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Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo Facultad de Ciencias de la Salud Farmacia y Bioqumica

QUMICA DEL SISTEMA ENDOCRINO: GLUCOCORTICOIDES

Q.F./ Obst. Patricia Minchn Herrera

INFLAMACIN: REACCIN PROTECTORA

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INFLAMACIN
Respuesta, del sistema inmunolgico del organismo, al estmulo injuriante causado a sus clulas y tejidos vascularizados. Mecanismo de defensa primordial del organismo. Cuando hay inflamacin en la piel se produce los signos cardinales o algunas de ellas: Rubor tumoracin calor y dolor.

CAUSA DE LA INFLAMACIN Agentes : Bacterias, hongos, virus. Agentes no vivientes: Fsicos, qumicos
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INFLAMACIN
Traumatismo Fsico o mecnico
RESPUESTA

NORMAL

Agentes infecciosos

Productos qumicos nocivos


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DESENCADENANTE INFLAMATORIO

INFECCIN

LESIN TISULAR

ESTRS O DISFUNCIN CELULAR

INFLAMACIN

PROPSITO FISIOLGICO

DEFENSA DEL ORGANISMO CONTRA LA INFECCIN

RESPUESTA DE REPARACIN TISULAR

ADAPTACIN AL ESTRS Y RETORNO AL ESTADO HOMEOSTTICO

CONSECUENCIAS FISIOPATOLGICOS

AUTOINMUNIDAD, LESIN INFLAMATORIA TISULAR, SEPSIS, SIRS

FISBROSIS, METAPLASIA Y/O TUMOROGNESIS

DISHOMEOSTASIS (UPR) Y/O ENF. AUTOINFLAMATORIAS

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I.- CASCADA DE LA INFLAMACIN


DAO
CUERPO HUMANO CELULA AFECTADA (MEMBRANA CELULAR)

CALOR DOLOR - RUBOR - EDEMA

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INFLAMACIN

II . - CASCADA DE LA INFLAMACIN Tejido

Hansson G. N Engl J Med 2005;352:1685-1695


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VASO DILATACIN Y CAMBIO EN EL FLUJO SANGUNEO


Aumento de la permeabilidad (1)
Mediadores de la inflamacin (2) Formacin del sudado inflamatorio (3) Quimiotxis (4) Migracin de PMN, neutrfilos (5) Clulas inflamatorias (PMN, neutrfilos, eosinfilos y mastocitos (6)

(4)
(2) (3)

(6)
(1)

MEDIADORES QUMICOS DE LA INFLAMACIN Histaminas kininas prostaglandinas o factores de permeabilidad.


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(5)

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Dieta cida grasa

FOSFOLPIDOS
GLUCOCORTICOIDES

Fosfolipasa A2

MAYOR POTENCIA

AINEs

CIDO ARAQUIDNICO
Lipooxigenasa

Ciclooxigenasa

Prostaglandinas
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Leucotrienos

CORTICOIDES: Migracin Leucocitacria

CORTICOIDES
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ALERGIAS
Clulas dendrticas Alergenos

THO
TH1
Mastocito
IL-4

TH2
IL-5 Eosinfilo

IgE
Linfocito B

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Bsqueda del Frmaco Ideal

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GLNDULA ADRENAL

MEDULA

Adrenalina

Capa glomerular

Mineralcorticoides: Aldosterona, Corticosterona

CORTEZA

Capa fascicular

Glucocorticoides: Cortisol, Cortisona

Capa reticular
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Sexocorticoides: Andrgenos.

HORMONAS ESTEROIDALES: GLUCOCORTICOIDES

Comprenden un grupo de hormonas del ncleo esteroideo que se biosintetizan en la corteza suprarrenal (a partir del colesterol)

ALDOSTERONA
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RUTAS DE COMUNICACIN ENTRE SIST INMUNE, HIPOTALAMO- PITUITARIA ADRENAL : SEAL INMUNE Y CORTICOIDES

Rhen T. and Col. Antiinflammatory action of Glucocorticoids New Mechanisms for Old Drugs. New England Journal of Medicine.2005.

HORMONAS ESTEROIDALES: GLUCOCORTICOIDES


TRANSPORTE: En condiciones fisiolgicas el cortisol circula principalmente en un 90 97% unido a protena.

Transcortina o CBG (cortisol binding globulin): En un 70 - 75% Albmina: En un 20% Menos del 5% libre en plasma.

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CORTICOIDES: QUMICA

Tienen como molcula lder al CICLOPENTANO PERHIDRO FENANTRENO y derivan de un esteroide que tiene 21 tomos de carbono. Los 4 anillos no estn en un solo plano en el espacio y la orientacin de los grupos unidos a los anillos es de gran importancia en actividad biolgica.

CH3 en C18 y C19 OH en C11 Cadena lateral en C17

Proyectados por encima del grupo esteroide y son designados Beta

C
A B

D
OH en C17 se proyecta por debajo del Plano esteroide y es denominado Alfa

IUPAC: PREGNANO

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HORMONAS ESTEROIDALES: CORTICOIDES

La unin de los ciclos nos da la formacin de los ismeros:

- Geomtricos: trans A con B; B con C; C con D


- Conformacionales: pueden ser simples como el agua, y las complejas como acclicas, clicas, policclicos.
Acclicas Cclicas
Relacionadas al ciclohexano Es la ms reactiva, menos estable

Es la ms estable, menos reactiva

Escalonada

Eclipsada
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Hidrocortisona

Cortisona

1 Antiinflamatorio = Mineralcorticoide 1

Antiinflamatorio = 0.8 Mineralcorticoide 0.8

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RELACIN ESTRUCTURA QUMICA ACTIVIDAD BIOLGICA


Es necesaria la funcin hidrxilo para la actividad mineralcorticoide y para una actividad glucocorticoide importante La androgenicidad es conferida por la funcin del oxgeno en C17, y delecin de C20, C21 La introduccin de CH3 ( o ) reduce al mnimo la actividad mineralcorticoide en compuestos 9-fluorados

La forma 11-ceto confiere inactividad a los glucocorticoides

El doble enlace 1-2 aumenta la actividad de los glucocorticoides

La introduccin de flor aumenta la actividad mineralcorticoide y glucocorticoide Requiere la forma 3-ceto y el doble enlace 4-5 para la actividad de glucocorticoide, mineralcorticoides y andrgenos

La introduccin de CH3 intensifica la actividad glucocorticoide y prolonga la vida media plasmtica biolgica
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PRINCIPALES MODIFICACIONES MOLECULARES DE LOS GLUCOCORTICOIDES


Normalmente CH2OH Profrmacos CH2OCOR tambin COOR

Tambin C=O

1- Corticoides: C=C en 1,2

Normalmente OH; tambin H H, -CH3, -CH3, -OH reduce la velocidad de metabolizacin de la cadena lateral en C17, as como el carcter mineralcorticoide H, F, o a lo sumo Cl H, F o CH3

> <

Accin antiinflamatoria Accin mineralcorticoide

Semisilla Glucocorticoides naturales

Bote plano 1-corticoides


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-CORTICOIDES
ANILLO A: La introduccin en doble ligadura entre C1 y C2 (deshidrogenacin) : marcado incremento en la actividad antiinflamatoria

Prednisona

Prednisolona

A
Antiinflamatorio Mineralcorticoide

Antiinflamatorio Mineralcorticoide

4 = 0.3

5 0.8

Ms potentes que cortisona e hidrocortisona Permite el empleo de dosis ms bajas en el tx de la artritis reumatoidea

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-CORTICOIDES
ANILLO B: La metilacin en C6: incrementa las propiedades antiinflamatorias y glucocorticoides, y disminuye la accin sobre el metabolismo hidrosalino .

Metilprednisolona

Antiinflamatorio Mineralcorticoide =

5 0.5

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-CORTICOIDES
Si se adiciona un flor en C9:
Antiinflamatorio Mineralcorticoide 10

Mayor acidez del grupo OH en C11 y mayor estabilidad frente a la oxidacin metablica

carcter glucocorticoide

B
Incrementa la capacidad de asociacin a la diana biolgica por puente de hidrgeno Dexametasona

Antiinflamatorio Mineralcorticoide

30

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-CORTICOIDES
ANILLO C La presencia de una funcin OH en C11 es indispensable para el mantenimiento de las acciones

Betametasona

Triamcinolona

Antiinflamatorio Mineralcorticoide =

35 0

Antiinflamatorio Mineralcorticoide =

5 0

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-CORTICOIDES
En C6 aumenta la actividad Glucocorticoide pero menos que en C9

C B

Parametasona

Fluocortisona

Antiinflamatorio Mineralcorticoide =

10 0

ANILLO D La metilacin en C16 o la hidroxilacin aumenta marcadamente la potencia antiinflamatoria La presencia de un grupo hidroxilo en C17, en posicin alfa, es indispensable para el mantenimiento de las acciones antiinflamatorias de todos los corticoides.

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-CORTICOIDES

Diflucortolona

Beclometasona

Fluocortina ster butlico

C16 -OH y C17 OH (acetnido 16,17)

Derivados liposolubles para administracin tpica (pomadas) o formas de depsito (parenteral)

X= H: Acetnido de triamcinolona X= F: Acetnido de fluocinolona

Otros Halocorticoides representativos


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POTENCIAS RELATIVAS DE DIVERSOS ANLOGOS SINTTICOS COMO GLUCOCORTICOIDES (GC) Y MINERALCORTICOIDES (MC)

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CLASIFICACIN DE CORTICOIDES SEGN SU ACCIN

CORTICOIDES: CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS


FRMACO POTENCIA ANTIINFLAM ATORIA TIEMPO DE VIDA (T1/2) MIN DURACIN DE EFECTO

CORTISOL PREDNISONA PREDNISOLONA TRIAMCINOLONA DEXAMETASONA BETAMETASONA

1 4 4 5 25 25 - 30

90 200 200 200 300 300

CORTO INTERMEDIO INTERMEDIO INTERMEDIO LARGO LARGO

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CORTICOIDES

I.5 2002 PPS

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RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE

Compuesto por ~ 800 AAs Tiene tres dominios funcionales

Extremo carboxiloterminal

Se localiza a la mitad de la protena Contiene nueve residuos de cistena Se pliega en una estructura de dos dedos estabilizada por iones de cinc. Esta parte se une a los GRE.
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GLUCOCORTICOIDES: MX DE ACCIN

Rhen T. and Col. Antiinflammatory action of Glucocorticoids New Mechanisms for Old Drugs. New England Journal of Medicine.2005.

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GLUCOCORTICOIDES: EFECTOS

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GLUCOCORTICOIDES: TOXICIDAD
INFECCIONES OPORTUNISTAS DESORDENES NEUROLOGICOS

DETERIORO DE LA F/ INMUNE

CORTICOIDES

SINDROME CUSHING YATROGNICO

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CORTISOL RELEASE AND ITS MODIFICATION BY GLUCOCORTICOIDS

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EFECTOS DEL USO PROLONGADO DE CORTICOIDES

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CORTICOIDES: NUEVOS PARADIGMAS

RITMO CIRCADIANO

ESQUEMA DIA ALTERNATIVO: PREDNISONA 20 mg


OBJETIVO: Minimizar Sndrome de Cushing

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QUMICA DEL SISTEMA ENDOCRINO: MINERALCORTICOIDES

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MINERALCORTICOIDES
OH en C11

Aldosterona en equilibrio con la forma hemiacetlica

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MINERALCORTICOIDES

CORTISOL

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MINERALCORTICOIDES
TRANSPORTE:

Transcortina 20% Albmina 40% 50% libre en plasma.

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MINERALCORTICOIDES

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RECEPTOR MINERALCORTICOIDES (RECEPTOR DE ALDOSTERONA)

Receptor nuclear de la subfamilia 3, grupo C, miembro 2 (NR3C2), de gran afinidad por los mineralcorticoides

Pertenece a la familia de receptores de hormonas esteroideas, en las que el ligando difunde hacia el interior de la clula, interacta con el receptor y produce transduccin de seales que afecta la expresin de genes especficos en el ncleo celular.
Representacin del receptor mineralocorticoide tipo 1gdc

Homologa del 94% entre el MR y GR


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RECEPTOR MINERALCORTICOIDES (RECEPTOR DE ALDOSTERONA)

El gen del Receptor mineralcorticoide NR3C2, est ubicado en el cromosoma 14 y codifica el receptor que es una protena de 107 kDa. Se expresa en varios tejidos, tales como el rin. Colon, corazn, SNC (hipocampo), tejido adiposos y glndulas sudorparas. En los tejidos epiteliales, la activacin del receptor ocasiona la expresin de protenas que regulan el transporte de agua y de iones, en especial el canal de sodio epitelial, la bomba de sodio y potasio, etc, lo cual aumenta la reabsorcin de sodio y agua y, como consecuencia, se aumenta el volumen extracelular, aumenta la presin arterial y se secreta potasio al exterior del organismo para mantener la concentracin normal de sales en el cuerpo

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MINERALCORTICOIDES

Se emplean en terapias de sustitucin en casos de insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison). Muchos de ellos resultan de la farmacomodulacin de los glucocorticoides, en los que predomina el efecto mineralcorticoide

Mineralcorticoides de uso frecuente


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ANTAGONISTAS DE LOS MINERALCORTICOIDES

Actan bloqueando los receptores de la aldosterona en el rin, lo que da lugar a un efecto diurtico asociado a un aumento en la excrecin de Na++ y a una retencin de K+

Espironolactona

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Estar preparado es importante, saber esperar lo es an ms, pero aprovechar el momento adecuado es la clave de la vida.
Arthur Schnitzler
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