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MEDISAN 2003;7(2):64-74

ARTCULOS DE REVISIN
Laboratorios de Anticuerpos y Biomodelos Experimentales, Santiago de Cuba INMUNOLOGA DE LA INFECCIN CRNICA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B
Dr. Orlando R. Serrano Barrera 1

RESUMEN La infeccin por el virus de la hepatitis B es an un problema de salud a escala mundial, con ms de mil millones de infectados y 300 millones de portadores crnicos, pues aunque la mayor parte de los individuos logra erradicar la enfermedad y queda inmune ante una nueva infeccin, alrededor de 10 % de los afectados pasa a la cronicidad, sin que se hayan esclarecido los mecanismos implicados en tal fallo del sistema inmune. A pesar de que tanto la respuesta de anticuerpos como la celular participan en la proteccin contra la enfermedad, ambas son tambin mediadoras de los daos al hgado y extrahepticos. La actividad citotxica directa sobre los hepatocitos infectados no parece ser un proceso eficiente ni fisiolgicamente plausible. Avances recientes muestran que la respuesta no citoltica, consistente en la liberacin de citocinas del perfil Th1 (interfern ) por los linfocitos T, parece ser el elemento ms importante en el control de la hepatitis B y abre nuevas alternativas en la bsqueda de estrategias teraputicas para el control y erradicacin de esta infeccin. Descriptores: HEPATITIS B; ENFERMEDAD CRNICA; CITOCINAS; INFECCIN; AUTOINMUNIDAD; HGADO/inmunologa Lmite: HUMANO

El conocimiento an incompleto de los mecanismos inmunolgicos implicados en la defensa frente al virus de la hepatitis B (VHB) ha impedido esclarecer los factores que expliquen por qu algunas personas sufren una enfermedad leve mientras otras no logran eliminar al virus o desarrollan una neoplasia de hgado asociada a l. Es tambin la causa de que las terapias actuales -------------------------1 Especialista de I Grado en Inmunologa

no estn dirigidas a la eliminacin del agente sino a la inhibicin de su replicacin. El desarrollo de nuevos productos, algunos ya en diversas fases de ensayos clnicos, est marcado por los ms recientes avances en el conocimiento de los complejos procesos moleculares por medio de los cuales el sistema inmune enfrenta al VHB.

En este artculo se describen los principales eventos inmunolgicos que tienen lugar en el organismo humano como respuesta a la infeccin por el VHB, con particular nfasis en el papel de la respuesta inmune como responsable de los sntomas y secuelas de la enfermedad. Se explican los elementos que condicionan la evolucin hacia la cronicidad y la emergencia de los mecanismos no citolticos como principal va efectora para el control de la enfermedad.

DESARROLLO Inmunologa del hgado humano El hgado humano adulto normal contiene 1010 clulas linfoides, localizadas en los tractos portales o dispersas en el parnquima 1 La distribucin heptica de los linfocitos, en comparacin con la de la sangre perifrica, se muestra en la (tabla ).

Tabla . Clulas linfoides en la sangre y el hgado humanos. Tipos de linfocitos T NK B T NKT Sangre perifrica (%) 72,0 13,0 10,0 3,0 2,0 Hgado (%) 37,0 31,0 6,0 14,0 12,0

Tal vez una de las funciones ms importantes de este rgano est relacionada con la generacin y maduracin extratmica de linfocitos, un fenmeno an debatido y de importantes implicaciones para el mantenimiento de un sistema inmune funcional a lo largo de la vida, sobre todo tras la involucin o deterioro de las estructuras encargadas primariamente de esta funcin, lase timo y mdula sea. Est firmemente establecido el papel del hgado durante la formacin embrionaria del sistema inmune, con algunas peculiaridades: poblacin progenitora linfoide con capacidad para dar lugar tambin a clulas mieloides, as como ausencia de reordenamientos de los genes del receptor de clulas T, de actividad de la enzima Transferasa Deoxinucleotidilterminal y de expresin de molculas del Sistema Principal de Histocompatibilidad (SPH) de clase II. 2 En el adulto esta funcin generadora podra mantenerse.

El epitelio biliar tiene un origen embrionario similar al del timo y el intestino, por lo que podra aportar un ambiente para la maduracin de los linfocitos. Por otro lado, se han encontrado clulas progenitoras linfoides pluripotenciales en el hgado humano normal, con sus marcadores CD34, CD45 y HLA-DR; algunas tambin expresan CD56 o CD7, lo que sugiere algn grado de compromiso hacia NK (del ingls Natural killer, asesina natural), T o NKT. Estas clulas pluripotenciales c-kit+ dan lugar en el parnquima heptico a linfocitos T extratmicos, 3 tambin pueden generar granulocitos y eritrocitos. En el adulto, los granulocitos y linfocitos se forman en el parnquima y migran hacia la luz sinusoidal tras madurar. Los hepatocitos producen interleucina (IL) 7, 4 citocina que participa en la maduracin inicial; IL-2, 12, -15 y -18 median la maduracin

funcional. Algunos reportes sealan tambin la presencia de ARN de los genes RAG-1, RAG-2 y pre-T, 5 lo cual es un indicador de los procesos de maduracin T en el hgado. Las clulas T clsicas, CD4+ y CD8+, constituyen menos del 40 % de los linfocitos T CD3+ en el hgado humano, 1 de ellas, entre el 60 y el 90 % son CD8+. Otras poblaciones T encontradas en este rgano son CD4+CD8+ (dobles positivas), CD4CD8- (dobles negativas) y CD8+-. La mayora de los linfocitos T en el hgado expresa marcadores de activacin: CD45RO, CD25 y CD69, probablemente la consecuencia de una continua estimulacin antignica en un rgano ricamente vascularizado y que recibe la sangre que ha estado en contacto con los sitios intestinales de absorcin de elementos provenientes del exterior. El hgado es un sitio de sntesis de citocinas, componentes del complemento y protenas de fase aguda; la fibrosis en este rgano es altamente dependiente de las citocinas del perfil Th (del ingls T helper) 2, aunque su papel en la regulacin de los genes de remodelacin de la matriz extracelular an est por esclarecer. 6 El epitelio heptico expresa la molcula CD1, por lo que se ha especulado que podra ser este tejido un sitio especializado en respuestas a antgenos (Ags) no proteicos. Las clulas T responden a citocinas proinflamatorias producidas por los hepatocitos y las clulas de Kupffer, liberando interfern (IFN) , factor de necrosis tumoral (FNT) e IL-2. El 5 % produce citocinas del perfil Th2, IL-4 pero no IL-5; otras producen a la vez IL-4 y tambin IFN, por lo que se clasifican como Th0. Tras la estimulacin con citocinas, pueden generar potentes clulas asesinas activadas por linfocinas (clulas

LAK, del ingls Lymphokine-Activated Killer). Algunas de las subpoblaciones T menos conocidas y frecuentes se encuentran en el hgado. Entre un 15 y un 35 % de los linfocitos T son del tipo T, lo que convierte al hgado en una de ms ricas fuentes de esta subpoblacin en todo el organismo. 7 Entre las funciones que se les ha atribuido presuntamente estn, adems de la eliminacin de Ags, la reparacin y regeneracin del tejido heptico, la regulacin de los linfocitos T y, dada su capacidad para producir IL-4 e IFN, existe la hiptesis de que puedan regular la diferenciacin Th1/Th2; este ltimo aspecto es de importancia capital en el control de las hepatitis virales. Algunos linfocitos expresan el complejo CD3/TCR junto a CD16, CD56 y CD161, marcadores tpicos de clulas NK; la coexpresin de tales molculas definen una nueva subpoblacin: las clulas NKT, que conforman entre el 32 y el 55 % de las clulas CD3+ del hgado,8 escasas en este rgano al nacimiento, y se ha reportado que se expanden selectivamente en el hgado de enfermos crnicos de hepatitis B. Una tercera subpoblacin son las clulas T naturales, caracterizadas por la expresin simultnea de CD3 y CD56. 9 Las tres subpoblaciones mencionadas en este prrafo infiltran y rechazan tumores. La primera descripcin de las clulas NK se realiz precisamente en el hgado, aunque de otra especie, la rata. Pueden llegar a representar entre 30 y 50 % de los linfocitos hepticos. 8 En pacientes con cncer heptico se incrementan hasta 90 %, tienen una baja expresin de sus receptores inhibitorios KIRs y CD94, lo cual puede relacionarse con una mayor actividad citotxica, si bien la mayora no expresa CD16, molcula relacionada con la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Si se tiene en cuenta que los hepato-

citos expresan bajos niveles de SPH de clase II, puede entenderse que las clulas NK resulten importantes en el control de infecciones hepatotrpicas. Respuesta inmune humana a la infeccin por el virus de la hepatitis B Las dificultades en el conocimiento de la patogenia de la hepatitis B han residido, por un lado, en la ausencia de un biomodelo que permita el estudio exhaustivo de y la extrapolacin de hallazgos a lo que sucede en los humanos. El VHB no infecta a los ratones, 8 por lo que la enfermedad inducida y los experimentos de retos, tan tiles para investigar el proceso resistencia enfermedad, as como la evaluacin de medidas profilcticas o teraputicas, no pueden llevarse a cabo en este animal de laboratorio; se ha logrado, sin embargo, crear ratones transgnicos que expresan protenas virales y han sido de validez parcial. 10 Adems, el VHB no infecta clulas en cultivo y no existe ningn sistema de cultivo tisular para propagarlo. 11 Un segundo elemento est dado por el hecho de que los pacientes usualmente son estudiados tras desarrollar un importante dao heptico, por lo cual los eventos virales e inmunolgicos durante la fase de incubacin de la enfermedad no han sido definitivamente establecidos. Una particularidad del VHB es su escaso efecto citoptico sobre el hepatocito: el virus no suele destruir a las clulas que infecta; 12 sin embargo, es la respuesta inmune que se desencadena tras la infeccin y encargada de la eliminacin del agente patgeno, la responsable de las principales manifestaciones de la enfermedad. Para ambos brazos del sistema inmune adaptativo, anticuerpos y linfocitos T, se cumple en el caso de la hepatitis B la peculiar ambigedad de ser arma de doble filo: pro-

teccin y dao separados por una lnea poco definida. Respuesta humoral

La produccin de anticuerpos, que tiene lugar en respuesta a todas las protenas virales, es ampliamente reconocida por su utilidad para el diagnstico, el pronstico y para definir las fases de la enfermedad (figura); contribuye a la eliminacin del virus por medio de la formacin de inmunocomplejos y, a travs de stos, favorece la inmunidad celular al facilitar la presentacin antignica. Adems, los anticuerpos contribuyen a la eliminacin viral al impedir la entrada del virus a las clulas susceptibles por bloqueo de receptores y limitan su diseminacin extracelular al retirarlo de la circulacin por activacin del Complemento o por unin a los receptores para Fc en los fagocitos. Finalmente, los anticuerpos pueden depositarse en la superficie celular e impedir la liberacin de los viriones. Los anticuerpos especficos para los antgenos S, preS1 y preS2 son neutralizantes y requieren cooperacin T; 13 el primero de ellos es de aparicin tarda, una vez que el antgeno de superficie (AgsHB) ha desaparecido de la circulacin. Debido a que las vacunas disponibles para la prevencin de la infeccin por el VHB se basan en el AgsHB, los anticuerpos contra l (anti-HBs), que confieren inmunidad, son los que definen la proteccin inducida por la inmunoprofilaxis, y se ha fijado como nivel mnimo una concentracin de anticuerpos especficos de 10 UI/L; 14, 15 de ah que la respuesta humoral sea la base del monitoreo de la eficacia de las campaas de vacunacin y otros estudios epidemiolgicos. El primero de los anticuerpos en aparecer, de la clase M (IgM) dirigido con-

tra el antgeno core (AgcHB) durante la infeccin aguda, no requiere de cooperacin T para su produccin.13 Sin embargo, tambin queda para los anticuerpos la responsabilidad por las ma-

nifestaciones extrahepticas de la enfermedad: urticaria, artralgia, glomerulonefritis, crioglobulinemia y poliarteritis nodosa, causadas por el depsito de inmunocomplejos en diversos sitios.

Figura . Marcadores humorales de la infeccin por el virus de la hepatitis B.

Leyenda: AgeHB: antgeno e; AgsHB: antgeno de superficie; anti-Hbe: anticuerpos contra el antgeno e; anti-HBc Total: anticuerpos totales contra el antgeno c; anti-HBs: anticuerpos contra el antgeno de superficie; IgM anti-HBs: anticuerpos de clase IgM contra el antgeno c.

- Respuesta celular La relevancia de la inmunidad celular en la defensa frente al VHB se manifiesta por los reportes de una vigorosa respuesta policlonal de linfocitos T citotxicos contra eptopes de diferentes protenas virales en pacientes con hepatitis aguda que curan de la enfermedad. 16 Tal respuesta citotxica

puede detectarse antes que la humoral y mantenerse durante aos tras la recuperacin de la enfermedad, incluso sin evidencias de estimulacin antignica.11 La cuantificacin directa ex vivo de las clulas T CD4+ y CD8+ especficas, usando tetrmeros HLA-I y tincin intracelular de citocinas, ha revelado que los mecanismos inmunes adaptativos estn presentes durante

la fase de incubacin de la enfermedad, al menos 4 semanas antes de los sntomas. 17 Tales resultados sugieren que el patrn de reduccin de la replicacin viral no es directamente proporcional al dao tisular durante la hepatitis B aguda en humanos. Incluso, debido a que se aprecian respuestas inmunes especficas y reducciones importantes en la replicacin viral durante la fase de incubacin, es probable que los eventos inmunes centrales al control viral ocurran antes de la enfermedad sintomtica. Otra singularidad que distingue a este virus es la propiedad del AgsHB de ser presentado por las dos clases de molculas del SPH, I y II, independientemente de la va de entrada a la clula presentadora de Ag. 11 En los ltimos aos; sin embargo, han ganado importancia los mecanismos no citolticos para el control de la infeccin viral. La citotoxicidad es un proceso ineficiente, al menos en el caso de la respuesta frente al VHB, pues requiere de contacto fsico directo y los linfocitos son superados en nmero por las clulas hepticas. Destruir cada hepatocito infectado provocara la prdida del rgano, lo que llevara a la muerte del hospedero; no parece ser tal el caso, pues tras la eliminacin viral tiene lugar la total recuperacin funcional del hgado en ms de 80 % de los enfermos agudos. Inhibicin de la replicacin viral sin dao heptico El poder antiviral de los linfocitos T es mayor que su capacidad destructora en muchos rdenes de magnitud. El IFN, una de las molculas protagonistas en esta respuesta inocua, interrumpe la unin del ARN viral y las protenas que a l se asocian durante el ensamblaje de la cpsida infecciosa; parte de este efecto parece ser mediado por los proteasomas, organitos

celulares encargados de degradar protenas citoplasmticas, y se ha encontrado que la presencia de inhibidores de los proteasomas en clulas infectadas por el VHB, bloquea el efecto antiviral del IFN. Un segundo mecanismo mediado por esta citocina es la destruccin de una protena celular que protege al ARN viral, lo cual permite la degradacin de este ltimo por las ribonucleasas que se encuentran en el citosol. Adems, el IFN y el FNT polarizan la respuesta T hacia el desarrollo de sus funciones efectoras antivirales, 18 potencian el procesamiento antignico y el transporte y expresin local de molculas del SPH. 8 Los linfocitos T citotxicos no son la nica fuente de citocinas durante estas respuestas inmunes; clulas tales como las T cooperadoras, NK, dendrticas y los macrfagos tambin las liberan. La eliminacin viral mediada por citocinas se considera como la fuerza efectora dominante en el control de la infeccin por el VHB: cuando todas las clulas mencionadas son activadas en el hgado para producir IFN y otras citocinas, el virus ser eliminado y ello es lo que debe ocurrir en la mayora de los pacientes adultos que sufren de hepatitis aguda. Se establece un beneficioso circuito cerrado, de retroalimentacin positiva, en el cual las clulas producen citocinas que atraen y activan a nuevas clulas (macrfagos, NK, T), que a su vez producirn nuevas citocinas y el ciclo se repite potencindose el efecto antiviral. Los interferones y tambin participan en la inhibicin no citoptica de la replicacin del VHB, pues bloquean la divisin celular y estimulan las funciones efectoras de las clulas NK, de los linfocitos T citotxicos y de los macrfagos. Adems, aumentan la expresin de las molculas del SPH, tanto de clase I como de clase II, al tiempo que favorecen la sntesis de inmunoglobulinas

en las clulas B y la proliferacin de linfocitos T de memoria. 8 Adems, activan la ARNasa L (que degrada el ARN viral) inducida por 25 oligoadenilato sintetasa 19 y de la protena kinasa activada por ARN de doble cadena, 20 que inhibe la sntesis de protenas virales. Cronicidad de la infeccin

Determinar con precisin cules son los factores implicados en el fallo para el control y eliminacin del virus y favorecedores del establecimiento de una infeccin crnica es el rea ms importante y donde confluyen las investigaciones bsicas, clnicas y epidemiolgicas sobre la hepatitis B. El riesgo de cronicidad decrece con la edad: de un 90 % al nacer, es de 25 a 50 % entre 1 y 5 aos y de un 10 % en adultos, 21 la altsima susceptibilidad de los recin nacidos probablemente se deba a mecanismos de tolerancia inmunolgica durante la vida intrauterina en madres portadoras del virus, que ocasionan una infeccin persistente que se establece de manera crnica. Desde el punto de vista inmunolgico se invocan varios elementos para explicar la persistencia viral, relacionados con el hospedero o el virus. Mecanismos de persistencia viral dependientes del hospedero La alteracin de la respuesta de los linfocitos T al VHB puede deberse a una baja frecuencia de clulas con capacidad de reconocimiento especfico en el repertorio inmunolgico del individuo, 22 cuya conformacin est determinada genticamente y ocurre antes de la exposicin a Ag alguno. Puede tambin estar causada por una baja respuesta de las clulas especficas existentes, secundaria a los factores que a continuacin se describen. Puede ocurrir

un agotamiento clonal por la exposicin continuada a una muy alta concentracin viral que conduzca a la muerte de los linfocitos especficos. Los hepatocitos carecen de molculas coestimuladoras de la familia CD80/CD86, por lo que la estimulacin antignica mediada por las molculas del SPH sin la segunda seal accesoria e imprescindible para una ptima activacin linfocitaria, puede llevar a un estado de anergia o incapacidad funcional para responder. Finalmente, los mecanismos desencadenados para suprimir la replicacin viral, mediante la degradacin de los productos de los genes del VHB, pueden ser contraproducentes pues suprimiran la fuente de Ags a ser presentados y detectados por el sistema inmune. Mecanismos de persistencia dependientes del virus La replicacin viral en sitios tales como el epitelio de los conductos biliares, el msculo liso, el pncreas, el rin, la piel, el cerebro, los tejidos endocrinos y hasta en los ndulos linfticos y clulas del sistema inmune 23 puede escapar a la vigilancia inmunolgica o constituir una fuente permanente de material infeccioso. Algunos productos del VHB inhiben la produccin de citocinas o sus mecanismos de accin; as, el AgcHB bloquea al IFN, mientras que la polimerasa viral inhibe la respuesta a los interferones y . Tambin se ha conjeturado que las mutaciones favorezcan eludir la respuestas inmunes; la tasa de cambios reportada para el VHB es de 1,4 a 3,2 x 105 sustituciones de nucletidos por ao, 24 pero es raro que eliminen eptopes reconocidos por los linfocitos T citotxicos, por lo que ste debe ser un evento secundario que, no obstante, confiere ventaja replicativa.

En realidad, muy pocos de los elementos mencionados en los dos prrafos anteriores permiten explicar por qu un 10 % de los individuos adultos que se infectan con el VHB no alcanzan a eliminarlo y curar, tal como sucede con la mayor parte de las personas, la mitad de las cuales ni siquiera presenta manifestaciones clnicas y cursa con una infeccin asintomtica. Los mecanismos descritos, y otros an por dilucidar, definen el escenario inmunolgico que condiciona el desarrollo de una hepatitis B crnica. En pacientes que no logran eliminar la infeccin, el nmero de linfocitos T especficos para el VHB es de 100 a 1000 veces menor, reconocen un nmero restringido de eptopes y su efecto antiviral es prcticamente indetectable en comparacin con los individuos que controlan al virus; la respuesta contra los eptopes T del AgcHB (1-20, 59-69, 117-131, todos presentados por la va del SPH de clase II) es dbil en la infeccin crnica. 11 El reclutamiento de clulas T inespecficas, 25 NK y macrfagos, entre otros tipos celulares, contribuye al proceso inflamatorio que daa al rgano y lo lleva a las consecuencias a largo plazo de la enfermedad: la cirrosis heptica y el carcinoma hepatocelular. 26, 27 Las personas con hepatitis crnica tienen un riesgo hasta 200 veces superior de desarrollar cncer de hgado, causado por la combinacin de genes virales, mutaciones inducidas por la regeneracin activa que responde al continuo ataque de los linfocitos T citotxicos y la exposicin a mutgenos liberados por las clulas inflamatorias; comprese la magnitud de tal riesgo con el de los fumadores, quienes tienen una probabilidad 10 veces supe-

rior a la de individuos no fumadores de enfermar de cncer del pulmn. El infiltrado celular inflamatorio est entre los primeros cambios patolgicos en la biopsia de hgado. En la infeccin aguda los neutrfilos constituyen 20 % de las clulas inflamatorias, mientras que en las formas crnicas menos de 10 %; tal vez estas clulas participen en mecanismos inespecficos de eliminacin exitosa del virus. Los linfocitos T CD8+ se disponen en los espacios de Disse, en estrecho contacto con los hepatocitos, mientras que los CD4+ se localizan en los tractos portales y sinusoides, al igual que las clulas B, las cuales pueden formar folculos linfoides en los sinusoides. Algunos enfermos desarrollan anticuerpos antinucleares, lo cual se ha asociado con los alelos A1-B8-DR3 del SPH. 28 Aquellos con HLA-DR3 tienen mayores niveles de IgG y padecen ms frecuentemente de enfermedad severa, en comparacin con el alelo DR4. CONCLUSIONES Los portadores crnicos del virus de la hepatitis B ocupan un lugar muy importante en las estrategias para el control y la erradicacin de la enfermedad. Los conocimientos que comienzan a acumularse sobre los mecanismos inmunolgicos de respuesta ms efectivos e inocuos, as como de los defectos responsables de la incapacidad para eliminar el virus, contribuirn a curar, aliviar y mejorar la calidad de vida de los ms de 300 millones de enfermos crnicos de hepatitis B que existen en el mundo, cifra que supera diez veces la magnitud de la epidemia del Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.

ABSTRACT Immunology of the Chronic Infection by the Hepatitis B Virus The infection by the hepatitis B virus is still a health problem at a world scale, with more than a thousand millions of infected patients and 300 million chronic carriers, because although most of the individuals are able to eradicate the illness and become immune before a new infection, around 10% of those affected pass to a chronic stage, without the understanding of the mechanisms implied in this failure of the immune system. Although the antibodies response as well as the cellular response participate in the protection against the illness, both are also mediators of the hepatic and extrahepatic damages. The direct cytotoxic activity on the infected hepatocytes seems to be neither a physiologically commendable process nor an efficient one. Recent advancements show that the noncytolitic response, consistent of the release of cytokines of the Th1 profile (interferon g) for the T lymphocytes, seems to be the most important element in the control of hepatitis B and it opens new alternatives in the search of therapeutic strategies for the control and eradication of this infection. Subject headings: HEPATITIS B; CHRONIC DISEASE; CYTOKINES; INFECTION; AUTOIMMUNITY; LIVER/immunology Limit: HUMAN REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Doherty DG, OFarrelly C. Innate and adaptive lymphoid cells in the human liver. Immunol Reviews 2000; 174:5-20. 2. Benoist Ch, Mathis D. T-lymphocyte differentiation and biology. En: Paul WE. Fundamental Immunology. New York: Raven Press, 1998:230- 8. 3. Abo T, Kawamura T, Watanabe H. Physiological responses of extrathymic T cells in the liver. Immunol Rev 2000;174:135-149. 4. Miyaji C, Watanabe H, Osman Y, Kuwano Y, Abo T. A comparison of proliferative response to IL-7 and expression of IL-7 receptors in intermediate TCR cells of the liver, spleen and thymus. Cell Immunol 1996; 169:159-165. 5. Collins C. RAG1, RAG2 and pre-T cell receptor chain expression by adult human hepatic T cells: evidence for extrathymic T cell maturation. Eur J Immunol 1996;26:3114-18. 6. Vaillant B, Chiaramonte MG, Cheever AW, Soloway PD, Wynn TA. Regulation of hepatic fibrosis and extracellular matrix genes by the Th response: new insight into the role of tissue inhibitors of matrix metalloproteinases. J Immunol 2001;167(12):701726. 7. Norris S. Resident human hepatic lymphocytes are phenotypically different from circulating lymphocytes. J Hepatol 1998;28:84-90. 8. Guidotti LG, Chisari FV. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response. Annu Rev Immunol 2001; 65:91.

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Dr. Orlando R. Serrano Barrera, Laboratorio de Anticuerpos y Biomodelos Experimentales. Apartado postal 4032, Santiago de Cuba

E-mail: orlando@labex.scu.sld.cu
CMO CITAR ESTE ARTCULO Serrano Barrera OR. Inmunologa de la infeccin crnica por el virus de la hepatitis B [artculo en lnea]. MEDISAN 2003;7(2). <http://bvs.sld.cu/revistas/san/vol7_2_03/san10203.htm> [consulta: fecha de acceso].