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Obstetricia integral Siglo XXI

captulo 11 ENFERMEDAD HEMOLTICA FETAL POR INCOMPATIBILIDAD RH


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Jaime Arenas Gamboa, Marcela Rodrguez Ramos

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ENFERMEDAD HEMOLTICA FETAL POR INCOMPATIBILIDAD RH, Jaime Arenas Gamboa, Marcela Rodrguez Ramos

INTRODUCCIN

a enfermedad hemoltica del feto y del recin nacido es una condicin que resulta de la destruccin de los glbulos rojos mediado por un aloanticuerpo IgG, producido por las madres Rh negativas. La anemia fetal secundaria a la isoinmunizacin Rh contina presentndose en las unidades de medicina materno-fetal, actualmente tiene una incidencia de 1 en cada 1.000 nacidos vivos. A travs del tiempo se han propuesto diversos mtodos que han permitido su diagnstico y clasificacin; sin embargo, la mayora de procedimientos han sido invasivos y generado graves riesgos para la madre y el feto, y por esta razn desde la dcada de los noventa algunos investigadores han desarrollado nuevas tcnicas no invasivas, buscando acabar con estos riesgos. El uso de la velocidad sistlica pico de la arteria cerebral media, calculada mediante Doppler, se constituye en el mtodo no invasivo ms estudiado y ofrece una sensibilidad del 88 al 100% para el diagnstico de anemia fetal moderada y severa. La implementacin rutinaria del Doppler en nuestras unidades se constituye entonces como objetivo en la aproximacin diagnstica ms eficaz y segura para nuestras pacientes.

Rh positivo (teora de la abuela); de la exposicin de una madre Rh Negativo al Rh positivo durante una transfusin; en complicaciones asociadas al embarazo (aborto, ectpico, enfermedad trofoblstica gestacional, procedimiento invasivo de diagnstico fetal o el parto pretrmino previo); o la ms comn, por la exposicin de la madre Rh negativo con un feto Rh positivo en el momento del parto. La respuesta inmunolgica desencadenada por el husped es la formacin de anticuerpos contra el Rh positivo. Para el desarrollo de la enfermedad se debe dar el mecanismo conocido como sensibilizacin (exposicin de madre Rh negativo con Rh positivo); posteriormente, en un segundo contacto de la madre con un Rh positivo, se presenta la enfermedad fetal por destruccin inmune de los eritrocitos Rh positivos. El sistema Rh-Hr est representado en su genotipo por seis alelomorfos que ocupan seis sitios fijos en cada cromosoma, denominados Cc-D-d-E-e; la expresin Rh positivo corresponde a la aglutinacin de eritrocitos que tienen en su membrana antgenos con una mayor expresin de C-D-E, y el Rh negativo corresponde a la no aglutinacin de los eritrocitos debido a la presencia de antgenos dbiles que corresponden a c-d-e. Una madre Rh negativa ser cc-dd-ee; un padre Rh positivo puede ser homocigoto CC-DD-EE o heterocigoto Cc-Dd-Ee, un hijo de padre homocigoto siempre ser Rh positivo y un hijo de padre heterocigoto tiene un 50% de probabilidad de ser Rh positivo y un 50% de ser Rh negativo. Las madres Rh negativo con Duffy positivo se comportan como Rh positivo, por lo tanto el fenmeno inmunolgico no sucede.

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DEFINICIN
La enfermedad hemoltica fetal por incompatibilidad Rh es el resultado de la sensibilizacin de una madre Rh negativa con el Rh positivo en una exposicin a este tipo de Rh en diferentes eventos, tales como: en el momento del nacimiento de una beb Rh negativo, de una madre


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La respuesta materna a la exposicin al Rh positivo se debe al contacto durante una hemorragia fetoplacentaria, fenmeno que siempre sucede en el momento del parto con volmenes que raramente superan 0,1 ml. Con esta cantidad de sangre Rh positiva el sistema inmunolgico materno no desencadena respuesta inmune, pero un volumen mayor como en un abruptio de placenta, una placenta previa, un aborto intervenido, un parto instrumentado o procedimientos invasivos para diagnstico fetal (amniocentesis, cordocentesis, o biopsia de vellosidad corial) es identificado por el sistema inmunolgico materno mediado por los macrfagos y por la liberacin y fijacin de anticuerpos IgM no especficos, con la posterior destruccin del Ag-Ac formado por el sistema retculo endotelial materno y la creacin de memoria antignica mediada por la IgG y mantenida por los linfocitos B. ste es el fenmeno denominado sensibilizacin, que se puede confirmar 5 a 16 semanas despus del evento (1). En un segundo contacto de la madre Rh negativo con Rh positivo se desencadena una respuesta inmunolgica materna mediada por inmunoglobulina IgG que atraviesa la barrera placentaria por su bajo peso molecular; este anticuerpo se adhiere a los eritrocitos fetales Rh positivos formando complejos antgeno-anticuerpo que son destruidos en el sistema retculo endotelial fetal (hgado y bazo). Como mecanismo de defensa fetal a la anemia que se produce por la destruccin masiva de eritrocitos, el sistema eritropoytico es estimulado con produccin y liberacin de eritroblastos (eritrocitos jvenes) a partir de la mdula sea, el hgado y el bazo. Este fenmeno de produccindestruccin produce una disminucin en la sntesis de protenas, la

cual segn la severidad va a producir una disminucin en la presin coloidoosmtica de la circulacin fetal que se manifestar con edemas y posteriormente acumulacin de lquidos en cavidades - hidrops fetal; si persiste el fenmeno la anemia severa ocasiona falla cardiaca. La respuesta es ms frecuente en fetos masculinos (1). La enfermedad en el feto se inicia cuando se presenta un dficit de hemoglobina de 2 g/ dl con respecto al valor normal para la edad gestacional, la presencia de eritroblastos producidos por el hgado y el desarrollo de hidrops (inicialmente ascitis y luego derrame pleural) ocurre con dficit de Hb mayor a 7 g/dl (1).

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DIAGNSTICO MATERNO
En el control prenatal la determinacin del grupo sanguneo y el Rh es un evento de obligatorio cumplimiento; la deteccin de una madre negativa debe alertar al clnico para descartar un fenmeno de sensibilizacin en ella. La formacin de anticuerpos en la circulacin materna se puede determinar con la realizacin de un Coombs indirecto (ttulos de antiglobulina mediados por IgG). En el laboratorio se determina la presencia o no de anticuerpos anti-D y es importante aclarar que los ttulos de anticuerpos son utilizados para establecer el grado de inmunizacin. En la mayora de centros de diagnstico una dilucin mayor a 1:8 se considera positiva o ttulo critico; una vez confirmada la sensibilizacin materna, se debe realizar diagnstico de compromiso fetal, a travs de amniocentesis o Doppler.

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Para la madre Rh negativa con Coombs indirecto negativo el diagnstico es de incompatibilidad Rh no sensibilizada y debe continuar en control para evitar que se sensibilice. Actualmente la recomendacin del servicio de alto riesgo de la Universidad Nacional de Colombia es la de realizar control del Coombs cada trimestre del embarazo, o en caso de detectarse un factor de riesgo como lo sera el sangrado vaginal o un procedimiento invasivo sin inmunoprofilaxis el seguimiento debe ser ms estricto para determinar si hay sensibilizacin o no. Si el Coombs sigue negativo hasta el final del embarazo la determinacin del Rh neonatal confirma o descarta el diagnstico; madre Rh negativo con hijo Rh negativo no tiene riesgo alguno, por lo que se da de alta sin recomendacin especial, pero en la madre Rh negativo con hijo Rh positivo la inmunoprofilaxis con inmunoglobulina anti-D es obligatoria con la finalidad de evitar la sensibilizacin en ese momento.

La inmunoglobulina humana anti-D es una solucin de IgG obtenida a partir de plasma de donantes, seleccionada con elevados ttulos de anticuerpos anti-D previene la produccin de anticuerpos contra los eritrocitos fetales Rh positivos. Desde la introduccin de la inmunoglobulina anti-Rh en 1968, se ha logrado reducir de manera efectiva la isoinmunizacin materna a nivel mundial. La mortalidad perinatal descendi de 1,3/1.000 nacimientos en 1960, a 0,2/1.000 nacimientos en 1980, y la incidencia de sensibilizacin se redujo del 17% al 0,7% con la aplicacin posparto, y a 0,11% desde que se inici la administracin antenatal (semana 28) en los aos ochenta. Se formulan varias hiptesis para explicar el mecanismo de accin de la inmunoglobulina anti-D: la primera, es el desvo y barrido del antgeno D de la circulacin de la madre D negativo; otra hiptesis propuesta es la inhibicin de todos los sitios antignicos D presentes en la membrana del glbulo rojo; la tercera hiptesis sugiere una inhibicin central con inmunomodulacin a travs de la formacin de complejos antgeno D anticuerpos anti-D, la cual produce un control de la respuesta inmune mediante un mecanismo de retroalimentacin que regula la accin de los linfocitos T helper y supresores o acrfagos. A pesar de las hiptesis enumeradas, el mecanismo ntimo de la inmunosupresin anti-D es an desconocido. La accin teraputica responde a una reaccin inmunolgica de neutralizacin entre el antgeno y el anticuerpo, estrechamente ligada a la dosis y al momento de la administracin. La dosis se puede establecer mediante la cuantificacin de la transfusin de eritrocitos fetales a la

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INMUNOPROFILAXIS
Con los avances cientficos y tecnolgicos se logr desarrollar una inmunoglobulina anti-D, su aplicacin busca evitar la sensibilizacin de las mujeres Rh negativas; esta prctica ha reportado disminucin en la sensibilizacin del 2% sin inmunoprofilaxis al 0,1% con inmunoprofilaxis (2). Sin embargo, la enfermedad contina presentndose debido a fallas en los programas de profilaxis o por la presencia de otros antgenos diferentes al D, para los cuales no hay inmunoglobulina disponible (3).


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circulacin materna, o cuando no es posible determinarla se aplica de manera profilctica en la semana 28 (150 mcg) y en el posparto (300 mcg) o postaborto, ectpico mayor a 6 semanas, o en procedimientos invasivos para el diagnstico prenatal (50-100 mcg IM). En cuanto al momento de su administracin, idealmente debe ser en las primeras 72 horas desde la exposicin al Rh positivo. Esto se conoce con el nombre de inmunoprofilaxis de la enfermedad hemoltica Rh del recin nacido. La inmunoprofilaxis en pacientes sensibilizadas no se utiliza.

sangre fetal, esta ltima convertida en el patrn de oro para diagnosticar y clasificar la severidad de la anemia fetal. En centros especializados utilizan de forma rutinaria la amniocentesis y la muestra de sangre fetal por medio de cordocentesis, buscando seleccionar a las pacientes que deben recibir transfusin intrauterina. Sin embargo, estos procedimientos invasivos presentan riesgos significativos para la madre y el feto, entre ellos corioamnionitis, ruptura prematura de membranas, parto pretrmino, hemorragia, bradicardia, muerte fetal y empeoramiento de la isoinmunizacin (3). Es as como la amniocentesis tiene una tasa de prdida de la gestacin del 1% y la cordocentesis de 0,2-7% aun realizadas por personal experimentado (4). Asociados a estos riesgos surgen otros como la utilizacin de mltiples procedimientos invasivos durante el embarazo y la interpretacin poco clara de la amniocentesis antes de la semana 26 de gestacin. Para evitar los riesgos de los procedimientos invasivos, varios investigadores han explorado mtodos no invasivos, con el empleo de signos ecogrficos, para determinar anemia fetal espesor de la placenta, dimetro de la vena umbilical, longitud heptica, permetro esplnico y polihidramnios (5) con mala sensibilidad en la deteccin temprana. El Doppler fetal se desarroll para el diagnstico de anemia fetal, encontrndose una relacin entre la onda detectada y la anemia fetal; los vasos evaluados han sido la arteria cerebral media, la cartida comn, la aorta torcica y la arteria esplnica (6); la mayor experiencia ha sido desarrollada en la arteria cerebral media.

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MANEJO DE LA PACIENTE SENSIBILIZADA


La meta del manejo de las pacientes embarazadas sensibilizadas es la deteccin de anemia fetal antes del desarrollo del hidrops (4); en la bsqueda de este objetivo, se han desarrollado diferentes esquemas diagnsticos. En 1961 Liley describi un mtodo para predecir la severidad de la enfermedad hemoltica fetal, valorando los niveles de bilirrubinas en lquido amnitico, y desarroll una curva que permita una mejor aproximacin al manejo de las pacientes y sus fetos (5). Esta curva y sus versiones modificadas siguen siendo todava utilizadas. Nuevas tcnicas han surgido tratando de valorar el compromiso de la enfermedad, entre stas la ultrasonografa, el Doppler. La anemia severa y moderada se pueden evidenciar por mtodos no invasivos como el Doppler de la arteria cerebral media, para detectar un incremento en el pico sistlico, y por el estudio directo de una muestra de

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Mari y colaboradores, desde la dcada de los noventa, comenzaron sus investigaciones sobre la valoracin de la velocidad sistlica pico de la arteria cerebral media (VSP-ACM) y su relacin con la severidad de la anemia fetal (7); en el ao 2000 publicaron un estudio prospectivo que busc determinar el valor de la VSP-ACM en el diagnstico de anemia fetal (8), para ello midieron la concentracin de hemoglobina en muestras de sangre fetal obtenida por cordocentesis y tambin la VSP-ACM de 111 fetos en riesgo de anemia (historia obsttrica adversa relacionada con isoinmunizacin, ttulos de anticuerpos maternos 1:16 y bilirrubinas aumentadas en muestra de lquido amnitico), contra 265 fetos normales que requirieron cordocentesis por otras causas. Basados en los datos obtenidos, Mari desarroll tablas para la clasificacin de anemia fetal en diferentes edades gestacionales segn la concentracin de hemoglobina y de la VSP-ACM (Tablas 1 y 2); los datos fueron presentados en mltiplos de la mediana. Finalmente, con los datos analizados publicaron para la VSP-ACM una sensibilidad del 100% y una tasa de falsos positivos del 12% en la prediccin de anemia fetal de moderada a severa, y concluyeron que el mtodo no es muy efectivo para determinar anemia leve pero la importancia clnica surge en la decisin de iniciar transfusin intrauterina, que se toma slo en casos de anemia moderada y severa. Adems, identificaron que el 70% de los fetos a quienes se les realiz cordocentesis no presentaban anemia, o sufran anemia leve. Mltiples estudios han surgido desde esta publicacin, realizados por diferentes autores, que siguen validando la utilidad del Doppler de la arteria cerebral media en el diagnstico de anemia fetal (9-15). Tambin, el

mismo Mari ha demostrado su utilidad en el seguimiento de pacientes que recibieron transfusiones, y ha recomendado un intervalo de 7 das para el seguimiento con Doppler a las pacientes embarazadas con riesgo de anemia fetal (16,17). Un reciente estudio hecho por Oepkes y colaboradores (18) para la deteccin de anemia fetal severa por medio de la VSP-ACM reporta una sensibilidad del 88% y una especificidad de 82%, cifras superiores a las de la amniocentesis, y aunque ms bajas que las reportadas por Mari (sin embargo los puntos de corte fueron diferentes) siguen demostrando la utilidad de los mtodos no invasivos (Tabla 2). Para la toma del valor de la VSP-ACM se obtiene un corte axial de la cabeza fetal que incluya el tlamo y el cavum del septum pellucido, se visualiza el polgono de Willis y la arteria cerebral media, se examina el punto de origen de la arteria cartida interna y se busca un ngulo de insonacin de 0 respecto del flujo de la arteria. Se trabaj bajo la base terica de que la velocidad del flujo sanguneo se aumenta en presencia de anemia fetal por un incremento del gasto cardaco y una disminucin de la viscosidad sangunea (7). El Doppler de la velocidad pico de la arteria cerebral media se impone como el procedimiento de eleccin para el diagnstico de anemia fetal, por los estudios que han demostrado una alta sensibilidad para el diagnstico de anemia fetal severa, su naturaleza no invasiva y los buenos resultados perinatales luego de su aplicacin. El manejo de la madre Rh negativa con Coombs indirecto positivo (sensibilizada) se debe realizar en unidades de alto riesgo para segui-

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miento con Doppler de arteria cerebral media (velocidad pico desde la semana 18 de edad gestacional), para determinar el grado de anemia; en anemia leve no se realiza manejo antenatal; en anemia moderada se ha de hacer seguimiento ms frecuente, Doppler cada semana, para buscar anemia severa; si cumple con el criterio de anemia severa hay que efectuar condocentesis para valorar el grado real de la anemia fetal y llevar a cabo transfusin intrauterina segn la edad gestacional menor que 35 sem (1) o desembarazar para manejo en la unidad neonatal segn las guas de manejo de cada institucin, teniendo en cuenta la supervivencia de los neonatos prematuros.

El volumen a transfundir se deriva de la siguiente frmula propuesta por Mandelbrot en 1988:


Volumen = volumen fetoplacentario/kg de peso fetal x hcto ideal-hcto actual / hcto donante Considerando el volumen fetoplacentario como de 150 cc / kg de peso fetal y el hematocrito ideal 45

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El momento y la frecuencia de transfusiones se determinan con el hematocrito inicial y el hematocrito final postransfusin.

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TRANSFUSIN INTRAUTERINA
En el manejo de la paciente sensibilizada con anemia fetal determinada por Doppler considerada severa (cuando la velocidad pico sistlico es mayor de 1,55 MoM para la edad gestacional), la transfusin intrauterina es el procedimiento a seguir. En embarazos muy tempranos o hidrpicos con cordn de difcil abordaje se realiza la transfusin intraperitoneal como recurso teraputico, pero siempre que se pueda practicar intravascular sta debe ser la implementada. La sangre a transfundir requiere ser glbulos rojos grupo O Rh negativo, lavados, irradiados y doblemente centrifugados para que sean concentrados con hematocrito (hcto) mayor a 75 con el fin de disminuir los riesgos de reacciones inmunes a los eritrocitos transfundidos y con volmenes menores para evitar la hipervolemia en el feto.

CONCLUSIONES
La enfermedad hemoltica del feto es una entidad que ha disminuido su incidencia por la aparicin de la inmunoglobulina anti-D para evitar la sensibilizacin en madres Rh negativas con exposicin al Rh positivo. Los programas de control prenatal requieren incluir la determinacin del Rh materno, el seguimiento adecuado con Coombs indirecto y el reconocimiento de factores de riesgo para evitar la sensibilizacin de estas madres. En eventos como hemorragias anteparto, intervenciones de diagnstico prenatal y posparto con fetos o neonatos Rh positivo se debe aplicar la inmunoglobulina anti-D en las primeras 72 horas a las madres Rh negativo.

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En la paciente sensibilizada el diagnstico temprano de anemia fetal es el objetivo y actualmente la velocidad pico de la arteria cerebral media representa el mtodo recomendado; si se confirma anemia fetal severa la transfusin intrauterina est indicada como mtodo teraputico y ella mejora los resultados perinatales en una patologa evitable en la mayora de casos. Actualmente se reconocen otras causas de anemia hemoltica fetal, tales como la presencia de antgenos diferentes al D, como el Kell anti-M, anti-S, Anti-U, Anti-N, o el Kidd, patologas raras pero que contribuyen a la enfermedad hemoltica del feto y el neonato.

REFERENCIAS
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ENFERMEDAD HEMOLTICA FETAL POR INCOMPATIBILIDAD RH, Jaime Arenas Gamboa, Marcela Rodrguez Ramos. Tabla 1 Rangos de referencia para la concentracin de hemoglobina fetal en funcin de la edad gestacional. Semanas de gestacin 1,16 Mltiplos de la mediana (MoM)

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1,00 0,84 0,65 0,55 Mediana Gramos por decilitro 18 12,3 10,6 8,9 6,9 5,8 20 12,9 11,1 9,3 7,2 6,1 22 13,4 11,6 9,7 7,5 6,4 24 13,9 12,0 10,1 7,8 6,6 26 14,3 12,3 10,3 8,0 6,8 28 14,6 12,6 10,6 8,2 6,9 30 14,8 12,8 10,8 8,3 7,1 32 15,2 13,1 10,9 8,5 7,2 34 15,4 13,3 11,2 8,6 7,3 36 15,6 13,5 11,3 8,7 7,4 38 15,8 13,6 11,4 8,9 7,5 40 16,0 13,8 11,6 9,0 7,6 >0,84-0,65 MoM anemia leve >0,65-0,55 MoM anemia moderada >0,55 MoM anemia severa Modificado de Mari G. Noninvasive Diagnosis by Doppler Ultrasonography of Fetal Anemia due to Maternal Red-cell Alloimunization. N Engl J Med 2000; 342(1): 9-14.

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ENFERMEDAD HEMOLTICA FETAL POR INCOMPATIBILIDAD RH, Jaime Arenas Gamboa, Marcela Rodrguez Ramos. Tabla 2 Velocidad sistlica pico esperada en la arteria cerebral media en funcin de la edad gestacional. Semanas de Mltiplos de la mediana (MoM) gestacin 1,00 1,29 1,50 Mediana Centmetros / segundo 18 23,2 29,9 34,8 20 25,5 32,8 38,2 22 27,9 36,0 41,9 24 30,7 39,5 46,0 26 33,6 43,3 50,4 28 36,9 47,6 55,4 30 40,5 52,2 60,7 32 44,4 57,3 66,6 34 48,7 62,9 73,1 36 53,5 69,0 80,2 38 58,7 75,7 88,0 40 64,4 83,0 96,6 >1,29-1,50 MoM anemia leve >1,50-1,55 MoM anemia moderada >1,55 MoM anemia severa

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1,55

36,0 39,5 43,3 47,5 52,1 57,2 62,8 68,9 75,6 82,9 91,0 99,8

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