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Prof Dr Lus A. Solari Profesor titular de Medicina Interna Facultad de Medicina (UBA) Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva, Neumonologa y Cardiologa. Diplomado en Salud Publica Profesor de Medicina Interna Facultad de Medicina. Fundacin H.A. Barcel
COLABORADORES
Sarem Mohamed MD, Mdico Gastroenterlogo. Docente de la Histologia de la Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel. Temas: fibrosis heptica, peritonitis espontnea del cirrtico y sndrome hepatorrenal. Guzzo, Gisella Fernanda (alumna 6to ao de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel. Tema : Hipertensin portal. Iaconno, Luciana (alumna de 6to ao de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel. Tema: Ascitis. Reynolds, Victoria (alumna de 6to ao de la carrera de Medicina. Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel) tema: Ictericias. Mendez, Miriam (alumna de 6to ao de la carrera de Medicina. Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel) tema: Hepatitis agudas y crnicas consideraciones generales. Reale, Lus (alumno de 6to ao de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundacin H: A. Barcel) tema: Encefalopata heptica. Pavn, Domingo (alumno de 6to ao de la carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel) tema: Sndrome coledociano. Ioppolo, Emiliano (alumno de 6to ao de la Carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundacin H.A. Barcel) temas: Hepatitis A, Hepatitis B, Enfermedad de Wilson, Hensel Alejandro Roberto (alumno de 6to ao de la Carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcelo) temas: Hepatitis C, Esteatohepatitis e hgado graso, Enfermedades autoinmunes hepticas. Bello, Gustavo Fabin (alumno de 6to ao de la Carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcelo) temas: Infecciones hepticas especficas, tumores hepticos Hernndez, Mara Cecilia (alumna de 6to ao de la Carrera de Medicina, Facultad de Medicina de la Fundacin H. A. Barcel) temas: Hemocromatosis, transplante heptico.
PROLOGO
Tenemos una gran satisfaccin al entregar a la consideracin de alumnos y colegas este tercer tomo de la serie Lo cotidiano, lo agudo y lo complejo en Medicina Interna que nos hemos propuesto. Este tercer tomo est dirigido a la patologa hepato-bilio-pancretica. Segn nuestros objetivos tratamos de mantener un equilibrio entre la necesidad de introducir al alumno en la capacidad del diagnstico adecuado y que privilegie los conocimientos farmacoterapeticos como para elegir el tratamiento ms adecuado. Hemos recibido muchos comentarios elogiosos acerca de nuestra decisin de dividir a la patologa en aquellas cotidianas o frecuentes (que son evacuadas en los consultorios), las patologas agudas o graves (de las guardias y servicios de emergentologia y terapia intensiva) y las patologas complejas (raras o de difcil diagnstico). Hemos confeccionado este tomo tomando como referencia a las clases de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de Medicina del Instituto de Ciencias de la Salud de la Fundacin H. A. Barcel desde hace 10 aos. Deseamos expresar nuestro ms profundo agradecimiento al Sr Rector Prof Dr Hctor A. Barcel por su apoyo a la innovacin didctica y y su ayuda en la concrecin de esta obra. Nuestro agradecimiento tambin al Sr Decano Prof Dr Flix P. Etchegoyen por su permanente vocacin docente y su prdica por lograr una enseanza mdica de avanzada en nuestro pas. Esperamos que el libro sea una herramienta til, sobre todo para los alumnos y los mdicos residentes.
Enfermedad por almacenamiento glucgeno Acromegalia Hipertiroidismo Crisis hemolticas severas (talasemia, drepanocitosis)
CAPITULO 2 EL MEDICO GENERAL Y LAS ALTERACIONES DEL LABORATORIO EN LAS ENFERMEDADES HEPATO-BILIO-PANCREATICAS
En nuestro anlisis de las alteraciones usuales del hepatograma dejaremos para el captulo de ictericias las alteraciones de la bilirrubina.
La parotiditis puede producir una aumento de la amilasa S, lo mismo que el trauma, la ciruga o la irradiacin de las glndulas salivales, asi como la litiasis salival. Los pacientes alcohlicos con hipertrofia parotdea pueden tener elevada la amilasa. Las enfermedades del intestino delgado (ileo, infarto mesentrico, apendicitis) cursan con aumento de la amilasa por mayor absorcin de la luz intestinal o del peritoneo. La ruptura de un embarazo ectpico, los quistes ovricos, y la salpingitis producen aumento de la amilasa S que es fabricada en dichos rganos. Se ha descrito produccin ectpica de amilasa en cnceres como en el cncer de pulmn, ovario, pncreas, colon, feocromocitoma, timoma, mieloma mltiple, mama. La acidosis metablica puede cursar con amilasemia elevada. Se consideran causas raras de hiperamilasemia: lupus eritematoso sistmico, tratamiento con ciprofloxacina, neumona, politrauma, quemados, aneurisma de aorta abdominal complicado, anorexia nerviosa, bulimia, intoxicacin con organaofosforados. En pacientes con politrauma el hecho de presentar amilasemia elevada implica peor pronstico con mayor tendencia al shock y a la falla multiorgnica y mayores requerimientos transfusionales.
Contraindicaciones
Absolutas: paciente que no colabora, trastorno de la coagulacin o plaquetopenia, el paciente no acepta transfusiones, sospecha de hidatidosis, sospecha de hemangioma heptico o tumor muy vascularizado. Contraindicaciones relativas: ascitis, infeccin en la pleura derecha, absceso subfrnico.
Complicaciones
a) hemorragia peritoneal: se detecta a las 2 a 3 hs del procedimiento y se produce por la laceracin de un vaso sanguneo. Ocurre en 0,3 a 0,7% de los casos. Son raras las hemorragias tardas que aparecen das despus del procedimiento. Las hemorragias son ms comunes en ancianos, cirrticos o
b)
c)
d)
e) f) g)
pacientes con tumores. Se lo controla con embolizacin angiogrfica del vaso sangrante o ciruga Hemorragia intraheptica o subcapsular: ocurre en 20% de los casos, la mayora son asintomticos. Si es grande puede producir dolor, hipovolemia y shock, fiebre leucocitosis y compresin de la va biliar. Se trata con embolizacin o ciruga. Hemofilia: representa el 0,2% de las complicaciones. Produce clico biliar e icterica obstructiva. Puede aparecer precozmente o tardamente. Se trata con embolizacin angiogrfica o ciruga y drenaje de los cogulos por va biliar. Puncin de la vescula: produce ascitis y peritonitis biliar y puede producir derrame pleural biliar. Hay dolor fiebre, hipotensin vaso-vagal, dolor en hipocondrio derecho, leucocitosis y luego ileo. El tratamiento es quirrgico. Bacteremias en 5 al 13% de los casos: algunos sugieren efectuar el estudio con cobertura antibitica Neumotrax y hemotrax Dolor en la zona hasta en el 20% de los casos.
Contraindicacin
Absoluta: insuficiencia cardaca, respiratoria, infarto agudo de miocardio, obstruccin intestinal, peritonitis bacteriana Relativas: paciente no colaborador, coagulopatia grave, hernia irreducible, obeso morbido o con hernia diafragmtica.
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Complicaciones
Hematoma de la pared 0,22% Hemorragia peritoneal 0,02% Peritonitis biliar 0,05% Perforacin intestinal 0,07% Lesin vasos mesentricos 0,03% Hemobiia Laceracin bazo Dolor abdominal prolongado Fiebre Reaccin vaso vagal.
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Hipoglucemia: el descenso de los depsitos hepticos de glucgeno predispone a la hipoglucemia. Fetor hepaticus: el paciente heptico tiene un aliento peculiar producido por la insuficiencia heptica. Vasodilatacin con tendencia a la hipotensin: se producira por una accin ms prolongada del xido ntrico que no es detoxificado con eficacia. Encefalopatia heptica (ver captulo correspondiente)
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Normalmente el gradiente de presin entre la vena porta y la vena cava inferior es menor de 5 mmHg. Cuando aumenta por encima de 5 mmHg hay hipertensin portal, pero la misma adquiere relevancia cuando sus valores son mayores de 10 mmHg (aparicin de las vrices esofgicas) o mayores de 12 mmHg (hemorragia en las vrices y aparicin de ascitis). La sangre portal conduce los principios nutritivos absorbidos en el intestino, hasta el hgado, donde deben ser metabolizados. La vena porta aporta 70% del flujo sanguneo heptico. La arteria heptica aporta el 30% restante. La hipertensin portal puede ser clasificada en preheptica cuando ocurre antes de la llegada de la porta al hgado, en heptica cuando se produce un pasaje dificultoso de la sangre a travs de los sinusoides hepticos o supraheptica cuando se produce una obstruccin en la vena cava inferior, en la vena supraheptica o un remanso circulatorio en el corazn derecho. Cuando por alguna razn est impedido el retorno de la sangre venosa hacia la vena cava inferior y el corazn derecho por la presencia de hipertensin portal se desarrollan sistemas venosos colaterales mediante los cuales la sangre intenta regresar al circuito mayor. Uno de ellos es sistema de las venas gstricas cortas que confluyen hacia la venas esofgicas provocando la aparicin de vrices esofgicas y drenando finalmente en la vena cigos. Las venas subcutneas abdominales y el sistema venoso peri-umbilical de la pared abdominal, puede ser utilizado tambin como va de retorno a la circulacin general, lo que puede producir el sndrome de Cruveilhier-Baumgarten (venas colaterales muy grandes y tortuosas que se asocian con soplo en la zona umbilical) y la presencia de circulacin colateral visible a ambos lados del abdomen. Otra va de retorno de la sangre portal a la circulacin general son las venas de Retzius, que representan conexiones entre ramas de la porta con venas de la region retroperitoneal. Tambin se utilizan con igual fin las venas de Sappey, que son conexiones entre la porta y venas de la cara posterosuperior del hgado, el diafragma y el pericardio. Por ltimo la vena hemorroidal superior rama de la porta pueden anastomosarse a otras venas hemorroidales (media e inferior) que convergen en forma directa en la cava inferior, provocando la aparicin de hemorroides en estos pacientes.
presenta trastornos de la coagulacin y a veces plaquetopenia. Pueden requerir la administracin de plasma fresco o concentrados de factores de la coagulacin para mejorar los niveles circulantes de los factores de coagulacin y a veces puede ser necesario hasta transfundir plaquetas. Por otro lado la presencia de abundante sangre en el tubo digestivo facilita la descompensacin de la insuficiencia heptica. La ruptura de las vrices esofgicas se produce exclusivamente por la excesiva presin en el interior de las vrices. Las vrices de gran tamao y con zonas de color rojo intenso en su superficie tienen mayor riesgo de sangrar. Si el paciente sobrevive a una hemorragia digestiva por vrices esofgicas la tasa de recidiva en uno o dos aos es del 63% y la mortalidad del 33%, por ello se hace necesario el tratamiento profilctico. Las vrices gstricas pueden ser continuacin de las esofgicas o ms raramente puede el paciente tener vrices gstricas aisladas (son ms frecuentes en la hipertensin portal preheptica). Se encuentran en 20% de los pacientes con hipertensin portal. Estos pacientes tienen mayor incidencia de encefalopatia heptica y ellas son responsables de 5 al 10% de los casos de hemorragia digestiva alta en pacientes con cirrosis. Gastropata secundaria a hipertensin portal: son alteraciones de la mucosa gstrica con mculas color rojo cereza o un patrn en mosaico con zonas eritematosas rodeadas de zonas con una trama reticular blanquecina. Las mculas color rojo cereza se correlacionan con una hipertensin portal severa. Se producen por dilatacin de vnulas y capilares gstricos. Pueden producir un sangrado digestivo microscopico y crnico que pueden producir anemia, o an provocar gastropatas con sangrado agudo en napa. Las lesiones mejoran con beta bloqueantes. Se han descrito lesiones similares en duodeno, yeyuno y en colon. Circulacin colateral. En la hipertensin portal, como mecanismo compensador a la obstruccin al libre curso de la sangre venosa, parte de la sangre que normalmente circula por los vasos correspondientes, es derivada hacia las venas superficiales del abdomen que forman corredores a ambos lados del abdomen con sentido de la circulacin hacia arriba. Las venas colaterales prominentes que se irradian desde el ombligo reciben la denominacin de cabeza de medusa. Esta es rara y por lo general slo se ven una o dos venas, muchas veces epigstricas. Puede ser que se ausculte un soplo venoso, por lo general en la regin del apndice xifoides o en el ombligo. En el sitio donde la intensidad es mxima se puede detectar un frmito presionando con suavidad. La asociacin de venas dilatadas en la pared abdominal y un intenso soplo venoso abdominal en el ombligo recibe la denominacin de sndrome de Cruveilhier-Baumgarten. Esplenomegalia. En la hipertensin portal el bazo se agranda progresivamente, su borde es firme y su tamao guarda escasa relacin con la presin portal. Si el bazo no se palpa o si no aparece agrandado en los estudios por imgenes, el diagnstico de hipertensin portal es dudoso. La esplenomegalia suele acompaarse de hiperesplenismo con leucopenia, anemia y plaquetopenia. Ascitis se produce por una triple conjuncin, por un lado por la hipoalbuminemia de la insuficiencia heptica, por otro lado por el stasis sanguneo en el lecho portal por la estenosis fibrtica heptica, y por otro lado por el hipoflujo renal por la llegada de poca sangre al corazn con activacin del sistema renina angiotensina aldosterona con retencin de sodio y de agua.
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Sangrado hemorroidal: la anastomosis entre la hemorroidal superior rama de la porta con las venas hemorroidales media e inferior ramas de la porta provoca la aparicin de hemorroides anales sujetas a alta presin, cuya ruptura puede provocar sangrado intenso. CAUSAS DE HIPERTENSION PORTAL Se las clasifica en prehepticas, hepticas y posthepticas. A su vez las hepticas se clasifican en dos grupos, pre y postsinusoidales. PREHEPTICA -Trombosis de la vena porta 1. Atresia congnita 2. Onfalitis neonatal 3. Pileflebitis (secundaria a sepsis intraperitoneal) 4. Estados de hipercoagulabilidad (policitemia, trombocitosis, anticonceptivos orales) 5. Estasis (cirrosis, deshidratacin grave) 6. Traumatismos 7. lnflamaciones vecinas (pancreatitis, enterocolitis) 8. Obstruccin mecnica (tumores, adenopatas periportales, pancreatitis) 9- Trombosis de la esplnica 10- fistulas arteriovenosas (espleno-esplnica, aortomesentrica, aortoportal, hepatoportal.
Trombosis de la vena porta: en nios es secundaria a la inflamacin de la vena umbilical o a cateterismo a travs de la vena umbilical. En adultos ocurre por ditesis trombtica. Puede ocurrir adems como complicacin de una cirrosis en el 1% de los casos, y puede ser secundaria a una esplenectoma. En general no tienen ascitis. Se presentan con hemorragias por ruptura de vrices esofgicas. El diagnstico se confirma con ecodoppler, angioresonancia o tomografia computada helicoidal. Se han indicado anticoagulantes y an trombolticos si se la detecta rpidamente. Pueden requerir cirugas de derivacin para controlar la hipertensin portal. Trombosis de la vena esplnica: es secundaria a pancreatitis crnica y a cncer de pncreas, o secundaria a fibrosis retroperitoneal. Se tratan con esplenectoma. Se detectan con ecodoppler y resonancia magntica. Compresin extrnseca de la porta: puede ocurrir por tumor pncreas, pancreatitis crnica, fibrosis retroperitoneal. HEPATICA PRESINUSOIDAL -Esquistosomiasis -Fibrosis heptica congnita -Esclerosis hepatoportal (hipertensin portal primaria) -Trastornos mieloproliferativos (enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide) -Sarcoidosis y enfermedad de Gaucher -Toxicidad por arsnico -Cirrosis biliar primaria
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-Obstruccin sinusoidal -Degeneracin grasa -Hepatitis txica -Enfermedad de Wilson -Cirrosis Esquistosomiasis: la hipertensin portal se produce en esta enfermedad por una reaccin granulomatosa producida ante la presencia de huevos del parsito localizados en las vnulas portales. Hipertensin portal primaria o idioptica: es una enfermedad comn en India y en Japn. La superficie heptica puede ser nodular, requieren de una biopsia para descartar una cirrosis. HEPATICA POSTSINUSOIDAL -Cirrosis 1. Nutricional (alcohlica) 2. Postnecrtica 3. Biliar secundaria -Hemocromatosis -Hepatitis viral aguda y crnica -Hepatitis alcohlica -Sndrome de Budd-Chiari (intraheptico) 1. Enfermedad venooclusiva 2. Estados de hipercoagulabilidad (hemoglobinuria paroxstica nocturna, anticonceptivos orales)
CAUSAS HEPTICAS RARAS DE HIPERTENSIN PORTAL -- Tuberculosis -- Mastocitosis -- Hepatocarcinoma -- Porfirias hepticas -- Transformacin nodular parcial e hiperplasia nodular regenerativa -- Peliosis heptica -- Enfermedad poliqustica heptica -- Enfermedad de Rendu Osler -- Hipervitaminosis A -- Intoxicacin con arsnico, cobre y vinilo -- Secundaria a drogas: busulfn, azatioprina, mercaptopurina, clorambucilo.
POST-HEPATICAS -Sndrome de Budd-Chiari (extraheptico) (ver capitulo correspondiente) Tabiques congnitos suprahepticos de la cava Neoplasias hepticas, renales y suprarrenales
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Traumatismos Sepsis Trombosis de la vena cava inferior Malformacin congnita de la vena cava inferior -Causas cardacas 1. Pericarditis constrictiva 2. Insuficiencia cardaca congestiva 3- Valvulopata tricuspdea -Hipertensin portal por hiperflujo -Fstula arteriovenosa 1. Entre arteria heptica y vena porta 2. Esplnica 3. Mesentrica -Esplenomegalia masiva
En general la hipertensin portal presinusoidal, no se asocia con alteraciones hepatocelulares graves, situacin que si se observa en la postsinusoidal. Por ello ni la trombosis de la vena porta (Presinusoidal extraheptica), ni la esquistosomiasis (Presinusoidal intraheptica) producen alteraciones de la suficiencia heptica. Los pacientes con hipertensin portal preheptica no presentan ascitis. Se denomina sindrome de Budd Chiari a una obstruccin venosa supraheptica que puede ser producida por ditesis trombtica, anticonceptivos, hemoglobinuria paroxstica nocturna, sindrome antifosfolipidico o enfermedad de Behcet, puede ser agudo (con rpida evolucin a insuficiencia heptica y muerte), subagudo o crnico con hipertensin portal e insuficiencia heptica ms crnicas. Provoca una severa congestin heptica por remanso vascular. (ver captulo correspondiente) FISIOPATOLOGIA DE LA HIPERTENSIN PORTAL EN LA CIRROSIS La presin portal puede aumentar por aumento de la resistencia por la fibrosis sinusoidal y por aumento del flujo sanguineo. En las cirrosis adems de la compresin fibrtica de los sinusoides ocurre una contraccin de las clulas musculares lisas de las vnulas portales y de los miofibroblastos hepticos, ellos se debera al aumento de los niveles circulantes de endotelina tipo 1 y 3. La endotelina sera fabricada por las clulas endoteliales y por las clulas estrelladas hepticas y por las clulas epiteliales de los conductos biliares. Los cirrticos tienen aumento de la adrenalina, de la angiotensina II y de la vasopresina que son sustancias que aumentan la resistencia vascular intraheptica. Los leucotrienos tambin aumentan la vasoconstriccin portal. Habra en los pacientes cirrticos una liberacin insuficiente de xido ntrico lo que explicara un dficit de respuesta vasodilatadora, sobre todo se pierde la disminucin postprandial de la presin portal que est mediada por el xido ntrico, por ello los cirrticos tienen una hipertensin portal postprandial. Se ha demostrado en pacientes con hipertensin portal en fases avanzadas que hay adems un flujo venoso portal incrementado. Podria deberse a un incremento de los niveles plasmticos de glucagon al disminuir su degradacin heptica, lo que induce una vasodilatacin esplcnica. TECNICAS PARA LA VISUALIZACIN DE LA VENA PORTA 1- Ecodoppler 2- Angioresonancia 18
3- Tomografa computada helicoidal 4- Venografia heptica retrgrada de enclavamiento con dioxido de carbono, permite ver la porta en 70% de los casos. METODOLOGIA DE ESTUDIO DEL PACIENTE CON HIPERTENSIN PORTAL El estudio inicial de las vrices esofgicas se realiza mediante la esofagoscopa realizada con un fibroscopio posee una exactitud entre el 70 y el 97%. La presin venosa portal se valora mediante la insercin por va transyugular de un catter que es llevado bajo control radiolgico hasta el hgado, permitiendo medir la presin venosa portal libre (se la considera equivalente a la presin de la vena cava inferior) y la llamada presin supraheptica enclavada (indica la presin de los sinusoides hepticos). Ello nos permite tener certeza diagnstica. En el mismo procedimiento se suele tomar luego una biopsia heptica. Cuando existe hipertensin sinusoidal o post sinusoidal, tanto la presin venosa portal como la presin supraheptica enclavada se encuentran elevadas, mientras que en la obstruccin presinusoidal la presin venosa portal est alta pero la presin supraheptica enclavada es normal.
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valor basal o que est alrededor de 55 latidos por minuto. Los efectos adversos ms comunes son la astenia y la impotencia. Nitratos en la profilaxis del sangrado por vrices esofgicas Los nitratos relajan la pared vascular mediante la formacin intracelular de xido ntrico y 5 nitrosothiol. Ello estimula a la guanilato-ciclasa generando GMPc que disminuye la permeabilidad de las clulas al calcio extracelular e inhibe la liberacin de calcio intracelular desde el retculo endoplasmico. Se utiliza el 5 mononitrato de isosorbide por va oral en dos tomas diarias 20 mg/da, pudiendo aumentar la dosis hasta 60 a 80 mg por da. Se debe reducir la tensin arterial media slo en 15 al 20%. La hipotensin y la cefalea son los efectos colaterales que limitan su uso. Actan sobre la presin portal de dos formas, por un lado al producir hipotensin arterial en forma refleja se produce vasoconstriccin esplcnica con disminucin del flujo sanguneo portal y porto-colateral. Adems al usar dosis elevadas disminuye la resistencia vascular intraheptica y portocolateral, por accin sobre los miofibroblastos presentes en las paredes de los vasos intrahepticos y los tabiques fibrosos del hgado cirrtico. La reduccin promedio de la presin portal es menor que con los beta bloqueantes y hay un grupo de pacientes que no responden a la droga. El uso de la combinacin nitratos-betabloqueantes permite obtener una mejor respuesta hipotensora, que al usar ambas drogas por separado. Ello permite lograr con mayor frecuencia una disminucin mayor del 20% en los niveles de hipertensin portal, lo que reduce significativamente el riesgo de resangrado en estos pacientes. Si se logra mantener al paciente con presiones portales menores de 12 mmHg se considera que el paciente est protegido contra el resangrado de las vrices esofgicas o del techo gstrico. PROCEDIMIENTOS ENDOSCOPICOS PARA PREVENIR EL SANGRADO a) Escleroterapia endoscpica: consiste en inyectar en la vrice o en el tejido adyacente una sustancia que induce la trombosis del vaso o desencadena una inflamacin en el tejido adyacente loque finalmente provoca la obliteracin de la varice. Este mtodo tiene complicaciones menores como febricula, dolor retrosternal, disfagia transitoria, derrame pleural que aparecen en las primeras 24 a 49 hs. Puede haber bacteremias hasta en el 40% de los casos. Es comn que aparezcan lceras esofgicas de rpida evolucin. La estenosis esofgica puede ser una secuela severa en 5% de los pacientes. Es infrecuente la necrosis esofgica con mediastinitis. b) Ligadura endoscpica con bandas: este procedimiento consiste en colocar anillos de goma rodeando a la vrice, y luego stas son aspiradas hacia un cilindro hueco ubicado en la punta del endoscopio. Ello interrumpe el flujo sanguneo y produce necrosis isqumica de la mucosa esofgica y de la submucosa que luego cura con fibrosis dentro de los 21 das siguientes. Puede producir disfagia transitoria, molestias torcicas, desgarro mucoso, y a veces perforacin esofgica. PROCEDIMIENTOS QUIRRGICOS DE DERIVACIN PORTAL A) Derivacin portosistmica latero-lateral: es una anastomosis porto-cava latero-laateral. Son muy buenas para controlar la hemorragia por vrices esofgias y la asicitis pero como privan al hgado de una parte importante de la circulacin portal pueden agravar la insuficiencia heptica y desencadenar una encefalopata heptica. Si se usa material protsico para la anastomosis hay adems riesgo de trombosis de la prtesis. A 20
veces para minimizar el riesgo de encefalopata heptica se minimiza la comunicacin entre los vasos a slo 8 mm. B) Derivacin espleno-renal: utiliza las venas gstricas cortas, el bazo y la vena esplnica y la vena renal izquierda, esta tcnica permite mantener una adecuada perfusin heptica en el 90% de los casos con menor incidencia de encefalopata.
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un individuo normal deberan provocar una hipertensin arterial maligna. La vasodilatacin del cirrtico es esplcnica, y se cree que estara mediada por altos niveles circulantes de xido ntrico. A medida que progresan la ascitis y la vasodilatacin con baja resistencia vascular perifrica, disminuye el flujo arterial efectivo produciendo disfuncin renal con desarrollo de sindrome hepatorenal. Esta complicacin es un evento terminal en el paciente cirrtico con ascitis, con una mortalidad cercana al 100% an con transplante heptico. Adems, el aumento de la presin sinusoidal, conduce a una mayor produccin de linfa y como los sinusoides no poseen membrana basal son muy permeables. El flujo linftico aumenta linealmente con el aumento de la presin y se produce una extravasacin de linfa al peritoneo a travs de la cpsula heptica, lo que ayuda a la focalizacin de la ascitis. CLASIFICACIN DE LA ASCITIS SEGN SU VOLUMEN Gran volumen Tambin llamada de ascitis tensa, corresponde al abdomen de forma globosa, que no se modifica con las posiciones del paciente, sea con el paciente acostado en distintos decbitos, sea parado. Este tipo de ascitis provoca disconfort en el paciente, generalmente llevando a la disnea, al impedir la expansin diafragmtica, inclusive, puede provocar la aparicin de atelectasias en las bases pulmonares. El ombligo puede estar desplegado. Medio volumen Cuando el paciente se encuentra parado, el volumen lquido se restringe a cerca de dos tercios de la altura abdominal, dando una protusin menor que la anterior. Cuando el paciente se acuesta, el lquido se ubica en los flancos y espacios parietoclicos, mientras el centro del abdomen se torna plano. Esta forma de abdomen es conocida como el abdomen en batracio. Pequeo volumen Generalmente imperceptible con el paciente acostado, puede ser detectado en la posicin de pie. La ascitis de pequeo volumen es identificada mediante la ecografa.
CAUSAS DE ASCITIS
Ascitis de la malnutricin proteico Producida por hipoalbuminemia, la observamos en paciente con Kwashiorkor. Es la tpica ascitis de las poblaciones africanas que tienen bajo consumo en protenas con abdmenes prominentes. Ascitis quilosa Es el acmulo de un lquido peritoneal turbio, lechoso o cremoso debido a la presencia de linfa torcica o intestinal. Este lquido muestra glbulos microscpicos de grasas con la tincin de Sudn y aumento del contenido de triglicridos en el examen qumico. El lquido opaco lechoso suele presentar una concentracin de triglicridos > 1000mg/dL. Un lquido turbio debido a leucocitosis o clulas tumorales puede confundirse con el lquido quiloso (pseudoquiloso), por lo que a menudo resulta til la alcalinizacin y la extraccin con ter de la muestra. Los lcalis tendern a disolver las protenas celulares y por tanto reducen la turbidez; la extraccin con ter eliminar la turbidez del lquido cuando sta se debe a
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los lpidos. La ascitis quilosa es consecuencia casi siempre de una obstruccin linftica por traumatismo, tumor (especialmente, linfomas), tuberculosis, filariosis, o anomalas congnitas. Tambin se puede observarse en el sndrome nefrtico. Ascitis de los sindrome asctico edematosos: Se produce en la insuficiencia cardiaca izquierda, en la insuficiencia cardaca congestiva, en la insuficiencia cardaca derecha, en la insuficiencia heptica y en la hipertensin portal (por causas hepticas y posthepticas), en el sindrome nefrtico y en las enteropatas perdedoras de protenas. En todos estos casos se producen por activacin del sistema renina angiotensina y aldosterona. Ascitis de la cirrosis En las cirrosis la ascitis se produce por la hipoalbuminemia de la insuficiencia heptica y por la hipertensin portal. (ver apartado de fisiopatologa de la ascitis en el hepatopata, supra) Se observa lquido claro translcido, celularidad baja (menos de 500 clulas/mm) con predominio moderado de polimorfonucleares, siendo un trasudado (protenas inferiores a 3 g/dL). Ascitis con lquido mucinoso Raramente el lquido asctico puede ser mucinoso (sustancia gelatinosa), lo que sugiere un pseudomixoma peritoneal o, de forma infrecuente, un carcinoma coloide del estmago o del colon con implantaciones peritoneales. Ascitis peritontica Todos los pacientes con peritonitis acumulan lquido en la cavidad peritoneal, por ello siempre que hay peritonitis hay ascitis. El lquido en estos casos es un exudado. Existe lquido turbio con gran contenido de protenas y clulas, a expensas de polimorfonucleares; los valores de glucosa y pH son bajos. Por la tincin de Gram y el cultivo se pondr de manifiesto la etiologa, siendo habitualmente polimicrobiana y con existencia de anaerobios. Ascitis por invasin tumoral del peritoneo: Se produce por metstasis de tumores, siendo los ms comunes los colnicos, gstricos y pancreticos, pero puede haber metstasis a distancia de tumores de pulmn o mama por ejemplo. Los lquidos tumorales suelen ser exudados o a veces hemorrgicos. Puede ser un lquido claro, pero tambin puede aparecer turbio o hemorrgico. Si es turbio, es un exudado (con protenas superior a 3 g/dL y LDH elevada. Entre el 60 y el 90 % de los casos se detectan las clulas neoplsicas en la citologa. En la mujer se recordar la importancia de la ascitis producida por los tumores de ovario, por lo que es mandatario completar la evaluacin clnica con el examen ginecolgico. Ascitis pancretica Se acompaa casi invariablemente de una extravasacin de lquido pancretico desde el sistema ductal del pncreas, casi siempre a partir de un pseudoquiste con fugas. El aspecto del lquido es variable, pero su caracterstica principal es el elevado valor de amilasa (casi siempre arriba de 1000 unidades) y de lipasa. El aspecto del lquido suele ser turbio, serohemorrgico o quiloso. Hay exudado. La amilasa est muy elevada. Los leucocitos son variables aunque habitualmente hay predominio linfocitario.
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Ascitis biliar Se caracteriza por su color verdoso, se produce por el extravasamiento de bilis hacia la cavidad peritoneal como consecuencia de traumatismos abdominales o procedimientos quirrgicos sobre el hgado o vas biliares, o ruptura de la vescula biliar por colecistitis. Ascitis urinaria Por traumatismos o lesiones quirrgicas del tracto urinario con formacin de fstula hacia la cavidad peritoneal. En recin nacidos pueden ser por anomalas congnitas. El dosaje de la urea e creatinina en el lquido obtenido por paracentesis indica valores muy por encima de los niveles plasmticos. Ascitis por peritonitis tuberculosa y micobacterias atipicas En la peritonitis hay multiples colecciones de micobacterias en la cavidad peritoneal, ello puede provocar compresin de las asas intestinales con ileo, y cuando se percute la pared abdominal se perciben zonas con matidez y zonas con sonoridad (abdomen en tablero de damas). Es frecuente en los pacientes HIV positivos que el Micobacterium avium provoque cuadros similares. Existe un exudado con celularidad a predominio linfocitario (ms del 70 %). La tincin Ziehl-Nielsen rara vez es positiva. Debe cultivarse en medios especficos. Ascitis por tumores ovricos benignos Se la observa formando parte del llamado sndrome de Meigs asociada a derrame pleural. Ascitis por hipotiroidismo Se observa en formas graves y crnicas de hipotiroidismo por depsito de mucopolisacridos en la cavidad peritoneal. Suele acompaarse de derrame pericrdico.
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En los hepatopatas la aparicin de la ascitis suele estar precedida durante algunos das por la distensin del abdomen con gas (meteorismo), los viejos clnicos llamaban a esto el viento antes de la tormenta. La aparicin de ascitis se manifiesta clnicamente por distensin abdominal. Si la concentracin de lquido asctico es pequea su presencia puede pasar inadvertida. Sin embargo cuando el volumen de ascitis es muy elevado, sta es fcilmente detectable por percusin abdominal, aprecindose una matidez en los flancos y el hipogastrio (volumen mnimo detectable por matidez: 1.500 ml) que se desplaza al ladear al paciente a la derecha o a la izquierda (matidez desplazable). Si el paciente es colocado es posicin genupectoral, y se le percute la regin abdominal, el mnimo volumen de lquido detectado por matidez pasa a ser de unos 120 ml. En pacientes con ascitis de gran volumen podemos detectar la onda asctica. Al percutir con un dedo el abdomen en un flanco, percibiremos con la mano opuesta colocada sobre la pared abdominal la vibracin trasmitida por el lquido ubicado dentro de la cavidad abdominal. Es de escaso valor diagnstico, ya que se requiere mucha cantidad de lquido para manifestarse. Cuando la distensin abdominal es muy intensa, es difcil detectar el hgado y el bazo por palpacin, en estas circunstancias es interesante buscar el signo del tmpano, que consiste en deprimir bruscamente la pared abdominal del epigastrio, el hipocondrio derecho o el izquierdo El hgado y el bazo se hundirn primero en el lquido asctico y luego percibiremos el choque de rebote o de retorno del rgano contra la mano colocada sobre la pared abdominal. Con frecuencia la enorme cantidad de lquido asctico acumulado en el peritoneo provoca una excesiva elevacin diafragmtica, con aparicin de disnea por disminucin de la capacidad ventilatoria. Pueden aparecer atelectasias en las bases pulmonares El aumento de la presin intraabdominal es asimismo responsable de la aparicin de hernias crurales y umbilicales hecho relativamente frecuente en la ascitis refractaria al tratamiento diurtico. Un elevado porcentaje de pacientes cirrticos con ascitis, presenta edemas en las extremidades inferiores, que en ocasiones preceden en semanas o meses a la aparicin de la ascitis. Aproximadamente el 10% de los cirrticos con ascitis presentan derrame pleural, en el 70% localizado en el lado derecho.
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b) c)
d)
e)
f)
g)
punto ubicado en la lnea imaginaria que une el ombligo con la espina ilaca anterosuperior, a dos tercios del ombligo. Antes de proceder a la puncin se aconseja administrar media ampolla de atropina intramuscular para evitar reacciones vagales. La zona a punzar debe ser pintada con antisepticos tipo yodo povidona con mucho esmero, recordar que la complicacin ms temida del procedimiento es que el propio mdico contamine la cavidad peritoneal por no cumplir las medidas de asepsia correctas provocando una peritonitis. Si la paracentesis tiene slo fines diagnsticos alcanza con extraer 50 mL de lquido en varios tubos de ensayo que sern enviados al laboratorio. En uno de ellos se solicitar celularidad, frmula leucocitaria, bioqumica (glucosa, LDH, amilasa, protenas y, si es posible, adenosindesoxiamina-ADA y albmina). Otro de ellos se enviar a anatoma patolgica para visualizar las caractersticas de las clulas para detectar la presencia de clulas neoplsicas. El ltimo tubo se enviar a bacteriologa para tinciones de Gram y Ziehl Nielsen, y cultivo. Se prefiere enviar las muestras para cultivo directamente en frascos de hemocultivo ya que se obstiene de esta manera el germen causal en el 80% de los casos. La apariencia macroscpica es de utilidad ya que un aspecto turbio, orienta hacia infeccin, si es hemorrgico su origen es traumtico o carcinomatoso y un aspecto lechoso indica un aumento en contenido de triglicridos de etiologa maligna, enfermedades linfoproliferativas o de origen cirrtico. La paracentesis evacuadora slo estar indicada de urgencia en la ascitis a tensin para aliviar la disnea o el dolor, pudiendo realizarse en la sala de observacin. Se extraer en estos casos todo el lquido posible. Cuando se efectuan paracentesis masivas, hay alto riesgo de que se produzca un movimiento brusco de lquido desde el espacio intravascular al espacio peritoneal con reaparicin de la ascitis y shock hipovolmico. Para evitarlo se debe infundir albmina o dextrn para aumentar al presin onctica intravascular y prevenir dicho pasaje. La reposicin de albmina ser a razn de 6-8 g por litro de lquido extrado. En los pacientes hepatpatas con ascitis refractaria al tratamiento diurtico, el nico tratamiento posible es la realizacin de paracentesis evacuadoras frecuentes programadas cada 15 a 20 das. Es de gran utilidad diagnstica el clculo del gradiente de albmina entre la sangre y el lquido asctico, que se obtiene calculando la diferencia entre ambos valores. Para ello cada vez que extraemos lquido asctico efectuamos simultneamente una extraccin de sangre para dosar la albmina en el suero. As se establecen dos grandes grupos etiolgicos, siendo esta clasificacin de mayor utilidad que la mera discriminacin de si se trata de un trasudado (protenas en lquido asctico menores de 2,5) o exudado (mayores de 2,5).
Si el gradiente de albmina es mayor o igual a 1,1, el origen de la ascitis es por hipertensin portal.
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Cirrosis Hepatitis alcohlica Metstasis hepticas masivas Fallo heptico fulminante Sndrome de Budd-Chiari Trombosis de la vena porta Enfermedad veno-oclusiva heptica Hgado graso agudo del embarazo Mixedema Ascitis de etiologa mixta
Carcinomatosis peritoneal TBC peritoneal en paciente no cirrtico Ascitis pancretica en paciente no cirrtico Ascitis biliar en paciente no cirrtico Sndrome nefrtico Ascitis de las colagenopatas (serositis) Ascitis por obstruccin o infarto intestinal
Si la amilasa en el lquido asctico es mayor que en sangre nos orienta hacia la posibilidad de una ascitis pancretica o de origen intestinal. Si la bilirrubina en lquido asctico es mayor que en sangre nos orienta hacia una ascitis de origen intestinal o biliar. La concentracin de protenas en valores superiores a 2 gr/100 ml sugieren infeccin (peritonitis bacteriana espontnea del cirrtico), ascitis de origen pancretico, cncer o sndrome de Budd-Chiari. Con respecto al anlisis del predominio de clulas en el lquido asctico, normalmente existen menos de 500 leucocitos por mm3 y menos de 250 polimorfonucleares. Si existen ms de 500 leucocitos por mm3 y ms del 50% son polimorfonucleares y/o ms de 250 polimorfonucleares por mm3, ello indica que existe infeccin del lquido asctico pudiendo tratarse de una peritonitis bacteriana espontnea (PBE), o bien tratarse de una peritonitis bacteriana secundaria Si existe un predominio de linfocitos en el lquido, nos orienta hacia un origen tuberculoso o carcinomatoso. Un predominio de hemates sugerira origen traumtico o bien carcinomatoso cuya confirmacin sera mediante citologa del lquido positiva para malignidad. La determinacin de la concentracin de adenosindesaminasa (ADA) en el lquido asctico es de gran utilidad en el diagnstico de la ascitis tuberculosa, puesto que se halla elevada en la gran mayora de los casos. La biopsia de peritoneo mediante laparoscopa puede ser til para el diagnstico de las ascitis no purulentas en las cuales el lquido tiene una concentracin de protenas mayor de 25 g/L, no es rico en amilasa, y en el cual el examen directo no muestra clulas malignas ni tampoco bacilos cido-alcohol resistentes. Est contraindicada la realizacin de paracentesis en: Pacientes en quienes el diagnstico es una indicacin clara de laparotoma o el diagnstico puede realizarse mediante mtodos no invasores. Pacientes con mltiples cicatrices y con leo intestinal. Pacientes con una enfermedad inflamatoria localizada (los resultados son generalmente de poca utilidad). Pacientes embarazadas.
COMPLICACIONES DE LA ASCITIS
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1.
Hernias de la pared abdominal: las hernias umbilicales e inguinales son muy comunes en los pacientes con ascitis. La ciruga es el tratamiento electivo, ya que la mitad o ms sufre en algn momento alguna complicacin. En el preoperatorio es necesario evacuar la mayor cantidad de ascitis, ya que sino la hernia recurre en el 73% de los casos debido a que la ascitis no permite el cierre adecuado de la pared abdominal. 2. Derrame pleural: pueden verse en los pacientes con ascitis cirrtica (5% de los casos). Generalmente son unilaterales y del lado derecho, pero ocasionalmente son bilaterales a predominio derecho. Del lado izquierdo del trax suelen verse los tuberculosos. Suelen ser de pequeo volumen si opacifican todo el pulmn se denominan hidrotrax heptico. Estos se produciran por una debilidad congnita de la porcin membranosa del diafragma derecho, permitiendo el pasaje de liquido del abdomen a la cavidad torcica. TRATAMIENTO DE LA ASCITIS EN LA CIRROSIS (VER CAPITULO DE CIRROSIS) TRATAMIENTO DE LA ASCITIS TUMORAL En el tratamiento de la ascitis de causa tumoral no son tiles los diurticos de asa ni la espironolactona. Slo se le puede ofrecer al paciente frecuentes drenajes del lquido asctico para mejorar su confort respiratorio y tratamiento intraperitoneal con drogas citostticas.
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METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
La fuente principal de bilirrubina es el metabolismo del grupo hemo de la hemoglobina procedente de la destruccin de los hemates en el sistema retculo endotelial (bazo, hgado y mdula sea). La enzima hemoxigenasa oxida el grupo hemo transformndolo en protoporfirina, que a su vez se transforma en biliverdina y luego en bilirrubina indirecta o no conjugada, mediante la accin de la enzima biliverdin-reductasa. Una parte menor procede de grupos hemo provenientes de la eritropoyesis ineficaz y la destruccin de precursores eritrocitarios inmaduros en la mdula sea. Menos importante (15%) es la produccin de bilirrubina a partir de otras protenas del grupo hemo (mioglobina, citocromo, catalasa). En el periodo fetal la bilirrubina indirecta es rpidamente aclarada y metabolizada por el hgado materno. Tras el parto, el recin nacido debe ser capaz de metabolizarla pero las enzimas muchas veces estn an inmaduras, lo que provoca las ictericias neonatales. La bilirrubina indirecta es transportada hacia el hepatocito unida a la albmina. Hay medicamentos que compiten con la unin de la bilirrubina indirecta a la albmina como: salicilatos, sulfamidas, oxacilina, diazepam, gentamicina, furosemida.
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La bilirrubina es captada activamente por el polo sinusoidal de las clulas hepticas unindose a protenas intracelulares Y y Z. La protena Y o ligandina es la principal, en el feto no existe y aparece a los 10 das de nacer. La protena Z fija la bilirrubina cuando se satura la Y y ya existe en la vida fetal. Estos carrier transportan la bilirrubina al sistema reticuloendoplsmico liso hepatico donde se produce la conjugacin. La bilirrubina liposoluble o no conjugada se conjuga con el cido glucurnico y una pequea porcin con sulfatos en el interior del hepatocito. El enzima ms importante que interviene en este proceso es la glucuroniltransferasa y la molcula formada es el diglucornico de bilirrubina. La bilirrubina conjugada o directa es hidrosoluble y puede ser excretada hacia el canalculo biliar por un proceso dependiente de energa. Puede atravesar el filtro renal apareciendo en orina y como no es liposoluble no atraviesa la barrera hematoenceflica no siendo txica para el cerebro. Su excrecin renal puede ser inhibida por: ampicilina, tiazidas y productos colecistogrficos. Luego de su llegada a la va biliar, por el coldoco la bilirrubina conjugada llega al duodeno y al intestino. Por la accin de las bacterias intestinales se reduce a estercobilingeno y urobilingeno que colorean las heces. Parte del estercobilingeno es reabsorbido por el colon a la sangre y vuelve al hgado (circulacin enteroheptica). El estercobilingeno y el urobilingeno son oxidados y se convierten en estercobilina y urobilina siendo eliminados por heces. Son responsables del color habitual de la materia fecal.
La hemlisis de cualquier causa se acompaa de un incremento en la produccin de bilirrubina; cuando se supera la capacidad heptica de captacin y conjugacin, se produce un aumento de la bilirrubina indirecta. Salvo en casos de hemlisis aguda intensa, la ictericia por hemlisis raras veces cursa con valores de bilirrubina superiores a 5 mg/dL . De forma caracterstica se acompaa de anemia, aumento de los reticulocitos, disminucin de los niveles plasmticos de haptoglobina, y aumento de la lctico deshidrogenasa circulante. En casos de hemlisis de larga evolucin, aumenta la incidencia de litiasis biliar de bilirrubinato clcico. Tambin las transfusiones de grandes volmenes de concentrados de hemates almacenados, cuya vida media est reducida, o la reabsorcin de grandes hematomas, pueden causar ictericia. La eritropoyesis ineficaz es la destruccin intramedular de precursores eritrocitarios y provoca un incremento de la bilirrubina no conjugada, con anemia. Se la observa por ejemplo en la anemia megaloblstica por dficit de flico o B12. HEPATICAS a) Por dficit en la captacin heptica La rifampicina, algunos contrastes radiolgicos, probenecid o cido flavispdico pueden ocasionar una leve hiperbilirrubinemia indirecta de resolucin espontnea en 1-2 das,
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probablemente por competicin en la captacin de bilirrubina por protenas de la membrana o del citosol del hepatocito. b) Alteracin en la conjugacin de la bilirrubina El sndrome de Crigler-Najjar se debe a un dficit de UDP-GT, enzima responsable de la conjugacin de la bilirrubina. Diferenciamos dos tipos: Crigler-Najjar Tipo I Es una enfermedad autosmica recesiva debida a una mutacin homocigota en el gen que codifica la UDP-GT (situado en el cromosoma 2), que hace que la actividad UDP-GT sea nula. Cursa con ictericia importante, por lo general con bilirrubinemia superior a 20 mg/dL (340 mmol/L), a base de bilirrubina indirecta, desde el nacimiento y causa la muerte por kernicterus en el primer ao de vida. La biopsia heptica es normal. Su tratamiento es el trasplante heptico y debe realizarse antes del desarrollo de kernicterus; entre tanto, la fototerapia o la plasmafresis pueden evitar la afeccin neurolgica. Crigler Najjar Tipo II (sndrome de Arias) Se debe a una mutacin en ambos alelos del gen de la UDP-GT, al menos uno de ellos, codifica una protena con actividad enzimtica muy escasa. Los pacientes presentan hiperbilirrubinemia no conjugada oscilante entre 6 y 20 mg/dL , que puede aumentar en los procesos infecciosos o con el ayuno. Raras veces se produce kernicterus, pero se han descrito episodios de encefalopata reversible en relacin con las reagudizaciones. La biopsia heptica es normal. A diferencia del tipo I, en el que la bilis (obtenida por aspirado duodenal) es plida y la cantidad de bilirrubina es casi nula y no conjugada, en el tipo II existen cantidades apreciables de bilirrubina, aunque predomina la forma monoglucuronizada. El tratamiento con inductores enzimticos como el fenobarbital consigue disminuir la hiperbilirrubinemia al menos un 30%. La fototerapia tambin es efectiva. El sndrome de Lucey-Driscoll se debe a un inhibidor de la UDP-GT presente en el suero materno. c) Alteraciones hepticas de la excrecin de la bilirrubina Enfermedad de Gilbert: Afecta al 5% de la poblacin. Son pacientes que presentan una elevacin ligera y crnica de la bilirrubina indirecta que no suele superar los 3 mg/dl. Dicha elevacin puede tener cifras mayores durante el ayuno, el estrs, el ejercicio fsico, y durante enfermedades intercurrentes. Los pacientes permanecen asintomticos, pero a veces pueden tener astenia y molestias abdominales vagas. Se produce por una mutacin homocigota en el gen promotor de la UDP-GT, por ello disminuye la actividad de esta enzima al 40% de lo normal. El 30% de los pacientes tienen anomalas en el transporte de otros aniones orgnicos y la mitad presenta evidencia de hemlisis pero slo cuando se realiza un estudio de supervivencia eritrocitaria con 51Cr. El fenobarbital disminuye los valores de bilirrubina en estos pacientes. La esperanza de vida es normal y no requieren tratamiento. Sndrome de Dubin-Johnson: Es un trastorno hereditario autosmico recesivo, causado por una mutacin que provoca la ausencia de funcin de una protena transportadora de aniones orgnicos ubicada en la membrana canalicular del hepatocito. Se caracteriza por una ligera ictericia fluctuante, a predominio de bilirrubina conjugada, con cifras de bilirrubina de 2-5 mg/dL. Dichos valores pueden aumentar con el estrs, las infecciones, el embarazo o los contraceptivos orales. En ocasiones los pacientes refieren astenia o 32
molestias abdominales vagas y raramente puede hallarse hepatomegalia o esplenomegalia. Existe una alteracin en la eliminacin urinaria de coproporfirinas exclusiva de esta enfermedad: la cantidad total es normal, pero el ismero I supone ms del 80% del total (habitualmente, el 75% de las coproporfirinas urinarias son del ismero III). En la colecistografa oral no se observa la vescula biliar, pero la va biliar puede verse con cido dimetiliminodiactico (HIDA) marcado con 99mTc. El hgado es de color negro debido a la acumulacin de un pigmento, posiblemente polmeros de metabolitos de la adrenalina, en los hepatocitos centrolobulillares. El diagnstico se confirma con la biopsia heptica y del estudio de coproporfirinas urinarias. El pronstico es bueno y la enfermedad no requiere tratamiento; nicamente se recomienda evitar los tratamientos con estrgenos. Sndrome de Rotor: Es un trastorno de herencia autosmica recesiva, caracterizado por un defecto en el almacenamiento heptico de bilirrubina, probablemente por dficit de alguna protena de transporte intracelular. Es asintomtico y cursa con hiperbilirrubinemia fluctuante, a base de la bilirrubina conjugada. La colecistografa oral permite la visualizacin de la vescula biliar, pero no se observa el hgado ni la va biliar en estudios realizados con HIDA-99mTc. Existe un importante incremento en la eliminacin urinaria de coproporfirinas, con un ligero aumento de la proporcin del ismero I. El hgado es morfolgicamente normal o presenta alteraciones inespecficas. Su pronstico es excelente y no requiere tratamiento. 4)COLESTASIS En funcin de la localizacin de la alteracin al flujo biliar, las colestasis pueden clasificarse en intrahepticas (con evidencia de obstruccin de pequeas vas biliares o sin ella) o extrahepticas. Colestasis intraheptica no obstructiva Est causada por una alteracin de los mecanismos fisiolgicos que intervienen en la formacin de bilis por los hepatocitos. Las causas usuales que la producen son: Toxicidad heptica por drogas Hepatitis agudas Hepatitis alcohlica Insuficiencia heptica Hepatitis crnica Cirrosis Hgado de sepsis Colestasis benigna postoperatoria Colestasis benigna del embarazo Colestasis benigna recurrente idioptica Colestasis secundaria a nutricin parenteral. Linfomas Amiloidosis Insuficiencia cardaca derecha y congestiva Sndrome de Aagenae Sndrome de Zellweger Enfermedad de Byler Protoporfiria eritroctica 33
Toxicidad farmacolgica: Entre los frmacos que pueden producirla se destacan por su frecuencia: clorpromazina y otras fenotiazinas, eritromicina, sulfamidas, sulfonilureas, antiinflamatorios no esteroides, esteroides anabolizantes y anovulatorios y, aunque con menor frecuencia, algunos frmacos de uso comn, como amoxicilina-clavulnico o captopril. Hepatitis: Algunas hepatitis vricas agudas, especialmente por virus A y E, presentan, tras la fase aguda, un sndrome colestsico que en general no empeora el pronstico y puede durar varios meses. En algunos casos de hepatitis alcohlica puede haber colestasis importante. Las hepatitis crnicas pueden cursar con ictericia. Cirrosis: debido a la insuficiencia heptica en la cirrosis hay ictericia con aumento de ambas bilirrubinas a predominio de bilirrubina directa. En la cirrosis, la presencia de ictericia tiene mal pronstico. Hgado de sepsis: Las infecciones, sobre todo por bacilos gramnegativos, pueden ocasionar colestasis funcional, con aumento de la fosfatasa alcalina y ligera hipertransaminasemia sin prurito. Esta complicacin es ms frecuente en recin nacidos y hepatpatas. Colestasis benigna postoperatoria: se caracteriza por la aparicin, 1-10 das despus de una intervencin quirrgica mayor, de ictericia, en ocasiones muy importante con incremento de fosfatasa alcalina y ligera hipertransaminasemia. La biopsia heptica muestra colestasis, sin inflamacin ni necrosis. Es autolimitada y no empeora el pronstico. Colestasis benigna recurrente del embarazo: es un trastorno autosmico dominante con expresin variable que cursa con prurito y, en ocasiones, ictericia ligera. Sucede tpicamente en el tercer trimestre y se resuelve en las primeras dos semanas tras el parto. El pronstico es bueno, aunque se asocia a un mayor riesgo de distrs fetal, parto prematuro y muerte neonatal. Puede recurrir en embarazos posteriores o presentarse en caso de consumo de anticonceptivos hormonales. Colestasis benigna recurrente idioptica es un trastorno infrecuente, autosmico recesivo en el que se produce una alteracin en la excrecin biliar de aniones orgnicos. Cursa en brotes de 3-4 meses de duracin; el primero de ellos sucede en la adolescencia y puede desencadenerse con un tratamiento estrognico. Habitualmente, los brotes estn precedidos por una fase preictrica que dura 2-4 semanas en la que existe malestar general, anorexia y prurito. La biopsia heptica muestra una importante colestasis centrolobulillar y un ligero infiltrado inflamatorio en los espacios porta. Entre los brotes los estudios bioqumicos e histolgicos son normales. Su pronstico es bueno. Nutricin parenteral puede causar esteatosis heptica, colestasis e inflamacin portal y favorece la formacin de litiasis biliar. Puede aparecer ictericia tras su administracin durante 3-4 semanas, cuando los lpidos representan ms del 60% del aporte calrico diario. Linfomas: El 3-10% de los linfomas hay ictericia por infiltracin heptica o por obstruccin biliar extraheptica por compresin ganglionar o por toxicidad del tratamiento quimioterpico o como fenmeno paraneoplsico. Sndrome de Schaeffer: es un sndrome paraneoplsico del cncer renal. Se presenta hasta en el 10% de los casos tienen colestasis con ictericia sin hallazgos patolgicos microscpicos y cede por completo si se efecta la exresis del tumor. 34
Insuficiencia cardaca derecha y congestiva: El 25-75% de estos pacientes tienen hiperbilirrubinemia, con ictericia en el 10-20% de los casos. Protoporfiria eritroctica se produce colestasis aparentemente funcional, aunque puede deberse a la precipitacin intracanalicular de cristales de protoporfirina. Sndrome de Aagenae (linfedema hereditario con colestasis recurrente) es una rara enfermedad de herencia autosmica recesiva caracterizada por linfedema crnico en extremidades inferiores y colestasis a partir del primer mes de vida, que se prolonga hasta la edad de 1-6 aos. Sndrome de Zellweger (sndrome cerebrohepatorrenal) existe una alteracin en los peroxisomas hepticos que impide la oxidacin de los cidos biliares. Los pacientes mueren poco despus del nacimiento. Colestasis intraheptica familiar progresiva o enfermedad de Byler: se acompaa de una colestasis grave con hepatomegalia y/o esplenomegalia, sin hipercolesterolemia y sin el desarrollo de xantomas. Su curso clnico, habitualmente hacia la cirrosis biliar secundaria, se caracteriza por remisiones espontneas y recurrencias, en general desencadenadas por infecciones respiratorias. La evolucin tras el trasplante heptico es favorable. Ductopenia idioptica del adulto: es una enfermedad muy rara, con colangiograma normal, anticuerpo antimitocondrial negativo, y con una biopsia heptica con ductopenia no compatible con colangitis esclerosante. Sarcoidosis: produce un sindrome difcil de distinguir de una cirrosis biliar primaria con prurito, aumento de la fosfatasa alcalina, ictericia, hepatomegalia e hipercolesterolemia. Produce destruccin progresiva de los conductos por granulomas portales y periportales con evolucin a la cirrosis. Amiloidosis: se observa tanto en las amiloidosis primaria como en la secundaria. Produce disfuncin heptica moderada con hepatomegalia. En algunos casos, los depsitos amiloides impiden la excrecin de la bilis hacia los conductos septales produciendo una mayor ictericia con aumento de la fosfatasa alcalina y aumento del colesterol. Los depsitos amiloides son preferentemente periportales. Drepanocitosis: produce un cuadro de dolor en hipocondrio derecho con ictericia y aumento de la fosfatasa alcalina con variable elevacin de las transaminasas Colestasis Intrahepatica Obstructiva En este caso la colestasis ocurre por la oclusin o compresin de la va biliar intraheptica. Las causas que pueden provocarla son: Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Colangitis esclerosante secundaria Colangitis en paciente HIV + Granulomas intrahepticos Poliquistosis heptica Enfermedad de Caroli Fibrosis quistica Compresin tumoral de la va biliar intraheptica Infiltracin heptica por infecciones o compresin de la va biliar por abscesos Sndrome de Alagille La poliquistosis heptica puede ocasionar colestasis por compresin intraheptica de la va biliar. La enfermedad de Caroli (dilatacin congnita de la va biliar intraheptica)
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puede cursar con colangitis de repeticin y con formacin de clculos biliares pigmentarios intrahepticos. En la fibrosis qustica puede producirse obstruccin de las vas biliares intrahepticas por un depsito de material eosinfilo, pero es ms frecuente la estenosis biliar secundaria a la enfermedad pancretica. Este sndrome colestsico puede causar una cirrosis biliar secundaria. En el sndrome de Alagille (displasia arterioheptica) hay escasa cantidad de conductos biliares interlobulillares, lo que causa colestasis clnicamente evidente en los primeros meses de vida. A menudo se asocia a dismorfia facial y otras malformaciones cardiovasculares. Parece heredarse con carcter autosmico dominante, con penetrancia variable. ICTERICIA O COLESTASIS POSTHEPTICA El tema ser desarrollado en el capitulo sobre sndrome coledociano.
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CAPITULO 8 CONSIDERACIONES GENERALES CON RESPECTO A LOS SINDROMES DE HEPATITIS AGUDA Y CRONICA
Hepatitis aguda Es un cuadro de comienzo agudo en el cual el paciente presenta marcada astenia, marcado decaimiento, anorexia, sensacin nauseosa con asco frente a los alimentos, asco al cigarrillo, puede tener vmitos. A veces puede comenzar como una enfermedad del suero con artritis, rash cutneo y eritema cutneo. Luego se instaura la ictericia hepatocelular con coluria y acolia. El paciente puede referir una molestia sorda en hipocondrio derecho, donde se puede palpar un hgado levemente aumentado de tamao y blando. En el laboratorio la confirmacin de la presencia del cuadro hepattico est dado por la elevacin de las transaminasas AST y ALT en general varias veces por encima de lo normal Las causas de hepatitis agudas son: 1- Hepatitis por virus hepatitis A 2- Hepatitis por virus hepatitis B 3- Hepatitis por virus hepatitis C 4- Hepatitis por virus hepatitis D 5- Hepatitis por virus hepatitis E 6- Hepatitis por virus hepatitis G 7- Hepatitis por citomegalovirus 8- Hepatitis por virus Epstein Barr (mononucleosis infecciosa) 9- Hepatitis por virus herpes 10- Hepatitis por dengue y fiebre amarrilla 11- Hepatitis autoinmune 12- Hepatitis medicamentosa 13- Hepatitis alcohlica 14- Hepatitis por enfermedad de Wilson 15- Hepatitis por sfilis.
Se efectuar un interrogatorio minucioso para determinar: a) Contacto previo con enfermos de hepatitis, ya que el periodo de incubacin suele ser prolongado. b) Antecedentes de transfusiones en los casos de hepatitis B y C c) Antecedente de promiscuidad sexual, prostitucin u homosexualidad d) Profesin de riesgo por contacto con sangre: odontlogos, mdicos, enfermeros. e) Poblacin carcelaria. f) Antecedentes de enfermedades autoinmunes: pueden asociarse a hepatitis autoinmunes g) Antecedentes de alcoholismo h) Ingesta de medicamentos o contacto con txicos: la isoniacida, la pirazinamida, el cido acetil salicilico, la amiodarona, los hipoglucemiantes orales, las estatinas y los fibratos producen en muchos casos hepatitis medicamentosa. SINDROME DE HEPATITIS CRNICA
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El paciente con hepatitis crnica es un paciente asintomtico que slo presenta elevacin de las transaminasas durante ms de seis meses. Las causas ms comunes son la cronificacin de la hepatitis B y C. Cmo diagnostico diferencial se deber descartar una cirrosis, una enfermedad de Wilson, una hepatitis autoinmune y una hepatitis medicamentosa. Hepatitis B crnica Hepatitis C crnica Enfermedad de Wilson Hepatitis autoinmune Hepatitis medicamentosa Todo paciente con hepatitis crnica deber ser sometido a una biopsia heptica ya que no hay correlacin entre la clnica y el dao heptico que pueden presentar a la histologia. Se le solicitarn marcadores de hepatitis B y C. La hepatitis crnica por virus B puede ser tratada con interferon y con lamivudina, y la producida por virus C con ribavirina e interfern. Lamentablemente slo se consigue con el tratamiento la curacin de un 50% de los casos. El resto evoluciona a la cirrosis posthepattica y al hepatocarcinoma.
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Curso clnico
El curso puede ir desde asintomtico hasta incluso una forma con afeccin biliar que puede desembocar en una falla heptica fulminante (rara) . Los nios por lo general son asintomticos mientras que el 70% de los adultos muestra sntomas de la enfermedad. La incubacin es de 30 das aproximadamente. Luego la enfermedad comienza con sntomas inespecficos tales como vmitos, anorexia, cefalea, malestar general, mialgias, fiebre, fatiga, hepatomegalia y dolor en hipocondrio derecho. Hay pacientes que pueden desarrollar una forma ictrica de la enfermedad en la cual la regularizacin de la bilirrubina tarda ms que la regularizacin de las transaminasas. Hay coluria e hipocolia. En el 80% de los casos las transaminasas se normalizan en menos de seis meses, Un pequeo nmero de pacientes puede desarrollar una forma recurrente de la enfermedad volviendo a padecer los sntomas luego de una remisin que dura 4 a 5 semanas. Aunque la enfermedad no pasa a un estado crnico, se descubri que puede ser un gatillo para activar una hepatitis autoinmune en individuos genticamente predispuestos. Por ltimo puede haber manifestaciones fuera del hgado como artritis, trombocitopenia y anemia. La lesin heptica cursa con aumento de la ALT mayor que la AST, aumento de la bilirrubina a predominio directa, aumento de la fosfatasa alcalina y de la gamma GT. La necrosis heptica se cree que es producida por la reaccin inmune desencadenada por los antgenos virales. La infeccin produce una respuesta de anticuerpos , al comienzo de la IgM anti A y luego de una IgG anti A. En la anatoma patolgica hay inflamacin centrilobulillar, portal y periporta, con linfocitos y clulas plasmticas. Se han descrito como complicaciones: pancreatitis aguda, alteraciones neurolgicas, insuficiencia renal y aplasia de la serie roja.
Diagnstico
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En el hepatograma encontramos elevacin de transaminasas, FAL y de bilirrubina. Tambin puede encontrarse en el hemograma una VSG aumentada. El diagnstico definitivo se hace detectando en el suero el anticuerpo IgM anti HAV el cual est presente en el 99% de los enfermos al momento de la aparicin de los sntomas. El pico plasmtico de IgM se hace a los 2 meses de la infeccin. Tratamiento Se indica reposo relativo, slo se internan los pacientes de edad muy avanzada o los portadores de hepatitis C crnica. Los primeros dias se aconseja una dieta con pocas grasas y ms rica en hidratos de carbono para aumentar la tolerancia oral. Se aconseja administrar a la brevedad luego del contacto, IgG anti A especifica que tiene una eficacia de prevencin del 85%, 0,02 ml/kg IM, debe recibirlo todo contacto hogareo o compaero sexual del paciente. Hay vacunas diseadas con virus inactivados. Hay dos en el mercado una de Glaxo y otra del laboratorio Merck. Se administran dos dosis con un intervalo entre ellas de 6 a 18 meses. Tardan un mes en aparecer los anticuerpos protectores. Su eficacia es del 95%. Se aconseja vacunar en zonas de incidencias elevadas, y a drogadictos, homosexuales, a los reciben factores de coagulacin intravenosos, a los portadores de hepatitis C y a los que trabajan en contacto con el virus en laboratorios.
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El curso fulminante de la enfermedad es raro (del 0.1 al 0.5%). Esta se debe a una lisis masiva inmunomodulada de los hepatocitos. El tratamiento por lo general es paliativo sin la necesidad de dar antivirales.
nios. La caracterstica clnica es la proteinuria. En contraste con la poliarteritis nodosa, no hay ningn beneficio significativo del tratamiento con antivirales PROGRESIN DE LA APARICIN DE LOS ANTIGENOS Y ANTICUERPOS CIRCULANTES EN LA HEPATITIS B AGUDA. La primera evidencia de la infeccin viral heptica por el virus de hepatitis B es la aparicin del antgeno de superficie (HBsAg). Este persiste durante el cuadro de infeccin aguda y su persistencia crnica indica evolucin a la hepatitis B crnica, e implica infectividad (posibilidad de contagio). El anticuerpo contra el antgeno de superficie suele aparecer en el cuadro agudo cuando el mismo ha evolucionado satisfactoriamente e indica curacin. Su curva aparece cuando desaparece en la sangre el antgeno se superficie quedando entre ambas curvas un perodo llamado de ventana en el cual la enfermedad aguda no puede ser diagnsticada ni con el antgeno de superficie ni con el anticuerpo contra dicha antgeno. En los pacientes vacunados contra la hepatitis B sua aparicin indica que la vacunacin fue eficaz. El anticuerpo anticore aparece poco despus de la deteccin del antgeno de superficie. Se deb aclarar que el antgeno del core no circula y permanece en el interior de los hepatocitos. Este anticuerpo permite el diagnstico de hepatitis aguda durante el perodo de ventana. Al comienzo es una IgM que dura unos 3 a 6 meses y luego una IgG que persiste en el tiempo. El antgeno E slo es detectado en pacientes que tienen antgeno de superficie positivo. Es una forma secretora del antgeno del core, e indica replicacin viral activa e infectividad. La persistencia de su positividad a lo largo del tiempo indica alto riesgo de pasaje a la cronicidad. El anticuerpo anti E indica la disminucin de la replicacin viral y una disminucin de la infectividad. TEST DIAGNOSTICOS EH HEPATITIS AGUDA Y CRONICA POR VIRUS B El primer paso consiste en detectar si la infeccin es aguda o crnica. Como procedimiento de rutina, un paciente que curse con la clnica de la infeccin o posee altos niveles de AST y ALT debe realizarse una medicin del anticuerpo anti HbcAg. Este es expresado en las 2 formas, aguda como crnica. Luego se buscan los anti HBsAg que indican si el paciente tuvo alguna vez contacto con el virus. Si este ultimo da positivo y el anti HBcAg da negativo indica que el paciente ha sido correctamente vacunado contra el virus. Un paciente anti HBcAg positivo pero anti HBsAg negativo puede indicar una infeccin crnica o una infeccin por un VHB diferente con bajos niveles de replicacin. En este caso es necesario realizar la medicin de anti HBeAg y la carga viral. El HBeAg normalmente solo se expresa si la infeccin es aguda con activa replicacin. Desafortunadamente hay mutantes pre-core que, cuando estn en su etapa activa de replicacin no liberan el HBeAg al torrente sanguneo y de esta manera sin que se detecte la etapa de replicacin activa la infeccin puede llegar a desarrollar la cirrosis. Todos los autores recomiendan una inicial cuantificacin de la carga viral y luego mediciones de la misma durante el seguimiento del monitoreo. Esto es importante para decidir el comienzo del tratamiento o la modificacin de alguna de las drogas que el paciente est tomando. Es importante destacar que se requieren mtodos sensibles para detectar la carga viral si la viremia es baja. Esto es fundamental en pacientes portadores de cepas con alto riesgo de desarrollar hepatocarcinoma o cepas HBeAg negativas. Un criterio comn para el diagnstico de la hepatitis B crnica es la presencia de una detectable carga viral por 6 meses o ms. La replicacin se considera activa si la carga viral es mayor a 20000 U/ml o mayor a 100000 copias/ml. 43
Adems, la medicin cuantitativa y cualitativa del ADN viral es importante para monitorear una hepatitis oculta. Este se caracteriza por una infeccin por el VHB con niveles normales de ADN viral pero con ausencia de HBsAg. Se recomienda sospechar una hepatitis oculta si: 1) Se observa una enfermedad criptognica 2) Hay inmunosupresin 3) en transplantados con serologa positiva para VHB. Se recomienda que la carga viral se debe medir cada 3-6 meses mientras el paciente se haya en terapia anti VHB o para monitorear la hepatitis crnica. Tambin se recomienda la medicin al principio del tratamiento para ver si hay pacientes que no responden al mismo. El genotipado del genoma del VHB, aunque no es un procedimiento estndar en la clnica, puede ser til. En primer lugar, el genotipo viral puede influir en el xito de la terapia, por ejemplo, los pacientes con una infeccin con el genotipo A del VHB tienen un resultado ms favorable que los infectados con el genotipo no-A. En segundo lugar, el genotipado es el mtodo ms simple para la identificacin de mutaciones que generan resistencia al tratamiento, y desempea un papel importante en la identificacin de las cadenas de la infeccin en un ambiente nosocomial o si la transmisin por donaciones de sangre o productos sanguneos.
-VIROLOGICOS disminucin sostenida del ADN del VHB, por lo menos <10000 copias / ml, ideal <300 copias / ml seroconversin HBe sostenida en los pacientes HBeAg-positivo Idealmente, prdida de HBsAg -BIOQUIMICOS Normalizacin sostenida de las transaminasas -HISTOLOGICOS reduccin del estadio de fibrosis o ausencia de progresin de la misma en la histologa reduccin de la actividad inflamatoria en la histologa -EFECTOS POTENCIALES A LARGO PLAZO prevencin de la cirrosis, del carcinoma y la muerte
hepatocelular,
el
trasplante
TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN HEPATITIS B AGUDA GRAVE La hepatitis aguda se resuelve espontneamente en el 95-99% de los casos. El efecto de los antivirales en la terapia de la hepatitis B aguda nunca ha sido definitivamente establecido, pero debido a la alta tasa de remisin espontnea en los adultos, el tratamiento con los medicamentos disponibles en la actualidad no est indicado. Varios informes de casos, sin embargo, revelan que los pacientes con hepatitis B severa y fulminante, pueden beneficiarse de la terapia antiviral temprana con lamivudina, o de otros anlogos nuclesidos o nucletidos lo que redujo la necesidad de transplante heptico. TRATAMIENTO ANTIVIRAL EN LA HEPATITIS B CRNICA Los pacientes con hepatitis B crnica, HBsAg-positivas deben ser considerados como posibles candidatos a terapia antiviral, especialmente en situaciones en que hay un significativo nivel de la replicacin del VHB. De acuerdo con las directrices actuales ya no es necesario diferenciar entre pacientes con hepatitis B crnica HBeAg-positivos y HBeAgnegativa en lo que se refiere a la indicacin de tratamiento. Sin embargo, con respecto a la eleccin de la droga antiviral adecuada, el HBe-Ag puede ser til. La mayora de las directrices recientemente publicadas recomiendan el tratamiento antiviral en pacientes con niveles de ADN de VHB> 10.000 copias / ml (> 2000 IU / mL), junto con niveles de transaminasas 2 veces por arriba de su valor normal y una fibrosis heptica significativa demostrada por histologa heptica. La biopsia heptica antes del inicio del tratamiento puede ser til ya que puede proporcionar informacin importante sobre el pronstico de la enfermedad. Sin embargo, una biopsia del hgado no es necesariamente obligatoria como para tomar una decisin sobre tratamiento para la mayora de los pacientes. En cambio, la biopsia heptica puede ser necesaria en los casos en que los niveles de ADN del VHB sean bajos y los niveles de transaminasas se encuentren elevados. Los pacientes con VHB inmunotolerantes son en su mayora menores de 30 aos de edad y pueden ser reconocidos por tener altos niveles de ADN del VHB, por ser HBeAg-positivos y tener niveles normales de transaminasas sin cambios significativos en la histologa heptica.
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Segn la mayora de las guas de prctica clnica la terapia inmediata no es necesaria. Sin embargo los pacientes en mayor riesgo de hepatocarcinoma - aquellos con una historia familiar positiva, y las procedentes de zonas de endemia como Asia o frica - tal vez pueden beneficiarse de la terapia antiviral temprana. Se estn realizando estudios para aclarar esta cuestin, especialmente para responder a la cuestin de si la intervencin temprana con la terapia antiviral puede influir positivamente a largo plazo en disminuir el riesgo de hepatocarcinoma. RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES- TRATAMIENTO DE HEPATITIS B -Todos los pacientes con hepatitis B crnica son candidatos a terapia antiviral. El nivel de la replicacin viral en suero (lmite de 10000 copias de virus / ml, el estado de la inflamacin y fibrosis en la biopsia, y el nivel de transaminasas en suero, se consideran principalmente. -Especialmente los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis necesitan terapia antiviral despus de la deteccin de viremia. -La reactivacin de la replicacin del VHB debido a inmunosupresin aumenta el riesgo de descompensacin aguda y cirrosis. -El alcohol y el consumo de drogas no son una contraindicacin para el tratamiento con anlogos nuclesidos o nucletidos. -El embarazo suele ser una contraindicacin para todos los frmacos disponibles. La terapia con los anlogos nuclesidos o nucletidos durante el embarazo puede ser considerada si el beneficio supera el riesgo. -Los aspectos sociales, ocupacionales y las complicaciones extrahepticas pueden justificar la terapia en casos individuales.
PEG-IFN alfa2a Pegasys ANALOGOS NUCLEOSIDOS Lamivudina Zeffix Telbivudina Sebivo Entecavir Baraclude
2.5-5 millones 4-6 meses UI/m2, 3vecesxsem 5-10 millones UI 4-6 meses 3 veces x sem 180 g/semana 48 semanas 100 mg/da Largo plazo 600 mg/da Largo plazo 0.5 mg/da (1 Largo plazo mg/da para pacientes con resistencia a lamivudina) 10 mg/da 245 mg/da Largo plazo Largo plazo
Interferones
IFN es una citoquina natural con actividad inmunomoduladora, antiproliferativa y antiviral. 46
La eficacia teraputica de IFN puede ser clnicamente reconocida por un aumento en los niveles de transaminasas al menos dos veces por encima del nivel basal. En general una respuesta a largo plazo definida por la seroconversin del HBeAg o supresin duradera del ADN del VHB a niveles indetectables se puede lograr en aproximadamente el 30% de los pacientes tratados. Se observ la remisin completa de los cambios fibrticos con la prdida del HBsAg. Adems, hay una tendencia hacia la reduccin de la descompensacin heptica, el desarrollo de carcinoma hepatocelular y la muerte asociada a la disfuncin heptica. Una disminucin significativa de las transaminasas, as como de la concentracin de ADN del VHB tambin se demostr con el uso de interfern alfa estndar para el tratamiento de la crnica la hepatitis B HBeAg-negativa. Sin embargo, estos pacientes recaen con frecuencia despus de la finalizacin del tratamiento (25-89%), evidenciado por la elevacin de los niveles de transaminasas y de la carga viral. La tasa de recada parece ser mayor cuando la duracin del tratamiento es corto (16 a 24 semanas) en comparacin con ms tiempo (12 a 24 meses). La adicin de una molcula de glicol polietileno (PEG) al IFN resulta en un significativo aumento de la vida media, lo que permite su administracin una vez por semana. En muchos centros asistenciales el IFN estndar ha sido ampliamente sustituido por el PEG-IFN . Existen dos tipos de PEG-IFN: PEG-IFN -2a y PEG-IFN -2b, de los cuales PEG-IFN-2a se ha licenciado para el tratamiento de la infeccin crnica por el VHB en una dosis semanal de 180 g (subcutnea) durante 48 semanas tanto en pacientes HBeAg positivos y HBeAg negativos.
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El tratamiento a largo plazo con lamivudina se asocia con una reduccin en la progresin de la fibrosis del hgado en pacientes con fibrosis heptica avanzada, demostrando un favorable efecto sobre el curso natural de la enfermedad. Sin embargo, la lamivudina presenta una tasa cada vez mayor de resistencia. Por lo tanto, en muchas de las guas de tratamiento, la lamivudina no es ms considerada como un frmaco de primera lnea en el tratamiento de la infeccin crnica por el VHB. Sin embargo, la lamivudina an puede desempear un papel en los regmenes de combinacin o en pacientes con hepatitis B crnica leve, que expresan niveles bajos de ADN del VHB (<105 copias / ml). La lamivudina se caracteriza por una buena tolerabilidad clnica, eficacia antiviral moderada y rpido desarrollo de resistencia en caso de que el tratamiento antiviral no suprima completamente la replicacin viral. Dentro del primer ao de tratamiento hasta el 20% de los pacientes puede desarrollar mutaciones asociadas con la prdida de la actividad contra el VHB y alrededor del 70-80% de pacientes sin la seroconversin del antgeno HBe pueden desarrollar variantes resistentes a lamivudina, despus de cuatro o ms aos. Las mutaciones contra la lamivudina pueden conferir una resistencia cruzada a la telbivudina, emtricitabina y entecavir. Las mutaciones pueden reducir la eficacia del tratamiento con tenofovir.
El adefovir dipivoxil fue aprobado para el tratamiento de la hepatitis B crnica en los EE.UU. en 2002 y en Europa en 2003. Es un profrmaco oral de adefovir, un anlogo nucletido de adenosina que, en su forma activa (adefovir difosfato), inhibe la ADNpolimerasa del VHB. Adefovir dipivoxil fue la primera sustancia con actividad en contra de cepas resistentes a la lamivudina, y es activo in vitro frente a una serie de virus ADN, adems de la hepatitis B, as como los retrovirus (es decir, el VIH). La dosis es de 10 mg al da, en dosis ms altas, el adefovir ha causado el sndrome de Fanconi, en una proporcin considerable de pacientes. La eficacia antiviral de adefovir es bastante baja en comparacin con otros antivirales disponibles y se debe muy probablemente a la limitacin de la dosis, debido a la nefrotoxicidad. Hoy en da en los casos de resistencia a la lamivudina, la estrategia preferida es usar adefovir (aunque con la reciente aprobacin de tenofovir, la importancia del adefovir es probable que disminuya). Adefovir tiene plena actividad en los pacientes resistentes a lamivudina y, adems, tiene un favorable perfil de resistencia - el desarrollo de la resistencia se produce ms tarde y en menor medida en comparacin con lamivudina o telbivudina, aunque la resistencia a adefovir pueden ocurrir con ms frecuencia en pacientes con resistencia a lamivudina preexistente. La adicin de adefovir a la lamivudina, en presencia de resistencia a la lamivudina, se traduce en el retardo de desarrollo de resistencia a lamivudina en forma considerable en comparacin con el cambio a la monoterapia con adefovir.
La telbivudina es un anlogo de la timidina que es activo contra el VHB, pero al menos in vitro no es activo contra otros virus, incluyendo el VIH y el VHC. Se ha informado que no es mutagnico, ni carcinognico, ni teratognico, y que no causa toxicidad mitocondrial. Una dosis de telbivudina de 600 mg expresa mayor actividad antiviral en comparacin con lamivudina 100 mg / da o adefovir a 10 mg / da y ms pacientes lograron una prdida de HBeAg con telbivudina en comparacin con lamivudina. Sin embargo, la resistencia contra la telbivudina se ha visto hasta en un 21% de los pacientes despus de 2 aos de tratamiento. La resistencia se observ principalmente en pacientes que no alcanzaron niveles indetectables de ADN del VHB despus de 24 semanas de tratamiento.
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Telbivudina debe utilizarse con precaucin en pacientes HBeAg-positivos con niveles elevados de ADN del VHB (>109 copias / ml), porque el riesgo de respuesta virolgica incompleta en la semana 24 es especialmente alto en esta poblacin de pacientes. Adems, en todos los pacientes, el tratamiento con telbivudina debera modificarse si los niveles de ADN del VHB no se convierten en indetectables despus de 24 semanas de tratamiento (por lo tanto, se aconseja, cambiar a una droga ms potente o adicionar una segunda droga que no tenga resistencia cruzada). Telbivudina muestra resistencia cruzada a lamivudina y entecavir. Como consecuencia de esto, no debe utilizarse en pacientes resistentes a lamivudina o entecavir. El entecavir, un anlogo nuclesido de guanosina, es un inhibidor selectivo de la replicacin del VHB y fue autorizado en 2006. Entecavir bloquea los tres pasos de la polimerasa involucrados en el proceso de replicacin del virus de la hepatitis B: en primer lugar, el cebado de base; en segundo lugar, la transcripcin inversa de la cadena negativa, en tercer lugar, la sntesis de la cadena positiva del ADN del VHB. El entecavir fue aprobado en la dosis de 0,5 mg por da para el tratamiento de pacientes no tratados previamente HBeAgpositivo y HBeAg-negativo y en la dosis de 1 mg por da para pacientes con tratamiento previo con lamivudina. En los pacientes resistentes a lamivudina entecavir es menos potente. Slo el 19% de estos pacientes han logrado niveles indetectables de ADN del VHB despus de un ao de tratamiento y un 40% despus de dos aos, a pesar de una dosis mayor de entecavir: 1 mg / da. Hasta un 45% de pacientes con resistencia a lamivudina mostraron un desarrollo de resistencia contra entecavir despus de 5 aos de tratamiento. El entecavir es un frmaco con una buena eficacia antiviral y un lento desarrollo de resistencia en pacientes sin tratamiento. Su potencia antiviral se reduce notablemente en pacientes con resistencia a lamivudina y hasta el 40% de los pacientes resistentes a lamivudina desarrolla resistencia completa a entecavir despus de 3 aos de tratamiento. Segn datos preliminares, el entecavir, puede tener una eficacia reducida en los pacientes con resistencia a adefovir El tenofovir disoproxil fumarato, profrmaco de tenofovir, pertenece al grupo de anlogos de nucletidos accliclos. Tenofovir (TDF) tiene actividad selectiva en contra de retrovirus y hepadna-virus y actualmente est aprobado para el tratamiento del VIH y para el tratamiento de la hepatitis B crnica. Las cepas resistentes a la lamivudina son susceptibles al tenofovir. Podra existir cierta dificultad en pacientes con cepas resistentes al adefovir, por la presencia de resistencias cruzadas, pero ello no ha sido registrado an. La droga se tolera bien y tiene pocos efectos adversos. Slo hay un estudio que ha comparado la terapia de combinacin de lamivudina con adefovir vs. monoterapia con lamivudina en pacientes sin tratamiento previo. No hubo diferencias en la respuesta virolgica y bioqumica entre los grupos. La tasa de resistencia a la lamivudina era mucho menor en el grupo de combinacin. Sin embargo, el desarrollo de resistencia no puede evitarse por completo mediante la adicin de adefovir. Otro estudio analiz la combinacin de lamivudina ms telbivudina y no mostr ningn beneficio en un perodo de observacin promedio de dos aos. La combinacin de telbivudina y lamivudina no mejora la eficacia antiviral ni protege contra el desarrollo de la resistencia. No hay datos disponibles sobre otras terapias de combinacin. La terapia combinada se piensa que es superior a la monoterapia, particularmente en pacientes con hepatitis B altamente replicativa (ADN del VHB> 109 copias / ml). ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO. 49
1) Tratar con PEG-IFN alfa con el fin de inducir el control a largo plazo, a travs de un tratamiento limitado. 2) Sin embargo, cuando un paciente no cumple los criterios para PEG-IFN o tiene contraindicaciones o intolerancia al IFN , se recomienda la terapia a largo plazo con Lamivudina o algn otro anlogo de nuclesidos o nucletidos. 3) El uso de lamivudina, sin embargo, debe restringirse a los pacientes con fibrosis leve y niveles de ADN del VHB <105 copias / ml. 4) Para los pacientes con alto nivel de replicacin del VHB (> 109 copias / ml) slo los frmacos con una alta barrera gentica para la resistencia antiviral se deben utilizar (es decir, el entecavir y / o tenofovir). Durante la terapia, los niveles de ADN del VHB, de transaminasas y creatinina deben medirse inicialmente, a las 4 a 6 semanas y luego cada 3 meses Los pacientes con supresin de la replicacin del VHB a <300 copias / ml (60 UI / ml) durante al menos 2 aos tal vez pueden ser seguidos cada 6 meses. La determinacin del genotipo del VHB slo se recomienda en pacientes que son considerados candidatos para el tratamiento con interfern. Pruebas de resistencia del VHB pueden ser tiles en pacientes en los cuales ha fallado la terapia con los anlogos. La disminucin del ADN del VHB es la herramienta ms importante en el control de la eficacia del tratamiento. La respuesta completa al tratamiento antiviral se define como la supresin completa del ADN del VHB por debajo del lmite de deteccin de una PCR mantenida a lo largo del tiempo. La replicacin persistente del VHB a pesar de la terapia antiviral con aumento aumento de los niveles de ADN del VHB a pesar de la terapia antiviral es, a menudo, causado por la resistencia viral. La adhesin al tratamiento es tambin importante en la prevencin de la aparicin de resistencia a las drogas. La resistencia a telbivudina y lamivudina puede ocurrir dentro de un perodo de tratamiento relativamente corto, de 6 meses, si no se induce la supresin completa de la viremia, por lo que se recomienda que la terapia de rescate deba ser adaptada en el caso de supresin incompleta de ADN del VHB en el mes 6. En contraste, el entecavir, tenofovir y en menor medida, adefovir, no han demostrado estar asociados con un riesgo significativo de resistencia en los primeros dos aos de terapia en pacientes sin tratamiento previo. En caso de supresin viral incompleta en la semana 48, la continuacin de la monoterapia, es aconsejable para entecavir y tenofovir, siempre y cuando los niveles de ADN del VHB sigan disminuyendo. En el tratamiento de pacientes no tratados previamente que presentan una respuesta incompleta a la lamivudina, la telbivudina o al adefovir, un cambio a tenofovir ha demostrado ser muy exitoso. El debate, sin embargo, est an en curso sobre si cambiar o agregar tenofovir como tratamiento ptimo. En pacientes HBe positivo infectados por el VHB, la seroconversin del antgeno HBe ha demostrado estar asociada con una reduccin de la morbilidad y una mayor supervivencia. As, la seroconversin del antgeno HBe se considera un criterio de valoracin clnica y se recomienda la suspensin de los inhibidores de la polimerasa del VHB a los 6-12 meses despus de la seroconversin en los pacientes que no tienen cirrosis heptica. La prdida de antgeno HBe se logra en hasta un 50% en los pacientes tratados con los inhibidores de la polimerasa despus de perodos prolongados de terapia. El tratamiento con interfern pegilado alfa durante 48 semanas, resulta en la seroconversin del antgeno HBe en alrededor de un tercio de los pacientes. La mayora de las guas, por lo tanto, recomiendan el tratamiento por tiempo indefinido, de los pacientes con hepatitis B crnica HBeAg-negativo. 50
Recomendaciones para el tratamiento secundario, cuando hay resistencia a las drogas Resistencia contra nuclesidos Lamivudina de Opcin teraputica recomendada (Aadir) Adefovir Tenofovir (cambiar a Entecavir) Telbivudina Adefovir Tenofovir (cambiar a Entecavir) Entecavir Adefovir Tenofovir Resistencia contra anlogos nucletidos Adefovir (lamivudina-no resistentes) Entecavir, Telbivudina, Lamivudina (cambiar a Tenofovir) Adefovir (lamivudina-resistentes) Entecavir + Tenofovir Tenofovir Entecavir, Telbivudina, Lamivudina (no hay datos disponibles in vivo) VACUNACION CONTRA LA HEPATITIS B Hay dos vacunas en el mercado de origen norteamericano. Se administran dos dosis con seis meses de intervalo entre las dosis, por va intramuscular en el msculo deltoides y en lactantes en el muslo. Se vacuna al mes de vida y luego a los 7 meses. Con ello se alcanza prevencin en ms del 95% de los casos. La vacuna se elabora a partir del antgeno de superficie e induce la inmunidad al estimular a los anticuerpos contra el antigeno de superficie, siendo protectoras las concentraciones del mismo por encima de 10 mUI/ml. Tienen una menor respuesta los obesos, los fumadores y los pacientes con enfermedad grave cardiopulmonar. Los pacientes HIV + con recuentos bajos de CD4, los inmunosuprimidos, los transplantados y los pacientes en hemodilisis pueden no tener respuestas positivas luego de dos vacunaciones. Se cree que la proteccin de la vacuna dura 15 aos y quizs toda la vida. Se recomiendan refuerzos en inmuno suprimidos con titulos de anticuerpos menores de 10 MUI/ml. Los efectos adversos de la vacuna son: Dolor en el sitio de la inyeccin Fiebre, cefalea, mialgias, artralgias, erupcion cutanea 1% de los casos Si la madre es portadora crnica del virus hepatitis B el nio debe recibir la primera dosis dentro delas 12 hs de vida, con lo que queda protegido en ms del 95% de los casos. En los adultos deben vacunarse: a) trabajadores sanitarios b) policias c) presos d) homosexuales, bisexuales y promiscuos e) drogadictos intravenosos f) pacientes en hemodilisis g) pacientes que reciben hemnoderivados h) pacientes con hepatopatias cronicas de otra causa. Engerix B adulto 20 g de antgeno de hepatitis B Hepativax adulto 20 g de antgeno de hepatitis B H-B-Vax pro 40 ug co 40 g de antgeno de hepatitis B los anlogos
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de progresin a la fibrosis, un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular y descompensacin temprana en presencia de cirrosis. Diagnstico de hepatitis D Todos los pacientes con HBsAg positivo, deben hacerse la prueba de anticuerpos antiHDV al menos una vez. Actualmente no hay datos que avalen que las pruebas directas para ARN HDV en ausencia de anti-HDV sean de alguna utilidad. Un resultado positivo para anti-HDV no necesariamente indica hepatitis D activa como si lo hace ARN HDV cuando negativiza, indicando la recuperacin de la infeccin por HDV. El estado activo de la hepatitis D (de replicacin) debe ser confirmado por la deteccin del ARN HDV Esta cuantificacin del ARN en la actualidad slo es til si est indicado el tratamiento antiviral. Como la hepatitis D slo se produce en el contexto de coinfeccin por el HBV, se debe realizar la determinacin del ADN del HBV y HBeAg / anti-HBe. Del mismo modo, las pruebas de anti-HCV y anti-VIH son obligatorias. Tratamiento -Anlogos nucleosdicos y nucleotdicos: Se comprob que muchos anlogos nucleotdicos y nucleosdicos usados en el tratamiento de la hepatitis B no sirven para el tratamiento de la hepatitis D. Entre ellos mencionamos el famciclovir, lamivudina, rivavirina. -Interfern alfa recombinante: Dan un beneficio a largo plazo en pacientes con hepatitis D, pero en general los pacientes no toleran el tratamiento a largo plazo. -Interfern pegilado: Se comprob a travs de recientes estudios que la terapia con interfern alfa 2a disminuy los niveles de la ARN del virus de la hepatitis D hacindose incluso negativo en diversos casos. En caso de haber una infeccin por hepatitis B concomitante puede administrarse a su vez adenofovir.
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CAPITULO 12 HEPATITIS C
El HCV es un virus pequeo, ARN. Pertenece a la familia de los Flavivirus y se encontraron hasta 6 genotipos del virus cada uno con una gran cantidad de subtipos. Esto es de importancia clnica ya que de acuerdo con el genotipo descubierto el tratamiento es diferente. El genoma del VHC consiste en una sola hebra de ARN el cual a su vez sirve tambin como ARNm para la traduccin de protenas. Tiene la capacidad de sintetizar tres protenas estructurales que son la del core; E1; E2 y siete protenas no estructurales que son p7; NS2; NS3; NS4A; NS4B; NS5A; NS5B. Las protenas estructurales son componentes esenciales del virin y las no estructurales se asocian con la replicacin viral. La adsorcin del virus a la superficie del hepatocito se inicia posiblemente mediante la interaccin de la glicoprotena de la envoltura VHC E2 con el glicosaminoglicano heparn sulfato en la superficie del hepatocito. El virus comenzara la infeccin por unin al receptor LDL de la clula. Esto lo logran mas especficamente unindose a la protena SR-BI del hepatocito la cual es la encargada de captar tambin LDL y HDL. Se investig que esta unin es un requisito para que el virus luego pueda interactuar con la molcula CD-81. Por otra parte, se descubri un factor celular llamado CLDN1 cuya funcin se sugiere que es la de permitir el paso de clula a clula del virus sin requerir del CD81. Como resultado de la fusin de la membrana celular y la envoltura viral, el ARN del virus es ahora liberado dentro del citoplasma de la clula. Luego de sintetizadas las protenas virales, glicoprotenas y el ARN genmico,el ensamblaje viral se lleva a cabo en el retculo endoplsmico. Se cree que hay 170 millones de personas infectadas en el mundo. Los grupos ms expuestos a la infeccin son los drogadictos intravenosos, los pacientes con hemodilisis y las personas que han recibido trasfusiones de sangre antes de 1991. La enfermedad produce sntomas en menos de un 25% de infectados. La transmisin por uso de drogas intravenosas es la ms comn aunque tambin hay otras formas de contagio dentro de las que destacan las transfusiones sanguneas y el transplante de rganos. Otras causas de contagio, cuya probabilidad de contagio es mnima, son el contacto sexual, la transmisin perinatal y las hemodilisis.
HEPATITIS C AGUDA
El ARN del virus se detecta en la sangre entre pocos das despus de la infeccin y hasta 8 semanas luego de ella. Las transaminasas aumentan despus de 6-12 semanas llegando a tener valores de aproximadamente 800 UI/ml . Los anticuerpos se encuentran al cabo de 8 semanas aunque en ciertos pacientes tardaran ms en aparecer. En los pocos pacientes que presentan sntomas, el principal sera la ictericia seguida del dolor y nuseas y los mismos duran entre 2 y 12 semanas. Los infectados rara vez curan siendo el porcentaje de cronificacin del 80% Cuando se sospecha una hepatitis C aguda, la presencia de anticuerpos anti-HCV y del ARN del HCV confirman el diagnstico. Para la deteccin del ARN se utiliza la tcnica del PCR. El objetivo del tratamiento de la hepatitis C aguda es la prevencin de la infeccin persistente. La tasa natural de evolucin de la enfermedad, al estado crnico, es del 50-90%. El tratamiento precoz de la infeccin aguda por el HCV con interfern alfa (IFN) es la nica opcin para prevenir la infeccin persistente. El tratamiento inmediato de pacientes con clnica de la hepatitis C aguda con IFN recombinante o PEG-IFN 1,5 g/kg/semana en monoterapia durante 24 semanas puede prevenir el desarrollo de la hepatitis C crnica en
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aproximadamente el 90% de los casos. La combinacin con ribavirina no parece ser necesaria.
HEPATITIS C CRONICA
Cuando la hepatitis persiste por ms de 6 meses se la considera crnica. Una vez que esto ocurre es muy raro que haya una curacin espontnea. La infeccin en nios parece tener un menor porcentaje de cronificacin siendo del 60%. Estos pacientes suelen permanecer asintomticos hasta la aparicin de la cirrosis siendo la queja principal la presencia de astenia crnica. El riesgo de desarrollar cirrosis es de alrededor de 20% al cabo de 20 aos. Se cree que el 30% de los pacientes no desarrollar cirrosis por al menos 50 aos. El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma es todava menor. Una vez desarrollada la falla heptica, el pronstico de vida a 5 aos es del 50%. El riesgo de desarrollar hepatocarcinoma una vez desarrollada la cirrosis es del 3%. La progresin de la enfermedad puede ser influenciada por diversos factores: Edad y gnero: La infeccin adquirida por hombres de entre 40 y 55 aos progresa ms rpido a la injuria heptica. Los infantes tienen menor riesgo de cronificacin Etnia: Es menos severa en afroamericanos Ingesta de alcohol: Acelera la injuria Uso cotidiano de marihuana: Acelera la injuria Factor gentico Coinfeccin con hepatitis B Uso de esteroides: Incrementan la carga viral Hoy por hoy lo que se utiliza para averiguar el pronstico es la biopsia para observar si el paciente tiene inflamacin y fibrosis severas.
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BIOLOGIA
MOLECULAR,
REPLICACIN
VIRAL,
SU
ENSAMBLAJE
La replicacin del VHC tiene lugar predominantemente en los hepatocitos y se inicia con la formacin del complejo de replicacin. El complejo de replicacin se forma por la asociacin de las protenas virales y ARN, de las protenas celulares y cofactores, y del reordenado de las membranas lipdicas intracelulares derivados del retculo endoplsmico. Las principales protenas implicadas en la replicacin son: NS5B es una ARN-polimerasa ARN-dependiente de que cataliza la sntesis de una cadena complementaria negativa de ARN mediante una cadena de ARN de sentido positivo. NS5A est involucrado en la formacin temprana del complejo de replicacin y con la interaccin con las membranas lipdicas intracelulares Por otra parte, se demostr que NS5A es capaz de interactuar con NS5B, lo que genera una mayor actividad de la ARN polimerasa. NS4B es otra protena implicada en la formacin del complejo de replicacin. CICLOFILINA B Se ha demostrado que ciclofilina B regula positivamente a NS5B y por lo tanto facilita la replicacin del VHC.
Manifestaciones
extrahepticas
de
la
hepatitis
crnica
Alrededor de un 40-76% de los pacientes infectados con VHC desarrollan al menos una manifestacin extraheptica durante el curso de la enfermedad. La patogenia de estas manifestaciones todava no est completamente entendida, aunque la mayora de los estudios sugieren que la presencia de crioglobulinemia mixta (CM), el linfotropismo particular del virus, el mimetismo molecular y fenmenos autoinmunes no crioglobulinmicos constituyen los principales factores patgenos. ORGANO/SISTEMA INVOLUCRADO Endcrino MANIFESTACION MECANISMO PATOGENICO SUGERIDO Fenmenos autoinmunes Linfotropismo Fenmenos autoinmunes desconocido CM CM y Fenmenos autoinmunes CM y Fenmenos autoinmunes Linfotropismo Linfotropismo Linfotropismo
Vasos sanguneos
Disfuncin tiroidea Autoanticuerpos tiroideos Tiroiditis de Hashimoto Insulinoresistencia/diabetes tipo II Vasculitis de pequeos vasos Poliarteritis nodosa Neuropata perifrica
Criog. mixta Anticuerpos antifosfolpidos Trastornos linfoproliferativos de clulas B Trombocitopenia Gammapata monoclonal Glomerulonefritis
Rin
Piel
membrano-proliferativa Nefropata membranosa Glomerulonefritis rpidamente progresiva Prpura palpable Porfiria cutnea Liquen plano Vasculitis necrotizante Prurito Fatiga Miopata Factor reumatoideo/ oligopoliartritis Cardiomiopata/ miocarditis Ulceracin corneal Fibrosis pulmonar Sndrome CREST
autoinmunes dem dem CM Multifactorial Desconocido CM Desconocido Desconocido (posible correlacin con CM) dem CM y Fenmenos autoinmunes Desconocido Desconocido CM CM
Miscelneas
Crioglobulinemia mixta La crioglobulinemia se refiere a la presencia de inmunoglobulinas anormales en el suero, que tienen la extraa propiedad de precipitar a temperaturas inferiores a 37 C. La crioglobulinemia mixta (CM) es la ms conocida y ms estudiada de las manifestaciones extrahepaticas por la infeccin crnica del VHC. CM se puede encontrar en el 19-50% de los pacientes con infeccin por el VHC. Al mismo tiempo, slo una pequea fraccin de estos pacientes, (menos del 15%) tienen enfermedad sintomtica. Los factores que parecen favorecer el desarrollo de CM son el sexo femenino, la edad, la ingesta de alcohol (> 50 g / d), la fibrosis heptica avanzada y la esteatosis. Las crioglobulinas derivan de la expansion poli o monoclonal de linfocitos B pequeos, sobretodo situados en la mdula sea e hgado. En el 8-10% de los casos, CM de tipo II puede evolucionar, despus de un largo perodo de tiempo, a linfoma no Hodgkin. El diagnstico del sndrome de CM se basa en criterios serolgicos (reduccin de C4, CGs mixtos, positividad del factor reumatoide, anti-VHC), patolgicos (vasculitis leucocitoclstica, infiltrados de clulas B) y clnicas (prpura, glomerulonefritis membranosa proliferativa, neuropata perifrica). La deteccin de CGS se lleva a cabo manteniendo el suero del paciente a 4 por un mximo de 7 das. Los sntomas tpicos de los trastornos relacionados con CM son: -Vasculitis sistmica: caracterizada por el depsito de inmunocomplejos en los vasos sanguneos de pequeo y mediano tamao. Los sntomas comunes de MC son debilidad, artralgias y prpura; tambin puede conducir a la enfermedad de Raynaud, sndrome de sicca, glomerulonefritis y neuropata perifrica. -Insuficiencia renal: La afeccin renal predominante asociado con la CM es la glomerulonefritis membranosa proliferativa, que se caracteriza en la mayora de los casos por proteinuria, hematuria leve e insuficiencia renal leve. Menos comunes son otras manifestaciones renales, como la nefropata membranosa y GN rpidamente progresiva. La presencia de insuficiencia renal es considerada como un factor pronstico negativo en el 57
curso de la enfermedad -Neuropata perifrica: sobre la base de microangiopata endoneural, constituye otra complicacin comn de la CM. Clnicamente se presenta como mononeuropata o polineuropata, sobre todo sensorial, y se caracteriza por el entumecimiento, hormigueo, ardor en la piel y prurito, principalmente en las manos y los pies Tratamiento Teniendo en cuenta el hecho de la correlacin causal entre la infeccin por el VHC y la CM, el abordaje teraputico de los sntomas de la CM deben concentrarse en la erradicacin del virus. As, la terapia antiviral debe ser considerada como el enfoque de primera lnea teraputica en pacientes infectados con VHC con CM y los trastornos relacionados. Sin embargo, hay pacientes que requieren otras estrategias teraputicas, tales como citostticos, immunosupresores y / o plasmafresis. -Vasculitis sistmica: estrategias tales como el PEG-IFN asociado a ribavirina constituyen el tratamiento estndar actual. Cuando la terapia antiviral est contraindicada el enfoque teraputico debe descansar sobre los corticosteroides a dosis bajas. En los casos graves de vasculitis de la piel o vasculitis generalizada, una terapia inicial con rituximab se encuentra indicada. Una aplicacin combinada de rituximab con PEG-IFN ms ribavirina en los casos de grave de CM relacionada con vasculitis resistentes a la terapia antiviral parece ser la teraputica ptima. En casos graves de CM con vasculitis sistmica refractaria al rituximab, est indicada la terapia con plasmafresis ms corticosteroides y / o medicamentos inmunosupresores (por ejemplo, ciclofosfamida). -Insuficiencia renal: La aplicacin de la terapia antiviral sobre la base de PEG-IFN ms ribavirina como tratamiento de primera lnea en pacientes con insuficiencia renal con CM est sujeta a ciertas limitaciones. El aclaramiento renal de la ribavirina es ms reducido en pacientes con insuficiencia renal y la dilisis no elimina la droga. Los niveles de ribavirina deben ser cuidadosamente monitoreados en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido porque la acumulacin de ribavirina puede inducir graves anemias hemolticas. Sin embargo, durante la fase activa de la enfermedad renal, la terapia con antivirales generalmente no se recomienda. Los esteroides e inmunosupresores (ciclofosfamida) y la plasmafresis, en ocasiones, se recomienda en estos casos. En los casos de infiltracin de clulas B en la mdula sea, resistencia o intolerancia a la terapia convencional, la aplicacin de rituximab, se encuentra indicada. El tratamiento sintomtico, con los IECA y / o antagonistas de los receptores de angiotensina deben siempre acompaar al tratamiento con antivirales o inmunosupresores. -Neuropata perifrica: la terapia antiviral debe aplicarse con cautela en presencia de neuropata ya que varios autores informan sobre el agravamiento de una CM preexistente relacionada con neuropata o incluso la aparicin de polineuropata desmielinizante durante el tratamiento con IFN o PEG-IFN . TRATAMIENTO ESTANDAR DE LA HEPATITIS C CRONICA Desde mediados de los aos 80, la tasa de respuesta virolgica sostenida (RVS) ha aumentado de 5-20% con IFN en monoterapia hasta el 40-50% con la combinacin de IFN y ribavirina. El desarrollo de interfern alfa pegilado (IFN-PEG) aadi un nuevo hito para el tratamiento de la hepatitis crnica C. El PEG-IFN permite la administracin una vez por 58
semana debido a una mejora del perfil farmacocintico. La terapia de combinacin PEGIFN/ribavirina mejor la RVS global al 54-63%. No parece haber ninguna diferencia entre los dos PEG-IFN en combinacin con ribavirina en relacin con RVS. PEG-IFN -2b se administra ajustado por peso corporal (1,5 g / kg una vez por semana), mientras que PEG-IFN -2a se administra en una dosis fija de 180 g una vez por semana. La ribavirina se debe administrar de acuerdo con el peso corporal del paciente. La dosis de ribavirina ptima es de al menos 11 mg / kg. TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN POBLACIONES ESPECIALES PACIENTES CON NIVELES NORMALES DE TRANSAMINASAS Aproximadamente el 30% de los pacientes con hepatitis C crnica mantienen valores normales de transaminasas a pesar de tener niveles detectables de ARN del HCV en suero. La indicacin de tratamiento para estos pacientes es discutible. En primer lugar, estos pacientes, la enfermedad del hgado es generalmente leve y muestran una lenta progresin a cirrosis. En segundo lugar, el tratamiento con IFN ha demostrado estar asociado con aumentos transitorios de transaminasas en el pasado. En tercer lugar, la eficacia de la terapia puede ser menor, ya que pacientes con transaminasas elevadas parecen responder mejor. Actualmente, la eficacia y la tolerabilidad de la terapia de combinacin con PEGIFN/ribavirina en pacientes con persistencia de niveles normales de transaminasas parece ser comparable a la observada en pacientes con los niveles elevados de estas. La decisin de tratar o no tratar a los pacientes con hepatitis C crnica y niveles persistentemente normales de transaminasas debe hacerse de forma individual y de manera independiente de los niveles de transaminasas. HCV Y TRANSPLANTE HEPATICO La re-infeccin por HCV se produce en casi todos los pacientes despus del trasplante de hgado. La terapia antiviral contra el HCV puede ser iniciada antes del trasplante para prevenir la re-infeccin del injerto. Con este enfoque, la re-infeccin puede ser prevenida en las dos terceras partes de los pacientes. El tratamiento preventivo dentro de los primeros 4-6 semanas post-trasplante ha sido decepcionante. PACIENTES EN DIALISIS Las terapias basadas en el IFN estn contraindicadas post-trasplante renal, ya que puede provocar rechazo del rgano. Por lo tanto, si es posible, se debe eliminar el VHC antes del trasplante. Se observ que los resultados del IFN en monoterapia en pacientes en dilisis eran mejores que en los pacientes no sometidos a dilisis. Los datos sobre la combinacin terapias con ribavirina son limitados, dado que la ribavirina se ha considerado tradicionalmente estar contraindicada en este contexto. Sin embargo, la ribavirina se puede administrar a dosis ms bajas en pacientes en dilisis, de 200-400 mg al da. Se debe tener en cuenta que el PEG-IFN -2a se elimina principalmente por el hgado, mientras que el PEG-IFN alfa-2b es eliminado a travs del rin. As, slo Peg-IFN -2a se ha aprobado en este escenario. DROGAS EN INVESTIGACIN PARA EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS B CRONICA
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Muchos inhibidores de la proteasa NS3/4A estn en desarrollo y se los puede dividir en dos clases de productos qumicos, los inhibidores macrocclicos y los derivados de la ketoamida. En general, los inhibidores de la proteasa NS3/4A han demostrado que inhiben la replicacin del VHC en monoterapia, pero tambin puede causar la generacin de mutantes resistentes. Los compuestos ms avanzados son el telaprevir y el boceprevir, que en la actualidad estn en estudios de fase III. Telaprevir Se administra por va oral, es un derivado -ketoamida que se une en forma covalente a la enzima de manera reversible. Telaprevir se encuentra actualmente en fase de evaluacin III. Telaprevir se administra a dosis de 450 mg o de 750 mg cada 8 horas o 1250 mg cada 12 horas durante 14 das. Es bien tolerado y condujo a una rpida disminucin de los niveles de ARN del VHC en suero en todos los grupos. Los mejores resultados se obtuvieron en el grupo de dosificacin de 750 mg. Sin embargo, un rebote viral debido a la generacin de mutantes seleccionados ocurri en todos los pacientes despus de la finalizacin del tratamiento y en algunos pacientes durante la terapia, especialmente cuando son tratados con dosis subptimas. Se puede adems combinar con el interfern PEG y con la ribavirina. Boceprevir Boceprevir biodisponible oralmente, es un derivado de ketoamida, inhibidor de la proteasa que forma un complejo covalente pero reversibles con la protena NS3. En la actualidad, boceprevir est en fase de evaluacin III.
Drogas
que
inhiben
la
enzima
llamada
polimerasa
NS5B
Los inhibidores de la polimerasa NS5B de ARN se pueden dividir en dos categoras distintas: anlogos nuclesidos (R7128) que imitan los sustratos naturales de la polimerasa y se incorporan a la cadena de ARN que se est desarrollando, causando interrupcin de la cadena directa al abordar el sitio activo de la NS5B. Otro grupo son los inhibidores no nuclesidos, como el VHC-759 que logra la inhibicin NS5B mediante la unin a los sitios alostrico de la enzima, lo que resulta en cambios conformacionales de protenas antes que el complejo de elongacin sea formado. R7128 R7128, es un profrmaco de PS-I6130, es un anlogo nuclesido (citidina) inhibidor de la NS5B. R7128 en monoterapia a 1500 mg por 14 das en el genotipo 1 de no respondedores al tratamiento estndar era seguro y provoc reduccin de ARN del VHC. No se observ un rebrote viral durante el perodo de tratamiento. Se estudi la combinacin de R7128 (500 o 1500mg una vez al da), PEG-IFN -2a y ribavirina durante 28 das en pacientes con genotipo 1 y se observ disminucin del HCV ARN al da 28. Algunos de los pacientes tratados con R7128 sufrieron de dolores de cabeza, insomnio o triglicridos sricos elevados. Es importante destacar que R7128 fue altamente efectiva en los genotipos 2 y 3 no respondedores. Se encuentra en fase 1 de estudio. VCH-759 VCH-759 con biodisponibilidad oral, es un inhibidor no nuclesido de NS5B.
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VCH-759 en monoterapia en dosis de 400mg tres veces al da, 800 mg tres veces al da o 800 mg dos veces al da durante 10 das en el tratamiento de pacientes con genotipo 1, logr reducir la carga viral en los pacientes tratados en forma dosis-dependiente. En general, VCH-759 fue bien tolerado, los acontecimientos adversos ms frecuentes fueron trastornos gastrointestinales. Inhibidores de la ciclofilina B Debio-025 es un inhibidor de la ciclofilina B. Se administra por va oral En ensayos clnicos el tratamiento con 1200 mg de Debio-025 dos veces al da durante dos semanas condujo a una reduccin del ARN del VHC y del ADN del VIH. Debio-025 fue segura y bien tolerada, pero llev a un aumento reversible de la bilirrubina en algunos de los pacientes. Se estan realizando estudios combinandolo con interferon PEG. Inhibidor de la glucosidasa Las interacciones de las protenas estructurales E1 y E2 con el retculo endoplsmico parecen ser esenciales para el ensamblaje viral. Las glucosidasas son importantes para el correcto plegamiento y ensamblaje de protenas de la envoltura del VHC. Inhibidores de la -glucosidasa demostraron ser capaces de interrumpir el ensamblaje viral con un importante impacto antiviral in vitro e in vivo. Celgosivir es un profrmaco inhibidor de la -glucosidasa que se administra por via oral. Se evalu la triple terapia con celgosivir, PEG-IFN -2b y ribavirina y se demostr una reduccin de la carga viral mayor en comparacin con los pacientes tratados solo con PEGIFN -2b y ribavirina. Celgosivir 400 mg se administra una vez al da durante un perodo de tratamiento de 12 semanas. No se informaron graves eventos adversos relacionados con celgosivir. Nitazoxanida La nitazoxanida con su metabolito activo, tizoxanida, es un antiprotozoario aprobado para el tratamiento de infecciones por Giardia lamblia y Cryptosporidium parvum. En estudios in vitro han demostrado un efecto inhibitorio esencial sobre la rplicacin del VHC. En general, la nitazoxanida fue bien tolerada y no fueron reportados efectos adversos graves. NUEVOS INTERFERONES Los interferones nuevos que estn en desarrollo estn diseados para garantizar una vida media ms larga y concentraciones plasmticas sostenidas para reducir la frecuencia de la inyeccin. Albinterfern Albinterfern es un interfern recombinante compuesto por IFN- 2b genticamente fundido a la albmina humana. La albmina humana tiene una vida media de aproximadamente 20 das en la sangre humana, ello amplia la vida media del interferon en 148 horas.. El perfil farmacocintico de Albuferon permite la dosificacin a intervalos de 2-4 semanas en comparacin con una semana con la PEG-IFN. En general, albinterfern fue bien tolerado. Sin embargo, en algunos pacientes que reciben 1200 mg cada dos o cada cuatro semanas, se observaron graves adversos pulmonares (neumonitis), dando lugar a reducciones de la dosis a 900 mg en los ensayos en curso. En general, los estudios con albinterferon mostraron tasas de respuesta iguales en comparacin con el estndar de atencin.
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Los resultados de un ensayo de fase II con dosis mltiples de Alb-IFN versus PEG-IFN -2a en el genotipo 1 del HCV en pacientes demostr una eficacia antiviral comparable de AlbIFN.
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f)
Hipotiroidismo en 3 al 10% de los casos, puede mejorar al suspender el tratamiento, e hipertiroidismo en 1 al 3% de los casos. g) Insomnio e irritabilidad h) Trastornos cognitivos y de la memoria i) Delirios y psicosis en 6% de los casos j) Trastornos de ansiedad k) Leucopenia y neutropenia- anemia y trombocitopenia por efecto mielosupresor. l) Las reacciones cutneas locales a la inyeccin de interfern pegilado son comunes y usualmente se presentan como induracin roja. Las inyecciones repetidas en el mismo lugar deben se evitadas ya que pueden causar lceras. Reacciones de hipersensibilidad al interfern pegilado se informaron de manera anecdtica. La ribavirina produce sobre todo nuseas y vomitos, boca seca y anemia hemoltica El interfern y la ribavirina pueden tener un efecto sobre la piel como sequedad de la piel, prurito, eccema y psoriasis nueva o exacerbacin de la preexistente. La prdida de cabello es frecuente, por lo general aparece despus de los primeros meses de terapia y contina durante algunas semanas despus de la interrupcin del tratamiento. La prdida de cabello suele ser totalmente reversible, aunque la estructura del cabello puede ser diferente despus del tratamiento.
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CAPITULO 13 HEPATITIS E
El HEV es un virus ARN de forma icosadrica. Las zonas con mayor prevalencia de infeccin son frica, Asia y Amrica central en donde el virus infecta de modo fecal-oral por ingesta de aguas contaminadas. Tambin se describe una transmisin de la infeccin va vertical. La enfermedad puede ir desde una manifestacin subclnica a una forma fulminante que en mujeres embarazadas tiene hasta un 20% de mortalidad. Luego del perodo de incubacin, que dura entre 15 y 60 das, los pacientes infectados desarrollan sntomas y signos clnicos que se asemejan a las observadas con otras formas de hepatitis viral aguda. La caracterstica ms prominente es la ictericia acompaada por sntomas generales como malestar, anorexia y fiebre, as como dolor abdominal, nuseas, vmitos y hepatomegalia. Otros sntomas clnicos son diarrea, prurito, artralgias y exantema. En el laboratorio las concentraciones de bilirrubina y transaminasas se hallan elevadas. El laboratorio y los sntomas clnicos generalmente se resuelven de pocas semanas a dos meses. En comparacin con la hepatitis A, la enfermedad parece ser ms grave, con coagulopata y colestasis prolongada en ms de la mitad de los pacientes. El diagnstico se confirna por la deteccin de anticuerpos anti HEV o mediante la deteccin del antgeno HEV ARN en el suero o en las heces. Solo hay tratamiento de forma sintomtica sin haber un tratamiento especfico. La enfermedad por lo general es autolimitada y es seguida por recuperacin completa sin secuelas crnicas.
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CAPITULO 14 CIRROSIS
La cirrosis es una enfermedad heptica crnica que requiere de una biopsia heptica para su confirmacin. Los criterios histopatolgicos de cirrosis requieren la presencia de: 1/ Necrosis hepatocitaria: este es el nico parmetro que podemos determinar con el laboratorio, la elevacin de las transaminasas crnica nos indica la presencia de necrosis heptica en estos pacientes. 2/ Fibrosis heptica a partir de la conversin fibroblstica de las clulas de Ito de los sinusoides hepticos. La fibrosis en puentes aisla zonas sanas de parnquima y ndulos de regeneracin 3/ Presencia de ndulos de regeneracin heptica. El paciente cirrtico tiene una clnica compleja caracterizada por la presencia de 1/ Insuficiencia heptica con encefalopatia heptica 2/ Hipertensin portal 3/ Ascitis 4/ Ictericia hepatocelular Adems de las manifestaciones clnicas propias de estos procesos que ya hemos desarrollado en los apartados correspondientes. Tambin podemos encontrar en los cirrticos 1/ Debilidad, fatiga y prdida de peso 2/ Dolor abdominal por crecimiento heptico, ascitis o presencia de hepatocarcinoma. 3/ Contractura de Dupuytren 4/ Hipertrofia parotdea 5/ Tendencia a la hipotensin 6/ Tratornos de las defensas con mayor incidencia de infecciones sobre todo urinarias, y respiratorias. El hgado suele estar aumentado de consistencia con su borde romo o afilado y habitualmente indoloro. Puede comprobarse hepatomegalia en las fases iniciales, sobre todo a expensas del lbulo izquierdo. En estados finales se encuentra disminucin global del tamao del rgano. En un 40 a 60% de los cirrticos puede encontrarse esplenomegalia. Las principales causas de cirrosis son: 1- Alcoholismo 2- Hepatitis B crnica 3- Hepatitis C crnica 4- Hepatitis autoinmune crnica 5- Enfermedad de Wilson 6- Hemocromatosis 7- Cirrosis biliar primaria 8- Cirrosis biliar secundaria 9- Deficit de alfa 1 antitripsina 10- Secundaria a drogas y txicos 11- Sifilis 65
12- Glucogenosis y enzimopatas congnitas. 13- Esteato-hepatitis crnica 14- Cirrosis cardaca 15- Fibrosis qustica La cirrosis biliar primaria es una enfermedad autoinmune con anticuerpos contra los canalculos hepticos, es ms comn en mujeres jvenes y se asocia fuertemente a otras enfermedades autoinmunes, su marcador es el anticuerpo antimitocondrial que es positivo en ms del 90% de los casos. El cuadro clnico comienza con prurito e ictericia. La cirrosis biliar secundaria se refiere a la cirrosis secundaria a la obstruccin de los conductos biliares por causas benignas o malignas que se mantiene durante ms de un mes. Laboratorio. Adems de las manifestaciones bioqumicas propias de la insuficiencia heptica, de la hipertensin portal, de la ascitis y de la ictericia en un portador de cirrosis se puede observar un aumento de las enzimas de necrosis, AST y ALT; de las colestasis, FAL, 5nucleotidasa y/o -glutamil transpeptidasa (GGT). El descenso de la seudocolinesterasa es proporcional al grado de deterioro heptico, su valor normal es de alrededor de 5500 UI, cuando sus cifras son menores de 700 el pronstico del paciente es ominoso en plazo corto. Hay hiperglobulinemia como consecuencia de la estimulacin reticuloendotelial, tal vez por antgenos de la luz intestinal que escapan a la extraccin heptica. Pueden haber anormalidades eritrocticas. La macrocitosis es comn y se relaciona con mltiples factores, como alteraciones de los lpidos sanguneos, deficiencia de cido flico, efecto directo del alcohol sobre la eritropoyesis y respuesta de la mdula sea a la prdida de sangre y a la hemlisis. Puede haber anemia por prdida de sangre, hiperesplenismo, deficiencia de cido flico o de vitamina B12, hemlisis, alteraciones de metabolismo del hierro y de los trastornos crnicos. En los estadios finales se ha descrito una anemia con acantocitos espiculados por la presencia de lipoprotenas anormales que recubren el glbulo rojo produciendo hemolisis. Los recuentos de leucocitos pueden ser bajos, aumentados o normales, reflejando hiperesplenismo o infeccin. La trombocitopenia puede ser secundaria a la supresin alcohlica de mdula sea, infeccin, deficiencia de folato o secuestro esplnico. La hipopotasemia es comn en la cirrosis, a causa del hiperaldosteronismo y puede ser agravada por las prdidas del potasio debidas a los vmitos y la diarrea. La alcalosis respiratoria se producira en la cirrosis avanzada por hiperventilacin central. Complicaciones. Hemorragia digestiva alta por varices, gastropata hipertensiva o lcera gastroduodenal. Encefalopata portosistmica. Insuficiencia heptica. Carcinoma heptico. Trombosis de la vena porta. Infecciones sistmicas. Tendencia hemorrgica. Anemia. La evolucin a hepatocarcinoma es comn en todos los portadores de cirrosis, por ello se aconseja efectuar ecografas hepticas con frecuencia, dosajes de alfa feto protena (est 66
elevada en estos tumores). Los pacientes con hepatocarcinoma pueden tener dolor heptico y presentar soplos en la zona heptica. Con el objetivo de establecer pronsticos en los portadores de cirrosis se han propuesto diferentes criterios, basados en la presencia y magnitud de diferentes variables clnicas y de laboratorio. En la prctica diaria la ms utilizada es la clasificacin de Child-Pugh. Un score < 6 corresponde a un estadio A de Child-Pugh, entre 6 y 9, al B, y si ste supera los 10 puntos, a un estadio C. El pronstico y la sobrevida empeoran cuando ms aumenta el puntaje. Clasificacin de Child-Puhg Hallazgos clnici/bioqumico s Bilirrubinemia (mg/dL) Albuminemia Tiempo de protrombina (en segundos) Ascitis Encefalopata Bilirrubinemia (mg(dL) Score 1 Score 2 Score 3
Ausencia No 1-4
Las causas de muerte en la cirrosis avanzada son las mismas que las que sealamos en la insuficiencia heptica masiva. ALGORITMO DE MANEJO DE LA ASCITIS POR CIRROSIS -- Reposo en cama, restriccin sdica 2 g de sal por da, leve restriccin hdrica. -- Se tratar que la prdida de peso del paciente no supere los 500 g por da, ya que si se supera dicha cifra, se est retirando volemia del intravascular y hay riesgo de falla renal -- Espironolactona (Aldactone A comp. 100 mg) se comienza con 100 mg por da, tarda algunos das en alcanzar su mximo efecto, la dosis mxima es de 400 mg por da. Es un inhibidor competitivo del receptor de la aldosterona a nivel del tubulo colector renal. -- Si con la espironolactona sola no se puede controlar la ascitis se puede agregar furosemida, comenzando por comp. por da hasta una dosis de 1 comp por da. -- Si ha pesar de los diurticos el paciente contina con ascitis, se trata de una ascitis refractaria a los diurticos. Ello obliga a descartar la peritonitis espontnea del cirrtico que frecuentemente se manifiesta por refractariedad al tratamiento diurtico usual. Si no hay evidencias de infeccin, se proceder a paracentesis programadas. --El riesgo de las paracentesis es la disfuncin circulatoria postparacentesis ALGORITMO DE MANEJO DE LA DISFUNCIN CIRCULATORIA POSTPARACENTESIS Se denomina as al riesgo de aparicin de cuadros de hipotensin arterial y shock en el paciente cirrtico luego de efectuada una paracentesis con evacuacin masiva del lquido asctico. Se producira por una exacerbacin de la vasodilatacin perifrica arterial usual en 67
los pacientes con cirrosis. Puede persistir hasta 6 meses despus de la paracentesis y se asocia a rpida reacumulacin de la ascitis y a menor sobrevida. Se la previene usando un expansor plasmtico inmediatamente luego de efectuada la paracentesis. Se usan usualmente 6 a 8 g de albmina por cada litro de ascitis extrada. Se ha probado adems efectuar la expansin con dextran 70, haemacel o solucin fisiolgica con similares resultados y menor costo. Se ha utilizado tambin con igual fin una dosis oral de 15 mg de midadrine o de 3 mg de terlipresina, con buenos resultados. ALTERACIONES RENALES EN EL PACIENTE CON CIRROSIS HIPONATREMIA DILUCIONAL En pacientes con ascitis es muy frecuente la alteracion de la capacidad renal de excrecin del agua libre. En estos pacientes se produce con facilidad hiponatremia dilucional e hipoosmolaridad. La causa sera el aumento de la liberacin de la hormona antidiurtica por la activacin de la angiotensina II en la cirrosis. Contribuiria adems una menor sintesis renal de prostaglandinas. Se recomienda una restriccin hdrica durante pocos das de 1000 ml por da, junto a una dieta pobre en sodio. En su manejo se pueden utilizar los antagonistas del receptor V2 de la hormona ADH, que actan en el tbulo colector renal. Ello produce un aumento de la eliminacin del agua libre, con mejora de la hiponatremia. La inhibicin del receptor V2 disminuye el nmero de canales para el pasaje de agua en el tbulo colector renal, disminuyendo la absorcin de agua. El primer antagonista de los receptores de la hormona antidiurtica fue el conivaptn que es un antagonista tanto del receptor V1 como del V2. Se administra por va intravenosa 20 mg a pasar en 30 minutos como dosis de carga y luego 20 mg por da en infusin intravenosa continua durante uno a tres das. La dosis mxima es de 40 mg por da. El tolvaptn es un antagonista exclusivo del receptor V2. Se administran 15 mg por via oral, cada da, si es necesario se puede aumentar la dosis a 30 mg por da. La dosis mxima debe ser menor de 60 mg por da. Estn en investigacin el lixivaptn y el satavaptn. Estn en experimentacin los agonistas opioides con accin selectiva sobre el receptor kappa. Estas drogas inhiben la liberacin de la hormona antidiurtica en la hipofisis posterior y tambin ejercera cierto efecto tubular directo. Ello aumento la diuresis con prdida de agua libre y mejoria de la natremia. Se utiliza la niravolina 0,25 a 2 mg intravenosos. Se deber tener en cuenta que puede producir efectos colaterales en el sistema nervioso central. GLOMERULOPATIA DEL CIRRTICO Hay afectacin de los glomrulos en el 50% de los cirrticos. En las hepatitis crnicas es comn la afectacin glomerular con una glomerulonefritis membranosa con o sin crioglobulinemia. Tambin se puede observar en pacientes con hepatitis crnica por virus B una glomerulonefritis membrano proliferativa. INSUFICIENCIA RENAL POR AMINOGLUCSIDOS Los cirrticos tienen un riesgo elevado de presentar insuficiencia renal aguda secundaria al uso de aminoglucsidos, por ello se prefiere tratar las infecciones por gram negativos de estos pacientes con cefalosporinas de 3era generacin o con quinolonas. SINDROME HEPATORRENAL Es un deterioro agudo de la funcin renal en un paciente con cirrosis avanzada con ascitis que se produce por una vasoconstriccin generalizada de las arterias renales. Ello conduce a un deterioro progresivo de la creatininemia y una disminucin del clearence de creatinina.
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Se producira por un aumento de la actividad de sustancias vasoconstrictoras con disminucin de las sustancias vasodilatadoras. Se presenta en el 10% de los cirrticos avanzados. Se asocia a hiponatremia dilucional. A veces el cuadro es desencadenado por una hepatitis alcohlica aguda o por una peritonitis bacteriana espontnea. Tambin puede a veces aparecer luego de una paracentesis aguda si no se tom el recaudo de expandir el volumen minuto luego de su realizacin. Hay dos tipos: a) Tipo 1 : tienen creatininemia superior a 2,5 mg por dl, y un filtrado glomerular menor de 50 ml por minuto en 24 hs. Tienen peor pronstico b) Tipo 2: tienen creatininemias entre 1, 5 a 2, 5 mg/dl, tienen mejor pronstico. Criterios diagnsticos del sndrome hepatorrenal Aumento de la creatinina srica mayor a 1.5 mg% o clerence de creatinina menor a 40 ml/min en orina de 24 hs. Ausencia de shock, SIRS/sepsis, hipovolemia, y tratamiento con drogas nefrotxicas. Ausencia de mejora de la funcin renal con el retiro de diurticos y expansin plasmtica con 1.5 l de cualquier coloide. Proteinuria menor a 500 mg/da si est presente. Ausencia de lesin parenquimatosa renal o uropata obstructiva por ecografa. Criterios adicionales del sndrome hepatorrenal Sodio urinario menor a 10 mEq/l/24 hs. Volumen urinario menor de 500 ml/da Osmoralidad urinaria mayor que la plasmtica Microhematuria menor a 50 cl/campo Natremia menor a 130 mEq/l
El tratamiento del sindrome hepatorrenal incluye: a) Administrar albmina 1,5 g/kg en pacientes que presentan peritonitis espontnea del cirrtico asociada a los antibiticos, ello tendra un efecto preventivo. b) En pacientes con hepatitis alcoholica la administracin de pentoxifilina tiene un efecto protector sobre la aparicin del sindrome hepatorrenal. c) Se debe administrar terlipresina 0,5 mg iv cada 4 hs hasta un mximo de 2 mg iv cada 4 horas. Se la emplea asociada a la albmina en las dosis indicadas. Se mantiene este tratamiento 7 a 14 dias d) Administracin de midodrine (agonista alfa adrenrgico) 7,5 mg oral 3 veces por da hasta un mximo de 12 mg oral 3 veces por dia asociado a octeotride 100 a 200 ug 3 veces por da, ms albmina en las dosis indicadas. Se mantiene este tratamiento 7 a 14 das. e) Derivacin portosistemica intraheptica transyugular (est en evaluacin) f) Hemodlisis, est discutida, algunos la usan para llegar al transplante heptico g) Transplante heptico: luego del transplante suele haber un empeoramiento transitorio de la funcion renal y requieren dialisis, luego mejora el filtrado glomerular lentamente a lo largo de semanas. TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS HEPATICA EN LA CIRROSIS
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En el higado cirrtico las clulas de Ito que normalmente almacenan vitamina A sufren una transformacin a clulas estrelladas que fabrican excesiva cantidad de matriz colgena, aumentando de 3 a 10 veces el contenido heptico de colgeno. Dicha fibrosis afecta en primer lugar al espacio de Disse ocluyendo las fenestraciones de los sinusoides hepticos, lo que impide el paso normal de los nutrientes de la sangre al hepatocito. Habra un aumento de la fibronectina que activara an ms a la celula estrellada acelerando la fibrosis. Se activaran as mismo una serie de inhibidores de las enzimas capaces de degradar colgeno como las colagenasas, gelatinazas, estromalisinas y metaloelastasas que seran fabricados por las celulas estrelladas. Uno de dicho inhibidores es el llamado TIMP-1 que seria un factor clave para la progresin de la fibrosis heptica. La lesin inicial que provoca la transformacin de la clula de Ito en clula estrellada sera gatillada por la llegada de estmulos provenientes de las celulas adyacentes como el endotelio sinusoidal, las clulas de Kupffer, los hepatocitos y las plaquetas circulantes. Se ha sealado que la presencia de perxidos de lpidos facilitara la transformacin a clula estrellada sobre todo en el higado graso, la hemocromatosis y la hepatitis C. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas es el mitgeno ms potente sobre las clulas estrelladas. El estimulo ms potente para la produccin de colgeno tipo es el TGF-beta (factor de crecimiento transformante beta). El TNF y la IL-1b son tambin estimulantes de la fibrosis heptica. Las celulas estrelladas poseen cierta capacidad contrctil que contribuira al desarrollo de la hipertensin portal al ocluir an ms los sinusoides hepticos. El principal estimulo contrctil es la produccin de endotelina tipo 1 por el endotelio vascular. Las celulas estrelladas fabricaran oxido ntrico para contrarrestar dicho efecto vasoconstrictor. Las clulas estrelladas ejerceran efectos de atraccin sobre los monocitos y los polimorfonucleares neutrfilos provocando la aparicin de infiltrados inflamatorios. Los factores que provocan una progresin ms acelerada de la fibrosis son: a) alta ingesta de alcohol,,b) hepatitis virales crnicas como factor agregado c) hgado graso d) sobrecarga de hierro. La fibrosis en sus estados iniciales pueden ser altamente reversible, pero no asi en sus estados avanzados. El grado de fibrosis heptico puede cuantificarse de 1 a 5 puntos mediante la biopsia heptica teida con tinciones para demostrar tejido conectivo como el tricrmico de Masson. En el tratamiento de la fibrosis se pueden usar: a) esta en experimentacin el uso de antagonistas del factor de necrosis tumoral. b) El cido ursodesoxiclico (ha demostrado su utilidad en las cirrosis biliar primaria) c) El captopril est en fase de experimentacin d) La vitamina E por su efecto antioxidante (experimental) e) Fosfatidilcolina como estabilizante de membranas (experimetal) f) Silimarina: es un derivado del Silybum mariarum, actua como antioxidante, produce citoproteccin del hepatocito e inhibe a la clula de Kupffer. g) Interfern gamma (uso experimetal) h) Factor de crecimiento de los hepatocitos (uso experimental) i) Safironilo es un inhibidor de la fibrognesis, esta en experimentacin j) Roxiglitazona y pioglitazona por su efectos sobre el PPAR k) Sinvastatina l) Pentoxifilina m) Colchicina (se discute si su efecto es til o no) n) Rapamicina: inhibe la proliferacin de las clulas estrelladas. o) Relaxina: es una hormona natural fabricada durante el parto que inhibe la sntesis de colageno y aumenta su degradacin p) Bosentan por su efecto antiendotelina tipo 1
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Propiltiouracilo en el tratamiento de las cirrosis La idea de utilizar medicacin antitiroidea en los cirrticos alcohlicos surgi al comprobar que el etanol induce en el el hgado un estado hipermetablico similar al provocado por la hormona tiroidea. Se utiliza el propiltiouracilo en dosis de 300 mg por da, diariamente con 3 meses de tratamiento y uno de descanso, habindose continuado el tratamiento hasta 4 aos. Se demostr una disminucin de la mortalidad contra placebo muy significativa (13% vs 25%), los pacientes que ms se beneficiaron fueron aquellos con la enfermedad heptica ms severa (25% vs 55% de mortalidad), el efecto benfico requiere que el paciente se mantenga en abstinencia alcohlica o que tome slo escasas cantidades de alcohol. Colchicina en los pacientes con cirrosis La colchicina inhibe la migracin de los leucocitos y su funcin, adems tendra un efecto antifibrtico. A una dosis de 1 mg por da fue usada contra placebo en perodos prolongados mostrando una mejora de la sobrevida (75% de sobrevida versus 34% con placebo). Al controlar a algunos de esos pacientes tratados con colchicina las biopsias hepticas seriadas demostraron mejora de la fibrosis. Sin embargo, algunos autores han criticado estos resultados y los han cuestionado, por lo cual resta efectuar controles en poblaciones ms numerosas. Silamarina en los pacientes con cirrosis Es un derivado de un arbusto llamado cardo mariano. Se lo ha utilizado en la enfermedad heptica relacionada con el alcoholismo, en las hepatitis, en la cirrosis y en la litiasis biliar. La silimarina es un flavonoide formado por silibilina, silidianina y silicristina, siendo la silibilina la parte activa de la molcula. Bloquea el ingreso de sustancias txicas al interior del hepatocito y remueve los txicos del interior de las clulas hepticas. Es un potente antioxidante y regenera a los hepatocitos daados, bloquea la fibrosis heptica. Modifica la composicin de la bilis disminuyendo el riesgo de litiasis biliar. La dosis es de 420 a 600 mg por da Silimarina: Laragn comp. 150 mg ENFERMEDAD HEPATOPULMONAR EN LA CIRROSIS (VER TOMO DE ENFERMEDADES PULMONARES)
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e) Lesin hepatocelular indirecta: las clulas de Kupffer generan TNF alfa y el factor de crecimiento transformante beta que favorecen la aparicin de lesin hepatocelular. Habra adems lesiones mediadas por los linfocitos T. La transformacin de las celulas de Ito en clulas estrelladas explica la fibrosis.
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La ceruloplasmina acta como reactante de fase aguda entonces pueden aumentar en un proceso inflamatorio, pero tambin puede aumentar en el embarazo y con el uso de estrgenos y anticonceptivos orales. Los niveles sricos de ceruloplasmina en general disminuyen en la enfermedad de Wilson. Hay sin embargo, otras causas de reduccin de ceruloplasmina ademas de la enfermedad de Wilson como ser los estados de deficiencia de protenas o fase final de enfermedad heptica. La nutricin parenteral por tiempos prolongados tambin puede dar lugar a disminucin de los niveles de ceruloplasmina. La enfermedad de Menkes (muy rara, gentica con trastornos en el metabolismo del cobre) tambin cursa con ceruloplasmina disminuida. La mayora (90%) de los pacientes con enfermedad de Wilson tienen una ceruloplasmina srica inferior a 20 g / dl. El cobre srico total est tambin, por lo general, disminuido en la enfermedad de Wilson. Los valores estn por debajo de 10 a 15 ug/dl. En la biopsia heptica con medicion de los niveles de cobre en los cortes histolgicos superior a 250 g/g de peso seco de hgado sigue siendo el gold standard para el diagnstico de la enfermedad. En la biopsia heptica se observan cambios compatibles con esteatosis, hepatitis crnica y cirrosis, En los pacientes con marcados sntomas neurolgicos la resonancia magntica nuclear cerebral permite identificar imgenes hiperintensas en los ganglios basales. El uso de anlisis genticos para diagnosticar la mutacin en la enfermedad de Wilson est limitado por el hecho de que se han descrito ms de 200 mutaciones del gen ATP7B. Cuando se conoce la mutacin en un paciente especifico, el anlisis de genes puede ser til para el screening de la familia o para anlisis prenatales. TRATAMIENTO Por lo general incluye: una terapia con quelantes de cobre y / o una sal de zinc. Hoy en da, la mayora de los mdicos inicia la terapia farmacolgica con quelantes orales para el tratamiento de los pacientes sintomticos, y muchos mdicos comienzan el tratamiento con penicilamina mientras que algunos prefieren trientine. Ambos frmacos son probablemente igual de eficaces, pero con trientine parece haber menos efectos secundarios. En pacientes con enfermedad neurolgica algunos autores recomiendan tetratiomolibdato como terapia primaria. La combinacin de los quelantes y sales de zinc puede tener efectos aditivos, ya que actan ambos en la excrecin urinaria de cobre y en su absorcin intestinal. Despus de la eliminacin de la mayora de los acmulos de cobre y de la regresin de los ms graves problemas clnicos, la dosis de quelante puede reducirse y ms tarde ser reemplazada por el zinc. -Penicilamina 600-1800 mg/da va oral (En caso de intolerancia a sta: Trientine 900-2400 mg/da va oral) -Para combinacin y/o mantenimiento: sulfato o acetato de zinc 50-100 mg/da va oral repartidas en tres veces al da. -Con enfermedad neurolgica: tetratiomolibdato
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-En pacientes con falla heptica aguda o cirrosis descompensada: transplante de hgado -Restriccin de consumo de alimentos con alto contenido de cobre Penicilamina: la penicilamina oral fue el primer quelante de cobre demostrado en ser eficaz para la enfermedad de Wilson. Sin embargo, los sntomas neurolgicos pueden deteriorarse al principio del tratamiento con penicilamina, de hecho algunos autores recomiendan no utilizar penicilamina en los pacientes con enfermedades neurolgicas. La penicilamina est asociada con muchos efectos secundarios que conducen a su interrupcin en hasta un 30% de los pacientes. Una reaccin de hipersensibilidad se produce durante las primeras 3 semanas como fiebre, exantema cutneo, linfadenopata, neutropenia, trombocitopenia, y proteinuria. En estos casos, la penicilamina debe ser sustituida por trientine inmediatamente. La nefrotoxicidad es otro efecto secundario frecuente de penicilamina, que ocurre ms tarde e incluye proteinuria y signos de dao tubular. En este caso, el tratamiento con penicilamina, debe ser inmediatamente interrumpido. La penicilamina tambin puede causar un sndrome lupoide con hematuria, proteinuria, anticuerpo antinuclear positivo, y sndrome de Goodpasture. Rara vez la droga puede daar la mdula sea. A nivel dermatolgico, los efectos secundarios incluyen elastosis perforans serpiginosa, lesiones penfigoides, liquen plano, y estomatitis aftosa. Tambin se ha informado de miastenia gravis, polimiositis, prdida del gusto. Con el fin de reducir al mnimo sus efectos secundarios la pencilamina debe iniciarse a 250 mg al da; la dosis puede incrementarse en 250 mg cada semana hasta llegar a la cantidad diaria mxima de 1000 a 1500 mg administrado en 2 a 4 tomas al da. La dosis de mantenimiento va de 750 a 1000 mg / d, dado como 2 dosis divididas. El xito del tratamiento est marcado por la reduccin en la medicin de cobre en orina de 24 horas, que debera oscilar entre 200-500 g / da. A largo plazo debera aumentar la ceruloplasmina y el cobre debe retroceder hacia los valores normales. Trientine. Generalmente ha sido utilizado como una alternativa o sustituto de la penicilamina, cuando no se toleran sus efectos adversos. Trientine rara vez tiene efectos secundarios. Las dosis varan desde 750 a 1500 mg / d divididas en 2 3 dosis; 750 o 1000 mg se dan para el tratamiento de mantenimiento. En los nios se recomienda una dosis de 20 mg/kg/da. Similar a la penicilamina, trientine debe ser administrado1 hora antes o 2 horas despus de las comidas. Zinc. La mayora de los mdicos utiliza el zinc para sustituir a la penicilamina o al trientine para el mantenimiento de la terapia cuando la mayor parte del cobre acumulado se ha eliminado El zinc tambin puede ser dado como terapia inicial en pacientes asintomticos diagnosticados por el screening familiar. Un reciente informe muestra que, sin embargo, los sntomas pueden ocurrir a pesar de la profilaxis con zinc en pacientes asintomticos. El zinc inhibe la absorcin intestinal de cobre .Para los nios mayores y adultos, se administran 150 mg/d, divididas en 3 dosis. Otros autores recomiendan el uso de sulfato de zinc a 150 mg tres veces al da como dosis de carga y dosis de 100 mg tres veces al da para el mantenimiento. Otras recomendaciones sugieren dar 50 mg de acetato de zinc tres veces al da en adultos.
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Tetratiomolibdato. Se ha sugerido como tratamiento inicial de la enfermedad en pacientes con afeccin neurolgica. Los primeros informes sealan que el tetratiomolibdato estabiliza la enfermedad neurolgica y reduce la circulacion libre de cobre en cuestin de semanas. Vitamina E. Dado que las concentraciones de vitamina E en el suero y en el hgado se hayan reducidas, se ha sugerido la ingesta de vitamina E. Los pacientes deben evitar los alimentos con alto contenido en cobre (frutos secos, chocolate, mariscos, hongos, vsceras, etc.) Los pacientes que viven en edificios antiguos tambin deben comprobar si el agua que consumen corre a travs de tuberas de cobre. Insuficiencia heptica fulminante y transplante de hgado. Los pacientes con insuficiencia heptica fulminante necesitan urgentemente el transplante heptico para sobrevivir. Para los pacientes con cirrosis descompensada la indicacin es la misma. El transplante cura todos los defectos metablicos y, por lo tanto, el metabolismo del cobre vuelve a la normalidad despus de la intervencin. El pronstico para la enfermedad de Wilson despus del transplante es excelente, en especialmente cuando los pacientes sobreviven el primer ao. Pacientes asintomticos. Todos los sujetos asintomticos, deben ser tratados con quelantes o zinc con el fin de evitar complicaciones. Terapia de mantenimiento. Despus de la eliminacin del exceso de cobre por quelantes, se acepta la sustitucin de stos por zinc, pero slo debe ser realizado en pacientes clnicamente estables durante algunos aos, con transaminasas y funcin heptica normales, una concentracin de cobre libre normal y un rango urinario de cobre de 24-horas en varias ocasiones de 200-500 microgramos. En cualquier caso, la terapia, ya sea con un quelante o con zinc debe mantenerse indefinidamente, y cualquier interrupcin puede conducir a una insuficiencia heptica letal. Embarazo. El tratamiento debe mantenerse durante el embarazo debido a que una interrupcin conlleva a un alto riesgo de insuficiencia heptica fulminante. La terapia de mantenimiento con los quelantes (penicilamina, trientine) o con el zinc por lo general da buenos resultados para la madre y el nio, (aunque raramente se han documentado algunos defectos de nacimiento) Se recomienda que las dosis de ambos quelantes se reduzcan, si es posible en un 50%, en particular durante el ltimo trimestre para evitar posibles problemas en la cicatrizacin de la herida. El zinc no debe reducirse.
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Tipo I
Es el de mayor importancia clnica en poblaciones caucsicas. Se hereda de forma autosmica recesivo y se debe a la mutacin homocigtica C282Y del gen HFE, ubicado en el cromosoma 6. La mutacin provoca un inadecuado aumento en la absorcin de hierro a nivel intestinal (fallan los mecanismos normales que frenan la absorcin de hierrro intestinal cuando los depsitos de hierro estn saturados) que, despus de dcadas puede provocar una sobrecarga de hierro y daar diversos rganos. El curso natural de este tipo de hemocromatosis es el siguiente: Incremento en la absorcin intestinal de hierro por defecto gentico Incremento en la saturacin de transferrina Aumento de la concentracin de hierro en el hgado Aumento en la ferritina srica Aumento del hierro corporal total Depsito de hierro en diversos rganos Dao orgnico irreversible
Tipo II
Autonmica recesiva. Se divide en 2a y 2b son formas de sobrecarga de hierro que conducen a manifestaciones clnicas antes de los 30 aos, con miocardiopata e hipogonadismo.
Tipo III
Autonmica recesiva. Ha sido descrito en familias italianas, y se debe a una mutacin en el gen que codifica al receptor transferrina 2. Las consecuencias clnicas del tipo 3 son similares a las del tipo 1. Tipo IV Las mutaciones de la hemocromatosis tipo 4 se encuentran en el gen que codifica el transportador de hierro ferroportin 1 y se transmite de forma autosmica dominante. En contraste con los otros tipos, el hierro se acumula, en el tipo 4, principalmente en los macrfagos, los valores de ferritina son notablemente elevados, aunque la saturacin de transferrina es slo ligeramente superior.
Hemocromatosis secundaria
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La hemocromatosis secundaria suele ser causada por mltiples transfusiones de sangre en anemias hemolticas, como talasemia, anemia de clulas falciformes y el sndrome mielodisplsico. El hierro primero se acumula en macrfagos y posteriormente se transfiere a las clulas del parnquima. En estos casos la evolucin suele ser ms rpida que en las hemocromatosis genticas, por lo que la sobrecarga de hierro a menudo conduce a graves cardiomiopatas y cirrosis heptica. .
Hemocromatosis hereditaria
TIPO DEFECTO GENETICO EN Cromosoma 6 Cromosoma 1 Cromosoma 19 Cromosoma 7 Cromosoma 2 Desconocido Desconocido GEN AFECTADO C282Y Hemojuvenil Hepcidina Receptor de transferrina 2 Ferroportin 1 Desconocido Desconocido HERENCIA ALTA PREVALENCIA Poblacin caucsica Forma juvenil Forma juvenil Italia
1 2a 2b 3
Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica dominante Desconocido Desconocido
4 Neonatal Otros
La hemocromatosis de tipo 1 es probablemente el ms frecuente de los errores genticos del metabolismo. La expresin fenotpica tambin depende de varios factores no genticos tales como, la cantidad de hierro de la dieta y la prdida de sangre. Por ejemplo, las mujeres desarrollan las consecuencias clnicas de la sobrecarga de hierro, con menor frecuencia y 10-20 aos ms tarde que los hombres debido a la menstruacin. La mutacin homocigtica del gen C282Y representa ms del 90% del fenotipo clnico en las poblaciones de origen caucsico. La absorcin intestinal de hierro y la prdida intestinal del mismo son los mecanismos que regulan el balance de hierro corporal en condiciones fisiolgicas. Aproximadamente un 10%, del total de hierro de la ingesta, es absorbido por el intestino delgado (1-2mg). Sin embargo en los individuos que presentan mutado al gen C282Y, se absorbe ms del 20% del hierro ingerido (2-4mg/da). Se necesitan de varias dcadas para que los depsitos de hierro lleguen a los 10 g y provoquen dao orgnico. METODOLOGIA DE ESTUDIO -Pruebas de laboratorio: cualquier aumento persistente del hierro srico, implica la necesidad de excluir hemocromatosis, para lograr as el diagnstico precoz de esta enfermedad. Sin embargo los niveles normales de hierro srico no excluyen a una hemocromatosis. Por otro lado la deteccin de un aumento en la saturacin de transferrina es un mejor indicador de sobrecarga de hierro srico dado que generalmente precede al aumento de 80
la ferritina; es la prueba ms sensible y especifica para la deteccin de hemocromatosis. En la hemocromatosis un ligero aumento de la ferritina srica (300-500ng/ml) suele acompaarse por saturaciones de transferrina superiores al 80-90%. El riesgo de fibrosis y cirrosis heptica es cuando la ferritina pasa el umbral de 1000 ng / ml en el suero. -Biopsia heptica y determinacin de la concentracin de hierro heptico: Aunque el aumento simultneo de la ferritina srica y de la saturacin de transferrina indican claramente un riesgo de hemocromatosis, el diagnstico debe ser confirmado con la biopsia heptica teida con la tcnica de Azul de Prusia y con medicin del contenido de hierro heptico. -Tomografa computada (TAC), resonancia magntica (RM) y biomagnetometra: La tomografa computada abdominal permite obtener una estimacin de la concentracin del hierro en el hgado. La resonancia magntica del hgado permite una medicin ms fiable del contenido de hierro en el hgado, sin embargo la biomagnetometra es la que permite la medicin de la concentracin de hierro heptico con mayor precisin en forma no invasiva, pero al ser un equipo muy caro solo se usa en muy pocos centros de investigacin y slo para investigaciones cientficas. -Pruebas genticas: para detectar los casos familiares y establecer cul es el gen responsable.
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-Enfermedades del corazn. Cardiomiopata, insuficiencia cardaca y arritmias cardacas son complicaciones especficas de hemocromatosis causada por el depsito de hierro en el corazn, en particular en pacientes jvenes. La cardiomiopata es una causa frecuente de muerte. -Artropata. Mayores cambios se observan en las articulaciones metacarpofalngicas II y III, en la forma de cambios qusticos y esclerticos y dao del cartlago con un estrechamiento del espacio interarticular. A veces, otras articulaciones de las manos y los pies se ven afectados. Grandes articulaciones, es decir, de las rodillas y las caderas, pueden verse afectadas con condrocalcinosis. Se ha especulado que el hierro puede inhibir una pirofosfatasa y puede por lo tanto dar lugar a una cristalizacin de pirofosfatos de calcio. Alternativamente, la artropata puede ser un sntoma precoz de hemocromatosis y puede ayudar a hacer el diagnstico en una etapa precirrtica. -Alteraciones endocrinas. Son una consecuencia tarda de la sobrecarga de hierro. Se produce por el depsito de hierro a nivel hipotlamo-hipofisario. La impotencia sexual y la prdida de la libido pueden ocurrir en hasta un 40% de los pacientes varones. La sobrecarga de hierro puede afectar a la tiroides y a las glndulas suprarrenales. Piel. El aumento de pigmentacin de la piel se encuentra principalmente en zonas expuestas a la luz del sol. La pigmentacin oscura, se piensa que es debido a un aumento de la melanina y no que se debe en s mismo el exceso de hierro. Es reversible con las flebotomas reiteradas.
Teraputica
-Flebotomas: es el tratamiento estndar para eliminar el hierro en las hemocromatosis genticas. En un perodo de sesiones se eliminan aproximadamente 250 mg de hierro del cuerpo. Como los pacientes con el fenotipo clnico clsico tienen un exceso de 10-30 g de hierro, pueden pasar 12-24 meses para eliminar la sobrecarga de hierro cuando se realizan flebotomas de 500 ml de sangre semanalmente. El tratamiento es generalmente bien tolerado. El control de la terapia es a travs de mediciones de la ferritina. -Eliminacin a travs de los quelantes de hierro. La terapia con deferoxamina no se aconseja debido a que, la flebotoma, es ms efectiva, con menos efectos adversos y es menos costosa. Recientemente, se ha ha lanzado al mercado un quelante oral del hierro llamado deferasirox, que ha demostrdo su utilidad en el tratamiento de hemocromatosis -Dieta. Es recomendable que los pacientes simplemente no coman cantidades excesivas de alimentos con alto contenido de hierro (como el hgado, carnes rojas o lentejas) -Trasplante heptico. Una cirrosis heptica avanzada y carcinoma pueden ser indicativos para un trasplante de hgado en hemocromatosis. El pronstico de los pacientes que tienen un trasplante de hgado por hemocromatosis es marcadamente peor que la de los pacientes con otras enfermedades hepticas; un nmero considerable de pacientes con hemocromatosis mueren despus del trasplante por las complicaciones infecciosas o por falla cardaca. El trasplante heptico no cura el defecto gentico original. Por ello la enfermedad puede reaparecer en el higado transplantado si no se trata con flebotomas regladas.
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La diabetes insulino-dependiente y el hipogonadismo son irreversibles a pesar de la completa eliminacin de hierro. Por razones desconocidas, la artropata no responde al tratamiento con flebotoma. Se recomienda iniciar el tratamiento con flebotoma cuando los valores de ferritina son mayores a 300 ng/ml en hombres y mayores a 200 ng/ml en las mujeres. El riesgo de fibrosis y cirrosis heptica se incrementa slo en niveles de ferritina mayores a 1000ng/ml. Hemocromatosis secundaria: la forma secundaria de hemocromatosis se debe a anemia hemoltica asociada con politransfusiones como en la talasemia, anemia de clulas falciformes, y sndrome mielodisplsico. Mltiples transfusiones de sangre a menudo conducen a la sobrecarga de hierro si los pacientes no son tratados con quelantes de hierro (deferoxamina). En general, la sobrecarga de hierro debida a transfusiones de sangre es similar a la hemocromatosis gentica, sin embargo, la sobrecarga de hierro secundaria se desarrolla mucho ms rpido que la forma gentica La sobrecarga de hierro secundaria, obviamente, no puede ser tratada por flebotoma, porque una marcada anemia es el marcador clnico de la enfermedad. La terapia con quelantes de hierro puede reducir la carga de hierro transfusional si la frecuencia de transfusin no es demasiado alta. El deferasirox es un nuevo quelante del hierro por va oral que se une al hierro en una proporcin de 2:1 con una alta afinidad y aumenta la excrecin biliar de hierro. Este quelante es capaz de reducir la sobrecarga de hierro en los hepatocitos y cardiomiocitos. Debido a su vida media de 11-18 horas, debe tomarse slo una vez al da.
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ESTEATOSIS AGUDA a) Degeneracin grasa aguda del embarazo b) Sndrome de Reye c) Intoxicaciones y frmacos El sndrome de Reye es un cuadro infantil con encefalopatia y falla hepatica masiva que conduce a la muerte, es desencadenado por virosis que generalmente han sido tratadas con aspirina, por dicha razn est contraindicado usar aspirina en nios con cuadros virales. HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Tanto el hgado graso no alcohlico (HGNA) y esteato-hepatitis no alcohlica (EHNA) estn a menudo asociados con la obesidad, la diabetes mellitus y elevaciones asintomticas de ALT (ALAT-GPT) y gamma-GT. En la estrato-hepatitis al hgado graso se le agrega una elevacin de las transaminasas. La ecografa puede sugerir la presencia de una infiltracin de grasa en el hgado, pero la diferenciacin entre HGNA y EHNA, sin embargo, requiere una biopsia del hgado. Esta diferenciacin es importante porque EHNA, se asocia con un riesgo mucho mayor de fibrosis del hgado y cirrosis que HGNA. El nico tratamiento eficaz en la EHNA es una prdida de peso debido a la dieta y por modificaciones del estilo de vida. La completa abstinencia de alcohol y el buen control de
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la diabetes, tambin son importantes para reducir el riesgo de enfermedad heptica severa. La estrato-hepatitis puede evolucionar a una cirrosis con el correr de los aos y an producir hepatocarcinoma. Se cree que muchos casos de cirrosis llamada antiguamente criptogentica corresponden a estos pacientes que evolucionan a lo largo de aos a la cirrosis a partir de un higado graso
PREVALENCIA HGNA est presente en la poblacin general de los pases industrializados en un 20 a un 40% y es la enfermedad heptica crnica ms prevalente. Es ms frecuente en obesos y diabticos. La prevalencia de la EHNA en los pases occidentales es de aproximadamente 2-6%, es 3-5 veces ms frecuente en hombres que en mujeres. Ms del 80% de los pacientes con HGNA tienen un ndice de masa corporal aumentado y el 30-40% son obesos; aproximadamente el 50% muestran signos de resistencia a la insulina, 20-30% tiene diabetes tipo 2, el 80% muestran la hiperlipidemia, y 30-60% tiene hipertensin arterial por lo tanto hoy se considera al hgado graso como una manifestacin heptica del sndrome metablico X. PATOGENESIS El grado de infiltracin grasa en el HGNA se clasifica por el porcentaje de hepatocitos con depsitos de grasa: HGNA leve supone menos del 30% de los hepatocitos, HGNA moderada hasta el 60%, y HGNA grave ms del 60%. El HGNA puede presentar un retroceso si se elimina la causa que lo provoca. La EHNA se asocia con resistencia a la insulina, el aumento de los niveles circulantes de leptina, adiponectina, factor de necrosis tumoral y algunas interleuquinas. La resistencia a la insulina y el aumento de los cidos grasos libres afectan a la oxidacin mitocondrial de los cidos grasos, lo que causa la generacin de radicales libres en hepatocitos. Por lo tanto, la EHNA es causada por dos mecanismos por un lado la acumulacin heptica de triglicridos (HGNA), debido a la resistencia a la insulina y el segundo mecanismo es por la generacin de radicales libres, con la consiguiente liberacin de mediadores y citocinas. Probablemente, factores genticos (similares a los responsables del sndrome metablico), as como factores exgenos (como las drogas, cantidades moderadas de alcohol, y otras toxinas) pueden contribuir a la evolucin del HGNA al EHNA. En algunos pacientes, el hierro puede tener un papel en la patogenia de la EHNA porque promueve estrs oxidativo. Un 10% de los pacientes con HGNA evoluciona en 10 aos a EHNA, de estos, el 10% en 10 aos evoluciona a cirrosis heptica y, el 10% de estos, en 10 aos puede evolucionar a carcinoma hepatocelular. CAUSAS 1) obesidad (sobre todo al perder peso) 2) diabetes mellitus 3) nutricin parenteral total 4) drogas (esteroides, amiodarona) 5) malnutricin calrico proteica 6) by pass yeyuno ileal 7) sindrome de intestino corto
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DIAGNOSTICO La EHNA puede ser inducida por diversos frmacos y toxinas, incluidos: corticoides, amiodarona, metotrexate, tetraciclina, tamoxifeno, y valproato. Por lo tanto, es necesario evaluar cuidadosamente la historia clnica completa de los pacientes. HGNA en la prctica a menudo se diagnostica mediante la combinacin de niveles elevados de ALAT y gamma-GT con los hallazgos ecogrficos de un aumento de la ecodensidad del hgado. La ecografa de hgado tiene una alta sensibilidad y especificidad (en ambas es de aproximadamente del 90%) para la deteccin de la infiltracin grasa, pero no permite la evaluacin de la presencia o el grado de inflamacin y fibrosis. Por lo tanto, el diagnstico de grasa en el hgado se hace fcilmente por ecografa, pero el diagnstico diferencial de EHNA o HGNA se hace nicamente por biopsia heptica. RECOMENDACIONES PARA LA DIETA Y ESTILO DE VIDA Hoy en da, el nico tratamiento eficaz para el HGNA y EHNA es una lenta y moderada prdida de peso. Varios estudios han demostrado que la rpida prdida de peso aumenta el riesgo de progresin de la enfermedad del hgado e incluso puede llegar a la insuficiencia heptica. Las modificaciones del estilo de vida deben incluir un aumento en la actividad fsica as como la abstinencia de alcohol. Se han utilizado drogas que reducen la resistencia a la insulina como la metformina, la rosiglitazona y la pioglitazona. El bypass gstrico recientemente se ha demostrado que mejora la EHNA, sin embargo, la ciruga suele restringirse a pacientes con obesidad masiva. El transplante heptico Es la ltima opcin para los pacientes en fase terminal, con cirrosis.
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Cuadro clinico
El paciente puede presentarse asintomtico, con slo la elevacin de las transaminasas y la presencia de autoanticuerpos. En los brotes de actividad de la enfermedad pueden tener marcada astenia, malestar general, anorexia, nuseas y vmitos, dolor en hipocondrio derecho, prurito y artralgias en las pequeas articulaciones. Puede haber formas fulminantes en raros casos con insuficiencia heptica masiva La enfermedad puede coexistir con otras enfermedades autoinmunes por ejemplo: colitis ulcerosa, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Graves, artritis reumatoidea, diabetes mellitus, diabetes inspida, insuficiencia suprarrenal autoinmune, anemia hemolitica autoinmune, prpura trombocitopnica inmune, lupus eritematoso sistmico, polimiositis, CREST, enfermedad mixta del tejido conectivo, enfermedad de Sjgren, enfermedad celaca, glomerulonefritis, fibrosis pulmonar, uveitis, paniculitis febril, vitiligo, sndrome de Sweet, pitiriasis liquenoide, urticaria pigmentosa, pancreatitis autoinmune y sndrome hipereosinfilo. Si la enfermedad no es diagnsticada evoluciona con los aos a una cirrosis heptica y an presentar hepatocarcinoma.
Metodologa diagnstica
Hepatograma: aumento de las transaminasas, menos frecuentemente aumento de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina directa.
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Aumento de la Ig G en la inmunoelectroforesis. Presencia de los anticuerpos marcadores ya sealados. Biopsia heptica: en ella se observa una hepatitis crnica con invasin de la placa limitante, con necrosis en parches con denso infiltrado inflamatorio de clulas plasmticas. Luego aparece la fibrosis, los ndulos de regeneracin y la evolucin a la cirrosis.
Tratamiento
Meprednisona 5 a15 mg por da asociado a azatioprina 1 a 3 mg/kg/da. Se recordar que los inmunosupresores tardan un mes en actuar. Con este esquema la enfermedad remite en el 70% de los casos. Aunque el paciente est en fase cirrtica se beneficia del tratamiento, mejorando su supervivencia en ms de 10 aos. Se controla la eficacia del tratamiento con los niveles de transaminasas y con biopsias hepticas cada 2 a 3 aos. El 30% fracasa, la enfermedad continua en actividad, en ese caso se ha probado con ciclosporina, mefetil micofenolato y con ciclofosfamida. Si no responden a ningun tratamiento pueden requerir transplante heptico, pero tener en cuenta que la enfermedad puede recidivar en el hgado transplantado.
Etiologa
El 75% tienen enfermedad inflamatoria intestinal asociada (colitis ulcerosa sobre todo, y menos frecuentemente enfermedad de Crohn) que puede coincidir, preceder o aparecer luego del diagnstico de colangitis esclerosante. Ello explica que estos pacientes tienen mayor incidencia de cncer de colon. Se han descrito casos familiares condicionados por los antgenos HLA B8, DR3, DR2, A1 y DR4 (este ltimo tiene evolucin ms agresiva). Esta enfermedad autoinmune cursa con aumento de la IgM, y pueden tener positivos los inmunocomplejos circulantes y hay activacin del complemento. Pueden tener anticuerpos antincleo positivos, y anticuerpos ANCA positivos. Presentan una disminucin de los linfocitos CD8 y tienen disminucin de los linfocitos T y aumento de los linfocitos B.
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Cuadro clnico
Consultan por ictericia a predominio de bilirrubina directa con prurito intenso, pueden tener fiebre y prdida de peso. En casos avanzados consulta por cirrosis y por estenosis de la va biliar extraheptica. Suelen tener muy aumentada la fosfatasa alcalina con menor aumento de las transaminasas. Pero recordar que puede haber casos con fosfatasa alcalina normal. La no llegada de bilis al duodeno provoca un sndrome de malabsorcin de grasas con esteatorrea. Dicha malabsorcin grasa interfiere con la absorcin de las vitaminas liposolubles A, D, E, K. El dficit de vitamina D puede producir osteoporosis y osteomalacia. Es comn que estos pacientes tengan aumento del colesterol y xantelasmas en los prpados. Pueden presentar clculos biliares en vescula y en coldoco en 30% de los casos. En pacientes que por su colitis ulcerosa fueron sometidos a colectoma con ileostoma, la aparicin de hipertensin portal por esta enfermedad puede producir vrices peri-estoma.
Complicaciones
Un 40% de los casos puede evolucionar al colangiocarcinoma (suelen tener el CA 19-9 aumentado). La sobrevida habitual de la enfermedad suele ser de 12 a 17 aos. La biopsia hepatica se clasifica en 4 estados: a) portal b) periportal c) septal d) cirrosis Se han descrito las siguientes enfermedades asociadas: pancreatitis aguda y crnica, enfermedad celaca, artritis reumatoidea, fibrosis retroperitoneal, tiroiditis de Riedel, enfermedad de Peyronie, enfermedad de Sjgren, bronquiectasias, hepatitis autoinmune, glomeronefritis, lupus eritematoso sistmico, pseudotumor orbitario, vasculitis, anemia hemoltica autoinmune, prpura trombocitopenica autoinmune, linfadenopata angioinmunoblstica, histiocitosis, fibrosis qustica, eosinofilia, sarcoidosis, mastocitosis, polimiositis, alopecia, timoma, pioestomatitis vegetante, espondilitis anquilosante.
Tratamiento
Para el manejo del intenso prurito se pueden utilizar: a) antihistamnicos anti H1 b) colestiramina 4 g 3 a 4 veces por da c) naltrexona 50 mg por da oral d) rifampicina 150 a 300 mg por dia oral. Reponer las vitaminas deficitarias del grupo ADEK 50000 U de vitamina A dos a tres veces por semana 50000 U de vitamina D dos a tres veces por semana 100 U dos veces por da de vitamina E 5 mg por da de vitamina K La progresin de la enfermedad puede ser detenida en algunos casos con la combinacin de azatioprina 1 a 3 mg/kg Da + meprednisona 10 a 20 mg por da + cido ursodeoxiclico 40 mg/kg/da. Si a pesar de dicho tratamiento la enfermedad progresa el paciente requiere un transplante heptico, con una supervivencia a los 5 aos de transplantado del 85%. Hay riesgo de afectacin por la enfermedad del propio hgado transplantado.
Es una enfermedad autoinmune ms comn en mujeres de ms de 40 aos, en la cual hay un ataque inmunitario dirigido contra la clula epitelial biliar de los conductos biliares septales e interlobulillares hepticos. El 95% de los casos tienen anticuerpo antimitocondrial positivo. El antgeno sera un complejo 2 oxo-cido-deshidrogenasa localizada en la membrana interna de las mitocondrias. Probablemente estos antgenos sean cruzados contra cepas mutantes de E. coli y retrovirus endgenos. Se produce en la enfermedad una respuesta inmunolgica que destruye a las clulas epiteliales de los conductos biliares mediada por linfocitos CD4.
Cuadro clinico
Periodo asintomtico Tienen aumento de la fosfatasa alcalina con aumento de la gamma GT y de la 5 nucleotidasa. Hay leve aumento de las transaminasas, hay aumento srico de los cidos biliares con hipercolesterolemia y aumento de la Ig M y de la Ig G en plasma. A veces la enfermedad aparece luego de un embarazo. Periodo sintomtico Astenia, cansancio marcado Prurito, a veces muy intenso, peor por la noche, mejora con la luz solar Xantelasmas en prpados y xantomas en palmas Hiperpigmentacin por mayor depsito de melanina en la piel Ictericia a predominio de bilirrubina directa Al no llegar la bilis al duodeno hay sndrome de malabsorcin de grasas con esteatorrea, con dfitic de las vitaminas A,D; E; K liposolubles. Por el dficit de vitamina D pueden tener osteoporosis y osteomalacia. Hipertensin portal Evoluciona a la cirrosis pero la insuficiencia heptica aparece tardamente. Enfermedades asociadas Enfermedad celaca (7%), tiroiditis de Hashimoto (15%) enfermedad de Sjgren (70%), enfermedad de Graves, CREST, artritis reumatoidea, acidosis tubular renal, sarcoidosis, glomerulonefritis, anemia hemoltica autoinmune, prpura trombocitopnica autoinmune, fibrosis pulmonar, osteoartropata hipertrfica.
Metodologa diagnstica
a) Anticuerpo antimitocondrial positivo en 95% de los casos. Pueden tener anticuerpo antincleo positivos y antimsculo liso positivos en algunos casos. b) Ecografia heptica y abdominal: detecta trastornos en los conductos biliares intrahepticos y la presencia de grandes ganglios en el abdomen llenos de granulomas. c) Biopsia heptica. Por los hallazgos en la biopsia se han descrito 4 etapas: ---- 1) infiltrado inflamatorio en los conductos biliares interlobulillares a veces con granulomas ----- 2) proliferacin de los conductos ---- 3) fibrosis septal ----- 4- cirrosis.
Tratamiento
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Prurito: se trata como se ha descrito en la colangitis esclerosante primaria Estatinas para disminuir el colesterol Aportes de calcio y vitamina D, aportes de las otras vitaminas deficitarias Metotrexate 7,5 mg por semana como unica medicacin, est en discusin, hay que tener cuidado por la hepatotoxicidad del metotrexate. Budesonide, es un corticoide que se activa a nivel heptico, el problema es que los corticoides pueden agravar la osteoporosis. Acido ursodeoxiclico 15 mg/kg/da. Su uso disminuye los marcadores de colestasis, disminuye la Ig M, y disminuye el colesterol con menor progresin a la fibrosis cuando se lo administra por 5 o ms aos. Se consume en una nica dosis con la cena. La droga favorece el transporte intracelular y canalicular de cidos biliares, disminuye las concentraciones intracelulares de acidos biliares txicos, aumenta la excrecin de bilirrubina conjugada, e inhibe la apoptosis de los hepatocitos estimulada por los acidos biliares txicos. El bezafibrato est en experimentacin Como ultima medida la indicacin de transplante heptico, las lesiones pueden recurrir en el hgado transplantado, a nivel histolgico pero no a nivel clnico.
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Tratamiento
En caso de sospecha de grmenes gram positivos se cubrir sobre todo el Estafilococo aureus: vancomicina + rifampicina En caso de sospecha de grmenes gram negativos o anaerobios: se utiliza Ceftazidime + metronidazol. A veces puede ser necesario adems el drenaje simultneo del absceso bajo control ecogrfico. Si con dicho tratamiento no se lo puede controlar puede estar indicada la ciruga laparoscpica o a cielo abierto. Se recomienda la rpida ciruga en pacientes que toman corticoides o inmunosupresores.
Hgado de sepsis
Los pacientes spticos con fracaso multiorgnico pueden presentar hgado de sepsis con un aumento de la bilirrubina a predominio de la bilirrubina directa, con aumento franco de la fosfatasa alcalina y aumento de las transaminasas. Se producira por la liberacin de citoquinas que acompaa al cuadro sptico. Se produciran adems alteraciones de la excrecin biliar en el canalculo biliar.
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representan la hiperplasia del sistema retculo endotelial y pueden provocar hepatomegalia. Clnicamente tienen fiebre alta y bradicardia relativa, con leucocitosis y desviacin a la izquierda. La ictericia es poco frecuente la mayora son anictricas. La relacin entre la ALT/LDH es mayor a 4, y hay un aumento leve de las transaminasas. El cuadro se puede complicar con sepsis, glomerulonefritis, abscesos hepticos, encefalopata, miocarditis, coagulacin intravascular diseminada y rabdomiolisis. Se tratan con ciprofloxacina durante 10 das.
Tuberculosis heptica
Se puede presentar de varias formas a) forma miliar (rara) b) hepatitis granulomatosa caseosa c) abscesos tuberculosos d) tuberculomas solitarios o mltiples. Se han descrito casos con evolucin a la insuficiencia heptica masiva. En su presentacin suelen tener fiebre de origen desconocido, dolor en hipocondrio derecho, disminucin de peso, hepatomegalia, aumento marcado de la fosfatasa alcalina e ictericia a predominio de bilirrubina directa. En la radiografas simples de abdomen se pueden ver calcificaciones hepticas y los abscesos y los tuberculomas se ven en la ecografa. Puede ser necesaria la biopsia laparoscpica, 35% son positivos para Mycobacterium tuberculosis. Se puede hacer PCR para tuberculosis de las lesiones encontradas. Se tratan con 4 drogas antituberculosas durante un ao.
Sfilis
En la sfilis secundaria suele haber hepatitis con ictericia, anorexia, hepatomegalia y disminucin de peso con aumento de la fosfatasa alcalina. Suele coexistir con un sndrome nefrtico por glomerulonefritis membranosa. En la sfilis terciaria hay gomas sifilticos que pueden simular una cirrosis o enfermedad metastsica heptica. Evoluciona a un hgado lobulado (hepar lobatum) y a la cirrosis. El diagnostico es bipsico y la VDRL es positiva.
Candidiasis
La candidiasis heptica es una complicacin muy grave de los pacientes con fiebre y neutropenia (en general pacientes tumorales que recibieron quimioterapia). Se presentan con fiebre, leucocitosis, ictericia y aumento sostenido y progresivo de la fosfatasa alcalina. En la tomografa computada luego de algunas semanas aparecen lesiones en ojo de buey. La laparoscopa muestra un higado con lesiones punteadas blanco amarillentas en su superficie. Se trata con anfotericina B liposomal, y con fluconazol. El pronostico es reservado y la mortalidad alta.
achocolatado). Tienen leucocitosis, aumento de la fosfatasa alcalina en 50% de los casos, y anemia. El 90% presenta anticuerpos antiamebianos positivos en la primera semana (dicha positividad puede durar aos). La ecografa y la tomografa permiten visualizar la lesin. Se lo trata con metronidazol intravenoso 500 mg cada 6 horas u oral 1 g cada 12 hs durante 15 das. Puede ser necesario el drenaje quirrgico sobre todo si hay abscesos complicados.
Hidatidosis
Los quistes hidatdicos suelen ser asintomticos, y contienen epitelios germinales que dan lugar a parsitos viables. La ecografia, la tomografia o la resonancia magntica permiten ver la formacin de los quistes hijos, la calcificacin de dichos quistes, la fibrosis periqustica que afecta al parnquima heptico, y la presencia de comunicaciones anormales entre los quistes y la va biliar. Pueden tener hipertensin portal La serologa es positiva en 90% de los casos. Tienen eosinofilia Se trata con albendazol por su alta eficacia y letalidad para los quistes hijos, 10 a 50 mg/kg/dia divididos en tres tomas. A veces se requiere tratamiento quirurgico con inyeccin previa de sustancias para matar a los quistes hijos antes de efectuar la reseccin. Se pueden hacer en estos casos albendazol + laparoscopia y drenaje laparoscpico de los quistes.
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Metodologia diagnstica
Ecografa: la lesin es hiperecoica en el 70% de los casos y homogenea en el 65% de los casos. Puede tener realce acstico posterior. Tomografa con contraste: permite ver una lesin hipodensa que realza con el contraste con un llenado centripeto progresivo.Tsarda 3 minutos en llenarse y permanece hiperdensa por lo menos durante una hora. La sensibilidad y la especificidad es del 60%. Puede verse calcificaciones en su interior. Tomografa helicoidal: tienen una sensibilidad y una especificidad del 86%, pero es menor en las lesiones pequeas Resonancia magntica: tiene una sensibilidad mayor del 90%. Centellograma con hemates marcados con Tc99m: tiene una sensibilidad y especificidad mayor del 70% para lesiones mayores de 2 cm. SPECT con hemates marcados con Tc99m mejora la sensibilidad y la especificidad a un 80%. La angiografa heptica se reserva para los casos con dudas diagnsticas. El diagnstico diferencial es con el cncer hepatocelular y con las mtastasis hepticas. El tratamiento es conservador. Slo se indica tratamiento quirrgico si hay sntomas graves o hay alguna complicacin (2% de los casos).
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suele ser subcapsular y se localiza en el lbulo derecho. Rara vez producen malestar o dolor. La ruptura hemorrgica es poco frecuente. Puede presentar coagulacin intravascular diseminada crnica, y hepatomegalia sensible a la palpacin. En la ecografa las lesiones se ven claramente delimitadas de aspecto nodular, a veces puede detectarse una zona central de fibrosis. En la tomografa se observa una lesin hipodensa o isodensa que capta el contraste en forma homognea, pero en pocos minutos recupera su aspecto anterior. En 55% de los casos tienen una cicatriz fibrosa central, y 2% pueden presentar calcificaciones. En la resonancia magntica se visualiza como una lesin homogenea isointensa o levemente hiperintensa en T2. Los mrgenes de la lesin no estn bien definidos y se puede ver una cicatriz central hiperintensa en 50% de los casos. La resonancia magntica con administracin de partculas de xido de hierro supermagnetico permite diferenciar esta lesin de una lesin tumoral. Estas partculas suelen ser fagocitadas por las clulas de Kupffer. El centellograma con sulfuro de tecnecio 99m permite visualizar la lesin en 60% de los casos. La colegammagrafia con tecnecio 99m disida (acido sido-propil-iminodiactico) tiene alta sensibilidad y especificidad para detectar estas lesiones. La angiografa permite en 40% de los casos detectar un patron irrigatorio con una arteria central y ramas vasculares como radios de una rueda. El diagnstico diferencial es con el cncer heptico, adenoma, hemangioma y metstasis. El tratamiento es la observacin cada dos aos. Suspender todo aporte de estrgenos. Si la lesin aumenta de tamao o tiene sntomas severos se aconseja su reseccin, puede intentarse adems su embolizacin con arteriografa.
ADENOMA HEPTICO
Son tumores benignos estrgeno-dependientes. Son ms comunes en mujeres que consumen anticonceptivos durante ms de 5 aos seguidos. Son raros en mujeres que no los consumen. Hay casos raros en pacientes con diabetes mellitus y con glucogenosis. Son tumores grandes, delimitados , con vasos de gran calibre en su superficie. Puede ser solitario o mltiple, pueden llegar a medir ms de 10 cm y tener reas de necrosis y de hemorragia en su interior. Las clulas que lo forman son similares a los hepatocitos normales. Tienen tendencia a sangrar porque sus sinusioides tienen paredes muy finas.
Cuadro clnico
Dolor abdominal intenso en 52% de los casos localizado en epigastrio o en hipocondrio derecho, de aparicin repentina, ms comn durante la menstruacin. Shock por ruptura heptica con hemorragia intracapsular o intraperitoneal (6% de mortalidad) Hepatomegalia Dolor crnico en 30% de los casos Aumento de la fosfatasa alcalina, gamma GT y 5 nucleotidasa. Los pacientes con glucogenosis tipo I y tipo III suelen tener adenomas mltiples a edades precoces (menores de 20 aos) Se habla de adenomatosis heptica cuando hay ms de 10 adenomas (el diagnstico diferencial es con las metstasis multiples). Se han descrito en diabticos y en consumidores de andrgenos. Los adenomas hepticos pueden sufrir malignizacin.
Metodologia diagnstica
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La lesin se puede visualizar por ecografa , con una ecogenicidad interna variable. En la tomografa se observa una lesion hipodensa o isodensa muy vascularizada que capta irregularmente el contraste intravenoso. En la resonancia magntica el tumor muestra una seal debil o levemente hperintensa en T1 con realce heterogneo en T2 La angiografa permite diferenciarlo de un hepatocarcinoma.
Tratamiento
Debe ser resecado luego de un perodo de observacin sin estrgenos. Se reseca si tiene sintomas, si aumenta la alfa feto proteina, si aumenta de tamao, si tienen bordes irregulares o si hay alta sospecha de neoplasia. La ciruga programada tienen 1 % de mortalidad, pero la de urgencia un 5 al 8%. Los que tienen adenomas mltiples pueden requerir transplante heptico. La embolizacin permite evitar la hemorragia y disminuir el sangrado.
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Clasificacin histolgica
Se clasifica en nodular o masivo (difuso, infiltrante, ms extenso puede tener ndulos satlites) Histolgicamente se distingue: a) Trabecular: los hepatocitos se disponen en cordones b) Acinar: los hepatocitos se disponen en acinos c) Compacto: los hepatocitos forman una masa solida sin sinusoides d) Escirro: tienen tejido conectivo abundante e) Fibrolamelar: est formado por clulas grandes eosinfilas, rodeadas de bandas fibrosas con una organizacin laminar, son el 1% de los casos y se ven en adultos jvenes. Segn su grado de diferenciacin se clasifican en bien diferenciados, medianamente diferenciados y poco diferenciados.
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Cuadro clinico
a) Dolor y molestia en hipocondrio derecho por la hepatomegalia b) Ictericia hepatocelular
Metodologa diagnstica
a) b) c) d) Ecografia cada 6 meses en todo paciente con cirrosis o hepatitis crnicas Aumento de la alfa feto protena en sangre mayor a 400 ng/ml Tomografia computada helicoidal: son masas hipervascularizadas Biopsia por laparoscopa o guiada por tomografa o ecografa (pueden tener como complicacin hemoperitoneo en 0,5% de los casos, y diseminacin del tumor en el trayecto de la aguja en 3 al 5% de los casos. e) Resonancia magntica
Tratamientos propuestos
a) Reseccin del tumor, sobre todo si asienta en hgado normal o en hgado cirrtico y estadio A . b) El transplante heptico es la mejor opcin del estadio A pero debe efectuarse rpido lo que no siempre es posible por la falta de donantes. Sino se puede efectuar reseccin segmentaria o subsegmentaria heptica. c) En pacientes con tumores no operables las opciones son: 1) inyeccin de etanol o de cido actico al 50% intratumoral 2) termoablacin del tumor con lser, microondas o radiofrecuencia 3) quimioembolizacin por la arteria heptica 4) radioterapia paliativa.
COLANGIOCARCINOMA
Es un cncer de los conductos biliares intrahepticos. Representa el 10% de los tumores hepticos, el 90% siente en hgado normal y en 10% en hgado con patologia predisponente. Estos tumores son ms comunes en ancianos y son muy frecuentes en Sur y Este de Asia. Las enfermedades que predisponen a su aparicin son: a) Fibrosis heptica congnita b) Enfermedad de Caroli c) Hgado poliqustico 101
d) Complejo de von Meyenburg e) Atresia de la va biliar f) Litiasis biliar y coledociana (por la presencia de hepatolitiasis en 10% de los casos) g) Colangitis esclerosante (7% de los casos) h) Enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo colitis ulcerosa i) Parasitosis hepticas por Clonorchis sinensis o Opisthorchis viverrini. Histolgicamente estos tumores se clasifican en perihiliares (derivados de los conductos hepticos o tumor de la bifurcacin o de Klatskin) y perifricos. Pueden diseminarse por va intraductal. Son adenocarcinomas.
Cuadro clnico
Se presentan con ictericia hepatocelular por obstruccin de la va biliar con aumento de la fosfatasa alcalina, la 5 nucleotidasa y la gamma GT. Pueden producir aumento del Ca 199 y del antgeno carcinoembrionario. La lesin se detecta en la ecografa y en la tomografia con dilatacin de la va biliar intraheptica. En tumores pequeos el SPET es la tcnica ms sensible. La colangioresonancia y la colangiografa retrgrada endoscpica o transparietoheptica por puncin pueden ser tiles para visualizar la lesin. La biopsia bajo control ecogrfico hace el diagnstico en 70% de los casos.
Estados
IIIIIIIVInvade slo el conducto biliar Invade tejido periductal Invade ganglios linfticos regionales Ganglios u rganos alejados (metstasis peritoneales y hepticas)
La invasin hiliar y portal y de la arteria heptica deben tenerse en cuenta ya que pueden contraindicar la reseccin.
Tratamiento
Ciruga: a los cinco aos la sobrevida es del 17% Tratamientos paliativos: responde poco a la quimioterapia y radioterapia.
METASTASIS HEPATICAS
Son las lesiones hepticas malignas ms frecuentes. La mitad de los cnceres avanzados tienen metstasis hepaticas. Los tumores que ms frecuentemente las provocan son: a) Cncer de colon y recto: 20% tienen metstasis en el momento del diagnstico y 50% la desarrollan luego de la extirpacin del tumor. b) Tumor carcinoide c) Insulinomas, gastrinomas y glucagonomas d) Cncer de pncreas y de estmago e) Cncer de vescula y va biliar f) Cncer de pulmn y de mama g) Melanomas oculares h) Estroma gastrointestinal i) Sarcoma retroperitoneal 102
j)
Cncer de rin.
Metodologa diagnstica
a) La tomografa computada detecta el 95% de las lesiones de ms de un centmetro. Descarta otras lesiones que contraindican la ciruga b) SPET: Tiene alta sensibilidad y especificidad para su diagnstico. c) Resonancia magntica: permite ver mejor si hay compromiso vascular d) Colangioresonancia.
Tratamiento
En el cncer colo rectal: Quimioterapia con fluorucacilo responde 15 al 30%, asociado a irinotecan responden el 40%. Reseccin quirrgica con ecografa heptica en quirfano. Supervivencia a 5 aos del 26 al 40%. Si recidivan nuevamente se pueden reoperar pero la sobrevida desciende a 15 al 40% a cinco aos. Si son mltiples y de ambos lbulos se puede plantear el transplante heptico. En tumores endcrinos el tratamiento es el transplante heptico. Existen tecnicas de manejo alternativas que son: a) Criociruga b) Ablacin por rediofrecuencia por va laparoscpica o percutnea c) Laser, ultrasonido, implantes radiactivos, microondas d) Quimioembolizacin por la arteria heptica e) Quimioterapia directa en la arteria heptica (permite administrar dosis superiores de quimioterapia).
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c). Cncer de vescula. Se trata de un tumor de escasa movilidad, duro e irregular cuando ha invadido gran parte de la pared vesicular, cuyo volumen aumenta progresivamente.
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Clculos de colesterol
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El contenido relativo de colesterol de la bilis se expresa habitualmente como indice de saturacin del colesterol. La supersaturacin de colesterol de la bilis disminuye la motilidad de la vescula, favoreciendo la formacin de clculos. Adems la bilis sobresaturada de colesterol estimula la produccin de mucina y su eliminacin en la bilis, lo que favorece la formacin de cristales de colesterol, y luego de clculos. Ambos factores favorecen la precipitacin de los cristales de colesterol y la formacin de clculos de tamao grande. Las concentraciones elevadas de deoxicolato facilita la formacin de clculos de colesterol. Ello se debe a que esta sal biliar tiene una accin detergente muy intensa sobre las membranas de las clulas que forman el canalculo biliar, deprivndolas de colesterol. Factores predisponentes a la formacin de clculos 1- Estrgenos endgenos y exgenos, sobre todo en los aos premenopusicos. Ello se debe a la regulacin en alza de los receptores LDL con aumento de la eliminacin biliar de colesterol. 2- Embarazo: es un periodo de alto riesgo para la formacin de clculos por las cifras elevadas de estrgenos y porque la progesterona estimula la contractilidad de la vescula biliar. Hasta 50% de las embarazadas pueden tener barro biliar y 10% desarrollan clculos. 3- La obesidad por la mayor sntesis de colesterol y mayor excrecin biliar. 4- El rpido descenso de peso ya que altera la contraccin de la vescula biliar y aumenta la saturacin de la bilis con colesterol. Ello ocurre por ejemplo en la ciruga baritrica, se aconseja dar profilaxis con cido ursodesoxiclico. 5- La hipertrigliceridemia porque se la ha relacionado con clculos de colesterol, porque estos pacientes tienen una recirculacin enteroheptica de sales biliares reducida. 6- La hipercolesterolemia, sobre todo si hay niveles bajos de HDL colesterol. 7- Los fibratos y el cido nicotnico aumentan la saturacin biliar de colesterol. 8- La hiperinsulinemia con resistencia perifrica a la accin de la insulina, y la diabetes tipo II, por un vaciamiento vesicular disminuido y por aumento de la saturacin biliar de colesterol. 9- Los pacientes con lesiones medulares 10- Los acromeglicos tratados con octeotride 11- Tratamientos prolongados de fstulas intestinales con octeotride. En raros casos puede haber clculos de colesterol que se forman directamente en las vas biliares y an en las vas biliares intrahepticas. Suele ocurrir ello en pacientes con mutaciones de la fosfatidilcolina lipasa y con una secrecin biliar de fosfatidil colina alterada.
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Barro biliar
El barro biliar llamado tambin microlitiasis es un paso previo a la formacin de clculos tanto de colesterol como de pigmento negro, pero slo una minora de los que presentan barro biliar terminan desarrollando clculos. El barro puede estar compuesto por cristales de colesterol o grnulos de bilirrubina en una matriz de mucina. Los pacientes que reciben alimentacin parenteral prolongada y los que reciben tratamientos prolongados con ceftriaxona pueden tener barro biliar.
c) Plipos vesiculares: el paciente debe sufrir colecistectoma ya que pueden malignizarse, se detectan en la ecografa.
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AMPULOMAS
Son tumores que surgen hasta 1 cm de la ampolla de Vater y pueden ser de origen duodenal, del pncreas, del coldoco o de la propia ampolla de Vater. Pueden ser benignos o malignos. El 80% ocurren en ancianos entre 60 y 80 aos. El fumar cigarrillos ha sido relacionado con estos tumores. Pueden presentarse microscpicamente con protrusin intramural, con protrusin expuesta y a veces como tumor ulcerado. La mayora son adenocarcinomas (se han descrito carcinoides, linfomas y sarcomas). Puede ser tumores benignos como el adenoma velloso, lipomas, fibromas y leiomiomas. A veces es difcil determinar preciruga si el tumor es benigno o maligno. En el cuadro clnico presentan un sndrome coledociano, con la carcterstica de que la ictericia puede ser fluctuante ya que suelen sufrir necrosis parciales. Pueden sangrar y producir hemobilia con hemorragia digestiva alta, u oclusin de la va biliar por cogulos. Pueden presentarse con dolor abdominal, prdida de peso, nuseas y vmitos. En 20% de los casos pueden producir pancreatitis. Como sndrome paraneoplsico pueden tener trombopata asociada a tumores. Pueden complicarse con colangitis infecciosa. Los estudios utilizados en su diagnstico son : la ecoendoscopa, la tomografia computada abdominal con contraste oral e intravenoso, la colangio resonancia y la colangiografa endoscpica retrgrada para efectuar toma de biopsia y cepillado de la lesin. El tratamiento quirrgico se efecta en los casos con comprobacin de malignidad o alta sospecha de malignidad, se puede efectuar la pancreatoduodenectoma completa, o en algunos casos la ampulectoma con derivacin yeyunal de la va biliar. En lesiones benignas se ha intentado el tratamiento endoscopico con stent, con la destruccin de la masa con laser o radioterapia con braquiterapia.
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CUADRO CLINICO
Los tumores localizados en la cabeza del pncreas concurren a la consulta por marcada prdida de peso y de apetito, ictericia obstructiva por sindrome coledociano con aumento de la fosfatasa alcalina, la 5 nucleotidasa y la gammaglutamiltranspeptidasa, prurito, coluria y acolia. Otros motivos de consulta pueden ser dolor, nuseas, vmitos, malestar general por la compresin de la segunda porcin del duodeno. Al examen fsico pueden presentar el llamado signo de Courvoisier (vescula palpable dilatada e indolora). Por la prdida de las secreciones excrinas pancreticas por oclusin del conducto de Wirsung puede haber esteatorrea y sindrome de malabsorcin. Los tumores localizados en el cuerpo y cola del pncreas producen prdida de peso, dolor que puede localizarse en epigastrio o en la espalda en la zona lumbar a la altura de L1-L2 por invasin del plexo solar y las vrtebras, debilidad, nuseas, vmitos, anorexia, hepatomegalia, constipacin, masa abdominal palpable, ascitis, intolerancia a las grasas. El 20% de los tumores localizados en la cola presentan diabetes por destruccin de los islotes de Langerhans que se localizan preferencialmente all. Es comn que los tumores de la cola del pncreas invadan el bazo, la vena esplnica y obstruyan el ngulo de Treitz. Por la presencia de metstasis pueden tener hepatomegalia nodular, compromiso neurolgico, ndulos pulmonares, invasin del ganglio supraclavicular izquierdo (ganglio centinela de Virchow). Los sindromes paraneoplsicos ms descritos con este tumor son: la tromboflebitis migratoria (signo de Trousseau) y el sndrome de paniculitis-artritis-eosinofilia o enfermedad de Webber-Christian que se presenta con episodios febriles recurrentes con eosinofilia, poliartritis y grupos de ndulos subcutneos eritematosos. Se ha descrito la aparicin de cuadros severos depresivos asociados con la aparicin de esta neoplasia.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
En ocasiones puede ser difcil la diferenciacin entre una pancreatitis crnica y un carcinoma. An con las tomas biopsias pueden a veces los resultados ser controvertidos, y muchas veces es la evolucin ulterior del cuadro la que nos indica el diagnstico adecuado. Otros diagnsticos diferenciales a tener en cuenta son los pseudoquistes del 113
pncreas, y los tumores benignos pancreticos como el adenoma, cistoadenoma, fibroadenoma, lipoma, hemangioma y linfangioma. METODOLOGIA DE ESTUDIO La tomografa computada es el mejor estudio para la determinar la extensin de la enfermedad, permite evaluar la afectacin ganglionar y la extensin a otros rganos abdominales. Ha demostrado tener una sensibilidad del 78% y una especificidad del 80% para la determinacin de masas pancreticas. La puncin aspiracin transabdominal con aguja guada por tomografa permite tomar biopsias dirigidas y diagnosticar el 87-100% de los casos. Antgeno carcinoembrionario. Aumenta sus niveles plasmticos un 80% en pacientes con alguna patologa pancretica, pero es un hallazgo inespecfico, ya que aumenta en procesos benignos y malignos, aunque esta demostrado que el aumento por encima de los 10 ng/ml evidencia una patologa pancretica maligna avanzada. Antgeno pancretico oncofetal. Es una glucoprotena (POA) que aumenta 77-90% en los casos de enfermedad pancretica maligna. Antgeno Ca 19-9. Es un antgeno asociado con tumor, aumenta un 80% en procesos malignos pancreticos, pero solo el 8% en las patologas benignas y 1% en los sujetos normales. Ecografa abdominal. Representa un excelente mtodo de screening para las masas pancreticas, tiene una sensibilidad del 82% y una especificidad del 84% Colangiopancreatografa retrgrada endoscpica Permite visualizar el carcinoma periampollar, as como la infiltracin o la obstruccin del conducto pancretico por el tumor, su precisin diagnstica es del 85% y si se asocia a citologa biliar puede llegar a ser del 90%.
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ESTADIFICACIN
Estadio tumoral Tx. Tumor primario no pasible de evaluacin. T0. No hay evidencia de tumor primario. T1. Tumor limitado al pncreas. T1a. Tumor menor de 2 cm de dimetro T1b. Tumor mayor de 2 cm de dimetro. T2. Tumor que se extiende directamente al duodeno, conducto biliar o los tejidos peripancreticos. T3. Tumor que se extiende a estmago, bazo, colon o vasos Estadio de ganglios linfticos Nx. Ganglios linfticos regionales no pasibles de evaluacin. N0. Ausencia de mtts en los ganglios linfticos regionales. N1. Presencia de mtts en los ganglios linfticos regionales. Ganglios linfticos regionales comprenden: peripancreticos, hepticos, retroperitoneales, mesentricos superiores y articos laterales. Los infrapilricos, subpilricos y celacos se incluyen slo en los tumores de cabeza. Los pancreticoesplnicos y esplnicos slo en los tumores de cuerpo y cola. Estadio metasttico Mx. Mtts a distancia no pasibles de evaluacin. M0. Ausencia de mtts a distancia. M1. Presencia de mtts a distancia. TRATAMIENTO La reseccin quirrgica contina siendo la nica probabilidad de curacin para los pacientes con carcinoma de pncreas. Alrededor de 75% de los pacientes son candidatos a la ciruga, sin embargo solo el 20% de las lesiones son en definitiva resecables. Se debe efectuar una duodenopancreatectoma (procedimiento de Whipple). Consiste en resecar la parte distal del estomago, el duodeno, la vescula biliar, el segmento distal del coldoco, la cabeza del pncreas (hasta el nivel de la vena mesentrica superior) y la porcin proximal del yeyuno. La pancreatectoma distal con esplenectoma se utiliza en los tumores de cuerpo o cola del pncreas, que no requieren un procedimiento de Whipple. En casos con carcinoma localmente avanzado y metastsico se puede efectuar una ciruga paliativa con derivaciones de la va biliar y anastomosis gastroentricas. En la misma ciruga se efecta un bloqueo intraoperatorio del nervio celaco para evitar el dolor dorsal y abdominal que puede ser terrible en los estados avanzados de este tumor. La colocacin percutnea transheptica o endoscpica de catteres y stents biliares permite el drenaje biliar sin recurrir a la ciruga. Estas tcnicas se pueden practicar en un 70-90% de los pacientes con una morbilidad menor al 3% y una mortalidad que oscila entre el 2-5%. Los stents y catteres se deben cambiar cada tres meses, de todos modos la mayora de los pacientes no requieren ms que un cambio de catter por su corta sobrevida.. La radioterapia preoperatoria: puede permitir la reseccin demorada hasta en el 33% de los pacientes con enfermedad localizada pero irresecable. La administracin intraoperatoria de 2.000 cGy inmediatamente despus de la reseccin pancretica puede
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preservar tejidos normales radiosensibles, y prolonga la supervivencia 20 meses contra 12 meses sin radioterapia. La radioterapia por haz externo despus de la reseccin de un carcinoma de pncreas (4000 cGy por 6 semanas) junto con la administracin de fluouracilo mejor significativamente la supervivencia a los 2 aos, aproximadamente 21 meses contra 11 sin radioterapia. La radioterapia puede usarse adems como tratamiento paliativo para aliviar el dolor Quimioterapia: se evaluaron muchos agentes, aunque ninguno ha mostrado un efecto sobresaliente, los mas destacados son, fluouracilo (26%), ifosfamida (26%), epirrubicina (22%), mitomicina-c (21%), lomustina (16%) y la estreptozotocina (11%). PRONOSTICO La supervivencia global a los 2 aos es de alrededor del 10% y la supervivencia a los 5 aos es del 1-5%. Un caso de mejor pronostico es el del cistoadenocarcinomas, que se ubican en la cola del pncreas el cual tiene una supervivencia a los 5 aos de hasta 3060% en caso de reseccin completa.
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se reabsorbe en el ileon sin sufrir modificaciones, pero el 25% restante sufre desconjugacin por las bacterias del intestino delgado y colon, una fraccin de estos nuevos cidos deconjugados es absorbida en el ileon terminal. Los cidos biliares no absorbidos all, ingresan al colon donde las enzimas bacterianas oxidan a los grupos hidroxi en las posiciones 3,7, 12. Se forma all el cido desoxiclico y litoclico. El cido desoxiclico se absorbe en colon el 50%, el litoclico es absorbido en colon en un porcentaje menor. El deoxiclico por circulacin enteroheptica llega al hgado y se conjuga con glicina o taurina y es excretado por la bilis en los adultos, representa un 2040% del total de cidos biliares excretados. El litoclico puede conjugarse con glicina o taurina o puede ser adems sulfatado. Estos conjugados se absorben mal en el ileon terminal y son eliminados con rapidez de la circulacin enteroheptica, slo representan menos del 5% de todos los cidos biliares. El cido ursodesoxiclico es una forma 7 beta del quenodesoxiclico y representa 1 al 3% del pool de cidos biliares en un adulto. La biosntesis diaria total de cidos biliares es de 0,2 a 0,4 g/da. La absorcin activa de los cidos biliares en el ileon requiere la participacin de un cotransportador acoplado con el sodio en la membrana apical, una protena trasportadora intracelular y una de intercambio basolateral. La captacin heptica requiere un cotransportador acoplado al sodio y una protena intracelular con actividad de deshidrogenasa esteroidea que fija a los cidos biliares en el hepatocito. La salida del hepatocito se produce por la membrana canalicular por una o ms protenas transportadoras especficas. Una de las cuales es una ATPasa. Citotoxicidad de los cidos biliares endgenos La citotoxicidad de los cidos biliares se correlaciona con su lipofilia y el tiempo de contacto con la clula. De los cidos biliares habituales el desoxiclico y el quenodesoxiclico son citotxicos a una concentracin de 0,5 a 1 mM o ms. El ursodesoxiclico en cambio no es citotxico. Se denomina colestasis a la retencin de cidos biliares y puede ser provocada por 1) transporte canalicular defectuoso 2) difusin retrgrada de la bilis por las uniones a el epitelio de los canalculos 3) obstruccin al flujo biliar. En ella la retencin excesiva de quenodesoxicllico y desoxi clico puede inducir lesiones en el hepatocito. Ello se explica porque a) en la colestasis temprana hay aumento de la circulacin enteroheptica, lo que contribuye a agravar la retencin de cidos biliares b) no se forman los cidos biliares secundarios. Usos teraputicos de los cidos biiares Se emplea el ursodesoxiclico, el quenodesoxiclico o una combinacin de ambos para reducir la saturacin de colesterol en la bilis en pacientes con clculos vesiculares de colesterol. El resultado es la disolucin gradual de los clculos a una velocidad promedio de 0,8 mm por mes. La eficacia global es del 30% de los casos pero puede llegar al 70%. si se seleccionan con cuidado los pacientes y se suministra el tratamiento completo. El quenodesoxiclico es un inhibidor potente de la HMG-Coa reductasa y quizs este sea su principal mecanismo de accin. El uso del ursodesoxiclico es ms complejo inhibe la absorcin intestinal del colesterol de la dieta y de la bilis, adems bloquea la respuesta compensatoria en la biosntesis heptica de colesterol, que se observa luego de una disminucin de la absorcin intestinal de colesterol. En el tratamiento de pacientes con colostasis (cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante) se utiliza el cido ursodesoxiclico. Provoca mejora del cuadro colostsico con disminucin de la fosfatasa alcalina y de la gammaGT. Se cree que su accin es el 118
desplazamiento del desoxiclico y quenodesoxiclico que son ms txicos en su contacto con el hepatocito. No se sabe si disminute la destructividad en los conductos biliares y si retarda el desarrollo de insuficiencia heptica, ni si acta sobre los mecanismos inmunes puestos en juego en la cirrosis biliar primaria y en la colangitis esclerosante. En casos raros de defecto congnito de la biosntesis de cidos biliares se utiliza una combinacin de quenodesoxiclico y cido clico con una mejora notable. Se cree que en concentraciones elevadas los cidos biliares pueden producir liberacin de histamina de los mastocitos o que estimulan la liberacin de opioides endgenos y por esos mecanismos se producira prurito. Ursodexosicolico: Solutrat comp. 150 y 300 mg UDCA comp. 150 y 250 mg Dosis 6 a 12 mg/kg/dia en la litiasis 13 a 15 mg/kg /dia en la cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante. 2- COLAGOGOS Y COLERTICOS Se utilizan con tal fin derivados vegetales que se extraen fundamentalmente de la carqueja y de la alcachofa. La carqueja es el nombre vulgar de varias especies de Baccharis (trimera, articulata, creispa), es una planta herbcea originada en Amrica del Sur. Se utiliza su parte area en infusin, cocimiento y tintura (extracto hidroalcohlico al 70%). Se la utiliza como hepatoprotectora, estimulante del apetito, colagogo, colertico y antihelmntico. El aceite esencial de carqueja contiene alfa y beta pineno, terpenos como el carquejol y acetato de carquejilla, y tambien estn presentes flavonoides como la eupatorina y la hispidulina. A sta ltima se debe sobre todo el efecto hepatoprotector. Tendra cierta actividad antiulcerosa. Se comercializa como monodroga en comprimidos y gotas La alcachofa es el nombre vulgar de la Cynara scolymus, se emplea su extracto seco o hidroalcohlico obtenido de hojas secas de esta planta. Es un arbusto de 80 a 150 cm de alto (alcaucil) cuyas bracteas carnosas se utilizan como alimento. Sus principales componentes qumicos son la cinarina, el cinersido, el scolinsido, el cido clorognico y cafeico. Sus acciones farmacolgicas: acta como colagogo, colertico, diurtico, hepatoprotector, disminuye las concentraciones plasmticas de colesterol y tiene accin laxante. Carqueja CARQUEJA TROP gotas
Alcachofa CHOFITOL comp y gotas, CYNAREX comp y gotas, DIOXICOLAGOL gotas, HEPACHOFA gotas, HEPATALGINA gotas, NOVO HIGAFITOL gotas, BAGOHEPAT comp ) FARMACOLOGA PANCRETICA En la insuficiencia pancretica crnica est indicado el uso de enzimas pancreticas para reemplazar a aquellas que el organismo es incapaz de secretar. Se utilizan a tal fin preparados de pncreas de animales que contienen una mezcla de tripsina, amilasa y lipasa enzimas que permiten la digestin de glcidos, lpidos y protenas. Existen dos preparados, la pancreatina y la pancreolipasa ( sta ltima con una mayor actividad de la lipasa como indica su nombre). Estos frmacos no se absorben en el tubo digestivo y en dosis elevadas pueden producir nuseas y diarrea y pueden producir hiperuricemia. Se utilizan preparados con capa entrica para evitar la inactivacin de las enzimas por la 119
acidez gstrica. No deben usarse enzimas pancreticas en el tratamiento de pacientes que se quejan de dispepsias ya que su uso en estas indicaciones no est avalado por estudios cientficos serios Pancreatina PANCREOZYM (14000 U FIP de lipasa, 11000 U FIP de amilasa, y 750 U FIP de proteasa) Prolipasa lipasa 4000 U, amilasa 20000 U y proteasas 25000 U
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VIRUS TT
Fue descubierto en 1977 en Japn. Pertenece a la familia Circoviridae. Tiene un genoma circular con ADN, y no tiene cubierta. El diagnstico se efecta con PCR. Tiene alta prevalencia en Africa, Sudamrica y Oriente. La transmisin sera intravenosa, pero adems se podra transmitir por va fecal-oral. Puede haber portadores crnicos del virus. El virus se replica en los hepatocitos, en la mdula sea y en los tejidos linfoides. Clinicamente se discute an si produce hepatitis aguda, crnica e insuficiencia heptica fulminante.
VIRUS SEN
Es un virus ADN, monocatenario y circular, es tambin miembro de la familia Circoviridae. Se detecta por PCR. Se transmite por va parenteral. Slo 6% de los casos de infeccin aguda son seguidos de hepatitis clnica. Puede haber portadores crnicos pero no producira ni hepatitis crnica ni cirrosis.
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m) Colecistitis alitisica: se produce en los pacientes con SIDA por Criptosporidios , Microsporidios, Micobacterium avium y Citomegalovirus. n) Colangiopata por SIDA: se trata de una inflamacin periductal en los conductos biliares intra y extra hepticos, con obstrucciones parciales de la va biliar, pueden afectar a la papila de Vater, tienen dolor, fiebre, nuseas, vmitos, aumento de la fosfatasa alcalina pero sin ictericia. El diagnstico se confirma por colangiografa retrgrada endoscpica. Puede producir pancreatitis a repeticin con evolucin a pancreatitis crnica. Puede ser producida por Microsporidios, Criptosporidios, Citomegalovirus.
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CISTOADENOMA HEPTICO
Es un tumor benigno qustico del hgado. Es un nico quiste de gran tamao lleno de lquido. En el 85% de los casos aparecen en mujeres de edad media. Presentan dolor epigstrico y en hipocondrio derecho, e ictericia. Por compresin gstrica pueden tener nuseas, vomitos, distensin abdominal y anorexia. Sus complicaciones ms frecuentes son la infeccin, la hemorragia y la ruptura. Es rara la transformacin maligna. Suele ser un quiste multiloculado con paredes gruesas con tabicaciones o proyecciones papilares. El tratamiento es la reseccin quirrgica.
QUISTE HIDATDICO
La hidatidosis es producida por el Equinococcus granulosus, y puede producir quistes hepticos en el 70% de los casos. El paciente se presenta con dolor en epigastrio o en hipocondrio derecho, a veces con fiebre, nuseas y dispepsia. La ruptura del quiste puede producir ictericia, colangitis, pancreatitis aguda y cuadros anafilcticos. Las pruebas serolgicas son positivas para el 90% de los casos. El tratamiento es quirurgico con reseccin y drenaje por laparoscopa. Se puede tratar adems con puncin percutnea con aspiracin de su contenido e instilacin de frmacos contra el parsito dentro del quiste. Los antiparasitarios de eleccin son el mebendazol o en albendazol, pero con el uso aislado de las drogas slo se cura el 30%.
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Tularemia
El germen vive en conejos y liebres y es transmitido por garrapatas o moscas sobre todo a cazadores. Puede producir aumento de las transaminasas con ictericia obstructiva con fiebre y abscesos hepticos. Se tratan con estreptomicina o con gentamicina.
Listeriosis
Produce una hepatitis en inmunocomprometidos con ictericia y puede provocar hepatitis fulminantes. Tienen fiebre alta, leucocitosis y a veces provoca la aparicin de abscesos hepticos.
Leptospirosis
Es transmitida por ratas (L. icterohemorrgica) o por perros (L. canicola). La espiroqueta ingresa al humano por piel y mucosas. Suelen tener dolor abdominal que simula un clico biliar e ictericia. Se diagnstican por examen de sangre en campo oscuro. Pueden detectarse en orina y en liquido cefalorraquideo. Se tratan con doxiciclina.
Fiebre Q
Es producida por la Coxiella burnetti, adems de neumona atipica, produce hepatitis, con fiebre de origen desconocido por granulomas hepticos multiples, un tercio de los afectados tiene ictericia. Se trata con tetraciclinas.
Histoplasma
Un 10% de los casos tienen compromiso heptico. Pueden tener granulomas y fiebre de origen desconocido. A veces hay colestasis con fiebre, cansancio y gran prdida de peso por infiltracin del hgado por los hongos.
Actinomicosis
La actinomicosis produce en 5% de los casos abscesos hepticos o masas hepticas ocupantes de espacio que pueden simular una neoplasia, El diagnstico se hace con biopsia, y se trata con penicilina G y con drenaje.
Coccidiodomicosis
Produce hepatitis anicterica o granulomatosa con fiebre de origen desconocido, a veces provoca colostasis con aumento de la fosfatasa alcalina.
Paludismo
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En las infecciones producidas por Plasmodium falciparum puede ocurrir una necrosis hepatica submasiva que contribuye intensamente a la gravedad del cuadro.
Leishmaniasis
La leishmaniasis visceral o kala azar es producida por la L. donovani en las zonas tropicales. Se difunde por moscas, o por contactos con sangre infectada y por va sexual. Produce hepatomegalia con aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de las transaminasas y disminucin de la albmina. En el hgado se producen granulomas, y fibrosis intralobular grave, pero sin ndulos de regeneracin. Se diagnostica por examen y cultivo de mdula osea o biopsia heptica. Puede afectar a pacientes HIV positivos e inmunosuprimidos. Se la trata con estibo-gluconato sdico una inyeccin por da intramuscular durante 3 semanas, Como segunda eleccin anfotericina B y azoles.
Esquistosomiasis
Los casos hepticos son producidos por el S. mansoni en Africa y Sudamerica y por el S. Japonicum en Asia. Los huevos del parsito quedan atrapados en los vasos portales provocando la aparicin de granulomas y fibrosis portal severa con evolucin cirrtica. Los pacientes tienen hipertensin portal, hepatoesplenomegalia, vrices esofgicas. En el 1% de los casos se complica con linfoma folicular del bazo. Pueden presentar coenfermedad con los abscesos hepticos y con las infecciones por Salmonella. La coinfeccin con hepatitis B o C empeora mucho el pronstico. El diagnstico se confirma por la deteccin de huevos eliminados por materia fecal. El 90% se cura con praziquantel 20 mg/kg cada 8 horas.
Fascioliasis
Los humanos se contagian por la ingesta de berro o al beber aguas contaminadas. La forma aguda presenta fiebre, dolor en hipocondrio derecho y hepatomegalia. Hay necrosis heptica con eosinofilia, pueden desarrollar pequeos abscesos mltiples. La forma crnica se produce por invasin de la va biliar con fibrosis de la va biliar e ictericia obstructiva. El diagnstico serlogico es positivo. El tratamiento de eleccin es el bitional en ciclos de 10 a 30 das, como segunda eleccin se usa el triclabendazol.
Clonorquiasis y opistorquiasis
Son enfermedades producidas por los parsitos Clonorchis sinensis y Opisthorchis viverrini y Opisthorchis ferineus que crecen en los conductos biliares. Son adquiridos al consumir pescado crudo. Viven en los conductos biliares intrahepticos. Favorecen la aparicin de colangiocarcinoma, aumentan la incidencia de litiasis biliar, y aumentan el tamao vesicular. Se los trata con praziquantel.
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Es una masa encapsulada de tejido adiposo que aparece en la superficie del hgado, por debajo de la cpsula de Glisson, que se presenta calcificada en dicha zona. Se origina a partir de epiplon intestinal que se desprende del intestino y se adhiere al hgado. NODULO NECROTICO Puede ser nicos o mltiples, miden hasta 2,5 cm y se localizan en la region subcapsular anterior del hgado. Se producen por degeneracin de un hemangioma o por infestacin parasitaria. LESIONES HEPATICAS MALIGNAS POCO FRECUENTES HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELOIDE Es un tumor raro de gente aosa 50 a 70 aos. Es ms comn en mujeres. Se lo ha relacionado con anticonceptivos, con trauma heptico y exposicin a cloruro de vinilo. Son pequeos y afectan ambos lbulos. Suelen tener una sobrevida prolongada aunque tengan metstasis a distancia. Requiren biopsia para su diagnstico. Se los trata con reseccin, quimio y radioterapia. LINFOMA PRIMARIO HEPTICO Son raros pueden ser Hodgkin o no Hodgkin (este ltimo ms comn) deriva de los linfocitos periportales y de las clulas de Kupffer. Se asocia a HIV, virus Herpes, virus Epstein Barr y virus hepatitis. Ocurren en pacientes de mediana edad, ms comn en varones. Tienen dolor abdominal, fiebre, disminucin de peso, sudoracin, nuseas y vmitos. Hay hepatomegalia con ictericia en 20%. Pueden producir insuficiencia heptica. El diagnstico es por biopsia. El 65% son por clulas B. El tratamiento quimioterapia, ciruga y radioterapia.
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INMUNODEPRESIN POST-TRASPLANTE
Se usa por lo general ciclosporina o tacrolimus asociados a corticosteroides. Como drogas de segunda lnea se usan azatioprina y mofetil micofenolato. 132
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Metodologa diagnstica
--Prueba de provocacin de Nardi: consiste en la inyeccin intramural endoscpica de 10 mg de morfina y de 1 mg de prostigmina. La morfina induce espasmo del Oddi y la prostigmina estimula la produccin exocrina del pncreas. Se considera a la prueba
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positiva si reproduce el dolor que usualmente tiene el paciente, o si hay aumento de la amilasa y la lipasa en sangre. --Ecografa: la presencia de un coldoco dilatado en un paciente colecistectomizado es sugestivo de la afeccin. Se puede observar mejora de la dilatacin o no luego de la administracin de colecistoquinina o secretina. --Centellograma hepatobiliar: hay un retardo en la eliminacin de la sustancia radiactiva del arbol biliar --Colangioresonancia --Colangiografa endoscpica retrgrada con manometria del esfnter de Oddi, se considera a esta prueba el gold standard para hacer el diagnstico.
Tratamiento
Farmacolgico: se ha utilizado bloqueantes clcicos como la nifedipina para lograr la relajacin del msculo liso biliar. Se ha descrito adems el uso de octeotride y de inyecciones de toxina botulinica aplicadas en el propio esfinter de Oddi por va endoscopica. Esfinterotoma endoscpica: produce mejora de los sntomas en 70% de los casos. Ciruga: se realiza la esfinteroplastia transduodenal y la septectomia transampular. Se ha descrito alivio sintomtico en 60% de los casos, pero con mayor morbilidad que con el procedimiento endoscpico.
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serina proteasa 1 (SPINK 1) y ello se ha encontrado en pacientes con pancreatitis crnica tropical, y tambin en 33% de los casos de pancreatitis autoinmune. Se ha descrito que ciertos factores ambientales podran influir en la aparicin de la enfermedad como el consumo de cigarrillos (acelera la progresin del cuadro y aumenta el riesgo de calcificaciones), la infeccin por virus Cocksakie B y el alto consumo de grasas. En la pancreatitis crnica autoinmune los hallazgos bipsicos compatibles son: el infiltrado linfoplasmocitario, la presencia de venulitis y la presencia de fibrosis. Se produce en estos casos un aumento difuso de tamao del pncreas y ttulos aumentados de IgG4. Se asocia con enfermedad de Sjgren, Cirrosis biliar primaria y acidosis renal tubular. La llamada pancreatitis crnica idioptica se divide en dos formas clnicas: a) una de comienzo temprano con lenta progresin a la insuficiencia pancretica excrina y calcificaciones. Tiene pocos episodios dolorosos de menos de 10 das de duracin con intervalos largos libres de dolor. b) Una de comienzo tardo con mayor nmero de episodios dolorosos, con intervalos de 1 a 2 meses entre ellos. ETIOLOGIA Entre los mecanismos patognicos se considera que la hiperproduccin de protenas por las clulas acinares pancreticas, en ausencia de un incremento en la secrecin acuosa y de bicarbonato por las clulas de los conductos, origina la precipitacin de protenas en los conductos pancreticos, formndose verdaderos tapones de material proteico y de restos celulares que dificultan el flujo pancretico y producen aumento de la presin intraductal y en los acinos pancreticos. Al depositarse calcio en estos depsitos intraductales se forman clculos intrapancreticos. La pancreatitis crnica calcificante se produce con mayor frecuencia en relacin con la ingesta alcohlica y en casos de pancreatitis tropical, siendo inhabitual en la pancreatitis idioptica. Otros mecanismos patognicos involucrados son el aumento de presin en los conductos pancreticos.
CUADRO CLNICO
Existen a grandes rasgos tres formas de presentacin clnica. Tipo 1: En la ms frecuente, en ella la enfermedad comienza con dolor por un ataque de pancreatitis aguda. El dolor es epigstrico, a menudo irradiado al dorso , y se presenta a intervalos variables que se acortan progresivamente durante la evolucin de la enfermedad. Las crisis dolorosas pueden aparecer espontneamente o ser precipitadas por ingesta de alcohol o de comida. A menudo el enfermo alivia parcialmente el dolor flexionando su abdomen (posicin de plegaria mahometana) o incluso evita el crisis suprimiendo la ingesta oral. El dolor suele iniciarse en el epigastrio o en todo el hemiabdomen superior e irradiar a la espalda. Otras veces se puede originar en el hipocondrio o la fosa lumbar izquierdos. El enfermo intenta aliviarse adquiriendo la posicin fetal. En los pacientes bebedores este sntoma se inicia a las 12-48 h de una ingesta alcohlica importante. Otras veces el dolor aparece en relacin con la ingesta, en cuyo caso el paciente evita ingerir alimentos y se produce un adelgazamiento progresivo. Las primeras crisis son intensas y obligan a acudir a centros hospitalarios. Posteriormente los ataques suelen ser menos fuertes y de duracin ms corta.
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Tipo 2: Otra forma de presentacin clnica es a travs de las complicaciones locales: colestasis por obstruccin de la va biliar, ascitis o fstula pancreaticopleural por perforacin de un seudoquiste o de un conducto pancretico, hemorragia por hipertensin portal segmentaria, vmitos por estenosis duodenal. En menos de 10% de los pacientes la pancreatitis crnica se presenta con diabetes y esteatorrea. La ictericia colosttica es secundaria al englobamiento del tercio distal del coldoco por el proceso inflamatorio de la cabeza pancretica, o su compresin por un seudoquiste o exudados. La elevacin de la fosfatasa alcalina durante ms de 4 semanas har sospechar dicha complicacin. En otras ocasiones pueden aparecer vmitos alimentarios de retencin debido a la compresin de alguna de las porciones duodenales (en general la segunda). La ascitis es una complicacin infrecuente de la pancreatitis. Se manifiesta por prdida ponderal y distensin abdominal progresiva Tipo 3: En estos casos la enfermedad ha evolucionando en forma asintimtica durante el largo periodo que demanda la destruccin de ms de 70% de la glndula, condicin indispensable para que ocurra insuficiencia endcrina y/o excrina. En la insuficiencia exocrina leve o moderada la esteatorrea puede pasar clnicamente inadvertida, pero cuando es grave aparecen diarrea, prdida ponderal y diversas deficiencias nutricionales. La cantidad de grasa fecal contenida en las heces de los pacientes pancreticos crnicos rebasa en exceso la encontrada en la esteatorrea provocada por otras causas (>20 g/24 h). La aparicin de diabetes indica un estadio avanzado de la enfermedad y ocurre en el 28-40% de los casos
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Durante los ataques agudos pueden estar elevadas la amilasa, la lipasa y la bilirrubina sricas. La amilasa normal no excluye el diagnstico. Es posible encontrar hiperglucemia y glucosuria. Puede haber exceso de grasa fecal en anlisis de las heces (test de van de Kamer anormal). Se ha sealado en casos avanzados la disminucin de la elastasa 1 en materia fecal como marcador de la enfermedad, y la disminucin de la tripsina srica. La deteccin de dficit de la funcin excrina pancretica se efecta mediante de la clsica prueba de estimulacin con secretina. Consiste en recoleccin por sonda de lquido duodenal para determinar su volumen y concentracin de bicarbonato en respuesta a la inyeccin intravenosa de secretina. Para ello la intubacin duodenal se efecta con un tubo especial que permite separar el jugo gstrico del pancretico. En la pancreatitis crnica, la concentracin de bicarbonato es < de 90 mEq/L (N= 90-130 meq/L) y el volumen es menor de 2 ml/kg/80min (N= 2-4 ml/kg/80 min). Esta prueba puede realizarse tambin con estimulacin ulterior con CCK (colecistoquinina) que aumenta la liberacin de enzimas pancreticas en el paciente normal, o luego de estimulacin con una comida de pruebaa (test de Lundh). Las pruebas de estimulacin pueden realizarse canulando el Wirsung por endoscopa para recoger el material pancretico secretado. En radiografa simple de abdomen el hallazgo de calcificaciones sobre el rea pancretica tiene 95% de especifidad para el diagnstico de pancreatitis crnica. En la ecografa, y an mejor la ecografa endoscpica permiten la visualizacin de un conducto de Wirsung dilatado, de trayecto irregular y paredes ecognicas, es muy especfico para la pancreatitis crnica. La dilatacin en rosario o cadena de lagos del conducto de Wirsung es signo caracterstico de pancreatitis crnica. La presencia de clculos en el interior del conducto es un signo patognomnico. Se puede ver la presencia de pseudoquistes (10% de los casos)
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En caso de obstruccin biliar, la lesin coledociana tpica en pancreatitis crnica es una estenosis regular y uniforme de uno o ms centmetros de longitud o una estenosis corta en reloj de arena. Ecotomografa abdominal : alta sensibilidad en demostrar calcificaciones, y colecciones lquidas. Con menor sensibilidad se puede detectar alteraciones del parenquima, dilatacin del conducto pancretico. Tomografia computada abdominal: diagnstico exacto en aproximadamente 90% de los casos, mostrando dilataciones de conducto, alteraciones del parnquima, aparte de las complicaciones y calcificaciones. ColangioResonancia nuclear magntica (RM), permite la visualizacin adecuada de los conductos pancreticos y biliares. Su imagen es comparable a la colangiografa endoscpica retrgrada pero no es un procedimiento invasivo. Colangio-pancreatografa retrgrada endoscpica (CPRE): con la inyeccin de medio de contraste en el conducto pancretico, se visualiza el conducto principal y conductos colaterales, pequeos. Es posible detectar una pancreatitis crnica incipiente. Sigue todava siendo el "gold standard" en el diagnstico precoz con una sensibilidad de aproximadamente 85 - 90% en diagnstico diferencial entre pancreatitis crnica y tumor de pncreas. Sin embargo, es un mtodo invasivo, que puede producir pancreatitis aguda como complicacin, en 3% de los casos.
COMPLICACIONES Y PRONSTICO
Entre las complicaciones es comn estos pacientes se vuelvan adictos a los derivados de los opiceos necesarios para controlar su dolor crnico, dicho riesgo en mayor en los alcohlicos. Otras complicaciones frecuentes incluyen diabetes sacarina, seudoquiste o absceso pancretico, afeccin heptica colesttica con ictericia o sin ella, esteatorrea, desnutricin y lcera pptica. La sobrevida a los 10 aos es del 70%, y de 45% a los 20 aos. Tienen mayor riesgo de contraer cncer de pncreas. (el diagnstico diferencial entre estas dos afecciones suele ser bastante dificultoso) TRATAMIENTO 1- Abandonar el alcohol y el cigarrillo 2- Utilizar la ingesta de enzimas pancreticas para manejar la esteatorrea. 3- Derivados de los opiceos para el dolor, se pude recurrir en casos severos a l bloqueo del ganglio celaco con alcohol o con esteroides. 4- Inhibidores de la bomba de protones como el omeprazol para frenar la secrecin gstrica. 5- Dieta con bajo contenido en grasas (menor de 20g por da) 6- Suplementos de vitaminas liposolubles A-D-E-K 7- Octeotride 200 g dos veces por da (mejora el dolor en 66% de los casos) 8- Procedimientos endoscpicos para aliviar el dao del Wirsung: ---Papilotoma para facilitar el drenaje del Wirsung --- Dilatacin de las zonas de estenosis con colocacin de stents intrapancreticos. La complicacin es que los stents pueden ocluirse. --- Litotricia extracorprea para romper los litos de mayor tamao y facilitar su extraccin endoscpica --- Drenaje endoscpico de los pseudoquistes.
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9) Tratamientos quirrgicos --- Drenaje del conducto pancretico principal con anastomosis entre el Wirsung y el yeyuno. Mejora el dolor en el 75% de los casos pero no cambia la evolucin global de la enfermedad. --- Extirpacin total, subtotal o parcial del pncreas
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INSULINOMA Este tumor produce y libera gran cantidad de insulina con lo cual provoca hipoglucemia la que se manifiesta con confusin, irritabilidad, somnolencia, apata, alteraciones visuales, cefaleas, sincopes e inclusive puede llevar hasta convulsiones y coma. Las hipoglucemias reiteradas suelen provocar una descarga de secrecin de catecolaminas y glucagn y ello produce palpitaciones, diaforesis, taquicardia y ansiedad. Los pacientes pueden referir en ocasiones sntomas gastrointestinales como, hambre, nuseas o vmitos, que aparecen despus de 2-3 horas de las comidas, aunque tambin pueden ser desencadenados por el ayuno o el ejercicio. Por las manifestaciones neuropsiquitricas muchos de estos pacientes son considerados y tratados como psiquitricos al no comprender los mdicos la etiologa de sus manifestaciones. Se debe efectuar en caso de sospecha la prueba de la hipoglucemia durante el ayuno. Cualquier paciente en el que se sospeche un insulinoma debe ser observado en el hospital mientras ayuna durante 24-72 horas, en el 98% de los casos se observa un nivel srico de glucosa inferior a 50 mg/dl, con un aumento simultaneo del nivel de insulina a ms de 5 mcU/ml o una relacin insulina-glucosa mayor de 0,3. El 90% de los insulinomas son benignos y curables mediante la ciruga, el nico propsito del tratamiento es prevenir la hipoglucemia severa. Para ello se puede usar: El acetato de octreotide que es actualmente la terapia de primera lnea. Normaliza la glucemia en el 5060% de los casos, reduce el nivel srico de la insulina en un 47% y amortigua la respuesta de insulina a los estmulos provocadores. Tambin el agente antihipertensivo diazxido, suprime la liberacin de insulina y controla la hiperinsulinemia en la mayora de los pacientes. GASTRINOMA La hipersecrecin de cido gstrico debida a un exceso de produccin de gastrina, determina sntomas idnticos a los de la lcera pptica, es decir, dolor abdominal (95%), acidez, dispepsia, nuseas, vmitos pero se suele agregar al cuadro diarrea ya que el exceso de cido lesiona la mucosa del intestino e inactiva las enzimas pancreticas (2850% de los casos), pudiendo ser el nico sntoma de presentacin . En ocasiones, las 146
lesiones ulcerosas pueden producir hemorragia o perforacin. A todo este cortejo sintomtico se lo conoce con el nombre de sindrome de Zollinger Ellison. Se lo debe sospechar en todo paciente con lceras ms all de la segunda porcin del duodeno, o lceras gigantes que no curan con el tratamiento antiulceroso habitual o que recidivan con mucha facilidad. Los gastrinomas se localizan en el pncreas, duodeno y los ganglios linfticos ubicados dentro del triangulo del gastrinoma. Esta rea se define como la confluencia de los conductos cstico y coldoco (por arriba), la segunda y la tercera porcin del duodeno (por abajo) y el cuello y el cuerpo del pncreas. El gastrinoma puede ser multicntrico en el 30-40% de los casos Una concentracin srica de gastrina en ayunas mayor a 500 pg/ml, confirma el diagnstico de gastrinoma. Prueba de estimulacin con secretina: se utiliza para confirmar un gastrinoma. Tiene una sensibilidad del 90% y una especificidad del 94%. Debe ser indicada en cualquier paciente en el que se sospeche un gastrinoma y tenga un nivel de gastrina en ayunas menor a 500 pg/ml. Se administra secretina (2mg/kg) intravenosa y se analiza la gastrina en muestras de sangre obtenidas 2, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos despus de la administracin. Un aumento mayor de 200 pg/ml en el trmino de 2-5 minutos es diagnstico. Prueba de infusin de calcio. Una infusin de calcio de 15 mg/kg en 4 horas, aumenta los niveles de gastrina en los pacientes con gastrinoma, pero no en los individuos normales, si bien su sensibilidad es del 77% y su especificidad es del 100%, hoy en da su empleo esta muy discutido debido al riesgo cardaco que presenta. Se efectuar una endoscopa digestiva alta en todos los pacientes con gastrinoma, con el fin de comprobar la severidad de la enfermedad ulcerosa y determinar la secrecin cida gstrica basal. En el tratamiento hasta lograr la extirpacin del tumor, para controlar la hipersecrecin hormonal se utiliza acetato de octeotride que disminuye la gastrinemia en un 80%. Se utilizan altas dosis de bloqueantes de la bomba de protones tipo omeprazol para controlar la hiperacidez gstrica. GLUCAGONOMA La hiperproduccin de glucagn provoca: intolerancia a la glucosa leve (83%), o an diabetes franca. Tienen anemia (85%), estomatitis (34%), anorexia, hipoaminoacidemia, desnutricin calrico-proteica, diarrea y prdida de peso por la prdida de aminocidos. La hipoaminoacidemia causa una dermatitis necroltica migratoria (68%) con placas eritemato-escamosas, de diseminacin serpiginosa en intertrigos, boca, vagina, ano, tronco y cara. Se tornan confluentes, sobreelevadas, vesiculosas y necrticas en 2 a 3 semanas y luego curan centralmente. Un 30% de estos pacientes presentan fenmenos trombticos con riesgo de tromboembolismo pulmonar, por lo que hay mantenerlos con una anticoagulacin crnica. Niveles circulantes de glucagn mayores de 1000 pg/ml son sugestivos en presencia de masa pancretica. Como la mayor parte de los glucagonomas son malignos e irresecables, es importante el alivio sintomtico. Se emplea el acetato de octreotide, quien puede reducir el nivel de glucagon en un 61%, amortiguar las respuestas provocadoras, aliviar los sntomas y promover la resolucin de la dermatitis asociada. SOMATOTASTINOMA La inhibicin de las secreciones peptdicas intestinales, de la produccin de enzimas digestivas y de la motilidad de la vescula biliar por produccin excesiva de somatostatina 147
provoca: diabetes mellitus (90%), esteatorrea (20%) y colelitiasis (25-65%). Adems puede haber dolor abdominal (35%), diarrea (25%), anorexia (13%), prdida de peso (35%) y anemia. Niveles circulantes de somatostatina por encima de 150 pg/ml son sugestivos en presencia de tumoracin pancretica. PPOMA (TUMOR SECRETOR DE POLIPPTIDO PANCRETICO) La secrecin de polipptido pancretico puede causar, dolor en el hemiabdomen superior, hemorragia del tracto gastrointestinal, prdida de peso, diarrea, rash eritematoso, pruriginoso, escamoso que afecta la cara, manos, trax, abdomen y perin. El acetato de octreotide puede disminuir la secrecin de polipptido pancretico en mas del 90% de los casos. VIPOMA (TUMOR SECRETOR DE PEPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO) El exceso de VIP provoca diarrea secretora severa con deshidratacin e hipopotasemia, debilidad y letargo Puede haber aclorhidria por inhibicin de la secrecin cida gstrica. Se ha descrito adems dolor abdominal clico, hipofosfatemia, hipercalcemia, rubor, intolerancia a la glucosa y litiasis renal. Niveles circulantes de pptido intestinal vasoactivo por encima de 250 pg/ml son sugestivos si hay masa pancretica concomitante. El acetato de octreotide controla el volumen de la materia fecal y las perdidas de electrolitos, disminuye los niveles sricos de VIP y calcio e inhibe la secrecin de hormonas gastrointestinales asociadas en el 70% de los casos. Se utilizan como coadyuvantes los esteroides, la indometacina (disminuye los niveles elevados de prostaglandinas E que tienen estos pacientes) y el carbonato de litio ya que inhibe al AMPc y disminuye la intensidad de la diarrea. METODOLOGIA DIAGNOSTICA EN GENERAL La tomografa computada abdominal es el mejor estudio diagnstico para visualizar los tumores primarios del pncreas endocrino y las metstasis hepticas (salvo los insulinomas quienes deben evaluarse mediante angiografa). Ecografa endoscpica transduodenal. Se pueden emplear pequeas sondas ecogrficas colocadas por va endoscpica para detectar pequeos tumores localizados en la cabeza del pncreas, la regin periduodenal y la submucosa del duodeno (gastrinoma y somatostatinoma). Muestreo percutneo transheptico de la vena porta. Si bien este procedimiento es muy complejo y no se realiza en todo el mundo, permite detectar un aumento marcado de los niveles de hormonas peptdicas en el efluente venoso que drena regiones especficas del pncreas en el 50-90% de los casos. Biopsia percutnea con aguja. La aspiracin percutana con aguja guiada por tomografa computada puede ayudar a diferenciar los grandes tumores del pncreas exocrino de las neoplasias endocrinas. Estos tumores pueden extenderse a rganos contigos como el bazo, el estmago, el colon o el retroperitoneo. Por va linftica comprometen los ganglios linfticos periduodenales, coledocianos y celacos. Es raro que metastaticen a distancia, siendo las metstasis ms comunes las hepticas. TRATAMIENTO
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La ciruga representa el nico tratamiento potencialmente curativo y se recomienda en cualquier paciente que no presente enfermedad metastsica extensa. El tipo de procedimiento quirrgico depende de la localizacin del tumor, el tipo celular, el tamao, la multiplicidad y el grado de invasin local. Las 2 importantes categoras quirrgicas de los tumores pancreticos endocrinos son, los que se localizan hacia la derecha de la arteria mesentrica superior y los que se localizan hacia la izquierda. Los que se localizan hacia la derecha en ms del 50% de los casos, requieren pancreatectoma subtotal o duodenopancreatectoma (gastrinoma, somatostatinoma, VIPoma, PPoma), mientras que los localizados hacia la izquierda en ms del 50% de los casos requieren pancreatectoma distal (insulinoma, glucagonoma). A veces debido a su dificil localizacin se puede utilizar a la laparotoma exploradora para localizar el tumor. Durante el acto quirrgico se puede recurrir a la ecografa intraoperatoria, a la transiluminacin duodenal endoscpica intraoperatoria (permite identificar pequeos gastrinomas, somatostatinomas y Ppomas); la duodenotoma con palpacin intraluminal. Este es un procedimiento riesgoso, por lo que solo esta indicado en pacientes que no presentan evidencia de enfermedad pancretica ni ganglionar, pese a una exhaustiva bsqueda intraoperatoria. Pancreatectoma subtotal. Esta indicada la reseccin del 90% del pncreas (subtotal), en presencia de lesiones localizadas en la cabeza del pncreas (gastrinoma, somatostatinoma, VIPoma) que no son pasibles de reseccin local. Se prefiere este mtodo, de ser posible, ya que tiene una morbimortalidad mucho menor que la pancreaticoduodenectoma, adems la pancreatectoma a ciegas, puede curar el 75% de los VIPomas, mas del 50% de los insulinomas y el 35% de los glucagonomas. Pancreaticoduodenectoma (procedimiento de Whipple). Dada su alta morbimortalidad, slo esta justificada en pacientes con lesiones malignas grandes u obstructivas localizadas en la cabeza del pncreas. Si la reseccin completa es imposible, la reseccin subtotal de los depsitos tumorales primarios y metastsicos, puede brindar un alivio importante en casos de tumores pancreticos endocrinos de crecimiento lento pero funcionalmente activos. Los pacientes con gastrinoma no controlado y enfermedad ulcerosa pptica fulminante, que no responden a las medicaciones antisecretoras, se pueden beneficiar con una gastrectoma total, aunque este procedimiento conlleva una tasa de mortalidad del 6-15%. Teniendo en cuenta la velocidad de crecimiento y la falta de sensibilidad clnica, nunca esta indicada la radioterapia en el tratamiento de los procesos malignos del pncreas endocrino sea cual fuere su histologa. Quimioterapia: la estreptozotocina es el ms activo de los agentes quimioterapicos: induce una tasa de respuesta global de 30-40% y una tasa de respuesta completa del 10%, que persiste de 12 a 17 meses. Dentro de los efectos colaterales se mencionan nuseas, vmitos (100%), insuficiencia renal y proteinuria (65%), disfuncin heptica (60%) y leucopenia (20%). En la actualidad se esta desarrollando la clorozotocina, es similar pero menos nefrotxico. El agregado de fluorouracilo o doxorrubicina a la estreptozotocina prcticamente duplica las tasas de respuesta global y completa observadas con la estreptozotocina sola. El interfern alfa ha inducido una tasa de respuesta del 77% (reduccin mayor al 50% del tamao o de los marcadores tumorales). Pronstico Estos tumores suelen ser indolentes y los pacientes sobreviven con frecuencia 10 aos, incluso con metstasis hepticas. La recurrencia del gastrinoma es del 77%, del insulinoma del 11%, del glucagonoma del 70% y del somatostatinoma del 25%. Los
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pacientes deben ser controlados cada 3 meses durante 2 aos, cada 6 meses durante otros 3-7 aos y anualmente de ah en adelante.
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Fisiopatologa
Se produce por sustancias que son normalmente detoxificadas por el hgado, y que al producirse la insuficiencia heptica alcanzan la circulacin sistmica y atraviesan la barrera hematoenceflica. Las sustancias implicadas han sido: a) amonaco: en parte es producido por las bacterias colnicas y parte por la desaminacin de la glutamina en el intestino delgado. En el primer paso heptico se extrae normalmente un 80% y es transformado en urea en el ciclo de la urea en los hepatocitos periportales. El msculo participa tambin de la captacin de amonaco de la sangre (eliminan un 50%) pero durante el ejercicio moderado o intenso el msculo lo libera a la circulacin. El rin sintetiza amonaco pero slo una cantidad pequea pasa a la circulacin. b) Sustancias txicas de origen intestinal con actividad simil benzodiacepinas: ejerceran sus efectos actuando sobre los receptores GABA cerebrales. Podran actuar directamente sobre el GABA o actuar sobre las mitocondrias de los astrocitos estimulando la sntesis de neuroesteroides que luego provocaran efectos sobre los receptores GABA. Ello explicara la mejora de los sntomas de la encefalopata con flumazenilo que es un antagonista del receptor de las benzodiacepinas. (solo es eficaz en 30% de los pacientes). c) Manganeso: esta elevado en los pacientes con insuficiencia heptica y se acumula en los ganglios de la base provocando la aparicin de sntomas extrapiramidales. d) Mercaptanos y cidos grasos de cadena corta. e) Aumento de los aminocidos aromticos (tirosina, fenilalanina y triptofano) con una disminucin de los aminocidos ramificados. A partir de los aminocidos araomticos se fabrican falsos neurotransmisores.
ALTERACIONES ANATOMOPATOLGICAS
Las clulas ms afectadas por la encefalopata heptica son los astrocitos. Se presentan con aumento de tamao, ncleo plido y nuclolo prominente con edema celular. El astrocito desintoxica el amonaco transformando al glutamato en glutamina. Los altos niveles intracelulares de glutamina provocan aumento de la osmolaridad celular y edema cerebral. As la encefalopata heptica sera en verdad una gliopata. El edema de los astrocitos interfiere con la liberacin de iones y de neurotransmisores. Habra una disminucin de la recaptacin sinptica de glutamato con trastornos de la neurotransmisin glutamatrgica. Se han descrito en la insuficiencia heptica alteraciones del glutamato, GABA, serotonina, dopamina, opioides endogenos e histamina. 153
Se ha descrito en estos pacientes alteraciones en el consumo de oxgeno y de glucosa a nivel cerebral y disminucin del flujo sanguneo cerebral. El edema cerebral puede producir hipertensin endocraneana y muerte por enclavamiento. Factores precipitantes de la insuficiencia heptica 1- Dietas con alto contenido proteco 2- Hipokalemia 3- Alcalosis metablica 4- Depresores del sistema nervioso central (psicofrmacos y opiaceos) 5- Constipacin 6- Hemorragia digestiva. 7- Sepsis 8- Uremia 9- Deshidratacin 10- Derivacin porto sistmica 30% de los casos. CUADRO CLINICO Se lo divide en tres fases: a) Fase incipiente: el paciente presenta alteraciones sutiles de la personalidad (a veces solo advertidas por sus familiares), hiperventilacin con alcalosis respiratoria, inversin del ritmo del sueo (estn excitados durante la noche y somnolientos durante el da), y pueden tener flapping o asterixis: se produce por una alteracin de los ncleos motores dienceflicos que regulan a los msculos agonistas y antagonistas para el mantenimiento de la postura. El paciente puede tener adems apraxia de construccin (si le hacemos dibujar una casita en una hoja es incapaz de efectuar normalmente dicho dibujo simple)b) Fase intermedia: presenta obnubilacin, confusin o estupor mental. Pueden aparecer hiperreflexia, signo de Babinski, signos de foco neurolgico. Fetor hepaticus (aliento heptico caracterstico) c) Fase grave: paciente en coma, severo edema cerebral, hipertensin endocraneana, convulsiones, rigidez de descerebracin, enclavamiento y muerte d) Forma crnica persistente: aparece en pacientes que tienen episodios recidivantes de encefalopata aguda, o que no se recuperan totalmente de una forma aguda a pesar del tratamiento efectuado. Suelen presentar un aumento crnico del tono motor, enlentecimiento mental y motor, disartria, hipomimia, dificultad en la atencin, apraxias, evoluciona a la demencia con un parkinsonismo intenso, pueden tener adems un sndrome atxico por meolopata con paraparesia espstica progresiva. e) Forma mnima o latente o subclnica: son pacientes con disfuncin cerebral leve que slo se pone en evidencia al efectuar pruebas cognitivas psicomtricas. Se recomienda realizar estas pruebas a los pacientes cirrticos asintomticos que desarrollan actividades que requieren atencin y capacidad motora. METODOLOGIA DE ESTUDIO DE LA ENCEFALOPATIA HEPATICA A) Pruebas neuropsicolgicas cognitivas
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B) EEG: se observa en l un retraso en la frecuencia en la zona frontal y central que progresa hacia la zona posterior. Es tpico ver frecuencias bajas con ondas trifsicas de voltaje alto. C) Potenciales evocados cerebrales D) Resonancia magntica: muestra una hiperintensidad tpica en el ncleo plido en T1, que se relaciona con mayores manifestaciones parkinsonianas y se debera al depsito de manganeso. En el LCR puede haber un aumento de las protenas, del cido glutmico y de la glutamina. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Encefalopata alcohlica, abstinencia alcohlica, encefalopata de Wernicke Korsakoff, encefalopata sptica. TRATAMIENTO --Restriccin de la ingesta proteica durante tiempo corto, dieta a predominio de vegetales que favorecen por las fibras la eliminacin de las sustancias nitrogenadas. Lactulosa es metabolizada por las bacterias del colon con formacin de lactato y acetato lo que disminuye el pH fecal y aumenta la excrecin fecal de nitrgeno y disminuye las concentraciones plasmticas de amonaco. 30 a 50 ml cada 1 a 2 hs o en enemas 300 ml en 1 a 3 litros de agua, luego 15 a 30 ml cada 6 hs,o enemas cada 8 horas. El enema permite su administracin aunque est en ileo. La dosis de mantenimiento a elegir es la que induce 2 a 3 deposiciones blandas por da. Como efectos adversos produce gases, gusto dulce, calambres abdominales. Neomicina, es un antibitico aminoglucsido, 3 a 6 g por da durante 3 das, luego 1 a 2 g por da reduce la flora intestinal Metronidazol 250 mg cada 12 hs (se han usado adems la vancomicina y la rifaximina) Flumazenilo: es un antagonistra selectivo del receptor benzodiacepnico central 0,4 a 2 mg intravenoso Ornitina /aspartato: facilita la sntesis de la urea y de la glutamina lo que disminuye el amonaco en la sangre. Sulfato de Cinc 600 mg por da: actua como cofactor de las enzimas del ciclo de la urea Bromoergocriptina: mejora los sntomas extrapiramidales. Enemas evacuantes reglados para eliminar restos de melena y evitar el estreimiento. En las formas ms graves el paciente pasa a terapia intensiva y es puesto en asistencia respiratoria mecanca con medicin de la presin intracraneana. Comienza protocolo de insuficiencia heptica masiva (vide infra)
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CUADRO CLINICO
El cuadro clnico esta dominado por un fracaso de mltiples parnquimas: a) Encefalopata heptica que puede producir hipertensin endocraneana y muerte por enclavamiento b) Hipoglucemia 156
c) d) e) f) g) h)
Hemorragia digestiva por gastritis erosiva o vrices esofgicas Coagulacin intravascular diseminada Sndrome hepatorrenal (llega al 70% en la intoxicacin con paracetamol) Sepsis sobre todo a gram negativos y candida Hipofosfatemia, hipomagnesemia e hipokalemia Vasodilatacin sistmica con circulacin hiperdinmica con disminucin de la diferencia arteriovenosa de oxgeno por lesiones microtrombticas en la microcirculacin.
TRATAMIENTO
Plan de hidratacin amplio con coloides y cristaloides Uso de vasopresores como la dopamina Infusin de N acetilcistena y prostaciclinas para mejorar el aporte y consumo de oxgeno. Infusin de vasopresina si la vasodilatacion es muy intensa. Para controlar la hipertensin endocraneana: cabecera de la cama a 30, Asistencia respiratoria mecnica con hiperventilacin. tiopental intravenoso, medicin de la presin intracraneana. Difenilhidantona para prevenir convulsiones y disminuir el edema cerebral Flumacenilo Hemofiltracin venovenosa continua Profilaxis antibitica con ceftazidime + ciprofloxacina, fluconazol si se sospecha Cndida. Alimentacin enteral, dextrosa al 25% para evitar hipoglucemia Trasplante heptico
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CATEGORA Peritonitis bacteriana espontnea (PBE) Neutrascitis Bacteriascitis monomicrobiana Bacteriascitis polimicrobiana Peritonitis bacteriana secundaria (PB2)
ANLISIS DEL LQUIDO ASCTICO PMN >=250/mm3 + cultivo (+) para 1 germen PMN >= 250/mm3 + cultivo (-) PMN <250/mm3 + cultivo (+) para 1 germen PMN <250/mm3 + cultivo (+) para ms de un germen PMN >=250/mm3 + cultivo (+) para ms de un germen
El tratamiento es con antibiticos y debe instaurarse en forma inmediata, el antibitico de eleccin es la ceftriazona 1 g cada 12 hs por via intravenosa por 14 das. Se evitn los aminoglucsidos por el riesgo de falla renal. Los pacientes con peritonitis espontnea primaria, habitualmente responden dentro de las 48 horas al tratamiento antimicrobiano adecuado, observndose un descenso progresivo del nmero de leucocitos del lquido asctico. La peritonitis espontnea del cirrtico es una infeccin altamente recidivante, la probabilidad de tener un nuevo episodio es de ms del 70% dentro del primer ao, siendo ms frecuente en pacientes con protenas en el lquido asctico menores de 10 g/l. Ello se debe a que estos pacientes tienen una menor actividad bactericida en su lquido ascitico. Se recomienda por ello que los enfermos que superaron una peritonitis espontnea reciban antibioticoterapia permanente profilctica, se utiliza a tal fin un comprimido diario de norfloxacina o ciprofloxacina oral La mortalidad de la peritonitis bacteriana espontnea en su primer episodio es del 12% y un 20 % de los afectados se cura pero con deterioro de su funcin heptica y renal
BACTERIASCITIS
Bacteriascitis monomicrobiana: se diagnostica con un cultivo positivo de lquido asctico para un solo germen y un recuento de neutrfilos menor a 250/mm3. Quizs una de las explicaciones para la no presencia de abundantes neutrfilos en el lquido asctico sera que el paciente tiene una defensa inmune intraperitoneal ms eficiente a cargo de los macrfagos o que tiene cierta incapacidad para opsonizar adecuadamente a las bacterias, lo que implica menor estimulacin para el pasaje de neutrfilos a la cavidad peritoneal. Si el paciente presenta bacteriascitis y est asintomtico no se les administra tratamiento. Pero si presentan sntomas similares a la peritonitis espontnea deben ser tratados de inmediato ya que un 60% progresan a la peritonitis espontnea del cirrtico Bacteriascitis polimicrobiana: tienen un recuento de neutrfilos menor de 250 por mm3 de lquido asctico y un cultivos positivo para ms de un germen, sin una fuente de infeccin intraabdominal evidente que requiera tratamiento quirrgico. La bacteriascitis polimicrobiana se diagnostica esencialmente por una perforacin intestinal inadvertida por la aguja de la paracentesis. La perforacin del intestino por una aguja es muy bien tolerada; slo el 18% de los pacientes a los que se les perfora el intestino de esta manera desarrollan peritonitis, y slo el 0,07% de las paracentesis causan peritonitis. Tendran un mayor riesgo de peritonitis los pacientes con protenas totales bajas en el lquido asctico, mientras que los que tienen un valor adecuado, la capacidad opsonisante mantendra libre de grmenes al mismo. Si se tratan, debe cubrirse empricamente con Ceftriaxona ms Metronidazol; otra conducta sera repetir las paracentesis esperando el viraje del lquido y si esto sucediera, iniciar tratamiento antibitico de inmediato.
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solamente con antibiticos. La peritonitis secundaria puede ocurrir en cualquier paciente con ascitis, incluso en aquellos con ascitis de causa no cirrtica. Estos pacientes infectados con ascitis aunque tengan perforacin visceral no suelen desarrollar un cuadro clsico de abdomen agudo, debido a que los signos peritoneales requieren el contacto de la vscera inflamada con la superficie del peritoneo parietal, cosa que no sucede cuando hay ascitis de gran cuanta interpuesta.. La peritonitis secundaria por perforacin de vscera hueca debe ser sospechada cuando se tiene un lquido asctico con dos de los tres siguientes criterios: Protenas totales > 1 g% Glucosa <0.5 g/l LDH > al lmite superior srico normal (habitualmente 225 mU/ml). Todos los lquidos de las perforaciones demuestran la presencia de mltiples organismos en los cultivos (100% polimicrobianos en la peritonitis secundaria contra 12% en la PBE); excepto en la ruptura de la vescula biliar. Si en la tincin de Gram (de alta utilidad diagnstica en la peritonitis secundaria), se ven mltiples bacterias y gran cantidad de PMN, la probabilidad de perforacin es muy alta. Un lquido asctico marrn con una concentracin de bilirrubina mayor de 6 mg% y ms elevada que el nivel srico es indicativa de perforacin biliar o intestinal, especialmente de intestino superior. El anlisis del lquido asctico es de gran utilidad para determinar cuales pacientes probablemente presenten perforacin intestinal: estos pacientes necesitan una evaluacin radiolgica de emergencia y tratamiento quirrgico. La cobertura antibitica ser con ceftriazona + metronidazol.
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Cuadro clnico
Forma aguda: el paciente se presenta con hepatomegalia masiva de aparicin brusca, insuficiencia hepatica masiva, ascitis de rpida aparicion , dolor abdominal en hipocondrio derecho y aumento de las transaminasas por la isquemia heptica. Forma subaguda o crnica: se presentan con molestias vagas en hipocondrio derecho, hepatomegalia, hipertensin portal, ascitis e insuficiencia heptica. Puede evolucionar con necrosis centrolobulillar a la cirrosis
Hallazgos anatomopatolgicos
Forma aguda: hepatomegalia congestiva con higado de color rojo purpura. En la histologia hay congestin centrolubilillar con dilatacion sinusoidal y necrosis hepatocitaria centrolobulillar. Forma subaguda o crnica: hgado cirrtico atrfico pero con hipertrofia del lbulo caudado (drena sangre directamente a la vena cava inferior para tratar de compensar la oclusin de la supraheptica). Histolgicamente hay cirrosis con oblitaracin completa de las venas centrolobulillares. 162
METODOLOGIA DIAGNOSTICA
Laboratorio: En el laboratorio la ictericia no es frecuente, y hay elevacin de las transaminasas y de la fosfatasa alcalina en 40% de los casos. En los casos hiperagudos puede haber transaminasas mayores de 1000, con un lquido asctico con protenas mayores de 2 g/dl. Interconsulta a hematologa para estudiar la coagulacin. En muchos casos se requiere que el paciente sea anticoagulado. Ecodoppler heptico: tiene 90% de sensibilidad para efectuar el diagnstico, se ven la oclusin de la supraheptica y la vena cava inferior y la hipertrofia del lbulo caudado. A veces permite ver trombo, membrana o tumor que comprime los vasos. Tomografa computada con contraste: se puede ver la falta de visualizacin de la supraheptica o la obstruccin por trombos y las membranas, o compresin tumoral y la hipertrofia del caudado. Resonancia magntica: permite ver los mismos hallazgos que la tomografa Angiografa: es el gold standard, las venas suprahepticas se observan estrechadas e irregulares con trombos en su interior con una imagen en telaraa por la recanalizacin parcial. Biopsia heptica: para detectar los cambios cirrticos
EVOLUCIN CLINICA
Sin tratamiento mueren dentro de los tres aos de su diagnstico
TRATAMIENTO
Se puede intentar en agudo lisar el trombo con trombolticos y anticoagulantes Se puede intentar destapar el vaso con angioplasta con balon inflable y colocacin de stent. Ciruga de descompresin para disminuir la hipertensin portal: se puede efectuar una derivacin porto cava latero-lateral, una derivacin mesentrica superior-cava o una derivacin cava-auricula si lo que est tapado es la vena cava inferior. En las forma agudas y fulminantes: trasplante heptico
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c) Ictericia d) Nuseas y vmitos. En el laboratorio hay aumento de las transaminasas. El diagnstico se confirma con la tomografa computada con contraste intravenoso, donde se observa una lesin con forma de cua. Tambin se puede poner en evidencia en la resonancia magntica. El ecodoppler permite ver si la arteria heptica esta permeable y tambin se puede hacer una angiografa del tronco celaco. El diagnstico diferencial es con el absceso de hgado. (los infartos a veces pueden secundariamente infectarse).
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COLECISTITIS AGUDA
Es la inflamacin y distensin de la vescula con engrosamiento de la pared vesicular. El cuadro clnico est caracterizado por dolor abdominal en hipocondrio derecho que no alivia con antiespasmdicos comunes (a diferencia del clico biliar), signo de Murphy positivo, defensa en hipocondrio derecho, puede haber reaccin peritoneal, hay fiebre y leucocitocis. Es una de las urgencias abdominales mas frecuentes, se presenta en el 10 a 20% de los pacientes que presentan litiasis sintomtica. Es ms frecuente en mujeres y en la edad media de la vida. Fisiopatologia: Distinguimos dos tipos de colecistitis: Colecistitis litisica: en ella la etiologa de la dilatacin e inflamacin vesicular est dada por el enclavamiento de un lito en el bacinete de la vescula. Colecistitis alitisica: en ella la etiologa no est en relacin a un lito enclavado, son producidas por compromiso de la vasculatura de la vescula con gangrena vesicular. Se las observa en pacientes diabticos, en spticos y en enfermos con fracaso multiorgnico y en las vasculitis. Atencin: estos pacientes pueden tener clculos intravesiculares, lo que se expresa con el trmino alitisico es que la colecistitis no es producida por el enclavamiento de un clculo.
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En la colecistitis litisica la inflamacion aguda de la vescula puede producirse por la obstruccin del conducto cstico por un clculo. La respuesta inflamatoria suele producirse por tres factores: 1) La inflamacion mecnica producida por el aumento de la presin intraluminal y la distencin que origina isquemia de la mucosa. 2) La inflamacin quimica producida por la liberacion de lisolectina (debido a la accin de la fosfolipasa sobre la lecitina de la bilis) y por otros factores tisulares locales. 3) La inflamacion bacteriana que puede existir en un 50 a 85% de los pacientes con colecistitis aguda. Los microorganismos aislados con mayor frecuencia son: E. Coli, Klebsiela, Streptococus del grupo D, anaerobios intestinales (bacteroides) en pacientes diabticos o mayores de 60 aos. Grados o estadios de la colecistitis: Grado I: Hidrpica aguda: sin contenido purulento . Liquido seroso, ya no contiene bilis en su interior por la obstruccion del cstico. Grado II Aguda catarral Aguda edematosa Aguda exudativa Supurada simple Aguda necrotica y/o gangrenosa. Clnica. El cuadro clnico puede ser la primera manifestacin de la enfermedad biliar u ocurrir en enfermos con antecedentes de dispepsia o de clicos biliares. El dolor en la zona vesicular (hipocondrio derecho), con irradiacin hacia el dorso o el hombro derecho, no difiere del dolor del clico vesicular y constituye un dolor visceral resultante de la distencin de la vescula. Puede manifestarse como epigastralgia. Cuando el proceso inflamatorio progresa e invade la superficie peritoneal, el dolor es ms intenso y se agrega defensa o contractura. Al examen fsico se comprueba exacerbacin del dolor durante la palpacin subcostal que detiene la respiracin (signo de Murphy), o ante la percusin del hipocondrio derecho o de la fosa lumbar homolateral. En un tercio de pacientes puede palparse la vescula distendida. Normalmente la vescula biliar no se palpa aunque sobresalga del reborde heptico, debido a la escasa consistencia del reservorio que contiene bilis a escasa tensin. La palpacin es posible en condiciones patolgicas cuando existe obstruccin de la va biliar, inflamacin vesicular o neoplasias de ese rgano. La palpacin de punto doloroso, punto vesicular o cstico puede despertar un dolor en un punto fijo, llamado vesicular. Para encontrar el punto vesicular se traza en los lmites del cuadrante superior derecho un ngulo recto cuyo vrtice pase por el ombligo, el lado vertical corresponde a la lnea media y el lado horizontal a la lnea umbilical. Se traza otra lnea que parta el vrtice del ngulo y alcance el pliegue de la axila derecha. El punto en que esta ltima cruza el reborde costal, constituye el punto cstico o vesicular.
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La investigacin del punto vesicular se realiza de diferentes maneras. La palpacin uni o bidigital se efecta en decbito dorsal, profundizando oblicuamente en direccin ceflica hasta alcanzar el fondo del reservorio. La maniobra de Murphy facilita la bsqueda del dolor vesicular. El mdico se coloca a la derecha del paciente y coloca la extremidad de los dedos de mano derecha bajo el reborde condrocostal. Se indica al paciente que inspire profundamente. En el momento en que la vescula enferma toca el dedo explorador, el paciente interrumpe la respiracin y acusa intenso dolor. Una variante de esta maniobra consiste en colocar los dedos pulgares adosados, con el pulpejo en la regin vesicular y los restantes dedos de las dos manos afirmados en las bases hemitorcicas, para inmovilizarlas. Al hacer respirar al enfermo, se reproduce la interrupcin de la respiracin por el intenso dolor. Al dolor se asocian fiebre con escalofros, vmitos y en algunas oportunidades leo reflejo. Solamente en el 10% de los casos hay ictericia porque la vescula muy distendida puede ejercer cierta compresin del coldoco (sndrome de Mirizzi) METODOLOGIA DE ESTUDIO En el 75% de los pacientes hay leucocitosis con neutrofilia. El aumento de bilirrubina se observa en el 10% de los casos y no siempre implica la presencia de litiasis coledociana, cuya incidencia asociada a la colecistitis aguda es cerca de 10%. En el 40% de los pacientes puede existir un ligero aumento de las transaminasas y en el 15% la fosfatasa alcalina est elevada, an en ausencia de clculos en la va biliar principal. Diagnstico por imgenes. La radiografa simple puede demostrar en el 20% de los casos los clculos de calcio. En algunos casos puede demostrar el leo que acompaa a la colecistitis. La ecografa es el mtodo de eleccin y no tiene contraindicaciones. Primeramente puede demostrar la litiasis. Los signos ecogrficos caractersticos son el aumento de espesor de la pared vesicular, aumento del dimetro transversal mayor de 4,5 cm y una ecotransparencia rodendola. La presencia de gas intramural es sugestivo de colecistitis enfisematosa. La presencia de barro biliar es otra caracterstica observada en las colecistitis alitisicas. Signos ecograficos caracteristicos 1) Presencia de un clculo en el bacinete 2) Aumento del dimetro transversal, mximo hasta 4.5 cm 3) Pared engrosada, mnimo hasta 3mm 4) Edema de la pared. 5) Colecciones paravesiculares. 6) Vesicula hepatizada: es cuando hay abundante pus y la ecogenicidad es similar a la heptica La tomografa computada abdominal tiene valor limitado. Los signos son el aumento del grosor parietal (con contraste endovenoso) y la distensin vesicular. La colangiografa radioisotpica mediante inoculacin de derivados del cido iminodiactico marcados con Tc99m permite, por su excrecin a travs de bilis, diagnosticar la obstruccin del cstico, que est presente en todas las colecistitis agudas. Se considera positivo para colecistitis cuando no se consigue la imagen vesicular despus de una hora de inyeccin y hay radioactividad en el duodeno. Su utilidad fundamental es para descartar una colecistitisaguda cuando se observa el llenado vesicular que demuestra permeabilidad del conducto cstico. 169
COMPLICACIONES
Empiema vesicular: Es una complicacin de la colecistitis en la cual la luz de la vescula biliar se llena con material purulento, cuyo drenaje est impedido por la presencia de un clculo en el cstico. Tambin puede ocurrir en la colecistitis alitisica y en el cncer vesicular. Dejado a su evolucin produce sepsis, necrosis y perforacin vesicular con peritonitis biliar, y fistulas vesico-intestinales. La perforacion vesicular temprana puede producir una peritonitis biliar. Fistula bilio-entrica: A veces al perforarse la vescula se forma un plastrn inflamatorio que contiene y obtura la perforacin. En otros casos, se producen adherencias con otras visceras huecas como duodeno, estmago, colon con aparicin de fstulas bilioentricas, detectadas por el hallazgo en la radiografa simple de abdomen de aire en la vescula o en la va biliar. A travs de dichas fstulas puede ocurrir el pasaje de los litos al intestino, donde son movilizados por el peristaltismo pero pueden quedar impactados en la vlvula ileocecal provocando un ileo biliar. Diagnostico diferencial: Colestasis. Oclusin biliar. Pancreatitis aguda: Ulcera perforada: Colico renal:. Absceso hepatico. Apendicitis aguda. Neumonia de base derecha Infarto agudo de miocardio de cara inferior
TRATAMIENTO DE LA COLECISTITIS a) Nada por boca b) Colocacin de va intravenosa y plan de hidratacin c) Colocacin de sonda nasogstrica si hay vmitos d) Manejo del dolor con anticolinrgicos derivados de la atropina e) Contraindicado el uso de opiceos para el dolor por estimular la contraccin de la va biliar f) Antibiticos: 1era opcin: ceftriazona 1 g cada 12 hs 2da opcin: gentamicina 80 mg cada 8 horas Si se trata de paciente mayor de 60 aos, diabtico o de colecistitis alitisica: agregar metronidazol 500 mg cada 12 hs por mayor frecuencia de grmenes anaerobios. g) Solicitar ecografa de urgencia para confirmar diagnstico h) Ciruga colecistectoma laparoscpica, si hay dificultad tcnica se efecta colecistectoma a cielo abierto. Slo en paciente muy grave en Terapia Intensiva con colecistitis alitisica en el contexto de fracaso multiorgnico se puede efectuar colecistostoma (consiste en abocar la vescula biliar al exterior y extraer los clculos).
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Toda obstruccin total de la va biliar debe resolverse dentro de las 72 horas ya que si no comienzan a aparecer las complicaciones
COMPLICACIONES DE LA COLANGITIS SI NO ES TRATADA a) Colangitis: es la infeccin de la bilis acumulada en el coldoco. Se comporta como si fuera un absceso no drenado produce fiebre intermitente y sptica con escalofros y si no es resuelta puede evolucionar a una sepsis y a la presencia de mltiples microabscesos hepticos. Se la trata con antibiticos para cubrir los gram negativos, ceftriazona 1 g cada 12 hs + metronidazol y drenaje quirrgico o endoscpico de la va biliar. b) Insuficiencia renal aguda por necrosis tubular aguda se produce porque la bilirrubina directa es txica para los tbulos renales. c) Si la obstruccin no es solucionada en 6 semanas el hgado evoluciona progresivamente a una cirrosis biliar secundaria a la obstruccin. d) El depsito de lpidos en la piel en forma de xantomas (xantelasmas) guarda relacin con la concentracin de lpidos y colesterol. Aparecen slo en las formas prolongadas de colestasis.
Etiologa de la colestasis extraheptica. Procesos benignos. - Litiasis coledociana y/o de los hepticos - Estenosis benigna de la va biliar primaria postquirrgica - Colangitis esclerosante primaria - Tumores benignos de la va biliar principal - Quistes de coldoco - Disfuncin del esfinter de Oddi - Quistes de las vas biliares extrahepticas (Caroli) - Quiste hidtico abierto en la va biliar - Ascaris - Fasciola heptica - Clonorchis sinensis - Ulcera duodenal penetrante - Pancreatitis aguda y crnica - Hemobilia con hematomas en el coldoco - Atresia de la va biliar en lactantes - Enfermedad duodenal (Crohn de duodeno, divertculo, gastroenteritis eosinfila) - Colecistitis (sindrome de Mirizzi) Procesos malignos Carcinoma de la cabeza del pncreas Carcinoma de la ampolla de Vater (ampuloma) Carcinoma de la va biliar principal Carcinoma de los hepticos Carcinoma de vescula 172
Hemobilia: se produce secundariamente a trauma heptico, ruptura de aneurisma heptico, ascaridiasis, neoplasias de la va biliar, coledocolitiasis o ruptura de absceso heptico. Producen obstruccin de la va biliar con hemorragia digestiva alta. Estrictura de la va biliar luego de transplante heptico: Se producen en 15% de los pacientes, por trombosis de la arteria heptica o vena portal con isquemia o fenmenos inmunolgicos de rechazo o por una preservacin pretransplante prolongada con dao por isquemia y reperfusin. Compresin coledociana por causas benignas pancreticas: puede verse por tumores benignos, quistes, pancreatitis agudas y crnicas (en estas ultimas en 7% de los casos) Espasmo del esfnter de Oddi: presentan altas presiones en la manometra del esfnter con respuestas enrgicas anormales ante la comida grasa o la CCK. Puede asociarse a dilatacin coledociana, retardo del vaciamiento del contraste luego de la colangiografa retrgrada endoscpica, y elevacin de las enzimas hepticas. Pueden presentar dolor clico o dolor postcolecistectoma. Se los trata con esfinterectoma endoscpica. Parasitosis intracoledociana: Puede producirse por Fasciola heptica, Clonorchis sinensis y Ascaris lumbricoides. Clonorquiasis: es producida por el Clonorquis sinensis, la forma aguda aparece una semana despus de comer pescado mal cocido. Tienen fiebre, hepatomegalia, eosinofilia y aumento de la fosfatasa alcalina. Hay infiltrados en los espacios porta con proliferacin de los parsitos en los conductos biliares con clculos intrahepticos y colangitis supuradas recurrentes. Si los parsitos migran hacia el conducto pancretico puede producir pancreatitis aguda. Se diagnostica en materia fecal y en material aspirado de la bilis. La colangiografa retrograda puede ser patolgica. Fascioliasis: es un parsito comn del tracto biliar de ovejas y vacas. La forma aguda produce dolor abdominal, hepatomegalia, fiebre, vmitos, ictericia, leucocitosis y eosinofilia. En la fase crnica, proliferan en la va biliar produciendo obstruccin y colecistitis, a largo plazo puede evolucionar a una cirrosis biliar. Si anida en faringe y laringe genera cuadros asfcticos. En piel y en tejido celular subcutneo, puede producir ndulos migratorios de 2 a 5 cm. Es raro que anide en pulmn, peritoneo, msculos, ojos y cerebro. El examen fecal revela la presencia de los huevos. Se puede examinar la bilis y el contenido duodenal y la colangiografa retrgrada es patolgica. METODOLOGIA DE ESTUDIO Los hallazgos de laboratorio comunes a todas las formas de colestasis son el aumento de la bilirrubina total a predominio de la bilirrubina conjugada, y la elevacin de la fosfatasa alcalina (ALP), la gama-glutamil-transpeptidasa (GGT), la 5- nucleotidasa. Las transaminasas pueden estar ligeramente aumentadas, muy aumentadas o normales, segn la etiologa.
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Ecografa. La presencia de un rbol biliar dilatado hace el diagnstico de colestasis extraheptica ya que esta dilatacin no ocurre en las colestasis intraheptica. Se la observa como una tpica imagen tubular tortuosa, en ocasiones de aspecto estrellado. El dimetro normal del coldoco es entre 2 y 4 mm, y se considera que est dilatado cuando excede los 8 mm. Un dimetro entre 5 a 8 mm debe ser considerado sospechoso. Cuando existe dilatacin del coldoco y ms an cuando se dilatan los conductos hepticos, se suele ver el signo del doble canal o en escopeta de doble cao. Este signo se construye por la superposicin de la imagen de la dilatacin de la va biliar con la imagen de la vena porta. La dilatacin de ambos hepticos con dilatacin de la va biliar intraheptica en ambos lbulos, con un hepatocoldoco y una vescula biliar no dilatada, indica una obtruccin en la bifurcacin, de los hepticos. La dilatacin de la va biliar intraheptica en un solo lbulo orienta a una obstruccin a nivel del heptico correspondiente. La identificacin ecogrfica de los clculos se logra con ms frecuencia cuando el coldoco est dilatado que cuando su calibre es normal. La visualizacin de clculos en la va biliar principal se logra en 60% de los casos. El diagnstico de coledocolitiasis por ecografa no se basa nicamente en la visin directa del clculo, sino tambin en algunos signos indirectos resultantes de su migracin transpapilar, de los cuales el ms importante es la variacin del dimetro de los conductos biliar y pancretico. Tambin se ha descrito un engrosamiento reversible por edema de la pared del coldoco, provocado aparentemente por la descompresin brusca de la va biliar despus del pasaje transpapilar de un clculo. La presencia de tumores de cabeza de pncreas, la dilatacin y las caractersticas del conducto de Wirsung (regular en el carcinoma y en obstruccin litisica de papila e irregular en la pancreatitis crnica), los seudoquistes y las calcificaciones en pancreatitis crnicas son fcilmente observables en ecografas si el paciente es delgado y no hay gran interposicin de grasa o gases. Los ampulomas y los tumores del coldoco son pobremente visualizados en ecografas convencionales (transparietal) pero son accesibles al diagnstico mediante la ecografa endoscpica. Ecografa endoscpica. Combina la endoscopia y la ecografa en un solo instrumento. Proporciona una excelente visualizacin del pncreas, el coldoco distal hasta la bifurcacin, la regin papilar y las estructuras adyacentes. Tomografa computada abdominal: Permite una mejor diferenciacin de los tumores del pncreas, y de la pancreatitis crnica. Permite ver la dilatacin de la va biliar intraheptica. Su capacidad diagnstica es menor que la de ecografa para detectar clculos, barro biliar o lesiones mucosas de vescula. Los equipos helicoidales tienen mayor definicin que la TC convencional y permiten una excelente visualizacin del rbol biliar empleando contraste venoso, pero esta opacificacin es pobre cuando la cifra de bilirrubina supera los 2 mg/dL. Colangio-Resonancia magntica nuclear: consiste en una resonancia que se efecta con un contraste que se elimina por la va biliar. Permite muy buena evaluacin de la patologa de la va biliar. Colangiopancreatografa endoscpica retrgrada (ERCP): es un estudio endoscpico que se efectua con un aparato que permite la visualizacin lateral. Al llegar a la segunda porcion del duodeno permite localizar la papila de Vater (permite el diagnstico y biopsia de los ampulomas). La papila puede ser canalizada y se inyecta con contraste lo que permite ver todo el coldoco y el Wirsung. El estudio permite asi la visualizacin directa de las estenosis de coledoco y de Wirsung por neoplasias o causas beningnas. El estudio puede adems ser teraputico, ya que se puede realizar una incisin de la papila (papilotomia) e introducir en ella una canastilla para pescar los clculos que pueden estar 174
flotando en el coldoco, evitando asi una ciruga. El procedimiento tiene como complicacin que en el 3% de los casos puede producir pancreatitis. Colangiografa transparietoheptica: este procedimiento se usa cada vez menos, es til para visualizar los tumores altos de la va biliar que afectan a los hepticos (tumores del carrefour o bifurcacin o tumor de Klaskin) Consiste en ubicar bajo control ecogrfico o tomogrfico un conducto biliar dilatado intraheptico, al cual se lo punza y a travs de l se inyecta sustancia de contraste, que va a ser conducida hacia la va biiar superior. Biopsia heptica. Debe realizarse cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular difusa o una colestasis intraheptica. COLANGITIS INFECCIOSA El estasis biliar predispone a la aparicin de infeccin de la va biliar (colangitis). Es t[pica de ella la llamada triada de Charcot con ictericia obstructiva, fiebre y escalofros y en el laboratorio la presencia de leucocitosis con desviacin a la izquierda de la frmula leucocitaria. La fiebre es hctica o sptica en picos, propia de un proceso infeccioso no drenado con escalofros y signos de bacteremias recidivantes. Si dicha infeccin asciende a travs de la va biliar y llega al hgado se producirn mltiples microabscesos hepticos y el paciente puede evolucionar a la sepsis. La bilirrubina directa elevada es eliminada por filtrado glomerular y puede inducir lesiones tubulares renales con necrosis tubular aguda e insuficiencia renal. En la presencia de sepsis la aparicin de necrosis tubular renal es ms comn. Los grmenes que producen el cuadro sptico son gram negativos entricos y en pacientes aosos y diabticos se agregan los anaerobios bacteroides. En las colangitis adems del tratamiento antibitico con alguna cefalosporina de 3era generacin asociada a metronidazol, se debe efectuar el drenaje de la va biliar a la brevedad para evitar la aparicin de complicaciones. Dicho drenaje puede efectuarse: a) b) c) d) e) Drenajes externos por tubo de Kehr Anastomosis quirrgicas coldoco/intestinales Papilotomia endoscpica con apertura del esfinter de Oddi Drenaje percutneo de la va biliar heptica dilatada Colocacin de stents en la va biliar por va endoscpica.
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La pancreatitis alcohlica se observa en bebedores que consumen alta cantidad de alcohol y sobre todo ingesta de bebidas blancas como vodka o whisky, no es frecuente en Argentina. El etanol y el acetaldehido, actuaran por accin txica directa sobre la clula pancretica. El alcohol provocara hipersecrecin, aumento de presin en el conducto pancretico por espasmo o edema del esfnter de Oddi e incluso por obstruccin debida a precipitados proteicos, mecanismos que causaran la disrupcin de los conductillos pancreticos y el paso de enzimas al intersticio glandular. Las alteraciones de los lpidos secundarias al alcoholismo daran lugar a altas concentraciones en el pncreas de cidos grasos libres que lesionaran las clulas por accin txica directa. En lo que respecta a la hipertrigliceridemia cuando los niveles de triglicridos superan los 500 mg/dl se producen reiterados episodios de dolor abdominal provocados por brotes de pancreatitis aguda. La hipercalcemia puede desencadenar una pancreatitis, ello se observa sobre todo en el hiperparatiroidismo. Las anomalas congnitas del pncreas o del duodeno, como el pncreas anular o el pncreas divisum favorecen la aparicin de pancreatitis agudas. Las pancreatitis virales por lo general son benignas y autolimitadas, siendo las ms comunes las producidas en adultos por virus de la parotiditis. Causas raras de pancreatitis aguda: Consideramos un primer grupo de causas representado por alteraciones estructurales del duodeno, de la va biliar o del propio pncreas. Incluimos all 1) la estenosis fibrosa del esfnter de Oddi, 2) las estenosis duodenales producidas por fibrosis al curar una lcera pptica 3) grandes divertculos intraduodenales 4) pinza aortomesentrica 5) pncreas anular 6) carcinoma duodenal 7) estenosis postraumticas del Wirsung 8) pncreas divisum. Se ha observado pancreatitis agudas luego de una colangiografa retrgrada esdoscpica (13,5%), asociada a ciruga sobre el estmago y la va biliar, y luego de transplante renal y traumatismo abdominal. Aproximadamente el 7% de los pacientes con hiperparatiroidismo pueden desarrollar pancreatitis aguda. Otros factores de riesgo que se han descrito como relacionados con la etiologa de la pancreatitis aguda son: la aterosclerosis grave, la hipertensin severa, la hipotermia prolongada, vasculitis y agentes infecciosos (virus parotiditis, ECHO, rubeola, citomegalovirus; esquistosomiasis y ascaris). Se han descrito pancreatitis asociadas a la enfermedad inflamatoria intestinal, sobre todo la enfermedad de Crohn. Siempre se deber tener en cuenta a las pancreatitis por drogas. Las drogas que se relacionan con pancreatitis aguda en forma comprobada son: la azatioprina, la hidroclorotiazida, los estrgenos (anticonceptivos), furosemida, las sulfamidas, las tetraciclinas y la pentamidina. Hay un grupo de drogas con una relacin probable con pancreatitis aguda que incluye: l-asparaginasa, clortalidona, glucocorticoides, fenformina, procainamida, metildopa, cido valproico y la didanosina. Finalmente hay pancreatitis agudas hereditarias, autosmicas y dominantes, aparecen en varios miembros de la familia, desde edades tempranas y en el 50% de los casos se asocian a aminoaciduria.
Cuadro clnico.
El dolor epigstrico y las nuseas con vmitos son los sntomas ms frecuentes al ingreso. La intensidad de dolor es muy variable; en la mayora de los casos es intenso y requiere analgesia. El dolor puede ser tan intenso que se tendrn en cuenta como diagnsticos diferenciales la perforacin de vscera hueca, el infarto de miocardio de cara inferior y la diseccin de la aorta. En ocasiones es de comienzo brusco, pero en otras 177
oportunidades est precedido por crisis dolorosas iterativas de intensidad veriables. La irradiacin al dorso no es constante, aunque su presencia sugiere fuertemente el origen pancretico del dolor. Es frecuente la irradiacin hacia ambos hipocondrios (en cinturn) La presencia de vmitos es casi la regla, por lo general biliosos. Dentro de los factores que pueden desencadenar un ataque se tendrn en cuenta: la ingesta reciente copiosa de alcohol o comidas copiosas y la administracin de drogas. En el 10 % de los casos existe ictericia al ingreso. En los ataques leves su causa ms frecuente es la obstruccin litisica de la papila; en los ataques graves es el resultado de una falla heptica temprana, sobre todo cuando la etiologa del ataque es el alcohol. Habitualmente cuando ocurre una pancreatitis aguda hay una acumulacin importante de lquido en el pncreas inflamado que puede ser de 3 a 5 litros, dicho lquido proviene del compartimento intravascular y ello puede condicionar la presencia de hipovolemia con tendencia a la hipotensin e hipotensin ortosttica y shock. En el examen del abdomen es comn encontrar un abdomen blando sin defensa y sin signos peritoneales. Es frecuente la distensin abdominal con predominio supraumbilical por la presencia de un ileo reflejo regional que por lo general se debe a una dilatacin segmentaria del colon transverso y en raras ocasiones a una dilatacin gstrica. En las formas graves necrohemorrgicas hay dos signos muy especficos por la extravasacin retroperitoneal de sangre. Se presentan en 3% de los casos. El signo de Cullen que es una coloracin rojo-azulada de la piel periumbilical, causada por la difusin de sangre desde el retroperitoneo hacia el ombligo a travs del ligamento redondo y el signo de Grey-Turner es la coloracin rojo-azulada del dorso y eventualmente de los flancos, por la difusin de sangre al espacio retroperitoneal. Pueden presentar el signo de Mayo-Robson (dolor a la palpacin del ngulo costo lumbar posterior izquierdo)
Laboratorio
Las manifestaciones caractersticas son: En el hemograma hay aumento del hematocrito por la prdida de lquido al espacion extravascular retroperitoneal. Suelen presentar leucocitosis. Es comn que tengan hipocalcemia sobre todo en las formas necrohemorrgicas ello se produce porque la lipasa activada libera grasas a nivel pancretico que se unen al calcio formando jabones provocando la disminucin del calcio srico. En las primeras horas de la pancreatitis suele haber hiperglucemia con aumento de bilirrubina srica. En la orina se ha descrito la presencia de proteinuria, cilindruria, y glucosuria. Las pruebas diagnsticas ms especficas son: Dosaje de Amilasa srica total, especialmente la isoamilasa P est elevada, hasta 3 veces del valor mximo normal. Sin embargo su elevacin no es especfica ya que puede haber causas extrapancreticas de elevacin como ser : Abdominales: colecistitis aguda; coledocolitiasis con o sin colangitis aguda; obstruccin intestinal; infarto mesentrico; lcera perforada; apendicitis aguda; embaraxo ectpico; diseccin de aneurisma artico; trauma abdominal; insuficiencia heptica; insuficiencia renal. Extraabdominales: parotiditis, trauma cerebral, quemaduras, insuficiencia renal, alcoholismo crnico, shock.
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AMILASA URINARIA: su elevacin es ms persistente que la amilasa srica (7-10 das). Se suele pedir mediciones en orina de 24 hrs. Es ms sensible que la amilasa srica. AMILASA EN LQUIDO PERITONEAL O PLEURAL: su especificidad es similar a la amilasa srica. La lipasa srica est elevada (ms de tres veces el nivel normal) y permanece as ms tiempo (7das) que la amilasa (4das). Se considera a este hallazgo como ms especfico para hacer el diagnstico El aumento de la protena C-reactiva sugiere el desarrollo de necrosis pancretica.
Tratamiento inicial 1) nada por boca 2) colocacin de sonda nasogstrica 3) Plan de hidratacin amplio para evitar hipovolemia y shock por secuestro de lquido en pncreas y asas intestinales en ileo. 4) Opiceos slo si el dolor es muy intenso (recordar que aumentan la presin en el esfnter de Oddi) 5) Imipenem intravenoso 500 mg cada 8 hs, para evitar las infecciones precoces.
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6) En las formas necrohemorrgicas se comenzarn en dos o tres dias la alimentacin parenteral. Valoracin de la gravedad
Los llamados signos clnicos de gravedad (taquicardia mayor de 140 lat/min; presin arterial menor de 90 mm Hg; signo de Cullen o de Grey-Turner) tienen escaso valor pronstico. Los criterios de Ranson combinan 11 datos recogidos al ingreso y durante las primeras 48 horas. Cuando estn presenctes 3 o ms de los siguientes criterios en el momento de la admisin, puede predecirse un curso grave, complicado por necrosis pancretica.
Al ingreso: 1. 2. 3. 4. 5. 6. Mayor de 55 aos Leucocitosis > 16.000/mm3 Glucemia >200 mg/dL Dficit de bases > 4 mEq/L LDH srica >350 UI/L AST >250 UI/L
En las primeras 48 horas: 1. 2. 3. 4. 5. Cada de hematocrito > 10% Aumento de urea > 5 mg/dL pO2 arterial < 60 mm Hg Clcio srico < 8 mg/dL Secuestro de lquido > 6 L
La presencia de: 0 2 signos ataque leve; 3 6 signos ataque grave; 7 signos ataque fulminante. Tasa de mortalidad: - 0 a 2 1% - 3 a 4 16% - 5 a 6 40% - 7 a 8 100%
Evolucin ulterior
Pancreatitis edematosas En estos pacientes se mantiene en reposo el tubo digestivo, se coloca un plan de hidratacin amplio. El cuadro se va atenuando con el correr de los das, desaparece el dolor y la amilasa y la lipasa se normalizan. Si hay litiasis biliar se aconseja la operacin laparoscpica (colecistectoma) luego del 7mo da para evitar que ocurran nuevos episodios ulteriores de pancreatitis. No requieren alimentacin parenteral y suelen irse de alta luego de probar la tolerancia oral a los 9 a 10 das de su ingreso.
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Pancreatitis necrohemorrgica Esta es una pancreatitis grave y de muy mal pronstico sobre todo en mayores de 50 aos. Forma fulminante: un grupo de pacientes alrededor del 10% presentan desde el comienzo una evolucin grave y catastrfica que los lleva a la muerte en pocas horas. El deceso ocurre por fracaso de mltiples rganos desencadenado por la activacin de mediadores inflamatorios sistemicos a partir del cuadro pancretico. Se produce distress respiratorio del adulto, encefalopata pancretica, insuficiencia renal aguda oligrica y coagulacin intravascular diseminada. Es comn la digestin de la pared anterior del retroperitoneo con volcado del material pancretico al peritoneo (ascitis pancretica). La absorcin sistmica del material inflamatorio y enzimatico acelera el pronstico ominoso. El 90% restante que no tiene una forma fulminante tiene sin embargo cierto toque o compromiso leve de mltiples rganos que se manifiesta en elevacin de la uremia y de la creatininemia, disminucin de la PaO2, alteraciones de las pruebas de coagulacin. Ello retorna a la normalidad luego de 7 das. A partir de all sobreviene un periodo de calma durante el cual el paciente persiste en Terapia Intermedia y se coloca una va central para alimentacin parenteral. El paciente no tiene ms dolor, se normalizan las enzimas y se siente bien y tiene apetito, sin embargo se le debe explicar que esta calma aparente sufrir modificaciones luego de dos semanas por lo cual debe permanecer internado. A partir de este punto dividimos a los pacientes en dos grupos: a) Grupo con evolucin satisfactoria: luego de dos semanas el magma de necrosis e inflamacin pancretico comienza a organizarse formando pseudoquistes con una pared que contiene al material enzimtico y necrtico. Los pseudoquistes pueden ser uno o mltiples y tienden a acumular lquido y aumentar de tamao. Su evolucin no es pareja en el tiempo, puede madurar un pseudoquiste ms que los otros. La aparicin de los pseudoquistes va asociada a la reaparicin del dolor abdominal y a la nueva elevacin de las enzimas. Los riesgos que corre el paciente al formarse los pseudoquistes son: a) que se perfore al peritoneo y se produzca una reactivacin aguda b) que se pegue a rganos intraabdominales y se forma una fistula pancretica a dichos organos (colon, intestino, estmago) c) que se infecte y se forme un absceso con fiebre, y leucocitosis. Para la deteccin y para el seguimiento de los pseudoquistes el paciente debe ser tomografiado cada 3 das. Cuando el pseudoquiste alcanza un tamao considerable o cuando est infectado debe ser drenado, el drenaje puede efectuarse mediante una ciruga o bajo control tomogrfico. Como la maduracin de los pseudoquistes no es sincrnica pueden requerir varios procedimientos de drenaje en el tiempo; Todo el proceso suele extenderse por uno a dos meses. Puede producirse pseudo aneurismas pancreticos cuando se produce la erosin de un vaso sanguneo importante por la compresin de un pseudoquiste. Las ms afectadas son la arteria heptica y la esplnica. Puede producirse shock por hemorragia en el pseudoquiste y dolor por su dilatacin brusca; y si ste tiene comunicacin con el conducto pancretico puede producirse una hemorragia digestiva alta de origen pancretico (hemosuccus pancretico) Tambin son manifestaciones tardas de la enfermedad las necrosis grasas subcutneas a distancia, generalmente en extremidades inferiores, con aspecto similar al eritema nudoso o a la paniculitis supurada. Mientras tanto el paciente contina siendo alimentado por alimentacin parenteral y puede presentar complicaciones spticas por el catter a permanencia. Si todo el proceso anterior es superado (muchos pacientes sucumben por sepsis) finalmente llegamos a una situacin de un pncreas destrudo, con destruccin de los 181
islotes de Langerhans, y el paciente se torna diabtico requiriendo insulina de por vida. Adems la falta de enzimas pancreticas provoca un sndrome de malabsorcin con esteatorrea que debe ser tratado con enzimas pancreticas orales. Cuando el paciente retoma la alimentacin oral se retira la alimentacin parenteral y puede ser externado. Grupo con evolucion no satisfactoria: en este grupo lo que puede ocurrir es que un germen invade el magma pancretico de necrosis, hemorragia y enzimas antes de que se formen los pseudoquistes. Ello provoca un proceso sptico retroperitoneal descontrolado y sin lmites claros ya que el pncreas carece de cpsula. La infeccin se extiende hacia atrs, abajo y arriba por el retroperitoneo y no puede ser controlada con antibiticos y difcilmente con ciruga. Estos enfermos fallecen casi todos. Para evitar esto se utilizan actualmente en las pancreatitis necrohemorrgica antibiticos como el imipenem 500 mg cada 8 hs que brinda buena cobertura contra gram negativos y anaerobios. La otra complicacin mortal es que el magma pancreatico en su avance puede digerir la pared de un vaso sanguneo de gran calibre y provocar una hemorragia interna severa con shock hipovolmico y muerte. Pancreatitis severa aguda Tipo y frecuencia de bacterias en pancreatitis necrotizante E. Coli 26% Pseudomonas spp 16% Staph. Aureus 15% Klebsiella spp 10% Proteus spp 10% Streptococcus faecalis 4% Enterobacter spp 3% Anaerobios 16%
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