LOS RADICALES LIBRES Y ANTIOXIDANTES RADICALES LIBRES 1.

INTRODUCCIN Rebeca Gerschman En 1954 Rebeca Gerschman publica en Science su famoso artculo oxigen poissoning. La existencia de radicales libres es confirmada por numerosos autores y relacionada con el proceso de envejecimiento: Harman 1956 Halliwell 1991 A partir de estos hallazgos se desata una verdadera fiebre investigadora para tratar de anular el efecto de los radicales libres. Aunque no estemos alertas, cada segundo estamos librando una batalla interna en nuestros organismos. Es la batalla de los antioxidantes y los radicales libres. Los radicales libres son molculas inestables (perdieron un electrn) y altamente reactivas. Su misin es la de remover el electrn que les hace falta, de las molculas que estn a su alrededor para obtener su estabilidad. La molcula atacada (que ahora no tiene un electrn) se convierte entonces en un radical libre y de esta manera se inicia una reaccin en cadena que daar muchas clulas y puede ser indefinida si los antioxidantes no intervienen. De donde vienen los radicales libres? Los procesos normales del organismo producen radicales libres como el metabolismo de los alimentos, la respiracin y el ejercicio. Tambin estamos expuestos a elementos del medio ambiente que crean radicales libres como la polucin industrial, tabaco, radiacin, medicamentos, aditivos qumicos en los alimentos procesados y pesticidas, solo para nombrar los ms comunes. No todos los radicales libres son malos. Las clulas del sistema inmune crean radicales libres para matar bacterias y virus, pero si no hay un control (ejercido por los antioxidantes), las clulas sanas pueden ser daadas. Los radicales libres toman electrones de los lpidos y protenas de la membrana celular, que al ser daada, no podr cumplir sus funciones como el intercambio de nutrientes y la limpieza de materiales de desecho, haciendo imposible el proceso de regeneracin y reproduccin celular.

2. QU SON LOS RADICALES LIBRES? Los radicales libres son tomos o grupos de tomos que, en su composicin, cuentan con un electrn que no est aparejado y que se encuentra en capacidad de aparearse, por lo que son altamente reactivos e inestables. Estos son liberados cuando el alimento es metabolizado para producir energa en las clulas, pero tambin pueden provenir desde el ambiente, por ejemplo, cuando se est expuesto a contaminantes o radiaciones como los rayos ultravioletas del sol, los escapes de los autos, la contaminacin ambiental y el humo del cigarro. Para lograr establecer el equilibrio este tomo buscar robarle un electrn a otro tomo. Cuando esto sucede, el tomo que pierde su electrn se convierte a su vez en un radical libre. As se va generando una reaccin en cadena que daa las clulas y produce el envejecimiento y muchas enfermedades.

3. ANTECEDENTES 3.1. Desde cundo? Los radicales libres fueron descritos por primera vez por Gomberg en 1900, con la descomposicin del hexa-feniletano dentro de dos radicales trifenilmetil. En 1929, Paneth y Hofeditz describieron la descomposicin del plomo-tetrametil en radicales libres. En 1954 Gerschman postul que los radicales anin superxido (O2) y el radical hidroxilo (OH) eran responsables del mecanismo molecular de la toxicidad del oxgeno y la radiacin. Despus de esto, en 1956 Denham Harman hipotetiz que los radicales del oxgeno podan ser formados como productos de reacciones enzimticas in vivo; Harman describi tambin a los radicales libres como la caja de los males de Pandora. Postul la teora de los radicales libres en el envejecimiento, basada en la premisa de que un proceso nico y comn

(toxicidad de los radicales libres) modificable por factores genticos y ambientales era responsable del envejecimiento y muerte de todos los seres vivos. La ciencia de los radicales libres en los organismos vivientes registr una segunda era despus de que en 1969 McCord y Fridovich descubrieran la enzima superxido dismutasa (SOD), hecho que convenci a ms colegas de que los radicales libres eran importantes en la biologa. Actualmente, numerosos investigadores estn trabajando en el efecto oxidante (fisiolgico y fisiopatolgico) ocasionado por los radicales sobre el ADN, protenas, lpidos y otros componentes de la clula. Una tercer era comenz con los primeros reportes que describieron efectos biolgicos tiles de los radicales libres. En 1977 Mittal y Murard proporcionaron evidencia que sugiri que el anin superxido (O2) a travs de su derivado, el radical hidroxilo (OH), estimulaba la activacin de la enzima guanilato ciclasa (GC) y, como resultado, la formacin del segundo mensajero guanosina monofosfato cclico (GMPc)4. Se reportaron efectos similares para el anin O2, derivado del perxido de hidrgeno (H2O2). Los primeros estudios del xido ntrico (NO) realizados en 1980 por Furchgott y Zawadzki demostraron que exista un sinnmero de acciones fisiolgicas, bioqumicas y patolgicas en las que estaba involucrado directa e indirectamente el NO; ellos lo denominaron Factor Relajante Derivado del Endotelio (EDRF). En 1985 H. Sies acu el concepto de estrs oxidante como un desbalance en el que hay un aumento de especies oxidantes o una disminucin de sistemas antioxidantes, en comparacin con la situacin definida como normal. En 1987 Ignarro Kadowitz Moncada y colaboradores descubrieron el importante papel del NO como una molcula regulatoria en el control de la relajacin del msculo liso y de la inhibicin de la adhesin plaquetaria. Otros acontecimientos que marcaron la pauta en los avances de la investigacin sobre radicales libres en la era actual fueron los estudios en clulas T inactivadas, donde el anin superxido o concentraciones micromolares (M) de H2O2 incrementaron la produccin del factor de crecimiento a interleucina-2, una protena inmunolgicamente importante de la clula T. A principios del siglo XXI aparecieron importantes evidencias que mostraron que los organismos vivientes

no estn adaptados solamente a una coexistencia perjudicial con los radicales libres, sino que poseen mecanismos desarrollados para el uso benfico de stos. 4. FUNCIN DE LOS RADICALES LIBRES COMO MEDIADORES Existen numerosas funciones fisiolgicas que se controlan por vas de sealizacin que obedecen a reacciones de tipo redox, las cuales involucran la produccin controlada de NO o ROS por SON o NAD(P)H oxidasa, respectivamente. Estos compuestos tienen efectos sobre vas de sealizacin especficas, sin embargo se desconoce cules son las molculas sobre las que actan y su modificacin qumica por estos agentes oxidantes an no son del todo claras. Se sabe que la accin de los radicales libres o sus derivados como mediadores fisiolgicos incluye: regulacin del tono vascular, percepcin de la presin de oxgeno, regulacin de funciones que son controladas por concentracin de oxgeno, as como potenciar la transduccin de seales intracelulares de varios receptores de la membrana, incluyendo el receptor de antgeno de linfocitos y respuestas de estrs oxidante que aseguran el mantenimiento del sistema redox (reacciones de oxidacin-reduccin). El radical NO es una molcula nica, con las caractersticas propias de un neurotransmisor; tiene actividad vasodilatadora, es estimulante de la sntesis de msculo liso vascular y antiagregante plaquetario15. En el sistema inmune los radicales libres fungen como mediadores fisiolgicos en contra de infecciones bacterianas. La presencia de oxgeno es un requisito vital para la destruccin y digestin de los agentes patgenos por los fagocitos. La fraccin ms abundante de las clulas de la sangre que pueden fagocitar son los leucocitos polimorfonucleares y macrfagos. El O2 es el mediador del inicio del proceso fagoctico; los fagocitos captan el oxgeno en forma acelerada, aproximadamente cien veces ms rpido que en su estado no activado, por lo que a este fenmeno se le conoce como estallido respiratorio (Figura 2), que es empleado para eliminar patgenos, y al mismo tiempo se producen algunos radicales libres, con enorme poder destructor, gracias a su poder oxidante, tales como O2-, H2 O2, OH y el cido hipocloroso (ClOH). Otra de las funciones de los radicales libres es ser mediadores en la sntesis de prostaglandinas, colesterol y hormonas esteroideas. La hidroxilacin de los aminocidos lisina y prolina a hidroxilisina e hidroxiprolina, necesarios para la

biosntesis del colgeno, requiere de la participacin del radical libre OH. Cada da se van conociendo nuevas funciones mediadas por radicales libres

5. CMO ACTAN LOS RADICALES LIBRES? Para entender un poco el funcionamiento de los radicales libres, me gustara hacer un pequeo repaso sobre qumica bsica

primero: el cuerpo humano est compuesto por diferentes clulas, que a su vez estn compuestas de diferentes molculas. Esas molculas constan de tomos que se unen por enlaces qumicos. El tomo tiene protones -cargados positivamente- y electrones -cargados negativamente- que orbitan alrededor del tomo. Estos electrones pueden compartirse con otros tomos para conseguir la mxima estabilidad. Superado este punto, debemos saber que si se forma un enlace dbil -donde queda un electrn sin pareja-, se forma el radical libre. Estos radicales libres son muy inestables, por lo que reaccionan con facilidad para encontrar el electrn necesario para lograr su estabilidad. Si roban un electrn a otra molcula, esta quedar inestable y se convertir en un radical libre tambin. De esta forma se realiza una cascada de radicales libres, hasta que irrumpen con una clula viva. Los radicales libres se forman en muchos procesos del cuerpo, por ejemplo por el metabolismo o por el sistema inmune para atacar virus y bacterias. Sin embargo, existen factores ambientales -contaminacin, cigarrillo, mala alimentacin- que aumenta la dosis de radicales libres que hay en nuestro cuerpo. El cuerpo maneja los radicales libres que se producen de forma natural, pero si la produccin de los mismos es excesiva, se producen daos en el cuerpo. 6. CONSECUENCIAS DE LA ACUMULACIN DE RADICALES LIBRES Los radicales libres son los encargados del envejecimiento. Personas menos expuestas al exceso de radicales libres envejecern ms tardamente. Pero adems, los radicales libres pueden causar enfermedades cardiovasculares aumentando considerablemente los niveles de colesterol malo, adems de aumentar el riesgo de cncer, en particular de boca, faringe y esfago. Los radicales libres tambin

estn

involucrados

en

la

enfermedad

de

Parkinson,

el Alzheimer,

la

arterioesclerosis y la diabetes. Veamos algunas de estas:

6.1. Envejecimiento. Producido por la acumulacin a lo largo de los aos de radicales libres, consecuencia de esto las membranas de las clulas epiteliales se modifican, y as se ve dificultada la nutricin de la piel, por otro lado tambin se ven daadas las clulas de colgeno y elastina, entonces la piel pierde firmeza y elasticidad.

6.2. Problemas en el sistema nervioso. el impulso nervioso se ve disminuido, al igual que los reflejos, la memoria y el aprendizaje, si disminuye la irrigacin sangunea a nivel del sistema nervioso se puede llegar a padecer demencia senil.

6.3. Radicales libres y cardiopatas

La cardiopata isqumica y el infarto agudo del miocardio es la manifestacin de un proceso que comienza con un exceso de radicales libres, los cuales inician el evento aterosclertico cuando un radical libre sustrae en el lumen

vascular un electrn a la grasa poli-insaturada del colesterol LDL (lipoprotena de baja densidad); ste se oxida y da comienzo a la formacin de la placa ateroesclertica y la disfuncin del endotelio vascular, el cual permite el paso del LDL oxidado al espacio subendotelial. La disfuncin endotelial representa la prdida de la capacidad del endotelio para modular el comportamiento fisiolgico del lecho vascular, esto es, no modula el tono vascular ni inhibe los procesos de agregacin plaquetaria,

adherencia de neutrfilos y proliferacin celular. El endotelio daado origina

fcilmente nuevos radicales libres que van acumulando las llamadas molculas de adhesin. Seguido a este suceso el monocito se adhiere al endotelio, se transforma en monocito macrfago que reesterifica las LDL por medio del enzima colesterol aciltransferasa, para as transformarse en clula espumosa cargada de grasa; estas clulas estallan y con ello se inicia el ncleo lipdico de la placa. sta se complementar con la formacin fibrosa que tiene lugar a expensas de migracin y proliferacin de clulas de msculo liso en el rea afectada31. Factores humorales y hemodinmicos llevan a la fractura de la placa aterognica; si la placa se desprende puede formar un trombo. Si el trombo causa una completa obstruccin de alguna arteria del corazn, cerebro, rin, u otra parte del organismo, se puede desarrollar isquemia --disminucin del aporte de oxgeno y nutrientes a un tejido biolgico, causado por la disminucin transitoria o permanente del flujo sanguneo. La falta completa de oxgeno (hipoxia) causa necrosis y dao al tejido. Este dao involucra a una cascada de eventos, como desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa, alteracin de la homeostasis inica y generacin de radicales libres derivados del oxgeno. Si la obstruccin ocurre en el corazn, se genera un infarto de miocardio32. El dao producido por los radicales libres derivados del oxgeno se asocia con la lipoperoxidacin de las membranas; as se produce la fragmentacin de los fosfolpidos, con prdida de su integracin33. En estudios realizados sobre el efecto de la peroxidacin lipdica

y el estado antioxidante en la arterosclerosis, se encontr que los niveles bajos de antioxidantes y la peroxidacin lipdica estn involucrados en las fases tempranas del proceso aterosclertico, que finalmente concluye en infarto de miocardio. El estrs oxidante que resulta de un desbalance antioxidanteprooxidante parece ser crucial en la aterognesis.
6.4. Radicales libres y diabetes

La diabetes mellitus es una enfermedad metablica de origen endcrino, cuya principal caracterstica bioqumica es la hiperglucemia crnica asociada a fallas en la accin o produccin de la insulina, con alteraciones del metabolismo intermedio de lpidos y protenas. En la dcada de los ochenta se empez estudiar el posible papel de los radicales libres en la fisiopatologa de la diabetes. As pues, Oberley en 198835 ya correlacionaba el estrs oxidante con la hiperglucemia en la diabetes. La mayora de los autores postulan el papel del estrs oxidante en el desarrollo de las complicaciones diabticas debido al dao tisular que producen los radicales libres. Diversos estudios muestran que el equilibrio entre oxidantes y antioxidantes se ve alterado en los sujetos diabticos, ya que se observa una disminucin en la actividad de los antioxidantes y, por ende, el aumento de especies reactivas. Los radicales libres presentes en los sujetos diabticos se asocia con la hiperglucemia crnica que caracteriza a esta enfermedad, pues ante un exceso de glucosa circulante se activan varias vas metablicas no muy usuales en el organismo, lo que conduce a la generacin de otros metabolitos, entre los cuales se encuentran radicales libres del oxgeno. En la hiperglucemia, la glucosa puede reaccionar con los grupos amino de las cadenas laterales de las protenas para formar productos ms estables como son los cuerpos de Amadori --glicacin no enzimtica de las protenas sricas. Estos compuestos pueden reducir al oxgeno para formar inicialmente radical superxido. En la hiperglucemia se favorece la formacin de radicales libres debido a la autooxidacin de la glucosa. La glucosa, como todos los -hidroxialdehdos, se encuentra en equilibrio con la forma enediol. El enediol, en presencia de metales pesados

como el Cu+2, puede dar lugar a la formacin del radical enediolil, el cual, en presencia de oxgeno, forma el radical superxido y un cetoaldehdo. El radical superxido, como ya se mencion anteriormente, puede formar perxido de hidrgeno y radical hidroxilo. El cetoaldehdo tambin puede ser txico, ya que puede reaccionar con los grupos amino de las cadenas laterales de las protenas y, en un proceso auto-oxidante, generar radical superxido. Por otro lado, se ha vinculado a los radicales libres con los niveles bajos de insulina en los pacientes diabticos, pues se ha demostrado que las clulas beta del pncreas no son inmunes al dao por los radicales libres. As que, ya instalada la enfermedad, es posible que empeore la situacin del sujeto diabtico, dado que disminuye la secrecin de insulina en el pncreas por interferencia de los radicales libres sobre el proceso normal de produccin y secrecin de insulina. Todas estas caractersticas de dao molecular pueden contribuir a las complicaciones del diabtico, incluyendo la aterosclerosis asociada, la disfuncin endotelial, vascular y neurovascular, respectivamente.
7. ACCIN DE LOS RADICALES LIBRES EN LA MEMBRANA CELULAR

La membrana celular tiene un alto componente lipdico que es oxidado por los radicales libres. En la imagen un tipo de radical libre en el que intervienen iones ferrosos que pasan a frricos ( Reaccin de Fenton ). La cuanta del dao oxidativo crece con la edad del organismo y se suponen que es el principal causante del fenmeno inductor de la senectud.

8. CMO EST FORMADO QUMICAMENTE UN RADICAL LIBRE?

El radical libre es un tomo de O2 (oxgeno) con 7 electrones (el tomo estable de oxgeno tiene 8 electrones y se torna inestable cuando pierde 1 electrn), al faltarle ese electrn, lo toma prestado de la membrana celular y produce as otro radical libre mas dando lugar a una reaccin en cadena. Esta reaccin en cadena se combate con la accin de los antioxidantes, los cuales neutralizan los tomos de oxigeno.
9. TRATAMIENTO Y PREVENCIN CONTRA LOS RADICALES LIBRES 9.1. Dieta.

Las grasas de la dieta y los aceites se deberan limitar al 35% o menos del total de caloras. La composicin de las grasas y los lpidos que han sido procesados o expuestos al aire,

calentados, hidrogenados o alterados de algn modo, debera ser evitada todo lo que la prctica nos permita. El consumo de hidratos de carbono mermados de oligoelementos (harina, arroz blanco y azcar) se debe disminuir. El total de caloras ingeridas debe ser moderado para mantener el peso alrededor del 20% de nuestro peso ideal. El uso excesivo de la sal tambin debe evitarse. Las dietas deben contener bastante fibra y verduras frescas. 9.2. Suplemento Nutricional. Un rgimen equilibrado de suplementos nutricionales refuerza las defensas antioxidantes endgenas; no es posible recibir la cantidad ptima a travs tan solo de la comida. Los suplementos de antioxidantes y de vitaminas deben incluir un amplio espectro de micronutrientes, tales como las vitaminas E, C, B1, B-2, B-3, B-6, B-12, folato, pantotenato, PABA, betacaroteno, coenzima Q100, glutation, cistena N-acetil y otros. Un programa equilibrado con suplementos de minerales y oligoelementos debe incluir: magnesio, zinc, cobre, selenio, manganeso y cromo, y vanadio. Los oligoelementos pueden ser txicos si se toman en exceso y una suplementacin de hierro puede acelerar el dao de los radicales libres.

9.3. Destruccin de Hbitos y Moderacin de la Salud. El tabaco en todas sus formas, fumado o no, es mejor eliminarlo del todo. Incluso pequeas cantidades aumentan el riesgo de la arteriosclerosis. El alcohol es muy poco tolerado si los pacientes tienen enfermedades degenerativas.

9.4. Ejercicio Fsico. Un ejercicio fsico moderado, incluso un paseo vigoroso de 45 minutos varias veces a la semana mejorar el uso eficiente del oxgeno. vigoroso Un ejercicio aerbico ms

resulta,

proporcionalmente,

dando mayores beneficios. El lactato se acumula en los tejidos y se ha probado que tiene propiedades "limpiadoras"; alguno de los beneficios del ejercicio puede venir de estos efectos "limpiadores" del lactato. 9.5. Oxgeno Hiperbrico. Las exposiciones a oxgeno 100%, a una presin doble de la presin atmosfrica normal, puede interrumpir la patologa de los radicales libres, restaurando la capacidad de control sobre estos.