulinas premezcladas, tambin conocidas como insulinas bifsicas, consisten en una combinacin fija de insulina basal y prandial en una nica inyeccin y se administran una o dos veces al da, antes de las comidas. Por consiguiente, ofrecen un enfoque simple para ocuparse de las necesidades de FPG y PPG.[26] Las insulinas premezcladas son particularmente adecuadas para pacientes con DT2 con niveles elevados de PPG y niveles de HbA1c 8,5%. Los pacientes, adems, deben estar dispuestos a medirse la glucosa en sangre ms frecuentemente y adoptar un rgimen ms exigente, que requiere una mayor comprensin de fondo del tratamiento. En un rgimen de una vez al da, el tratamiento debe comenzar con una dosis baja de insulina (de 6 a 10 unidades, dependiendo de los niveles de glucosa), administrada antes de la cena. La dosis debe titularse respecto a los niveles de glucosa pre y posprandiales en el momento de la cena y respecto a los niveles de FPG. Los niveles de glucosa se deben medir dos veces por semana y se deben aumentar de 2 a 3 unidades no ms de dos veces por semana.[20-23] En comparacin con las insulinas basales, las premezcladas son ms eficaces en la reduccin de los niveles de HbA1c, pero se han asociado con ms hipoglucemia y aumento de peso en ensayos controlados de asignacin aleatoria. Si ocurriera una hipoglucemia, deber ajustarse la dosis, reducindola. Un rgimen de insulina premezclada es menos flexible porque la insulina de accin ms corta no puede titularse separada de la insulina de accin prolongada.[15,27] Caso 1 (continuacin) En un principio, Peter se muestra reticente a cambiar a un rgimen basado en insulina, pero accede a hacerlo luego de que se le explican los beneficios que le proporcionar la insulina y se le asegura que esto no representa un fracaso personal. Pregunta: Cul de las siguientes afirmaciones describe con mayor exactitud la inercia clnica con relacin a la DT2? Opciones de respuesta: Cuando un profesional de la salud olvida controlar los objetivos de tratamiento de un paciente Cuando un paciente no controla sus niveles de glucosa en plasma en ayunas y posprandiales Cuando un profesional de la salud recomienda a un paciente no intensificar el tratamiento Cuando un profesional de la salud es consciente de que no se estn alcanzando los objetivos del tratamiento y an as no toma medidas al respecto

Explicacin de la respuesta: La inercia clnica ocurre cuando un profesional de la salud es consciente de que no se estn alcanzando los objetivos del tratamiento, tales como la HbA1c, pero no toma ninguna medida para abordar el problema. Esto podra conducir a una hiperglucemia crnica, lo cual aumenta el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. Barreras del paciente y del mdico para el inicio del tratamiento con insulina A pesar de sus beneficios claramente establecidos, la insulina no suele introducirse en los regmenes de tratamiento hasta que surgen complicaciones relacionadas con la DT2. La barrera ms relevante en cuanto al inicio y la intensificacin del tratamiento con insulina es el temor a la hipoglucemia. Tanto mdicos como pacientes se preocupan sobre el aumento del riesgo de hipoglucemia, en particular la hipoglucemia nocturna, asociada con el uso de insulina.[28,29] El mayor riesgo de aumento de peso asociado con la insulina es otra barrera, en especial porque la mayora de los pacientes con DT2 ya tienen sobrepeso. El UKPDS descubri que los pacientes tratados con insulina, en comparacin con otros tratamientos, fueron los que ms aumentaron de peso en el menor tiempo.[5] La inercia clnica, donde un mdico o una enfermera reconocen un problema pero no toman medidas para resolverlo, tambin es una barrera para el tratamiento con insulina.[30] Esto puede ocurrir cuando el mdico percibe y presenta a la insulina como un tratamiento de ltimo recurso.[31] Es posible que los pacientes asocien la insulina con un sentimiento de fracaso si el mdico ha empleado la posibilidad de usar insulina como amenaza para hacerlos tener xito con sus medicamentos actuales.[32] Los pacientes y los mdicos suelen percibir a los regmenes de insulina como algo complejo, con un impacto potencialmente negativo sobre la vida cotidiana del paciente.[33,34] Adems hay varias creencias, ampliamente sostenidas pero falsas, en torno al tratamiento con insulina.[35]

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Los estudios de las actitudes ante la terapia de insulina descubrieron que los especialistas, los lderes de opinin y las personas que tratan mayores proporciones de pacientes con DT2 tienden menos a retrasar la terapia con insulina que los mdicos y enfermeras de medicina general (Figura 7).[36-38] Los estudios tambin han concluido que las creencias acerca de la insulina (p. ej., que debera posponerse hasta que sea absolutamente imprescindible) tienden a estar relacionadas con la cultura y el sistema de salud de ese pas. Se recomienda el uso de intervenciones educativas para hacer ms fcil el inicio de la insulina y los proveedores deben evitar usar la insulina como amenaza para los pacientes.[36,39] Se han desarrollado herramientas para ayudar a valorar las percepciones de los pacientes respecto al tratamiento con insulina.[40] Tambin es necesario que los programas educativos hagan nfasis en los beneficios del tratamiento a los objetivos teraputicos.[30]

Figura 7. La adicin de insulina suele ser un ltimo recurso para los mdicos. Adaptado de Shah BR, et al. Diabetes Care. 2005;28(3):600-606.

Caso 1 (continuacin) Decisin teraputica y seguimiento Usted receta 10 unidades de detemir antes de la hora de dormir (o 0,1-0,2 unidades/kg).[41] Detemir es un anlogo de insulina basal de primera generacin con accin de duracin prolongada, casi ningn pico en el perfil y muy bajo riesgo de hipoglucemia.[42] Se puede usar con metformina, por lo que deber continuar con la dosis de 1000 mg dos veces al da. Ser preciso suspender la glimepirida y la saxagliptina, debido al riesgo aumentado de hipoglucemia asociado con su uso en combinacin con insulina. En algunos pases, no se suspenden las sulfonilureas hasta que se agrega la segunda dosis de insulina; en dichos casos, siempre es sabio tener en cuenta disminuir la dosis de sulfonilureas.[23] La dosis debe titularse segn los niveles de FPG de Peter, los que deben medirse dos veces por semana. Se puede aumentar su dosis de 2 a 3 unidades por vez, pero no ms de dos veces por semana. En los meses siguientes, Peter realiza varias visitas a su clnica, por lo que se pueden medir los niveles de HbA1c, y adems se comunica con la enfermera docente por telfono para hablar sobre sus niveles de FPG. Luego de 6 meses, su HbA1c ha disminuido a 6,4% y se siente muy satisfecho con el resultado. Comentario y conclusin Peter ha dado el primer paso en un rgimen de tratamiento basado en la insulina y hasta ahora, el uso de una insulina basal ha sido exitoso. Si bien su nivel de HbA1c ha disminuido significativamente en el transcurso de 6 meses, es posible que el nivel actual de control glucmico tal vez no se mantenga en el futuro. Al llegar a ese punto, tal vez deba tener en cuenta la intensificacin de esta terapia.

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Caso 2

Antecedentes del paciente Julia es una mujer de 74 aos a quien le diagnosticaron DT2 hace 18 aos. Es una vendedora jubilada y cuida en casa a su esposo, quien est delicado. Su DT2 se est tratando con 1000 mg de metformina dos veces al da e insulina humana premezclada (36 unidades de maana y 32 unidades de noche). Su nivel de HbA1c es 8,6% y es obesa (IMC = 31). Hace 2 aos, Julia sobrevivi a un infarto y actualmente se la trata con 150 mg de aspirina y 6 mg de warfarina una vez al da. Sufre de angina de pecho, la cual se trata con 100 mg de atenolol por da y un aerosol de nitrato segn lo necesite. Adems, Julia tiene presin arterial alta (145/85 mm Hg), que se trata con 4 mg de candesartn por da, e hiperlipidemia (LDL 2.3 mmol/l), que se trata con 20 mg de simvastatina por da. Su funcin renal est disminuyendo gradualmente (eGFR 70 ml/min/1,73 m2) y adems tiene signos precoces de retinopata diabtica y enfermedad vascular perifrica. Julia est luchando con su vida domstica, su enfermedad y sus mltiples medicamentos. Percibe que su calidad de vida es mala y se queja de no tener energa. Ha experimentado episodios hipoglucmicos nocturnos ocasionales, se ha sentido mareada por la maana y admite que de vez en cuando se olvida o decide no tomar sus medicamentos. Segn usted lo solicit, Julia ha creado un perfil de glucosa de 7 puntos. Al principio se mostr reticente, pero al final acept hacerlo y realiz las mediciones con xito; las mismas se muestran en la Figura 8.

Figura 8. Glucosa autocontrolada: perfil de 7 puntos de Julia.

Pregunta: Cul de las siguientes afirmaciones es correcta? Opciones de respuesta: El riesgo de eventos cardiovasculares entre pacientes con DT2 es aproximadamente un 10% mayor que entre las personas sin diabetes El riesgo de eventos cardiovasculares entre pacientes con DT2 es aproximadamente un 50% mayor que entre las personas sin diabetes

El riesgo de eventos cardiovasculares entre pacientes con DT2 es aproximadamente dos veces ms alto que entre las personas sin diabetes El riesgo de eventos cardiovasculares entre pacientes con DT2 es aproximadamente 3 veces ms alto que entre las personas sin diabetes

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Explicacin de la respuesta: Las complicaciones cardiovasculares son una causa principal de morbimortalidad relacionada con la DT2 y el riesgo es dos veces ms alto que entre personas sin diabetes. Adems de controlar la hiperglucemia, es muy importante tambin controlar los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, tales como presin arterial alta, obesidad e insuficiencia renal. Julia ya tuvo un ataque cardaco, tiene presin arterial alta, insuficiencia renal y es obesa. Es necesario intensificar su tratamiento, para que pueda reducir el riesgo de padecer nuevos eventos cardiovasculares. La necesidad de control glucmico y manejo del riesgo cardiovascular La mayora de los pacientes con DT2 tienen un riesgo ms alto de sufrir futuros eventos cardiovasculares, y el riesgo es aproximadamente el doble en comparacin con el de las personas sin diabetes.[43] Las complicaciones cardiovasculares son una de las principales causas de morbimortalidad relacionada con la diabetes. El control glucmico ha demostrado reducir el riesgo de eventos cardiovasculares importantes, pero algunos agentes antihiperglucemiante tambin aumentan el riesgo de hipoglucemia grave, que es en s mismo un importante factor contribuyente de las enfermedades cardiovasculares y del riesgo cardiovascular.[10,11,44] El control de la glucemia es fundamental en el manejo de la DT2, pero tambin es muy importante controlar otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. La declaracin de posicin de la ADA/EASD de 2012 destac la importancia de tener en cuenta el riesgo aumentado de morbimortalidad cardiovascular entre los pacientes con DT2 al personalizar los objetivos glucmicos. El manejo precoz e intensivo de los factores de riesgo cardiovascular (p. ej., control de la presin arterial, tratamiento con agentes de disminucin de lpidos, dejar de fumar) probablemente conduzcan a mayores beneficios para el paciente con DT2 que el control glucmico por s solo.[3,15] La mayora de los pacientes en los recientes ensayos de control glucmico grandes tenan un alto riesgo cardiovascular y necesitaron varios medicamentos para alcanzar los niveles objetivo.[6-7,45] El ensayo Steno-2 mostr lo necesario que es el tratamiento multifactorial complejo para reducir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares. [46] No obstante, si bien el control de la hiperglucemia y de otros factores de riesgo podra reducir el riesgo cardiovascular asociado con la DT2, la complejidad de los regmenes representa un desafo tanto para el paciente como para el mdico. Es fundamental cumplir con los medicamentos indicados; el incumplimiento se asocia con niveles ms altos de HbA1c, presin arterial sistlica y diastlica ms alta y colesterol de tipo LDL ms alto.[38,47] Los beneficios de un tratamiento intensivo deben sopesarse junto a la necesidad del paciente de mantener su calidad de vida y con el riesgo de eventos adversos tales como la hipoglucemia.[38] Caso 2 (continuacin) Usted habla con Julia sobre su actual nivel de HbA1c, con vistas a fijar un nuevo objetivo. Pregunta: Segn las ms recientes recomendaciones de la Asociacin de Diabetes Americana (ADA)/la Asociacin Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD, por sus siglas en ingls), cul es el objetivo de HbA1c ms adecuado para Julia? Opciones de respuesta: 8,0% 7,5% 7,0% 6,5%

Explicacin de la respuesta: Pese a recibir un tratamiento con metformina e insulina, el nivel de HbA1c de Julia es alto (8,6%), y su hiperglucemia est mal controlada. Hace ya mucho tiempo que tiene DT2 y muchas afecciones y complicaciones comrbidas. Las pautas de la ADA/EASD recomiendan objetivos menos restringidos para pacientes como Julia, que podra estar menos motivada y no cumplir bien con los medicamentos actuales. Un objetivo de 7,5% es adecuado para Julia y debera hablar con ella sobre los motivos para fijarlo a ese nivel.

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Objetivos glucmicos personalizados El estudio Accin para Control del Riesgo Cardiovascular en Diabetes (ACCORD, por sus siglas en ingls) se cancel debido a las preocupaciones relacionadas con ndices ms altos de mortalidad asociados con el control intensivo de la glucemia en comparacin con el control estndar de la glucemia.[7] No obstante, un estudio de seguimiento descubri que eran los factores asociados con los niveles de HbA1c persistentemente mayores, ms que los bajos niveles de HbA1c logrados, los que probablemente contribuyeron con el aumento del riesgo de mortalidad asociado con el control de la glucosa intensivo.[48] Un metanlisis de 5 ensayos clnicos de asignacin aleatoria relacionados con el control intensivo de glucosa concluy que, si bien no reduca la incidencia de mortalidad por apopleja o por problemas cardiovasculares, estaba asociado con reducciones importantes en la incidencia de infarto de miocardio, y que posponer el tratamiento podra aumentar el riesgo cardiovascular (Figura 9).[49]

Figura 9. Posponer el tratamiento antihiperglucmico puede aumentar el riesgo de mortalidad cardiovascular. Adaptado de Mannucci E, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009;19(9):604-612. A meta-regression of data from ACCORD, ADVANCE, PROactive, UKPDS and VADT. ACCORD = Accin para Control del Riesgo Cardiovascular en Diabetes (ACCORD); ADVANCE = Accin en Diabetes y Enfermedad Vascular Evaluacin Controlada de Liberacin Modificada de Preterax y Diamicron; MH = Mantel-Haenszel; PROActive = Ensayo Clnico Prospectivo de Pioglitazona en Eventos Macrovascular; UKPDS = Estudio Prospectivo sobre Diabetes del Reino Unido; VADT = Ensayo de diabetes de Asuntos para Veteranos

La evidencia de los ensayos cardiovasculares de DT2 sugiere que no todos se benefician de un control de la glucosa intensivo.[6,7,11] La declaracin de posicin de la ADA/EASD de 2012 hace nfasis en la importancia de personalizar el tratamiento segn las necesidades de cada paciente. Recomienda objetivos de HbA1c menos restringidos (p. ej., HbA1c 7.5%-8.0%, o incluso un poco ms altos) para pacientes con expectativa de vida limitada, antecedentes de hipoglucemia grave, muchas afecciones comrbidas y complicaciones avanzadas (Figura 10). Los objetivos son adecuados para pacientes que experimentaron dificultades para alcanzar sus objetivos glucmicos, an cuando hayan sido tratados con mltiples agentes antihiperglucemiantes y estn recibiendo educacin y apoyo para el automanejo de su diabetes.[15]

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Figura 10. Elementos de toma de decisiones para fijar objetivos glucmicos adecuados. Adaptado de Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012;35(6)1364-1379.

Intensificacin del tratamiento con insulina para alcanzar el objetivo de HbA1c La mayora de los pacientes necesitarn que se intensifique su tratamiento con insulina a medida que avanza la DT2, por ejemplo, si los niveles de HbA1c se mantienen por encima de sus niveles objetivo. Caso 2 (continuacin) Usted comenta con Julia la necesidad de intensificar su tratamiento con insulina a fin de alcanzar su nuevo objetivo de HbA1c. PREGUNTA 7 Pregunta: Cul de las siguientes estrategias es la mejor opcin para intensificar el tratamiento de insulina de Julia? Opciones de respuesta: Cambiar a un anlogo de insulina premezclado y seguir con metformina Cambiar a un anlogo de insulina premezclado y suspender la metformina Cambiar a un rgimen de anlogo de bolo basal y seguir con metformina Cambiar a un rgimen de anlogo de bolo basal y suspender la metformina

Explicacin de la respuesta: Suelen utilizarse regmenes de bolo basal y regmenes premezclados de 2 3 veces por da para intensificar el tratamiento con insulina. Julia tiene niveles de glucosa posprandial elevados, ha sufrido episodios hipoglucmicos y tiene un nivel de HbA1c de 8,6%, por lo que un rgimen premezclado es ms adecuado para ella que uno de bolo basal. Ya est cumpliendo un rgimen de insulina humana premezclada de 2 veces por da, por lo que la intensificacin involucrara un cambio a una premezcla anloga y un aumento de frecuencia a 3 veces por da durante los prximos meses. Ni en caso de regmenes de bolo basal ni en caso de los premezclados es necesario suspender la metformina. Una opcin utilizada con frecuencia para la intensificacin es el tratamiento con bolo basal, ya que ofrece la cobertura prandial ms flexible y exacta. El tratamiento con bolo basal implica agregar a la insulina basal una insulina de rpida accin a la hora de comer. El tratamiento suele comenzar con 1 comida y se puede graduar desde 1 inyeccin antes de la comida con la excursin ms grande de glucosa hasta inyecciones antes de las 3 comidas diarias (Figura 11).

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Los anlogos de insulina basal de prxima generacin ofrecen beneficios para los regmenes de bolo basal. La insulina degludec es una insulina basal con una duracin ultraprolongada y un perfil farmacocintico/farmacodinmico plano y estable. Degludec se puede tomar en cualquier momento del da, preferentemente a la misma hora todos los das, sin embargo, la larga duracin de su accin permite tener flexibilidad en el momento de administracin cuando es necesario.[24] Cuando se utiliza en un rgimen de bolo basal con aspart a la hora de las comidas en pacientes con DT2, degludec demostr un control de la glucemia similar al de la glargina, un anlogo de la insulina basal ms antiguo (reducciones medias observadas en HbA1c de 1,17% 1,03% para la insulina degludec y de 1,29% 0,98% para la insulina glargina) pero ndices menores de hipoglucemia general e hipoglucemia nocturna.[15,50] El paciente con DT2 debe cooperar plenamente con el rgimen, ya que requiere un control muy estricto, incluyendo la medicin peridica de toda la curva de glucosa. Deben entender el concepto del rgimen y estar dispuestos a asumir el riesgo de un episodio hipoglucmico.

Figura 11. Estrategias para la intensificacin del tratamiento con insulina.

Las insulinas premezcladas dos veces al da tambin pueden usarse para intensificar el tratamiento con insulina luego de un rgimen con insulina basal o de un rgimen premezclado una vez al da. Son ms adecuados para pacientes con DT2 que ya tengan niveles elevados de PPG y niveles de HbA1c 8,5%. Las reducciones en los niveles de PPG se han asociado con una reduccin en el riesgo de nuevos eventos cardiovasculares.[51] Con un rgimen premezclado de dos veces al da, el tratamiento deber comenzar antes del desayuno y de la cena con una dosis baja de 6 unidades cada una. Las dosis del desayuno deben titularse segn los niveles de glucosa pre y posprandiales. Al igual que con el rgimen de una vez al da, los niveles de glucosa se deben medir dos veces por semana y se deben aumentar de 2 a 3 unidades no ms de dos veces por semana. Una vez que la dosis del desayuno sea correcta, podr titularse la dosis de la cena empleando los niveles de glucosa pre y posprandiales. Al igual que con las premezclas una vez al da, no es posible titular la insulina de accin ms breve respecto a la de accin prolongada. Un rgimen de premezcla de 3 veces al da es otra forma de intensificar el tratamiento, y permite menos inyecciones que un rgimen de bolo basal, en tanto ofrece niveles similares de eficacia y seguridad.[52-54] Es posible lograr una mayor intensificacin avanzando de un rgimen de insulina premezclada dos veces al da a un rgimen de bolo basal con 2 o ms inyecciones de insulina de accin rpida a la hora de las comidas.[15]

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Pregunta: Cul es la consecuencia probable para Julia si cambia de una premezcla insulina humana a una premezcla de anlogo de insulina de accin rpida? Opciones de respuesta: Un riesgo ligeramente superior de hipoglucemia pero mejor control de la glucosa Un menor riesgo de hipoglucemia y mejor control de la glucosa Un menor riesgo de hipoglucemia y niveles similares de control de la glucosa Un riesgo similar de hipoglucemia y mejor control de la glucosa

Explicacin de la respuesta: Si Julia cambia de su actual insulina humana premezclada a un anlogo de insulina de accin rpida, como la insulina aspart 30, probablemente experimente mejoras en sus niveles de HbA1c, de glucosa posprandial y, posiblemente, de glucosa en plasma en ayunas. Es probable que disminuya su riesgo de eventos hipoglucmicos graves y leves, incluida la hipoglucemia nocturna. Los anlogos de insulina bifsica, como la insulina aspart 30, se han asociado con un mejor control de la glucosa, en comparacin con la insulina humana bifsica 30, con una incidencia inferior de hipoglucemia o hipoglucemia nocturna y mejor calidad de vida segn reportan los pacientes (Figura 12).[55-57] Un estudio de 2012 demostr mejoras en los niveles de HbA1c, PPG y FPG,[26] aunque otros estudios no han demostrado las mejoras en los niveles de HbA1c y FPG comparados con la insulina humana bifsica.[58] Se ha reportado un aumento de peso insignificante.[26] Un estudio report un aumento de la hipoglucemia diurna con insulina aspart, pero reducciones significativas en la hipoglucemia nocturna y grave.[58]

Figura 12. Glucosa posprandial mejorada luego de cambiar de insulina humana bifsica a un anlogo de insulina bifsica. Adaptado de Shestakova M, et al. Curr Med Res Opin. 2007;23(12):3209-3214.

Tanto con insulinas de bolo basal como con premezcladas, debern suspenderse todos los tratamientos antihipergluceminates orales, excepto la metformina. Si bien son menos flexibles que los regmenes de bolo basal, los regmenes de premezcla de 2 3 veces al da con anlogos de insulina son igual de eficaces para lograr el control de la glucosa una vez que haya fracasado el tratamiento con agentes antihiperglucemiantes orales o insulina basal.[59,60] La mayora de los pacientes puede alcanzar niveles de HbA1c de 7,0%.[52,61] Los mdicos pueden elegir regmenes basados en lo que se adecue mejor a las necesidades dietticas y de estilo de vida del paciente, sus actitudes y aptitudes y tomando en cuenta su tratamiento anterior, sus objetivos teraputicos y el estado de la enfermedad.[15,61]

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Barreras del paciente y del mdico para el cumplimiento y la intensificacin del tratamiento con insulina Muchas de las barreras del inicio del tratamiento con insulina tambin son relevantes para la intensificacin del tratamiento con insulina (p. ej., el temor a una hipoglucemia).[28,29,36] Una vez iniciado un rgimen de insulina, es fundamental cumplir con el mismo para asegurarse de alcanzar un control de la glucosa adecuado. Una gran encuesta internacional por Internet realizada a mdicos y pacientes tratados con insulina descubri que el control de la glucosa inadecuado era parcialmente responsable de la omisin o falta de cumplimiento con el rgimen y la falta de ajuste de las dosis.[62] Tres cuartas partes de los mdicos reportaron que un paciente tpico experimenta 4,3 das al mes de omisin o incumplimiento del rgimen de insulina basal y 5,7 das por mes de omisin o incumplimiento del rgimen de insulina prandial. Los motivos ms comunes fueron que los pacientes estaban demasiado ocupados, se saltearon comidas, estaban de viaje, padecieron estrs o problemas emocionales o teman avergonzarse en pblico. Los mdicos reportaron que la razn principal para no tratar la hiperglucemia de manera ms intensiva es el temor a una hipoglucemia. No obstante, los pacientes pensaron que el impacto neto de la insulina en sus vidas era positivo. Otro estudio descubri que la percepcin del tratamiento con insulina como una complicacin aument dramticamente en cuanto aument la frecuencia de las inyecciones.[34] Hubo sugerencias de crear regmenes de insulina ms flexibles y menos restrictivos para los pacientes, con un menor riesgo de hipoglucemia. [62] El mal cumplimiento de los pacientes puede asociarse con la inercia clnica. Los motivos por los cuales los pacientes no ajustan el tratamiento incluyen la reticencia a comenzar regmenes complejos, el exceso de confianza en el rgimen actual, la falta de seguimiento de los resultados teraputicos y la duracin inadecuada del tiempo de consulta con el paciente.[38,63] Caso 2 (continuacin) Decisin teraputica y seguimiento La hiperglucemia de Julia no est debidamente controlada pese a estar bajo tratamiento con insulina, por lo que necesita intensificar su tratamiento a fin de alcanzar su HbA1c objetivo de 7,5%. Actualmente la estn tratando con una insulina humana premezclada dos veces al da, por lo que usted decide cambiar a un anlogo de insulina premezclada de rpida accin, BIAsp 30, dos veces al da. Como se asocia con una menor incidencia de hipoglucemia que las premezclas humanas, es probable que Julia se beneficie, ya que ha experimentado algunos episodios de hipoglucemia. No obstante, a fin de minimizar el riesgo de hipoglucemia nocturna, debe comenzar la BIAsp 30 al 80% de la dosis recomendada, porque si Julia sufre un evento hipoglucmico al principio de un nuevo rgimen, eso podra afectarla negativamente a nivel psicolgico. Aumentar gradualmente la dosis y la frecuencia a 3 veces al da, luego de 3 meses. Pasados 6 meses, el HbA1c de Julia disminuy a 7,4%, lo que es levemente inferior a su objetivo personal. Le comenta que ha sufrido menos episodios hipoglucmicos nocturnos, y que solo ha tenido mareos por la maana muy espordicamente. Le dice tambin que su calidad de vida ha mejorado un poco. Comentario y conclusin La diabetes de Julia estaba mal controlada, pese a estar en tratamiento con insulina y esto se deba, al menos parcialmente, a su falta de cumplimiento con el rgimen de tratamiento. Sus comorbilidades y los mltiples medicamentos tambin contribuyeron a su fracaso en cuanto al cumplimiento de los objetivos del tratamiento. El cambio de una insulina humana premezclada a un anlogo de insulina premezclado, y la intensificacin gradual del tratamiento mediante el aumento de la frecuencia de administracin a 3 veces por da, permiti a Julia lograr un nivel de HbA1c ligeramente inferior a su objetivo de 7,5%. Ahora puede comenzar a conversar con ella sobre sus estrategias para futuras mejoras del control de la glucosa.

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