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ALERGIAS

TEMA 2
REACCIONES HS TIPO II-III
1. HIPERSENSIBILIDAD
Cuando una respuesta inmunitaria adaptativa se produce de forma exagerada o inapropiada, causando lesiones en los tejidos, se aplica el trmino de hipersensibilidad (HS). La clasificacin de enfermedades inmunitarias ms utilizada, se basa en el principal mecanismo patognico responsable de la lesin celular y tisular. La HS es una caracterstica del individuo, que se manifiesta siempre despus del segundo contacto con un antgeno determinado. Coombs y Gell, describieron cuatro tipos de reacciones de HS (I, II, III y IV). Los tres primeros tipos estn mediados por anticuerpos, y el cuarto, sobre todo por clulas T y macrfagos.

2. REACCIN HS TIPO II
Es una respuesta humoral inmediata que produce lesin tisular. Otros anticuerpos distintos de IgE, tambin pueden producir lesin tisular, reclutando y activando clulas inflamatorias al foco de lesin y a travs del complemento. Estos anticuerpos productores de enfermedad pueden ir dirigidos especficamente contra antgenos celulares o tisulares fijos. En la mayor parte de los casos estos anticuerpos son autoanticuerpos dirigidos contra antgenos propios; en ocasiones, tambin pueden producirse contra antgenos extraos que se depositan sobre los antgenos celulares y/o tisulares propios alterando su estructura normal, o que presentan reactividad cruzada con estos antgenos normales. Estos Ac1 son de tipo IgM, IgH1, IgG2 e IgG3, y se precisa de la actuacin del complemento para la lisis celular. La clula o la particula antignica es opsonizada, captada por cls efectoras -NK/basfilos- que expresan receptores para Fc, y destruida va MAC2 o ADCC3. Tras la sensibilizacin, la respuesta celular se genera en 6-8 h, despus de un nuevo contacto con el antgeno. Los mecanismos que utilizan para provocar enfermedad, son bsicamente los mismos que emplean en la respuesta inmunitaria normal para proteger; el que protejan u ocasionen enfermedad, depender en su caso del isotipo de inmunoglobulina y de la naturaleza del antgeno. A continuacin se exponen dichos mecanismos:

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Ac= anticuerpos, o bien encontraris Ab= antibody Complejo de ataque de membrana 3 Citotoxicidad celular dependiente de Ac

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Mecanismo A 1. Las clulas diana -target- cubiertas por Ac, son captadas y eliminadas por el SRE fagoctico/macrfagos, o destruidas por clulas NK. *1 Mecanismo B 2. Lisis directa de la clula por activacin de complemento va clsica. *1 3. Lesin de clulas o tejidos vecinos -espectadores inocentespor enzimas liberados por los neutrfilos activados. Mecanismo C 4. Bloqueo/alteracin de las funciones de la clula tras unin de Ac a Ag. Los Ac tambin pueden producir efectos patolgicos al unirse a molculas con funciones importantes, sin llegar a producir lesin tisular. Es el caso de Ac especficos frente los receptores hormonales, estimulando el receptor sin ligando (Ac antireceptor de TSH en el Graves-Basedow), o bien bloqueando la unin del ligando al receptor (Ac antireceptor de Ac-colina en placa neuromuscular en la Miastenia gravis). *1 Mecanismos de destruccin tisular

Fagocitosis por cls con receptores para Fc IgG

Lisis por cls con receptores para C3b, Fc IgG

Lisis dep. de complemento a travs de MAC

Las enfermedades mediadas por anticuerpos contra antgenos celulares y tisulares fijos, en su mayor parte autoAc, van a ser enfermedades especficas de rgano o de tejido. Hablaremos, por tanto, de "enfermedades autoinmunes organoespecficas", si bien algunas de ellas pueden adoptar un carcter sistmico. Adems, a menudo no est claro si un autoAc concreto es la causa de la enfermedad, o por el contrario es una consecuencia de la misma como resultado de una lesin celular o tisular previa por otros mecanismos.

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3. ENFERMEDADES HUMANAS RGANO-ESPECFICAS AUTOINMUNES


Enfermedad
Sndrome de Goodpasture (Mec.B)

Mtodo deteccin
Inmunofluorescencia

de Mecanismos efectores
Inflamacin, Complemento, FcR y neutrfilos.

Especificidad de los Manifestaciones Ac


Dominio no colgenos Nterminal (NC1) de la cadena 3 del colgeno tipo IV. Glomrulos renales y alvolos pulmonares. Uniones intercelulares de la epidermis. Nefritis. pulmonar. Hemorragia

Pnfigo vulgar

Inmunofluorescencia

Los Acs estimulan las proteasas epiteliales que rompen las adhesiones intercelulares. Ruptura de dermoepidrmica. unin

Vesculas cutneas.

ampollas

Pnfigo bulloso

Inmunofluorescencia

Protenas de MB epidrmica.

Vesculas y cutneas. ??

ampollas

Anemia Hemoltica Autoinmune (Mec.A)

Hemaglutinacin

Fagocitosis y lisis dep. de complemento.

Protenas de membrana de los eritrocitos.

Hemlisis/anemia.

Prpura Autoinmune

Trombopnica

Inmunofluorescencia

Fagocitosis y lisis dep. de complemento.

Protenas de membrana de las plaquetas

Hemorragias.

Vasculitis: Granulomatosis de Wegener Enfermedad de Graves

Inmunofluorescencia Bioqumico

Estimulacin y degranulacin de neutrfilos. Estimulacin del receptor de la TSH. Reduccin y bloqueo del receptor de la Acetilcolina. Neutralizacin Intrnseco (FI). del Factor

Patrn C-ANCA: proteinasa 3 de los neutrfilos. Receptor de TSH en cls epiteliales foliculares tiroideas. Receptor de acetilcolina.

Vasculitis. Hipertiroidismo.

Miastenia Gravis (Mec.C)

Inmunoprecipitacin

Debilidad muscular.

Anemia perniciosa Fiebre reumtica aguda

Inmunofluorescencia Cultivo + o serolgica de antiestreptolisina O. Serologa positiva 85-95% de casos a Ac antiislotes (ICAs), antiGADs (decarboxilasa del ac. glutmico) y antitirosina fosfatasas IA2 e IA2 . Genes HLA.

FI secretado por las cls parietales gstricas. Ag pared de estreptococo reactividad cruzada con miocardio. Receptor de insulina.

Eritropoyesis anmala/ anemia megaloblstica. Miocarditis y artritis.

Inflamacin y activacin de macrfagos. Reduccin y bloqueo receptor de la Insulina. del

Diabetes resistente a insulina

Diabetes/cetoacidosis.

C-ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos. TSH: hormona estimulante del tiroides. La clnica de la anemia hemoltica autoinmune y la prpura trombocitopnica autoinmune, se debe a la existencia de autoAc contra los hemates y las plaquetas respectivamente, que con la ayuda del complemento lisan directamente las clulas y, al mismo tiempo, las opsonizan, facilitando su fagocitosis por las clulas mononucleares del sistema reticuloendotelial. Ambas patologas suelen ser idiopticas o asociarse en ocasiones a otras patologas inmunitarias, como el LES. Reacciones idiosincrsicas pueden tener lugar con algunos frmacos, de modo, que la unin del frmaco a las superficies celulares puede originar la formacin de neoantgenos que sean reconocidos como extraos por el sistema inmune, activando respuestas deAc especficos.

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Los autoAc contra los receptores de superficie celular, tambin pueden provocar alteraciones funcionales sin la participacin de ningn otro mecanismo efector. Por ejemplo, algunos Ac contra receptores hormonales se unen a ellos alterando la fisiologa celular sin provocar inflamacin ni lesin tisular. Estas alteraciones funcionales pueden ser el resultado de: La estimulacin del receptor de las clulas diana. Ej: enfermedad de Graves, cuyo autoAc especfico para el receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSH) presente en las clulas epiteliales del mismo, imitando a la TSH, se une al receptor originando una produccin excesiva de hormonas tiroideas que clnicamente se traduce en un hipertiroidismo. La inhibicin del mismo. Un ejemplo de inhibicin funcional del receptor lo constituye la miastenia gravis; los autoAc reactivos con los receptores de la acetilcolina presentes en la placa motora de las uniones neuromusculares, interfieren con la transmisin neuromuscular mediada por la acetilcolina. El resultado de ello es la debilidad muscular progresiva caracterstica de esta enfermedad. El mismo mecanismo de inhibicin del receptor parece actuar en los pacientes con diabetes mellitus insulnresistente.

Los autoanticuerpos dirigidos contra hormonas u otras molculas circulantes, pueden tener las mismas repercusiones que los autoAc que bloquean los receptores hormonales. Por ejemplo, la existencia de autoanticuerpos contra el FI presentes en algunos casos de anemia perniciosa, al unirse a dicho factor inhiben su funcin, y el resultado es una hematopoyesis anormal como consecuencia del dficit de absorcin de la vitamina B12, que se traduce en una anemia megaloblstica. Aparte de los autoAc, algunas enfermedades mediadas por HS de tipo II se deben a Ac producidos contra antgenos extraos que presentan reactividad cruzada con protenas propias. El mejor ejemplo de ello lo constituira la fiebre reumtica aguda, caracterizada por artritis, endocarditis con lesin valvular, miocarditis y afectacin del sistema nervioso central. Al parecer, la reactividad cruzada entre antgenos propios y extraos, sera la causa de que un Ac frente a la protena M del estreptococo del grupo A, tuviera que ver con la afectacin articular; lo mismo, en la afectacin cardaca, donde otro Ac detectado en estos enfermos y dirigido frente a un antgeno de la pared celular del estreptococo A, presenta eptopos comunes con la miosina de la fibra muscular cardaca.

Anemia hemoltica del recin nacido


Durante el embarazo, los glbulos rojos del feto pueden pasar al torrente sanguneo de la madre a travs de la placenta, y sobre todo, en el momento del parto. La incompatibilidad Rh se presenta slo cuando la mujer es Rh negativo y el beb es Rh positivo. Si la madre es Rh negativo, su sistema inmunitario trata al factor D de las clulas fetales Rh positivas como si fuesen un antgeno extrao y crea anticuerpos contra dichas clulas sanguneas fetales. Estos anticuerpos antiRh pueden pasar de nuevo a travs de la placenta hacia el feto y destruir los glbulos rojos circulantes de ste.Debido a que toma tiempo para que la madre desarrolle anticuerpos, con frecuencia, el primer beb no se ve afectado, a menos que la madre haya tenido embarazos interrumpidos o abortos espontneos anteriormente que sensibilizaron su sistema inmunitario. Sin embargo, todos los hijos que ella tenga despus de esto que tambin sean Rh positivos pueden resultar
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afectados. El tratamiento preventivo consiste en la administracin de suero antiD a la madre.

4. REACCIN HS TIPO III O MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS CIRCULANTES4


Las enfermedades inmunitarias tambin pueden ser producidas por complejos inmunes compuestos por un antgeno soluble, propio o extrao, y un anticuerpo especfico frente al mismo. Estos ICC se forman en la circulacin y pueden depositarse en las paredes vasculares de prcticamente cualquier tejido u rgano del cuerpo, tanto el de origen del Ag como otro cualquiera. El resultado de ello es una afectacin sistmica con poca o ninguna especificidad por un antgeno localizado en un tejido u rgano concreto, y que no es ms que el reflejo de los lugares donde se han depositado estos ICC. La reaccin ocurre 10-14 das tras el contacto con el Ag, y afecta a rganos del SRE, vasos, rin, piel y articulaciones. Los anticuerpos de los complejos suelen ser IgG o IgM y los antgenos que inducen este tipo de respuesta, al igual que en la HS tipo II pueden ser propios o extraos. El grado de depsito de los ICC depende de: Tamao Los complejos muy pequeos no se depositan y los muy grandes son fagocitados rpidamente por los fagocitos mononucleares y se eliminan, por tanto, son los ICC de pequeo e intermedio tamao los que habitualmente se depositan. Aclaramiento Capacidad del husped para aclarar los complejos de la circulacin. Las cls del SRE tienen receptores para FcIgG y C3, para captar y retirar de la circulacin los IC en condiciones normales. Sin embargo, los IC que han sufrido alguna alteracin en el Fc tienden a permanecer ms tiempo circulando, y se depositan ms fcilmente en los glomrulos y paredes vasculares*. Ni los IC grandes, ni los muy pequeos tienden a depositarse en el glomrulo o pared vascular. *Inmunocomplejos e interaccin con FcR Hay 8 genes que codifican el R para FcIgG, segn el tipo de R expresado finalmente, este tipo de reacciones ser ms o menos fcil. Por tanto, la capacidad de desarrollar una enfermedad por ICC est genticamente predeterminada. Propiedades fisicoqumicas de los antgenos y los anticuerpos Los ICC con antgenos catinicos (como las histonas) se unen con alta afinidad a componentes con carga negativa presentes en determinadas membranas basales ricas en heparn sulfato, como es el caso de los propios capilares glomerulares, produciendo de forma tpica una lesin tisular intensa y duradera en el tiempo.

ICC= Inmunocomplejos circulantes

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1. Lesin por ICC. Fisiopatologa


En el lugar de depsito de los ICC, la lesin tisular se va a producir bsicamente por la activacin local del sistema del complemento y por el reclutamiento y activacin de neutrfilos, con la consiguiente liberacin de mediadores (citocinas y mediadores vasoactivos), fagocitosis y ADCC. Todo ello por mecanismos similares a los descritos en la HS de tipo II. Existen factores inmunoqumicos que determina la biorreactividad de los ICC: Tamao molecular: las glicoprotenas de un cierto tamao son ms reactivas. Tipo de Ig: ms reactivas las IgG e IgM. Cantidades de Ag y Ac: un exceso relativo de Ac favorece la reaccin. Carga elctrica del ICC, los ICC + tienden a fijarse a m.basal cargada -.

Sistema del complemento El C se activa por 3 vas: Clsica: complejos Ag-Ac Alternativa: molculas de la superficie bacteriana Lectinas: lectina de plasma + manosa de S2 bacteriana

Las vas convergen en la activacin de C3 y finalmente se forma el MAC (complejo de ataque de membrana), que genera poros a travs de los que circulan agua, e iones provocando la destruccin de la bacteria o de la clula implicada. Este mecanismo es similar al de la perforina de LT citotxicos y de las cls NK. Enfermedad del suero Von Pirquet y Schick comunicaron un proceso que ocurra tras inyectar suero antidiftrico, la enfermedad del suero. Los sntomas eran: fiebre, mal general, rash, linfadenopata, leucopenia, artralgias, albuminuria y edema que ocurra 8-13 das despus de la inyeccin. Si se pona una 2 dosis de suero la reaccin era imediata y severa. Concluyeron que en algunos casos la reaccin Ag-Ac tena efectos txicos. Este mecanismo est en la base de enfermedades como: LES, vasculitis, glomerulonefritis, arteritis y otros procesos reumatolgicos. La enfermedad del suero puede ser aguda o crnica. En la forma aguda, si administramos a un animal, por ejemplo un conejo, una dosis nica elevada de un antgeno proteico extrao, como puede ser la albmina srica bovina (BSA) por va intravenosa, a los pocos das de la inyeccin, el conejo empieza a sintetizar Ac especficos anti-BSA. Estos Ac se unen a la BSA. circulante formando ICC, que suelen ser de gran tamao.
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Inicialmente estos complejos de gran tamao se detectan en la circulacin, pero poco a poco van siendo fagocitados y aclarados del plasma por los macrfagos del bazo y del hgado. Parte de los complejos de tamao pequeo e intermedio pueden depositarse en los tejidos y activar al sistema del complemento, lo cual se va a traducir en un descenso en los niveles sricos del mismo, tpico de todas aquellas enfermedades en las que hay un consumo importante de estas protenas. La activacin del complemento atrae al foco de lesin clulas inflamatorias (sobre todo neutrfilos) y otros leucocitos, que agravan el dao en la zona. Como los complejos se depositan, sobre todo en los glomrulos renales, en las arterias y en la membrana sinovial, las manifestaciones anatomopatolgicas y clnicas van a venir determinadas por la nefritis, la vasculitis y la artritis. Los sntomas suelen ser de corta duracin y no suelen dejar secuelas. La forma crnica de enfermedad del suero se produce con inyecciones repetidas del antgeno extrao, y se caracteriza por la formacin de ICC de menor tamao que se depositan sobre todo en los riones, en las arterias y en los pulmones. Los sntomas son ms duraderos y pueden dejar secuelas. Reaccin de Arthus Existe tambin hay un modelo animal de vasculitis localizada (no sistmica) producida por ICC y que recibe el nombre de fenmeno o reaccin de Arthus. Se produce tras la inyeccin de un antgeno extrao por va subcutnea, a un animal que previamente ha sido inmunizado con ese antgeno. Los anticuerpos circulantes van a unirse rpidamente al antgeno que se administra localmente, formando ICC que se van a depositar en las paredes de las pequeas arterias en el lugar de la inyeccin, dando lugar a una vasculitis cutnea local con necrosis con tiempo de latencia de 4-6h. Ejemplos: Alveolitis alrgica extrnseca o pulmn del granjero/pulmn del cuidador de palomas y ABPA o Aspergilosis broncopulmonar alrgica.

2. Tipos de lesin por ICC


Fisiopatologa de la lesin por ICC tipo I Los ICC se producen durante la respuesta inmune normal, dando problemas nicamente cuando se forma en cantidad excesiva, y superan los mecanimos de aclaramiento. La magnitud del depsito tisular depende del tamao del ICC, y de las caractersticas de los vasos sanguneos. Los complejos pequeos no son fagocitados, y tienden a depositarse en zonas sometidas a presin hidrosttica elevada, como el glomrulo renal y los capilares de la m.sinovial de las articulaciones.

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Fisiopatologa de la lesin por ICC tipo II El ICC con carga positiva se deposita ms fcilmente. Los ICC activan cls inflamatorias y mastocitos para que segreguen citoquinas, y mediadores vasoactivos que atraen neutrfilos, y provocan mayor depsito de ICC. Finalmente se provoca inflamacin y lesin de la pared vascular y de los tejidos prximos. El prototipo de enfermedad sistmica de origen inmune es el lupus eritematoso sistmico (LES). Glomerulonefritis por ICC: I II

5. ENFERMEDADES HUMANAS MEDIADAS POR ICC


Enfermedad
Lupus eritematoso sitmico (LES) Poliarteritis nodosa (PAN) Glomerulonefritis post6 estreptoccica

Manifestaciones AP y Antgeno clnicas


Nefritis, artritis, vasculitis diseminada Arteritis diseminada Lesiones glomerulares, nefritis DNA, ncleoproteinas y otros HbsAg
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Anticuerpo
Autoanticuerpos Ac anti-HbsAg Ac antiestreptococo

Ag de la pared celular del estreptoco

Hay diversas enfermedades en los humanos, que se piensa son homlogas a los modelos animales de enfermedad del suero aguda, crnica y reaccin de Arthus, como el lupus eritematoso sistmico (LES). Entre sus muchas manifestaciones clnicas destacan por su importancia la glomerulonefritis y la artritis, de las que que se piensa que se originan precisamente como consecuencia del dao originado por el depsito de ICC compuestos de Ag propios (ADN, histonas) y de sus autoAc especficos, sobre estas estructuras. Tambin contribuye a la patogenia de determinados casos de poliarteritis nodosa (PAN). Es una forma de vasculitis sistmica que aparece en ocasiones como una secuela tarda de una infeccin por el virus de la hepatitis B y que se debe al depsito arterial de ICC compuestos por el antgeno de superficie del virus y sus Ac especficos. En general, las caractersticas morfolgicas de la lesin tisular mediada por ICC, son la necrosis fibrinoide y los infiltrados celulares compuestos predominantemente de neutrfilos, que se identifican por tcnicas de inmunofluorescencia.

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Ag de superficie del VHB Anteriormente se pensaba que el 95% de las glomerulonefritis se deban al depsito de ICC circulantes. En la actualidad, se acepta que la patogenia de algunas de ellas, incluida la post-estreptoccica, es debida a Ac dirigidos contra Ag propios o extraos, pero depositados sobre Ag propios. Abreviaturas: HbsAg : Antigenos de superficie del virus de la hepatitis B.

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