Está en la página 1de 58

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

VIH Y FARMACOS UTILIZADOS


I. VIRUS

Definicin Son pequeos agentes infecciosos compuestos esencialmente por acido nucleico (ADN o ARN) rodeado por una cubierta proteica o capside. La cubierta mas el acido nucleico central se denomina nucleocapside. Algunos virus tienen, adems, una cubierta lipoproteica que puede contener glucoproteinas vricas antignicas, as como fosfolipidos del husped adquiridos cuando la nucleocapside del virus surge a travs de la membrana nuclear o membrana plasmtica de la clula husped. Ciertos virus tambin contienen enzimas que inician su replicacin en la clula husped. La partcula infecciosa completa se denomina virin. En diferentes tipos de virus el genoma puede ser de doble hlice o de cadena nica. Los virus son parsitos intracelulares obligados que carecen de metabolismo independiente y que solo pueden aplicarse despus de haber entrado en las clulas husped a las que infectan.

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Clasificacin Los virus se clasifican, en gran medida de acuerdo con la arquitectura del virn y la naturaleza del material gentico que contienen. El acido nucleico que presentan los distintos tipos de virus puede ser monocatenario o bicatenario

virus ADN poxvirus ( viruela) herpesvirus (varicela, herpes zoster, ulceras frias, friebe glandular) adenovirus ( faringtis, conjuntivitis) papilomavirus (verruge)

virus ARN ortomixovirus ( gripe) paraximovirus ( sarampion, paperas) virus de la rubeola ( sarampion aleman) rhabdovirus (rabia) picornavirus ( resfriados, meningitis, poliomilitis) retrovirus ( sida, leucemia de celulas T) arenavirus (meningitis, fiebre de lassa) hepadnavirus (hepatitis del suero) arbovirus ( encefalitis transmitidas por artropodos y varias fiebres)

Los virus son parsitos intracelulares sin maquinaria metablica propia. Para replicarse necesitan unirse y entrar en la clula husped vivaanimal, vegetal o bacteriana y utilizar sus procesos metablicos. Los lugares de unin en los virus son polipeptidos de la cubierta o capside. Los receptores especficos del virus en la clula husped, a los que el virus se une, son componentes normales de la membrana- receptores para citocinas, neurotransmisores u hormonas, canales inicos, glucoproteinas integrales de a membrana, etc.

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

II. VIRUS DEL VIH- SIDA 1. Historia La fuente original del virus de la inmunodeficiencia humana parece estar en una especie de monos africanos llamados verdes que habitan al oeste de frica Ecuatorial, afectada por un virus de inmunodeficiencia smica (SIV) a los que no les produca la muerte; que a travs de una serie de mutaciones, se transformo en VIH, adaptado a sobrevivir dentro de los seres humanos en los que s desencadenaba una enfermedad mortal que se denomin Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (http://www.digitaltraduc.com/ARTICULOS_INTERES/El_sida.html ) En 1930 tuvo origen la transmisin a los seres humanos, la muestra se tomo a un bant y se identifico como VIH-1 En 1982, el centro para el control de enfermedades (CDC) de EE.UU. declaro oficialmente la existencia de una enfermedad nueva al que denomino SIDA Fue descubierto y considerado como el agente de la naciente epidemia de sida por el equipo de Luc

Montagnier en Francia en 1983 En 1984 el equipo ROBERT GALLO descubri otro retrovirus al que se denomino linfotropico humano de clulas T;

Posteriormente se comprob que ambos virus eran en realidad el mismo e internacionalmente se acord denominarlo VIH. En 1987 se crearon diversos organismos para tratar de contener la rpida propagacin; tambin en esta fecha la FDA autorizo el primer frmaco para tratar el SIDA En 1996 la triple terapia antrirretroviral estuvo disponible.

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

(LUIS BRAVO DIAZ MANUAL DE FARMACOTERAPIA MADRID ESPEA EDITORIAL ELSEVIER, 2005 PAG.684) 2. Definicin El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un lentivirus (de la familia Retroviridae), causante del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida). El virin es esfrico, dotado de una envoltura y con una cpside proteica. Su genoma es una cadena de

ARN monocatenario que debe copiarse provisionalmente al ADN para poder multiplicarse e integrarse en el genoma de la clula que infecta. Los antgenos proteicos de la envoltura exterior se acoplan de forma especfica con protenas de la membrana de las clulas infectables, especialmente de los linfocitos T CD4.

El proceso de conversin de ARN en ADN es una caracterstica principal de los retrovirus y se lleva a cabo mediante acciones enzimticas de transcriptasa inversa. Con la demostracin de la existencia de la transcriptasa inversa, se inici en la dcada de 1970 la bsqueda de los retrovirus humanos, que permiti el aislamiento en 1980 del virus de la leucemia de clulas T del adulto, HTLV-I .

El VIH tiene un dimetro de aproximadamente 100 nanmetros. Su parte exterior es la "cubierta", una membrana que originalmente perteneca a la clula de donde el virus emergi. En la cubierta se encuentra una protena del virus, la gp41, o "glicoprotena transmembrana". Conectada a la gp41 est la gp120, la cual puede unirse al receptor CD4 localizado en la superficie de los linfocitos T para penetrar en ellos. El ncleo tiene la "cpside", compuesta por la protena p24. En su interior est el ARN, la forma de informacin gentica del VIH.

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

3. Composicin

La proteasa (p10). Se trata de una aspartil-proteasa cuya forma funcional es un dmero del que se conoce la estructura tridimensional. Acta cortando las piezas de las protenas Gag, Pol

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

y de la Gag-Pol. Una parte de los frmacos empleados contra el VIH son inhibidores de su funcin.

La transcriptasa inversa (p50) cuya funcin es la sntesis del ADN de doble cadena del provirus usando como patrn la cadena singular del ARN viral. Es una ADN-polimerasa que puede actuar como dependiente del ADN tanto como del ARN. Una vez formada la primera cadena de ADN, complementaria del ARN viral, la ARNasa lo separa de l, lo que permite a la transcriptasa inversa ejecutar la sntesis de la segunda cadena de ADN tomando como molde la primera que se form. As pues, para la sntesis de la primera cadena la actividad de la transcriptasa inversa es ARNdependiente, pero para la de la segunda es ADN-dependiente. Tambin existen mltiples frmacos contra la actividad de la transcriptasa inversa.

La ARNasa (p15), que como se ha dicho separa las cadenas de ARN de las de la ADN durante la transcripcin inversa.

La integrasa (p31) realiza la insercin del ADN proviral en el genoma de la clula husped. No se requiere ATP para su actividad y debe cumplir sucesivamente tres funciones: Con una actividad exo nucleasa corta dos ncletidos del extremo 3' de cada una de las dos cadenas del ADN proviral. Con una actividad endonucleasa (de doble cadena) corta el ADN del husped en el punto de integracin. No hay un lugar fijo en el genoma para que esto se realice, sino que ocurre en cualquier regin muy accesible de la cromatina, lo
6

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

que se supone que favorece la expresin del provirus, al coincidir esas regiones del genoma con las ms transcritas. Por ltimo, con una actividad ligasa el ADN proviral es soldado, mediante slo un enlace covalente en cada extremo, en el ADN celular. En la actualidad existe un frmaco comercializado contra la actividad de la integrasa, el raltegravir

4. Clasificacin Los genomas del VIH-1 y VIH-2 son muy similares. Ambos estn compuestos por los tres genes bsicos de la familia de los retrovirus. Se trata de los genes gag, pol y env. Cada uno de estos genes codifica protenas que ayudan a la reproduccin del virus. El genoma del VIH posee otros seis genes adicionales: tat, rev, vpu (vpx en el caso del VIH-2), vif y nef.

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

5. Ciclo de vida Fases del ciclo vital del VIH En general, los virus no tienen capacidad ni autonoma para replicarse por s mismos y para ello, infectan a otras clulas e introducen su informacin gentica en stas. Con ello consiguen manipular las actividades de la clula, de manera que sta sirva para crear nuevas copias virales. El VIH busca sobre todo clulas que tengan en su superficie una protena que se denominada receptor CD4, al que puede unirse para infectar dichas clulas. El objetivo principal del VIH son las clulas CD4 (un tipo de linfocito T, parte del sistema inmunitario) que tienen una gran cantidad de receptores CD4 en su superficie, aunque tambin pueden infectar otras clulas inmunitarias que tienen dichos receptores, como los macrfagos o las clulas dendrticas. Estas otras lneas celulares no se ven tan afectadas por el virus, pero son importantes para la persistencia de la infeccin, ya que se cree que los antirretrovirales no actan de forma tan eficaz en ellas. 1. Acoplamiento, unin al correceptor y fusin: En su cubierta, el VIH tiene protenas que son atradas con fuerza haca el receptor CD4 que se encuentra en la superficie de un linfocito-t CD4 (o cooperante) o de las otras clulas inmunitarias enumeradas anteriormente. el VIH se une al receptor CD4 y activa otras protenas presentes en la membrana de la clula (denominadas correceptores, como el CCR5 o el CXCR4) que permiten que ambas superficies se fusionen. Despus de la fusin, el VIH libera su material gentico (ARN) dentro de la clula diana.
9

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Los

frmacos ccr5

antirretrovirales (maraviroc

llamados [celsentri]

inhibidores es el

del nico

correceptor

comercializado) y los inhibidores de la fusin (efuvirtida [fuzeon] es el nico frmaco en el mercado de esta familia) actan durante esta primera fase del ciclo vital. 2. Transcripcin inversa: El material gentico del VIH es ARN, pero para poder actuar sobre la clula, tiene que convertirlo primero en ADN. la protena viral denominada transcriptasa inversase encarga de convertir la cadena simple de arn vrico en una cadena doble de ADN; este nuevo ADN se llamar ADNproviral o provirus. Los frmacos antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa estn diseados para bloquear el proceso de

transcripcin inversa. Existen dos tipos: los anlogos de nuclesido (con su subtipo anlogo de nucletido) y los no anlogos de nuclesido. 3. Integracin: El ADN del VIH (proviral) es conducido al ncleo de la clula ocupada, donde una enzima viral (llamada integrasa) se encarga de incorporar el ADN vrico dentro del propio ADN de la c lula. A partir de ahora, cuando la clula produce nuevas protenas, tambin produce nuevas copias del VIH. El provirus (se denomina as al ADN viral incorporado en el material gentico celular) puede permanecer inactivo durante varios aos sin producir nuevas copias del VIH, o produciendo muy pocas. As, se trata de clulas infectadas con virus latente. Los frmacos antirretrovirales inhibidores de la integrasa, de los cuales raltegravir (isentress) es el nico frmaco comercializado, estn diseados para bloquear la integracin.
10

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

4. Transcripcin: Cuando la clula diana recibe una seal para volverse activa, el provirus utiliza una protena celular llamada polimerasa para crear copias del material gentico del VIH. Como el ADN no puede abandonar el ncleo de la clula, el material gentico se transcribe a ARN (lo que se conoce como ARN mensajero [ARNm]), que s pueden atravesar las paredes del ncleo celular. El ARNm sirve como patrn para la formacin de cadenas largas de protenas del VIH. Los frmacos antirretrovirales antisentido o inhibidores de la transcripcin (it), una clase de frmacos que se encuentra en fases iniciales de la investigacin, podran bloquear la

transcripcin. 5. Ensamblaje: Una vez generadas las cadenas de protenas virales, otra enzima del VIH (llamada proteasa) acta como una tijera dividiendo dichas cadenas en pequeas protenas individuales, que pueden cumplir varias funciones; algunas se transforman en enzimas del VIH tales como la transcriptasa inversa, mientras que otras se unen a las copias del material gentico del virus, ensamblndose as nuevas partculas del VIH. Los frmacos antirretrovirales inhibidores de la proteasa (ip) estn diseados para bloquear la divisin de protenas virales e impedir as el ensamblaje de la nueva copia de VIH. 6. Gemacin: El nuevo virus ensamblado brota de la clula y, al desprenderse, se lleva consigo parte de la envoltura exterior de sta (la membrana celular). Esta envoltura, que acta como

recubrimiento, es atravesada por combinaciones de protenas y


11

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

azcares, conocidas como glucoprotenas del VIH. Estas glucoprotenas son necesarias para que el VIH se pueda acoplar al cd4 y a los correceptores. Las nuevas copias del VIH ya estn listas para infectar a otras clulas. Existen compuestos en experimentacin denominados inhibidores de la maduracin que actuaran para impedir el ensamblaje y gemacin finales del VIH.

http://gtt-vih.org/book/print/1781

12

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

6. Fases de la infeccin del VIH

FASES DEL VIH Infeccin precoz o estado temprano (CD4 > 500 /mm3): Fase de latencia clnica Durante esta fase la replicacin viral es elevada a nivel tisular. En muchos de los linfocitos CD4+ infectados se produce actividad replicativa. Los pacientes suelen estar asintomticos, aunque con un progresivo deterioro inmunolgico. Se estima que al cabo de 10 aos, un 50-70 por ciento de ellos habrn progresado a SIDA. Existen, sin embargo, grandes variaciones individuales y se han descrito pacientes que han evolucionado en menos de 6 meses (rpidos progresores), y otros (10 por ciento) que tras 12-15 aos permanecen estables, y con una inmunidad preservada sin haber recibido tratamientos antivirales (pacientes lentos o no progresores). Este subgrupo de pacientes centra un importante esfuerzo en
13

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

investigacin, aunque hasta la fecha no se dispone de parmetros objetivos que permitan su identificacin. Este perodo es clnicamente asintomtico, aunque pueden existir manifestaciones mucocutneas (psoriasis, dermatitis seborreica, leucoplasia vellosa oral), y es muy baja la probabilidad de IO graves. Existe riesgo de infecciones por los virus herpes simplex (VHS) y varicela zoster, (VVZ), tuberculosis y neumonas bacterianas. Estado intermedio (CD4 entre 200-500/mm3) Aunque la mayora de los pacientes permanecen asintomticos, se observa una frecuencia mayor de infecciones herpticas (VHS y VVZ), infecciones bacterianas (sinusitis, bronquitis y neumona) por Streptococcuspneumoniae o Haemophilusinfluenzae, tuberculosis, candidiasis mucosa recurrente (oral y vaginal), y datos asociados a la progresin de la infeccin VIH como prdida de peso, fiebre de bajo grado o diarrea. Puede aparecer sarcoma de Kaposi, tumor muco cutneo, especialmente frecuente entre la poblacin homosexual, y producido por el virus herpes tipo 8.

Estado tardo (CD4 < 200/mm3): Fase de progresin y desarrollo de infecciones oportunistas (SIDA) Se produce un incremento de la actividad replicativa viral, el sistema inmunolgico comienza a manifestar signos de agotamiento e incapacidad de aclarar el virus, y el descenso de CD4+ es cada vez ms marcado. Comienzan las manifestaciones clnicas con desarrollo de un sndrome general, IO, neoplasias o trastornos neurolgicos. En esta etapa, el riesgo de desarrollar IO aumenta sustancialmente, y se producen neumonas por P.carinii, encefalitis por Toxoplasma gondii, tuberculosis, bacteriemia recurrente por Salmonella enterica, o esofagtis por Candidasp. El riesgo de una de estas complicaciones o
14

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

fallecimiento para un paciente con este grado de inmunodepresin era, hasta hace poco tiempo, del 50-70 por ciento en 18-24 meses.< Enfermedad avanzada (CD4 < 50/mm3) Incluso con tratamiento o profilaxis el riesgo de desarrollar IO graves en esta etapa es muy alto. Se incrementa la frecuencia de todas las mencionadas anteriormente, y aparecen otras como enfermedad diseminada por citomegalovirus (coriorretinitis, especialmente, por

ventriculoencefalitis), Mycobacteriumavium u

micobacteriosis otras micobacterias

diseminada no

tuberculosas,

meningitis criptoccica, criptosporidiasis intestinal y extraintestinal, microsporidiasis, aspergilosis invasiva o enfermedades por hongos regionales (coccidioidomicosis, histoplasmosis). Frecuentemente,

coinciden en el tiempo o se suceden varias de ellas antes del fallecimiento del paciente. (www.todosida.org/etapas-infeccion-vih)

7. Genes involucrados en la patogeneidad Genes involucrados en la patogenicidad del VIH.

15

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

7.1. Patogeneidad Las siguientes enfermedades son comunes con un conteo de CD4 inferior a 350 clulas/mm3:

Virus del herpes simple: causa lceras o pequeas vesculas en la boca o en los genitales; se presenta con ms frecuencia y generalmente con mucha ms virulencia en una persona infectada con VIH que en alguien sin la infeccin.

Herpes zster (culebrilla): lceras o pequeas vesculas sobre un parche de piel, causadas por la reactivacin del virus varicella-zster, el mismo virus que causa la varicela.

Sarcoma de Kaposi: cncer en la piel, los pulmones y los intestinos debido a un virus del herpes (HHV-8). Esta afeccin puede ocurrir con cualquier conteo de CD4, pero es ms probable que suceda con conteos de CD4 bajos, y es mucho ms comn en hombres que en mujeres.

Linfoma no Hodgkin: cncer en los ganglios linfticos. Candidiasis bucal o vaginal: infeccin por cndida

(clsicamente Candidaalbicans) en la boca o la vagina.

Tuberculosis: infeccin con la bacteria de la tuberculosis que afecta sobre todo a los pulmones, pero puede afectar a otros rganos como los intestinos, el revestimiento del corazn o los pulmones, el cerebro o el revestimiento del sistema nervioso central (cerebro y mdula espinal).

16

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

(El VIH y la patognesis del SIDA, Jay A. Levy)

8. Vas de transmisin Las tres principales formas de transmisin son: Sexual (acto sexual sin proteccin). (infeccin de transmisin sexual). La transmisin se produce por el contacto de secreciones infectadas con la mucosa genital, rectal u oral de la otra persona. Parenteral (por sangre). Es una forma de transmisin a travs de jeringuillas contaminadas que se da por la utilizacin de drogas intravenosas o a travs de los servicios sanitarios, como ha ocurrido a veces en pases pobres, no usan las mejores medidas de higiene; tambin en personas, como hemoflicos, que han recibido una transfusin de sangre contaminada o productos contaminados derivados de la sangre; y en menor grado trabajadores de salud que estn expuestos a la infeccin en un accidente de trabajo como puede ocurrir si una herida entra en
17

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

contacto con sangre contaminada; tambin durante la realizacin de piercings, tatuajes y escarificaciones. Vertical (de madre a hijo). La transmisin puede ocurrir durante las ltimas semanas del embarazo, durante el parto, o al amamantar al beb. De estas situaciones, el parto es la ms problemtica. Actualmente en pases desarrollados la transmisin vertical del VIH est totalmente controlada (siempre que la madre sepa que es portadora del virus) ya que desde el inicio del embarazo (y en ciertos casos con anterioridad incluso) se le da a la embarazada un Tratamiento Anti-Retroviral de Gran Actividad (TARGA) especialmente indicado para estas situaciones, el parto se realiza por cesrea generalmente, se suprime la produccin de leche, y con ello la lactancia, e incluso se da tratamiento antiviral al recin nacido. SINTOMAS
1. Prdida de peso rpida 2.

Tos seca

3. Fiebre recurrente o sudoraciones nocturnas 4. Fatiga 5. Inflamacin de los ganglios linfticos en las axilas, ingle o cuello 6. Diarrea que dura ms de una semana 7. Lunares blancos o manchas inusuales en lengua, en la boca, o

en la garganta
8. Neumona 9. Manchas Rojas, marrones, rosas, o moradas sobre o debajo de

la piel o dentro de la boca, la nariz o prpados


10. La

prdida

de

memoria,

depresin

otros

trastornos

neurolgico

https://sites.google.com/site/sintomasdevihsida/

18

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

9. Diagnostico

La determinacin de anticuerpos en suero es la metodologa mas usada para el diagnostico de la infeccin. Se utiliza mayoritariamente el ELISA que se realiza en unas horas y es muy sensible para identificar VIH- positivos. Se repite el ensayo y se confirma el positivo, se realiza una prueba de Western Bloot, es importante para evitar falsos positivos. La persona recibir un diagnostico de VIH solamente si las 3 pruebas son positivas. Si la persona se diagnostica SIDA, se proceder a la determinacin de carga viral

(Luis Bravo Diaz Manual De Farmacoterapia Madrid Espaa Editorial Elsevier, 2005 Pag.688)

19

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Frmacos antirretrovirales
I. Definicin Los frmacos antirretrovirales disponibles en la actualidad actan en dos niveles del ciclo replicativo del VIH:

Inhiben la transcriptasa inversa, bloqueando la sntesis de la cadena ADN viral. Inhiben la proteasa del VIH, evitando la formacin de protenas estructurales del VIH, necesarias para la formacin de partculas virales maduras.

Una vez dentro de la clula el material gentico del virus (ARN) se libera y es transcripto a ADN. Este paso (caracterstica distintiva de los retrovirus) es catalizado pro una enzima viral transcriptasa reversa. Esta enzima es el blanco de la mayora de los antirretrovirales en uso y los primeros en ser desarrollados son los inhibidores de la transcriptasa inversa.
Farmacologa. Velzquez .1999

II. Inhibidores de la transcriptasa inversa

El genoma del VIH est formado por aproximadamente 10.000 nucletidos, por lo quela transcriptasa inversa (TI) debe completar 20.000 reaccin es de incorporacin de nucletido para generar ADN a partir de una molcula de ARN; la inhibicin de cualquiera de estos20.000 pasos conduce a una infeccin abortiva, por ello la transcripcin inversa es una de las dianas teraputicas ms importante.

20

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos nuclesidos (ITIAN): Zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina,

lamivudina, abacavir. Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos nucletidos (ITIANt): Tenofovir. Inhibidores de la transcritasa inversa no anlogos nuclesidos (ITINN): Efavirenz, Nevirapina.

Inhibidores de la proteasa (IP): Indinavir, saquinavir, nelfinavir, ritonavir, amprenavir, lopinavir/ritonavir.

Vives E.A. 2006

21

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Farmacologa clnica. Flores 2000

22

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

23

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Facultativo especialista de rea de la unidad de enfermedades infecciosas, servicios de medicina interna. Hospital virgen delas nieves. GRANADA

24

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

2.1 Inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos nucleosidos (ITIAN)

Estn comercializados en Espaa seis anlogos de nuclesido:

Zidovudina Didanosina Zalcitabina Estavudina Lamivudina Abacavir.

Los ITIAN presentan similitud estructural con los 2-desoxinuclesidos naturales, por ello reciben el nombre de anlogos de los nuclesidos. Compiten tanto con las bases purnicas (adenosina, guanosina, inosina), como pirimidnicas (citosina y timidina).

Son pro frmacos que requieren activacin intracelular

previa. Se

fosforilan en el interior del citoplasma por laaccin de enzimas celulares, convirtindose en nucletidos (forma trifosfato). Debido a la similitud con los nucletidos naturales, compiten en la incorporacin a la cadena de ADN pro vrico naciente, proceso mediado por la transcriptasa inversa. Bloquean la replicacin viral en fases pre integrativas, cuando la TI del VIH sintetiza ADN complementario (ADNc) a partir del ARN viral para integrarse posteriormente en el genoma de la clula. Al integrar un anlogo de nuclesido trifosforilado se bloquea el proceso de elongacin de la hebra del ADNc, porque no disponen del grupo oxidrilo en posicin 3 para la formacin de puentes fosfodister y por lo tanto, actan como
25

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

terminadores de cadena. Por lo tanto actan de dos maneras, inhibiendo competitivamente la incorporacin del nucletido y finalizando la formacin de ADN viral.

Presentan ligera limitacin como clase debido a su potencia comparativa baja, debida en parte a la necesidad de actividad intracelular y tambin a la inhibicin competitiva frente a abundantes sustratos naturales. La activacin supone un factor limitante de la velocidad de produccin de frmacos activos, as como una fuente potencial de interaccin de tipo antagonista con otros frmacos, como ocurre entre la estavudina y zidovudina, que compiten por la misma va de activacin.

El efecto adverso grupo- especfico ms importante de los ITIAN es la acidosis lctica y esteatosis heptica de incidencia baja pero que puede ser mortal, probablemente relacionada con la toxicidad mitocondrial.
Farmacologa. Velzquez .1999

a. Zidovudina (AZT) Se sintetiz en 1964 y se utiliz con poco xito, en el tratamiento de tumores. En 1985 fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la infeccin por VIH. Su estructura qumica es la zidotimidina, AZT o 3-azido-23-didesoxitimidina.
Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Mecanismo de accin Anlogo de timidina. Sufre trifosforilacin en el citoplasma por la timidin quinasa celular y la forma ZDV trifosfato acta como inhibidor competitivo de timidinatrifosfato. Su actividad antivrica es fundamentalmente a nivel de los linfocitos T activados, y en menor grado, en los monocitos y macrfagos infectados.
26

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Se necesita del 5trifosfato de zidovudina, el cual se fosforila mediante 3 enzimas, la cinasa de timidina, la cinasadetimidilato y la cinasa de nuclesidodifosfato que son enzimas que usa su anlogo fisiolgico timidina. El 5`trifosfato de zidovudina acta como inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa y como finalizador de cadena al incorporarse al ADN provirico,

interrumpiendo suprolongacin NOTA: la conversin de 5`monofosfato de zidovudina a 5`difosfato es muy ineficaz, por lo cual tiende a acumularse el monofosfato intra celularmente
Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Farmacocintica Se absorbe por va oral especficamente por va digestiva con una biodisponibilidad que es de 65-70% y no requierer estricciones alimentarias. La vida media plasmtica es de1 hora y la intracelular de 3h, ello permite una frecuencia de administracin de 2 3 veces al da. La dosis habitual es de250- 300mg cada 12 horas. Atraviesa bien la placenta y tambin la barrera

hematoenceflica, alcanzndose niveles teraputicos en el lquido cefalorraqudeo (concentracin 50% - 50% de la plasmtica). Tiene metabolismo heptico por glucuronidacin en un 75%; el 25% restante se elimina por el rin, necesitando ajuste de dosis en insuficiencia renal (IR).
Farmacologa. Velzquez .1999

Indicaciones teraputicas: Para VIH-1 y 2, virus linfotrpico de clulas T humanas (HTLV) trombocitopenia por VIH, prevencin de la trasmisin de madre a hijo del virus, profilaxis del personal de salud despus de estar en
27

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

contacto con secreciones y lquidos corporales de pacientes con VIH.


http://www.sefh.es/Vih/zidovudina.pdf

Reacciones adversas e interacciones La toxicidad ms importante es la hematologa, fundamentalmente la anemia; es ms frecuente en fases avanzadas de la enfermedad. En dosis altas, que puede aparecer de forma sub aguda tras las primeras 6-8 semanas de tratamiento, aunque aparece en periodos ms largos. Puede provocar trombopenia, pero es ms frecuente que el frmaco tenga efectos beneficiosos sobre la cifra de plaquetas. De menor gravedad son cefalea malestar abdominal

hiperpigmentacin cutnea, erupciones, fiebre, malestar general. La ribavirina inhibe, in vitro la fosforilacin intracelular de AZT, por lo que tiene un cierto efecto antagnico con este frmaco Con probenecid, fluconazol, atovacuona y cido valproico aumentan las concentraciones de zidovudina, quiz por inhibir a la glucoronosiltranferasa. Con estavudina existe antagonismo, al competir por la

fosforilacin intracelular. Con lamivudina, didanosina o zalcitabina hay sinergismo.


Dr. Ismael Escobar Rodrguez(FEA. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Docede Octubre. Madrid IMSALUD)

28

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

b. Didanosina (DDI) Es la 23didesoxiinosina, anlogo nuclesido de la

purina:inosina. Fue el segundo antirretroviral aprobado por la FDA.Presenta un mecanismo de accin ms complejo que losnuclesidospirimidnicos (AZT, ddC, d4T). Penetra en la clula por difusin pasiva, inicialmente se transforma en DDI monofosfato, mediante la 5-nucleotidasa; despus se convierte en didesoxiadenosinmonofosfato, por las enzimasadenilsuccinatosintetasa/ liasa.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Mecanismo de accin Acta inhibiendo la TI por inhibicin competitiva actuando como terminador de cadena, bloqueando la elongacin. Es activo en todas las fases del ciclo celular, por estar siempre presentes las enzimas citoplasmticas necesarias para su activacin.

La didanosina es un antiviral, que acta inhibiendo la replicacin de los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) al bloquear la copia del ARN viral en ADN, en el interior de la clula infectada.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra 29

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Farmacocintica La absorcin es por va oral su biodisponibilidad es muy variable y depende de la formulacin del frmaco, de la acidez gstrica y de la existencia o no de alimentos en el estmago. Los alimentos disminuyen su absorcin, por lo que se recomienda administrarlo en ayunas.

Se dosifica en funcin del peso, 400mg al da en adultos de ms de 60kg y 250 mg/ da en pacientes de peso menor. La vida media del DDI en plasma es inferior a una hora; la semivida intracelular en cambio es de 25- 40 h, permitiendo una administracin de dos veces al da e incluso una nica diaria. La escasa unin a protenas plasmticas (5%) hace que el DDI se distribuya adecuadamente en los tejidos y pasa pobremente a travs de la barrera hematoenceflica y placentaria.

La eliminacin es a partes iguales tanto renal como heptica (por la va metablica de las purinas, degradndose en hipoxantina y cido rico).
Farmacologa. Velzquez .1999

Indicaciones

Infeccin por VIH: con inmunodeficiencia progresiva o avanzada en pacientes adultos y peditricos, en combinacin con otros agentes antirretrovirales.
http://www.sefh.es/Vih/didanosina.pdf

Interacciones
30

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Antifngicos (itraconazol, ketoconazol): hay estudios en los que se ha registrado reduccin de la absorcin oral del anti fngico, con posible inhibicin de su efecto, por el contenido en sal de aluminio que contienen los preparados con didanosina. Se recomienda espaciar la administracin 2 horas.

Estavudina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento de la vida media (25%) de estavudina y descenso de su aclara miento renal (17,8%).

Quinolonas (ciprofloxacina): hay estudios en los que se ha registrado reduccin de las concentraciones mximas (93%) y del rea bajo curva (98%) de ciprofloxacino debido a la reduccin de su absorcin oral por el contenido en sal de aluminio que contienen los preparados con didanosina.

Ranitidina: hay un estudio en el que se ha registrado aumento del rea bajo curva (14%) de didanosina y descenso de la de ranitidina (16%). No se conoce el mecanismo.

Alimentos: los alimentos reducen la absorcin oral del frmaco en un 50%, al estar en mayor tiempo en contacto con el estmago, por lo que se recomienda su administracin preferentemente 30 minutos antes de las comidas.
Toms Jimnez 2012 Tesis Doctoral. Granada

Reacciones adversa

Los efectos adversos ms significativos fueron: pancreatitis (630%), neuropata perifrica (16-34%), especialmente con dosis superiores a 12.5 mg/kg y en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Diarrea (16-53%), cefalea nauseas/vmitos (5%), (8%),
31

escalofros/fiebre

(5%),

erupciones

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

exantemticas/prurito (4%), astenia (3%), convulsiones (3%), neumona (3%), confusin (2%), insomnio (2%), hiperuricemia. En 0.2% insuficiencia heptica de origen desconocido.

En nios la pancreatitis y la despigmentacin retiniana perifrica se ha observado frecuentemente. Sin embargo, no se ha observado neuropata perifrica.
Toms Jimnez 2012 Tesis Doctoral. Granada

c. Estavudina (T4D) Es la 23-didehidro-3deoxitimidina, anlogo de la timidina.

Mecanismo de accin Sufre trifosforilacin en la clula, la forma activa compite con la timidina- trifosfato y bloquea la elongacin del ADN. Inhibe la replicacin viral fundamentalmente en clulas activadas, tanto en linfocitos como en macrfagos. Posee una estructura similar al AZT y comparte la misma quinasa celular; dada la mayor afinidad del AZT por esta enzima, presenta cierto efecto antagnico y est contraindicada la asociacin.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Farmacocintica Su biodisponibilidad oral es del 90%. Alcanza concentracin es similares a AZT en el LCR y atraviesa fcilmente la barrera placentaria. Su vida media plasmtica es de 1,5 h y la intracelular de 3,5 h. Se dosifica en funcin del peso, 40 mg cada 12 horas en pacientes con un peso superior a 60 kg y30mg en el resto.

32

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

El 60% del frmaco se elimina por va heptica (mismo metabolismo que nucletidos naturales) y el 40% sin modificar por va renal, necesitando ajuste de dosis en IR.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

d. Zalcitabina (DDC) Es la 23-didesoxicitina, anlogo de la citidina. Tiene un uso muy restringido en la actualidad, debido a que presenta una estrecha ventana teraputica (toxicidad) que obliga a utilizar dosis bajas del frmaco con un escaso beneficio clnico.
Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Mecanismo de accin Su mecanismo de accin es similar a otros ITIAN.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Farmacocintica Su biodisponibilidad oral es buena (85- 88%), con eliminacin principalmente renal. La dosis habitual es de 0,75 mg cada 8 horas, en ayunas porque los alimentos disminuyen su absorcin.

Farmacologa. Velzquez .1999

e. Lamivudina (3TC) Es la 23-dideoxi-3-tiacitidina, anlogo de la citosina


33

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Mecanismo de accin Mecanismo de accin similar al grupo: difunde pasivamente y necesita ser trifosforilado para ser activo. La inhibicin se produce en linfocitos y en clulas del sistema mononuclear fagoctico en fase latente. Tambin posee un potente efecto inhibidor frente al virus de la hepatitis B.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Farmacocintica Presenta una biodisponibilidad oral del 86% y no se modifica con los alimentos. Tiene una vida plasmtica de 2,5 horas e intracelular de 12 horas, permitiendo una dosificacin de 150mg cada 12 horas y de 300mg cada 24 h

Difunde escasamente a travs de la barrera hemato enceflica y se elimina principalmente por la orina (5-10% por metabolismo heptico), siendo necesaria la reduccin de dosis en caso de insuficiencia renal. Tiene una barrera gentica baja, selecciona cepas resistentes con facilidad (una sola mutacin M184V, confiere prdida de sensibilidad al frmaco). Sinergismo con AZT, D4T, IP y no nuclesidos.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

f. Abacavir

34

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Es

la

2-amino-6ciclopropilamino-9H-purinil-2-cyclopenteno-1-

metanol, anlogo carbocclico de la desoxiguanosina.

Mecanismo de accin Al igual que los dems ITIAN es un prof rmaco, dentro de la clula el abacavir pasa a carbovir por un enzima citoplsmicay posteriormente es trifosforilado. El carbovirtrifosfato (oguanosintrifosfato carbocclico) bloquea la elongacin de la cadena ADNc. Presenta un mecanismo de fosforilacin enzimtica nico, por lo que es poco probable que compita con la fosforilacin de otros anlogos.
Farmacologa. Velzquez .1999

Farmacocintica Presenta una alta biodisponibilidad por va oral (83%) y una buena difusin a tejidos, consiguindose altas concentracin es en el LCR (alrededor del 30- 40%). Su vida media plasmtica es de 1,5h y la intracelular de 3,3 h; permitiendo una dosificacin de 300 mg cada 12 h, sin restricciones alimentarias y sin requerimientos hdricos especiales. Tambin tiene cierta actividad frente al virus de la hepatitis B.

Su metabolismo es principalmente heptico (90%), por glucurono conjugacin y carboxilacin. Los metabolitos inactivos resultantes se eliminan por va renal. Su reaccin adversa ms caracterstica es la reaccin de hipersensibilidad que ocurre en el 3-5% de los pacientes.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

2.2 Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos (ITINN)


35

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Actan inhibiendo la enzima transcriptasa inversa. No necesitan ser fosforilados para su activacin y no se incorporan a la cadena de ADN en formacin, sino que actan por unin no competitiva en un lugar cercano al centro cataltico de la enzima.

Son estructuralmente distintos entre s. Como ventaja presentan un ndice teraputico amplio, alcanzndose niveles plasmticos muy superiores a la concentracin inhibitoria del virus, pero por debajo de niveles txicos. La rpida aparicin de resistencias es una de sus limitaciones.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

a. Delavirdina Aprobado por la FDA para el tratamiento del VIH, pero no est disponible en Espaa.

Su biodisponibilidad es del 85% por va oral, presenta una vida media de 6 horas y se une mucho a las protenas plasmticas (98 %), con lo que los niveles alcanzados en LCR son muy bajos (0,8 %). Se metaboliza por el citocromo P450, es inhibidor del isoenzimaCYP3A4. La posologa es de 600 mg cada 12 horas.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

b. Nevirapina

36

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Es derivado de la dipirido diazepinona.

Mecanismo de accin

Inhibe la TI del VIH-1, pero no acta sobre el VIH-2. Se une al enzima en los residuos de tirosina en las posiciones 181 y 188 de las subunidad p66 de la transcriptasa, alterando el sitio cataltico situado en la proximidad e impidiendo la actividad ARN/ADNpolimerasa ARN- dependiente, enlentece la reaccin cataltica necesaria para la funcin de la enzima. Esto explcala accin sinrgica con los anlogos de nuclesidos.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Farmacocintica

Presenta una alta biodisponibilidad oral (> 90%), que no se ve alterada por comidas. Una vida media de 24 horas, lo que permite una o dos administraciones diarias.

Posologa: 200 mg cada 12 horas.

Su

carcter

lipoflico

favorece

una

amplia

distribucin,

atravesando la barrera placentaria y hemato enceflica (45% de los niveles plasmticos). Ha demostrado eficacia en la

transmisin materno- fetal. Su metabolismo es heptico, a travs del citocromo P450. Sufre un proceso de autoinduccin metablica, proceso que se estabiliza en dos semanas.

Como efectos adversos caractersticos presenta el exantema y la hipertransaminasemia generalmente leves. La incidencia de exantema con la dosis de 400 mg es cercana al 50 %, y alrededor
37

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

de 10-30 % con la dosis inicial de 200 mg/da durante los primeros 14 das, por ello se recomienda escalonar la dosis.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

c. Efavirenz Previamente conocido como DMP-266.El efavirenz fue aprobado por la FDA el 17 de septiembre de 1998 para tratar, en combinacin con otros frmacos antirretrovirales, la infeccin por el VIH-1 en adultos y nios mayores de tres aos. La eficacia y seguridad en nios menores de tres aos y de peso inferior a 13 kg todava no ha sido bien establecida.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Mecanismo de accin Es activo frente al VIH-1, pero no frente al VIH-2. Tiene una gran potencia antirretroviral A diferencia de los anlogos de nuclesidos, no necesita activarse intracelularmente, sino que es activo por s mismo. Acta inhibiendo de manera no competitiva la TI en una zona prxima al punto cataltico de la enzima en la subunidad p66.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Farmacocintica

38

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

En principio no presenta restricciones alimentarias, pero una comida rica en grasas aumenta su biodisponibilidad. La recomendacin de administrarla con el estmago vaco, porque la comida aumenta la absorcin de efavirenz, puede ser importante en caso de pacientes con toxicidad neurolgica, especialmente al inicio del tratamiento.

Alcanza su concentracin mxima a las 5 horas de la toma. Se une a protenas plasmticas en un porcentaje alto (>99%), limitando su distribucin a distintos compartimentos (en LCR se alcanzan niveles del 1%).

Es metabolizado por el sistema citocromo P450 (isoenzimas CYP3A4 y CYP2B6) y es inductor enzimtico.

Produceautoinduccin enzimtica que disminuye la vida media hasta alcanzar unos niveles de 6-10 horas. Los metabolitos se eliminan por orina y heces.

Su efecto adverso ms caracterstico es la toxicidad neurolgica, normalmente transitoria, pero que puede obligar suspender el tratamiento en menos del 3% de los pacientes.

La posologa habitual es de 600 mg en una toma diaria, normalmente nocturna para minimizar la toxicidad neurolgica.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

2.3 Inhibidores

de

la

transcriptasa

inversa

anlogos

de

nucletido(ITIANt)
39

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Tenofovir El tenofovir fue aprobado por la FDA el 26 de octubre de 2001 para su utilizacin, en combinacin con otros frmacos

antirretrovirales, en el tratamiento de la infeccin por el VIH en pacientes de edad igual o superior a 18 aos.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

Mecanismo de accin Tenofovir es un anlogo de nucletido a cclico con actividad demostrada in vitro frente al VIH tipo 1 y 2.

Se ha evaluado en pacientes pre tratados y sin tratamiento antirretroviral previo y se ha estudiado en varias combinaciones con todos los agentes antirretrovirales autorizados.

Tenofovir disoproxilfumarato es una sal de un pro frmaco de tenofovir, un anlogo de monofosfatode adennnuclesido

(nucletido) con actividad frente a VIH. Tenofovir se convierte en el metabolito activo, difosfato de tenofovir, mediante enzimas celulares constitutivasa travs de dos reacciones de fosforilacin. Esta conversin ocurre tanto en clulas T (activas yen reposo) como en macrfagos. El disfosfato de tenofovir tiene una vida media intracelular de diez horas en clulas mononucleares desangre perifrica activadas y de 50horas en las CMSP en reposo. Inhibe las polimerasas virales mediante la competicin directa con el sustrato natural (desoxirribonucletido) por la unin al ADN y, tras incorporarse al ADN, mediante la terminacin de la cadena. Una vez incorporado tenofovir, su eliminacin por mecanismos de pirofosforilosis es menos eficaz (entre dos y treinta veces) que la de zidovudina.
40

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Tenofovir difosfato es un inhibidor dbil de las polimerasas celulares alfa, beta y gamma humanas con altas constantes de inhibicin cintica. En ensayos invitro y en concentraciones de hasta300 M, tenofovir no ha mostrado efecto sobre la sntesis de ADN mitocondrial ni en la produccin de cido lctico.

Marin Carretero. Medicamentos de vanguardia. 4 abril 2003

Farmacocintica Se administra por va oral como pro frmaco en forma dedisoproxilfumarato (DF) y con alimentos, para mejorar subiodisponibilidad (biodisponibilidad de 25% en ayunas y 40% con alimentos). Vida media intracelular es mayor de 30 horas, que permite la administracin en una sola vez al da de 245 mg de tenofovir (igual a 300 mg de fumarato), con alimentos.

Se distribuye entre la mayora de los tejidos, con mayores concentraciones en riones, hgado e intestino. Su metabolismo es en Hgado o intestino

Tenofovir es eliminado principalmente por el rin (70-80%)de forma inalterada. Es un frmaco bien tolerado y las reacciones adversas ms frecuentes son las alteraciones gastrointestinales (diarreas, nuseas, vmitos) e hipofosfatemia.

Farmacologa de los antirretrovirales. Hospital Galdakao. Dr. Olatz Ibarra

INHIBICIN DE LAS PROTEASAS


I. Consideraciones generales
41

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

La aparicin de los inhibidores de la proteasa supuso el inicio de una nueva poca en el tratamiento antirretroviral. Su combinacin con los anlogos nuclesidos ha logrado alcanzar un buen control de la replicacin vrica, que inmediatamente se ha traducido en el descenso de la morbi mortalidad por VIH observado en los pases desarrollados. Nace con ellos el concepto de tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA o HAART) que cambia el curso de la enfermedad hacia una evolucin crnica de larga supervivencia. (FLOREZ, 2000).

II.

Mecanismo de accin La proteasa del VIH es una protena de 99 aminocidos codificada por el gen pol del virus. Su actividad es esencial en las fases finales de la maduracin vrica. Tras la transcripcin del ADN vrico, se sintetizan unas poliproteinas grandes y no funcionales compuestas por protenas estructurales y enzimas vricas. Las poliproteinas se ensamblan en la superficie celular formando unos viriones inmaduros que se liberan al plasma. La maduracin de estos viriones depende de que la proteasa del VIH escinda las lipoprotenas en otras ms pequeas que sean funcionales. Su importancia en la actividad infecciosa del VIH se conoce desde 1987 al observar que una nica mutacin era capaz de eliminar la actividad proteasa del VIH, bloqueando su capacidad de infeccin.

Los inhibidores de la proteasa actan impidiendo la escisin de las poliproteinas, con lo que no se produce la maduracin de los viriones y se pierde su capacidad infectante. Los frmacos, sin embargo, no tienen efecto sobre las clulas infectadas que contengan ADN provrivo integrado. A diferencia de los anlogos de nuclesidos, actan directamente sobre su enzima vrica diana sin necesitar una activacin metablica, por lo que tambin pueden ser eficaces en clulas en reposo. (FLOREZ, 2000).

III.

Actividad antivrica
42

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Son activos frente a VHI 1 y VIH 2. Aunque suelen tener selectividad varias veces mayor por las proteasa del VIH 1, sin que se haya demostrado que tengan actividad frente a otro tipo de virus. Las proteinasa asprticas celulares humanas (renina, pepsina, etc.) son bastante diferentes de la protena del VIH, por lo que los IP son muy selectivos y poco txicos. Son muy potente pues tienen actividad in vitro a concentraciones anormales, lo que les confiere ndices teraputicos altos.(FLOREZ,2000).

IV.

Acciones farmacolgicas y caractersticas farmacocinticas

En combinacin con otros antirretrovirales, se ha demostrad que los inhibidores de las proteasas pueden: (Bravo L. y Marhuenda E., 2005)

Reducir la cantidad del VIH en sangre (medido por carga viral). Aumentar el nmero de linfocitos CD4, an cuando sean muy bajos. Prolongar el tiempo de aparicin de la primera enfermedad definitoria de SIDA o muerte.

Ayudar a que se desarrollen menos infecciones oportunistas. Posiblemente, reducir el riesgo de transmisin del virus. Posiblemente, preservar la funcin del sistema inmunitario.

Como caracterstica comn, destaca su abundante metabolismo heptico, cargo principalmente de la isoforma CYP3A4 y, en menor cuanta, CYP2DG y CYP2C19; por eso originan abundantes

interacciones. (FLOREZ, 2000).

V.

Resistencias Se conocen mutaciones de la proteasa que provocan resistencia a cualquiera de los IP conocidos. Para estos frmacos el patrn de
43

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

resistencias es ms complejo que el mencionado para los inhibidores de la TI, y el nmero de mutaciones descritas, a pesar del pequeo tamao de la proteasa, es grande. El estudio de estas resistencias con el genotipo vrico genera una amplia informacin cuya interpretacin no es sencilla para el clnico. Generalmente se precisa la suma de varias mutaciones para generar una resistencia fenotpicamnete apreciable. Algunos frmacos, como el lopinavir precisarn ms de 8 mutaciones para que se pierda susceptibilidad. Las existencias de resistencias cruzadas entre los IP es un hecho conocido. Las necesidades de disponer de frmacos con que poder rescatar los fracasos teraputicos previos implica que una de las caractersticas ms buscadas en los nuevos medicamentos sea de poseer un perfil de resistencias diferentes a los ya existente. (FLOREZ,2000).

VI.

Interacciones farmacolgicas Los IP pueden actuar como sustrato, en algn caso como inductores, pero sobre todo como inhibidores del complejo enzimtico del citocromo P-450. DE hecho., el ritonavir es uno de los inhibidores ms potentes de su actividad .De este poder inhibitorio y del hecho de que un gran nmero de frmacos se metabolice por esta va, se deduce de antemano la posible existencia de un gran nmero de interacciones en el manejo de stos pacientes . Las interacciones se dan en ambas direcciones. En la actualidad se emplea algunas de estas interacciones en nuestro beneficio: as, la gran potencia inhibidora del P-450 que tiene ritonavir permite su uso de dosis bajas, sin actividad antirretroviral eficaz, para aumentar los niveles plasmticos de otros IP lo que permite disminuir la dosificacin inicial de estos frmacos y aumentar el intervalo entre las dosis, con la mejora cumplimiento teraputico que ello

supone.(FLOREZ,2000).

VII.

Frmacos

44

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

7.1.

Saquinavir

hard

gel

capsule

(SQV-hgc)/Invirase

(disponible en el Per).

La forma de presentacin es en cpsulas de 200 mg. La Dosis a administrar es: SQV-hgc no boosted, (no se recomienda) con Ritonavir (RTV): (RTV 100 mg + SQV-hgc 1,000 mg) bid; (RTV 400 mg + SQV-hgc 400 mg) bid. Tiene una Biodisponibilidad oral de 4% errtico (cuando se toma como IP nico). Tiene una vida media de 1 2 horas. Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor y sustrato. Debe ser almacenado a temperatura ambiental 15-30C (59-86F).
(Dr. Leslie Soto, Dr. Ral Gutirrez, Dr. Carlos Seas. Mdicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.)

7.2.

Indinavir / Crixivan (disponible en el Per en cpsulas de 400 mg) La forma de presentacin es en cpsulas de 200, 333, y 400 mg. La Dosis a administrar es de 800 mg cada 8 horas; con Ritonavir (RTV): [IDV 800 mg + RTV 100 or 200 mg] cada 12 horas. Su Biodisponibilidad oral es de 65%. Tiene una vida media de 1.52 horas. Su ruta metablica es biliar y es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor, menos que ritonavir. Se recomienda ajuste de dosis en insuficiencia heptica. Debe ser almacenado a temperatura ambiental (15-30C 59-86F), protegindolo de la humedad. Dr. Leslie Soto, (Dr. Ral Gutirrez, Dr. Carlos

Seas. Mdicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.)

7.3.

Ritonavir (RTV)/Norvir (disponible en el Per) La forma de presentacin es en cpsulas de 100 mg o en solucin de 600 mg/7.5 mL. La Dosis a administrar es de 600 mg cada 12
45

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

horas, (cuando Ritonavires utilizado como nico IP), como booster farmacocintico para otros IP - 100 mg 400 mg por da dividido en 1-2 dosis. Su Biodisponibilidad oral no est determinada. Tiene una vida media de 35 horas. Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 (3A4>2D6; potente inhibidor 3A4) Debe ser almacenado refrigerando las cpsulas, sin embargo, estas cpsulas pueden estar a temperatura ambiente (hasta 25C o 77F) por <30 das y la solucin oral no debe ser refrigerada. (Dr. Leslie Soto, Dr. Ral Gutirrez, Dr. Carlos Seas. Mdicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.)

7.4.

Lopinavir + Ritonavir (LPV/r)/Kaletra (disponible en el Per) La forma de presentacin es en cpsulas LPV 133.3 mg + RTV 33.3 mg, y en Solucin oral, que contiene cada 5 ml LPV 400 mg + RTV 100 mg (Nota: La solucin oral contiene 42% de alcohol). La Dosis a administrar es: [LPV 400 mg + RTV 100 mg] (3 capsulas o 5 mL) bid. Con EFV o NVP [LPV 533 mg + RTV 133 mg] (4 capsulas o 6.7 mL) bid. Su Biodisponibilidad oral no est determinada en humanos. Tiene una vida media de 5 6 horas. Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor y sustrato. Debe ser almacenado de la siguiente manera: Las cpsulas y la solucin refrigeradas son estables hasta la fecha del vencimiento, si se almacena a temperatura ambiental (hasta 25C o 77F) son estable por dos meses. (Dr. Leslie Soto, Dr. Ral Gutirrez, Dr. Carlos Seas. Mdicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.)

46

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

VIII.

Efectos adversos relacionados con los IP Los inhibidores de la proteasa tienen menos efectos secundarios y son menos txicos que los inhibidores de la transcriptasa inversa. Se ha observado aumento del tiempo de sangrado, hematomas espontneos cutneos y hematosis en pacientes con hemofilia A y B. En algunos pacientes se precisa la administracin de factor VIH adicional.

Los inhibidores de la proteasa, tal como ocurre con los inhibidores de la transcriptasa inversa anlogos de los nuclesidos pueden aumentar el riesgo de lipodistrofia. Cuanto ms tiempo se ingieran estos frmacos mayores sern las posibilidades de presentarlas. Se incrementa el
47

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

riesgo de lipodistrofia con la edad, las personas de edad avanzada estn ms expuestas, as como las personas de raza blanca. Con respecto al sexo, los hombres tienen ms posibilidades de perder la grasa de los brazos y las piernas, en tanto que las mujeres suelen tener un aumento de la grasa en el abdomen y los senos. Tambin influye la duracin y gravedad de la infeccin por el VIH; cuanto ms tiempo haya estado infectada una persona y ms grave sea la infeccin, mayor ser el riesgo de lipodistrofia. El estado de salud del sistema inmunitario antes de comenzar a administrar los medicamentos contra el VIH y su grado de recuperacin despus de administrarlos tambin son factores de riesgo.

En tratamientos a largo plazo se han detectado casos de hiperglucemia, la mayora de las veces tras periodos superiores a dos medes de iniciada la medicacin. Tambin se ha registrado aumentos moderados de colesterol, cido rico y triglicridos, aunque todava no se conoce el impacto clnico de estos aumentos.(Bravo L. y Marhuenda E., 2005)

48

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

(Dr. Leslie Soto, Dr. Ral Gutirrez, Dr. Carlos Seas. Mdicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.)

49

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

INHIBIDORES DE FUSIN Y DE ENTRADA

I. GENERALIDADES Esta es una nueva clase de medicamentos anti VIH. Su intencin es proteger a las clulas de la infeccin con el VIH, al prevenir que el virus se acopla una clula nueva y penetre por su membrana. Los investigadores esperan que estos medicamentos prevengan la infeccin de una clula por virus libre (en la sangre) o por contacto con una clula infectada. Debido a que los cidos digestivos los inactivan, la mayora de estos medicamentos se aplican en inyecciones o infusiones intravenosas. (www.aidsinfonet.org. 2011).

El conocimiento actual de la interaccin entre el virus y la membrana celular del linfocito CD4 ha permitido disear nuevos frmacos que intentan inhibir cada una de las principales fases de este proceso. Actuando sobre la interaccin de Gp120 con la molcula CD4, se est ensayando frmacos, como PRO 542 de administracin IV o SC, y el BMS 806, que podra administrarse por va oral. Con accin sobre la interaccin de Gp20 con los receptores de quimiocinas existen inhibidores de CCR5 en ensayo (algunos con potencial

biodisponibilidad oral como SCH.S o SCH-D) e inhibidores de CxCR4 (AMD-3100, etc).

Pero los ms conocidos en la actualidad son los inhibidores de la fusin entre la envoltura vrica y la membrana celular. El T-20 (en furvitida) es un pptido de 36 aminocidos con una secuencia que se corresponde exactamente a la regin HR-2 de la protena de envoltura gp41. Dado su carcter peptdico, no puede administrarse por va oral, utilizndose la va SC en dosis al da. A dosis de 100mg/12 horas ha obtenido buenos resultados preliminares con escasos efectos adversos
50

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

(fundamentalmente locales en el rea de inyeccin como posible aparicin de ndulos inflamatorios de intensidad leve). Otro inhibidor de fusin de segunda generacin, el T-1249, parece ms activo que su antecesor aunque tambin requiere la

administracin por la misma va. (FLOREZ,2000).

(LOPEZ, 2012)

II.

Frmacos en desarrollo

AK602 bloquea los receptores CCR5. Se desarrolla por Kumamoto University en Japn. Se estudia en ensayos humanos tempranos. BMS-663068 es un inhibidor de la unin que se ata al receptor CD4, la primera etapa en el proceso. Buenos resultados de un ensayo de Fase IIa se reportaron en la conferencia CROI en2011. Cenicriviroc (TBR-652) de Tobira Therapeutics (antes TAK-652 de Takeda)es un bloqueador de CCR5. Se estudia en ensayos de Fase II.

51

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

GSK 706769 de Vii V Healthcare es un nuevo bloqueador de CCR5. Se estudia en ensayos de Fase I. HGS004 de Human Genome Sciences, un anticuerpo monoclonal que bloquea el receptor CCR5, ha terminado un ensayo de Fase II con xito. Ibalizumab (TNX-355) es fabricado por Tanox, bloquea al receptor CD4. Es un medicamento de ingeniera gentica, un anticuerpo monoclonal. Se toma por infusin intravenosa (IV) cada dos o cuatro semanas. Se administra junto con medicamentos

antirretrovirales. Todava no se han observado efectos secundarios importantes. Est en estudios en false II. INCB9471 de Incyte Corporation ha terminado ensayos de Fase II en personas no infectadas con VIH. Ha mostrado muy pocos problemas detolerabilidad. Cumpli estudios de Fase II con xito. Sin embargo, Incyte va a licenciar este medicamento a otra firma. Dejar de trabajar en el VIH. PF232798 de ViiV Healthcare es un bloqueador de CCR5. Se estudia en ensayos de Fase II. PRO 140 de Progenics se estudia en ensayos de Fase II. Bloquea la fusin al unirse a una protena que se encuentra en la parte exterior de las clulas CD4.PRO140 ha sido otorgado el estado de revisin rpida (FastTrack) por el FDA. Se estudian la administracin de PRO140por va de infusiones intravenosas y por inyecciones subcutneas.(www.aidsinfonet.org. 2011)

52

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
I. Generalidades Los inhibidores de la integrasa constituyen la familia de medicamentos antirretrovirales ms recientemente aprobada para uso clnico. El raltegravir es un medicamento nuevo, con atributos importantes que lo hacen una herramienta que se debe tener en cuenta en esquemas de rescate, terapia de cambio y acorde con la consideracin de paciente naive, es decir, sin tratamiento previo con este frmaco . (Freddy
Guevara, Francisco Blanco, Miguel Arredondo., Asociacin colombiana de Infectiologa. REVISTA INFECTIO.2010)

La doble cadena de ADN vrico, formado en el citoplasma celular por accin de la TI vrica, se transporta al, ncleo donde se integra en el genoma de la clula con la ayuda de la integrasa vrica, que es la nica protena necesaria para esta integracin. Se estn ensayando inhibidores especficos de esta protena en forma de oligonucletidos antisentido y derivados de productos de la equisetina. (FLOREZ,2000).

53

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

Reproduccin autorizada por el Comit Editorial de Biomdica. Publicado en: Zapata W, Montoya C, Rugeles MT. Factores solubles con actividad inhibitoria contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1. Biomdica. 2006;26(3):451-66.

II.

Ciclo viral de replicacin La integracin es un paso importante dentro del ciclo de vida del virus, en el cual la doble cadena de ADN que ha sido sintetizada a partir de una cadena de ARN viral, por medio de la enzima transcriptasa inversa, debe unirse al genoma de la clula infectada; este proceso es catalizado por la enzima integrasa y es esencial para la replicacin viral, puesto que la transcripcin del genoma viral y la
54

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

produccin de protenas virales slo se logran cuando la doble cadena de ADN proviral se hace parte del genoma de la clula infectada . La integrasa es una protena que, al igual que las protenas transcriptasa inversa y proteasa, es codificada por el gen pol del VIH; est compuesta por 288 aminocidos y pesa 32 kDa , posee tres dominios estructural es que son: amino- terminal, corecataltico y carboxi-terminal.

El proceso de integracin, a su vez, se divide en tres etapas :

1. Formacin del complejo ncleo-proteico: consiste en el ensamblaje del complejo proteico antes de la integracin sobre la doble cadena de ADN proviral. 2. Procesamiento 3: en esta etapa se realiza la escisin de dos deoxinucletidosde los extremos 3 de la cadena de ADN proviral naciente, y 3. Transferencia de la banda: proceso en el cual se traslada el complejo antes de la integracin al ncleo y all se realiza la unin covalente e irreversible del ADN proviral con el ADN de la clula infectada; es tema de discusin si el sitio del genoma en el cual se realiza la unin se escoge de forma aleatoria o si se eligen zonas especiales que poseen alta tasa de transcripcin por parte de la ARN polII. Recientemente, se han descrito molculas del husped que intervienen en el proceso; stas son: LEDGF/p75 (factor de crecimiento derivado del epitelio) (10), BAF (barrera para auto integracin) y HMG1.
(Fredy Guevara, Francisco Blanco, Miguel Arredondo., Asociacin colombiana de Infectiologa. REVISTA INFECTIO. 2010)

55

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

III.

Frmacos RATELGRAVIR El raltegravir es un compuesto que pertenece a los derivados hidroxi-naftiridina carboxamida; tiene una rpida absorcin por va oral y logra la concentracin mxima plasmtica entre 0,5 y 1,3 horas despus de su administracin; su vida media plasmtica es de 7 a 12 horas y alcanza su concentracin plasmtica de equilibrio a las 48 horas despus de su administracin.

En los estudios en ratas se demostr que se distribuye ampliamente por el sistema digestivo y en los rganos de excrecin y, en menor medida, en el cerebro; asimismo, atraviesa la placenta y se encuentra en la leche materna. La va de eliminacin es, principalmente, heptica a travs de la enzimaUDP-glucoronosil56

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

transferasa (UGT1A) y no interfiere con el citocromo P-450, por lo cual las interacciones medicamentosas son menos frecuentes.

Estudios en pacientes previamente tratadosEn el 2007 se present el protocolo 005 y, recientemente, se public la segunda parte de un estudio en fase II, multicntrico, de asignacin al azar, triple ciego, de determinacin de dosis, en el que se incluyeron 179pacientes positivos para VIH con tratamiento previo y con resistencia documentada, por lo menos, a un medicamento de cada una de las tres familias clsicamente descritas; el seguimiento se complet por 96 semanas.

Antes de la asignacin aleatoria se seleccion un esquema de base, optimizado teniendo en cuenta la historia clnica del paciente y los perfiles de resistencia genotpica y fenotpica; posteriormente, se dividieron en grupos que recibieron raltegravir a dosis de 200, 400 o 600mg, dos veces al da y un grupo que solamente recibi el esquema optimizado.

OTROS INHIBIDORES INHIBIDORES DE LA RIBONUCLETIDO REDUCTASA Su inhibicin puede alterar la composicin de los desoxinucletidos que influyen en la sntesis del ADN provrico. En este sentido, ya existen datos sobre la utilidad clnica de la hidroxiurea asociada a otros frmacos y han comenzado a estudiarse otros agentes como el didox y el trimidox. La hidroxiurea es un citosttico, que ha demostrado cierta eficacia en el tratamiento antirretroviral combinado con otros frmacos (nunca en monoterapia). Su accin beneficiosa se debe a diversos mecanismos. En primer lugar, bloquea la enzima celular

ribonucletido reductasa provocando una disminucin intracelular de


57

FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOLOGA VIH Y FRMACOS UTILIZADOS

desoxinucletidos-TP que favorece la accin de alguno de los anlogos nuclesidos (especialmente de la ddI). Pero, adems bloquea la divisin celular durante la fase GI-S`, estimula la apoptosis de las clulas infectadas por VIH y, por ltimo, reduce la activacin inmune que presentan los linfocitos CD4 y CD8 como consecuencia de la infeccin por el virus. Se ha empleado a dosis de 500mg/12 horas, asociado siempre a otros antirretrovirales en combinacin que incluye ddI. Debe tenerse precaucin especial con la posible mielotoxicidad de la hidroxiurea que puede limitar el incremento de CD4 o , incluso en algunos casos, provocar su descenso, por lo que no se recomendar en pacientes con CD4 muy bajo.(FLOREZ,2000).

58