Tipos de Neurotransmisores

Características Principales
30/04/2013 Facultad de Ciencias Químicas Sandra Aurora Niño Esquivel

Neurotoxicología.- Neurotransmisores

Neurotransmisores- Índice
Acetilcolina Epinefrina Dopamina Histamina Serotonina Aspartato GABA Glutamato Colecistoquinina Encefalina Oxitocina VIP Vasopresina P1 P2 NO Cuadro General Página 3 Página 5 Página 9 Página 12 Página 15 Página 18 Página 20 Página 22 Página 25 Página 27 Página 31 Página 33 Página 35 Página 40 Página 44 Página 48 Página 50

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Acetilcolina-Aminas Biógenas
Nombre Acetilcolina Historia Otto Loewi quien en 1921 demostró, mediante un sencillo experimento, la existencia de un mediador químico al estimular la inervación autonómica del corazón de una rana. Estructura Química Se trata de un éster de ácido acético y colina con fórmula química CH3COOCH2CH2N+(CH3)3 Efecto postsináptico Cuando se une a los muchos receptores nicotínicos de la placa motora de las fibras musculares, causa Potenciales Excitatorios Postsinápticos, que derivan en la generación de un potencial de acción en la fibra muscular con su correspondiente contracción Localización La acetilcolina está ampliamente distribuida en el sistema nervioso central, particularmente implicada en los circuitos de la memoria, la recompensa ("reward") y los circuitos extrapiramidales, y en el sistema nervioso periférico, a nivel del sistema nervioso autónomo (a nivel de la sinapsis en lo ganglios Autónomos, las células cromafines de la médula suprarrenal, todas las terminaciones parasimpáticas y también en la inervación simpática de las glándulas sudoríparas). Precursores Se sintetiza a partir de la colina y del acetil CoA, en una reacción catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) Receptores Dos tipos de receptores: ionotrópicos (nicotínicos) y metabotrópicos (muscarínicos) todos ellos acoplados a proteínas G. Los receptores M1, M2 y M3 están acoplados a la activación de proteínas Gs, con la consecuente producción del segundo mensajero AMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca++ a través de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por proteínas G (Gαi y Gαo). Los receptores de acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellos presenta un patrón de expresión temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo y son responsables de las diversas acciones fisiológicas de la acetilcolina
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Mecanismo de remoción Esto lo realiza la enzima acetilcolinesterasa que transforma la acetilcolina en colina y acetato. La enzima posee dos isoformas, una ubicada a nivel de la hendidura sináptica (AAChE) y otra a nivel sérico, sintetizada principalmente a nivel hepático, denominada Acetilcolinesterasa Sérica (BAChE). Ésta última es la responsable de impedir el uso terapéutico de la acetilcolina, por degradarla rápidamente cuando se administra en forma intravenosa. Transportador El sistema de transporte vesicular de la Acetilcolina, responsable de la concentración de Acetilcolina en las vesículas sinápticas, ha sido caracterizado recientemente, a nivel molecular y funcional, e involucra un sistema torpedo electromotor especializado; la comparación del transporte de la Acetilcolina con los de las monoaminas demuestra la existencia de una nueva familia de genes; el mapeo de genes ha mostrado una única relación entre los genes para el transporte vesicular de la Acetilcolina y para la Colina-acetil-transferasa. Una vez liberada a la hendidura sináptica, la acetilcolina se une durante un tiempo muy corto a sus receptores postsinápticos antes de ser degradada por la acetilcolinesterasa (AchE) que esta concentrada en la hendidura. Patología El estudio de los sistemas y receptores colinérgico del SNC ha generado gran interés, debido a que diversas alteraciones en la transmisión colinérgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de Alzheimer y la de Parkinson. Fármacos terapéuticos FÁRMACOS PARASIMPÁTICOMIMÉTICOS O COLINOMIMÉTICOS CLASIFICACIÓN DE ACUERDO A SU ESTRUCTURA QUÍMICA: a. Esteres de colina b. Alcaloides FARMACOCINÉTICA: carácter hidrofílico. únicamente intravenosa. Difieren respecto a su susceptibilidad de hidrólisis por las esterasas. La Ach se hidroliza rápidamente, por lo que deben administrarse grandes dosis por vía IV para alcanzar concentraciones que produzcan efectos detectables. La vía Intramuscular y subcutánea producen efectos locales. Los ésteres de del ácido carbámico (carbacol y betenecol) son más resistentes a la hidrólisis por colinesterasas, por lo que producen un efecto más prolongado. Los alcaloides colinomiméticos terciarios (pilocarpina, nicotina, lobelina) se absorben bien a través de la mayoría de sitios de administración. de las aminas terciarias.

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Aminas Biógenas: Epinefrina
Nombre Epinefrina Historia Descubierto en 1946 por el biólogo sueco Ulf von Euler premio Nobel de Fisiología y Medicina de 1970 Estructura química La norepinefrina es una catecolamina y una fenetilamina. El estereoisómero natural es L-(−)-(R)norepinefrina. El término "norepinefrina" se deriva del prefijo químico nor-, que indica que la norepinefrina es el siguiente menor homólogo de la epinefrina. Las dos estructuras difieren sólo en que la epinefrina tiene un grupo metil unido a su nitrógeno, mientras que el grupo metil es reemplazado por un átomo de hidrógeno en la norepinefrina. El prefijo nor- es probablemente derivado como una abreviación de la palabra "normal", usado para indicar un compuesto desmetilado Efecto postsináptico Excitatorio e Inhibitorio. Localización En un primer paso, la tirosina se convierte en DOPA por la acción de la tirosina hidroxilasa. La DOPA se convierte en dopamina en las vesículas de almacenamiento. Finalmente, y por la acción intravesicular de la dopamina beta-hidroxilasa, se transforma en noradrenalina. Es liberada por la médula suprarrenal en el torrente sanguíneo como una hormona, y también es un neurotransmisor en el sistema nervioso central y sistema nervioso simpático donde es liberada por neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus. Y también neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático. Precursores La norepinefrina es sintetizada a partir de la tirosina, y es empaquetada en vesículas sinápticas Receptores Existen varios tipos de receptores adrenérgicos divididos en dos grupos principales, los receptores alfa (α) y los receptores beta (β).  Receptores α: se unen con epinefrina y norepinefrina. La fenilefrina es un agonista selectivo del receptor α1.2 Existen dos subtipos, el receptor α1 y el receptor α2.
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Existen tres subtipos homólogos de los receptores α2: α2A. Los efectos comunes (o que aún no se han especificado) incluyen:  Vasoconstricción de las arterias del corazón (arteria coronaria). Receptores α Los receptores α comparten varias funciones en común. Las acciones específicas de los receptores α2 incluyen:  inhibición de la liberación de insulina del páncreas. Al ser activados por su ligando. aunque tambi én tienen efectos individuales.  Vasoconstricción de venas.Neurotransmisores  Receptores β: asociados a proteínas G y que activan a la adenil ciclasa.  Agregación plaquetaria. Con su activación.. En otros sitios promueve el intercambio Na+/K+ y estimula la Fosfolipasa Cβ2 que moviliza el Ácido Araquidónico y aumenta Ca++. llamada Gq activa a la fosfolipasa C.  inhibición de la descarga de noradrenalina y acetilcolina  Vasoconstricción Receptores β1 El receptor β1 es el receptor predominante en el corazón que produce efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos.  inducción de la liberación de glucagón del páncreas. Las acciones específicas de los receptores β1 incluyen:  aumento del gasto cardiaco al aumentar la frecuencia cardíaca y al aumentar el volumen expelido en cada contracción cardíaca por medio del aumento en la fracción de eyección. el riñón (arteria renal) y el cerebro. Las acciones específicas del receptor α1 principlamente incluyen la contracción del músculo liso.  contracción de los esfínteres del tracto gastrointestinal. llamada Gi inactiva a la adenilil ciclasa. que causa un aumento en el Inositol trifosfato (IP3) y el calcio. Receptores α2 Los receptores adrenérgicos α2 son miembros de una familia de receptores asociados a la proteína G. Ello conduce a la iniciación de otros efectos. 6 . y α2C.  Disminución de la motilidad del músculo liso en el tracto gastrointestinal. una proteína heterotrimérica G. Receptores α1 Los receptores adrenérgicos α1 son miembros de la superfamilia de receptores asociados a la proteína G. Los agonistas que se unen a los receptores β producen un incremento en la concentración intracelular del segundo mensajero AMPc.Neurotoxicología. Causa vasoconstricción de muchos vasos sanguíneos incluyendo los de la piel. que a su vez produce una disminución del segundo mensajero intracelular AMPc lo que conlleva a la apertura de un canal de K+. α2Β.  liberación de renina de las células yuxtaglomerulares.  lipolisis en el tejido adiposo. una proteína heterotrimérica G.

 inhibición de la liberación de histamina de los mastocitos. que es parcialmente conjugado con sulfato o derivados de glucurónidos y es excretado en la orina. por lo que las acciones específicas del receptor β3 incluyen. Esto es hecho por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT) en la bicapa lipídica. 7 .4-dihidroximandélico (vía monoamino oxidasa A. por ejemplo. Este transportador tiene la misma afinidad para la norepinefrina.  relajación del esfínter urinario. epinefrina. e isoproterenol Patología Depresión. Fármacos terapéuticos metilfenidato (Ritalin / Concerta). Mecanismo de remoción La norepinefrina es rápidamente degradada en varios metabolitos. La estructura cristalográfica en tres dimensiones del receptor adrenérgico β2 y sus funciones conocidas incluyen:  relajación de la musculatura lisa.  aumento de la secreción de renina del riñón. Transportador Entre la descarboxilación y la β-oxidación final.e hipotensión. "MHPG" o "MOPEG" (vía MAO) Epinefrina (vía PNMT) En la periferia. Receptores β3 Es el receptor adrenérgico que predominantemente causa efectos metabólicos.Neurotransmisores Receptores β2 El receptor β2 es un receptor polimórfico y es el receptor adrenérgico predominante en músculos lisos que causan relajación visceral. dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales anfetamínicas racémicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina. gastrointestinales y del útero grávido.. Los principales metabolitos son:      Normetanefrina (vía la enzima catecol-O-metil transferasa. Trastorno de déficit de atención/hiperactividad.  glucogenólisis y gluconeogénesis  secreciones aumentadas de las glándulas salivales. MAO) Ácido vanililmandélico (ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico).  relajación de la pared de la vejiga urinaria. y se excreta no conjugado en la orina. por ejemplo. la norepinefrina es transportada hacia las vesículas sinápticas. COMT) Ácido 3. en los bronquios. la estimulación de la lipólisis del tejido adiposo. el VMA es el metabolito principal de las catecolaminas. también referido como vanilmandelate o VMA (vía MAO) 3-Metoxi-4-hidroxifenilglicol.  dilatación de las arterias del músculo esquelético. Un metabolito menor (aunque es el metabolito principal en el sistema nervioso central) es el MHPG.Neurotoxicología.

.2 de vesícula epinephrine > isoprenaline sináptica dopamina 5-HT guanetidina MPP+   reserpina tetrabenazina 8 . Comparación de la captación de norepinefrina Vmax Captación Transportador (nmol/g/min) KM Especificidad Ubicación Otros sustratos Inhibidores transportador Captación vesicular de 1 monoaminas 1.3 norepinefrina presináptico > epinefrina >isoproterenol    Metilnoradrenalina(descongestivo nasal) Tiramina Guanetidina        cocaina antidepresivos tricíclicos (por ejemplo: desipra mina) fenoxibenzamina anfetamina normetanefrina hormonas esteroideas (por ejemplo corticost erona) fenoxibenzamina Captación 2 100 250 epinefrina > norepinefrina >isoproterenol membrana plasmática de células no neuronales        dopamina 5-HT histamina Vesicular VMAT14 membrana norepinephrine > ~0. hay un mecanismo decaptación vesicular desde el citosol hacia las vesículas sinápticas. Además.Neurotransmisores Aminas Biógenas: Epinefrina Captación La captación extracelular de norepinefrina hacia el citosol se hace presinápticamente (captación 1) o por células no neuronales en la vecindad (captación 2).2 0.Neurotoxicología.

pusieron de manifiesto su importante papel como neurotransmisor. Como miembro de la familia de las catecolaminas. demostraron quela hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la síntesis de la dopamina. La dopamina es también una neurohormona liberada por el hipotálamo. Fue llamada Dopamina porque es una monoamina. la tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA descarboxilasa. Precursores Se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina. Este y otros logros en transducción de señales en el sistema nervioso le valieron a Carlsson el Premio Nobel en Fisiología en 2000. Arvid Carlsson y Nils-Åke Hillarp. del Laboratorio de Farmacología Química del Instituto Nacional del Corazón en Suecia. y su precursor sintético es la 3. las enzimas responsables. y de Levitt y cols. La TH es un péptido de 498 9 . Inglaterra.Neurotoxicología.Neurotransmisores Aminas Biógenas: DOPAMINA Nombre Dopamina Historia La dopamina fue sintetizada artificialmente por primera vez en 1910 por George Barger y James Ewens en los Laboratorios Wellcome en Londres. Efecto postsináptico Excitatorio Localización La dopamina se produce especialmente en la sustancia nigra.4-dihidroxifenilalanina (L-Dopa). Los trabajos de Nagatsu y cols. la dopamina es un precursor de la norepinefrina (noradrenalina). la noradrenalina y la adrenalina.2diol" y su abreviatura es “DA”. Su nombre químico es "4-(2-aminoetil)benceno-1. Estructura química La dopamina tiene la fórmula química C6H3(OH)2-CH2-CH2NH2. luego epinefrina (adrenalina) en las vías de biosíntesis de estos neurotransmisores. En 1952..

dependientes. D3 y D4) inhiben la formación de AMPc. por lo que no constituye un mecanismo relevante en la regulación de la actividad enzimática. Receptores Los receptores de la familia D1 (subtipos D1 y D5 ) están acoplados a proteínas Gs y estimulan la formación de AMPc como principal mecanismo de transducción de señales. NET. 10 .Neurotransmisores aminoácidos (56 KDa) presente de manera predominante en la fracción citosólicade las terminales catecolaminérgicas. Transportador Hay varios transportadores de monoaminas diferentes cada uno perteneciente a la familia de transportadores de membrana neuronales de sustratos específicos Na+/Cl. este efecto sólo se produce con concentraciones del aminoácido superiores a 120 µM. Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2. La enzima es una oxidasa que utiliza Ltirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido. DAT.Neurotoxicología. El transportador de norepinefrina. efectos mediados también por proteínas G (Gαi y Gαo).. sin embargo.   El transportador de dopamina. Mecanismo de remoción La TH soluble es inhibida por L-tirosina. activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a través de canales dependientes del voltaje.

SERT. donde se localizan en la sustancia negra y en el área tegmental ventral (ATV).. páncreas. Los DATs pueden ser encontrados en el sistema nervioso central (SNC).Neurotoxicología. Fármacos terapéuticos Levadopa. Patología Enfermedad de Parkinson. El DAT también puede transportar norepinefrina extracelular. MAPK3. entacapona y tolcapona. MAPK1. Varias quinasas han sido relacionadas con la regulación de DAT incluyendo PKA. PKB.Neurotransmisores  El transportador de serotonina. 11 . Transportador de dopamina (DAT) El DAT es responsable de la recaptación de dopamina (DA) extracelular Na+/Cl. CaM quinasas II.dependiente. déficit atencional con hiperactividad.CDK5. PKC. PI3K. y MAPK. distonia. Los DATs también se encuentran en el sistema nervioso periférico (SNP) donde se localizan en el estómago. y en linfocitos.

la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y el estado de choque. La histamina es catabolizada por la histamina-N-metiltransferasa y la diamina-oxidasa. se introduce en vesículas y saldrá estimulada por el calcio. caracterizada por tres eventos: eritema central. Químicamente. la histamina es 2-(4-imidazol) etilamina y su fórmula es C5H9N3.Sin ser neuronas. Efecto postsináptico Mayormente excitatorio Localización Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del núcleo tuberomamilar y el núcleo posterior del hipotálamo. Esta última observación permitió identificar inicialmente a la histamina como un modulador de la respuesta alérgica inmediata.. los mastocitos y las células del endotelio vascular también sintetizan y almacenan histamina. tejido). Una vez sintetizada. 12 . mostrando que inducía contracción del músculo liso intestinal y vasodilatación. Precursores Es el producto de la descarboxilación del aminoácido histidina. una reacción catalizada por la enzima L-histidin descarboxilasa. Sin embargo. aislaron la histamina del hígado y del pulmón. Popielski demostró que la histamina inducía secreción ácida en el estómago del perro. en ese mismo año Lewis describió la respuesta a la histamina que lleva su nombre. y posiblemente sea capturada por algún transportador. Estructura química Es una amina compuesta por un anillo imidazólico y un grupo etilamino como cadena lateral. En las células del núcleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte específico para neuronas histaminérgicas. edema y eritema periférico. no fue hasta 1927 cuando Best y cols. En 1924.Neurotransmisores Aminas Biógenas: Histamina Nombre Histamina Historia Dale y Laidlaw (1910) fueron los primeros en extraer un compuesto del cornezuelo de centeno y describir sus efectos. mostrando que era un constituyente natural de diversos tejidos y derivando así su nombre (histos. acciones a las que se agregaron el inotropismo positivo.Neurotoxicología.

Mecanismo de remoción En el SNC no se ha demostrado la existencia de un sistema de recaptura de alta afinidad para la histamina en terminales nerviosas. Se ha descrito también la captura de la amina por astrocitos en cultivo. Los receptores H1 y H2 están ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central. Sin embargo. y H4. Los H4 que se sepa no se expresan en el Sistema Nervioso Central. los H3 están circunscrito en gran medida al SNC. Los H 3 tienen un importante papel en su localización presináptica. en 2006 Sakurai y cols. los receptores de H4 se han clonado en células de origen hematopoyético. H2.Neurotoxicología.. indicio de la presencia de dicho sistema en el SNC. reportaron la captura de [3H]-histamina por terminales nerviosas aisladas (sinaptosomas) del cerebro de la rata. Hay cuatro tipos: H1. H3. Los receptores histamínicos son receptores acoplados a la proteína G y tienen antagonistas específicos. sugiriendo la participación de estas células en el cese de la comunicación mediada por la histamina 13 .Neurotransmisores Receptores La histamina ejerce su acción al combinarse con receptores específicos localizados en las células.

. enfermedad de Alzheimer. a través de autorreceptores H3. dendriticas y recientemente se cree que existe una participación de las células gliales. encefalopatía de Wernicke Fármacos terapéuticos Triptocualina. enfermedad de parkinson. Patología Esclerosis múltiple.Neurotransmisores Transportador La histidina también tiene un control negativo de su propia síntesis.Inhibe al enzima Histidil-Descarboxilasa Ketotifeno.un inhibidor de la liberación de histamina 14 . El sistema de recaptación se ha identificado en las terminales axonicas. durante los experimentos hechos en rata.Neurotoxicología.

. desde los hinchazones (varicosidades) y a lo largo del axón.Neurotoxicología. e Irvine Page de la Clínica de Cleveland. es liberada de las varicosidades serotonérgicas en el espacio extraneuronal. Arda Green. un agente serum que afecta al tono vascular. aunque mayormente es excitatorio. Fue inicialmente identificado como una sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguíneo (o serum) – de ahí su nombre serotonina.8 El nombre serotonina es un término equívoco que refleja nada más que las circunstancias en las que se descubrió el compuesto. no sólo por botones sinápticos terminales Precursores La serotonina es sintetizada desde el aminoácido triptófano en una vía metabólica corta que involucra dos enzimas: triptófano hidroxilasa (TPH) y una L-aminoácido aromático descarboxilasa 15 .Neurotransmisores AMINAS BIÓGENAS: SEROTONINA Nombre Serotonina Historia Se aisló y se nombró la serotonina por primera vez en el año 1948 por Maurice M. Localización Las neuronas de los núcleos del rafé son la fuente principal de liberación de la 5-HT en el cerebro. Rapport. el 5-HT ha sido el nombre más adoptado por la industria farmacéutica. La 5-HT. como se piensa. Estructura química Efecto postsináptico Intrínseca: excitatorio o inhibitoria. en otras palabras. Este agente fue posteriormente identificado químicamente como la 5-hidroxitriptamina (5-Hify8dyd87ygxtu7 Rapport). y desde entonces se le han asociado una amplia gama de propiedades fisiológicas.

.Neurotoxicología. las regiones CA1 y CA3 del hipocampo. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1. CaMKII. Con la excepción del receptor de 5-HT3. En el SNP. Fármacos terapéuticos 16 . y plaquetas. autismo. La expresión de SERT en las plaquetas es usada como un medio de readquirir 5-HT desde el medio extracelular posteriormente utilizado en la activación de plaquetas. Están localizados en la membrana celular de las células nerviosas y de otros tipos celulares en animales y median los efectos de la serotonina como el ligando endógeno y de un amplio rango de drogas farmacéuticas y alucinógenas. depresión. como también en los núcleos del rafé mediano y dorsal. inhibición de calmodulina.Neurotransmisores (DDC). placenta. un canal iónico asociado a ligando. y la TPH2. pulmones. En el SNC. que es una isoforma cerebro-específica Receptores Los receptores de 5-HT son los receptores para serotonina. insomnio. transtorno obsesivo compulsivo. p38 MAP quinasa. glándulas suprarrenales. el SERT se ubica en el tracto intestinal. Src (gen). La reacción mediada por TPH es una etapa limitante en la vía. Mecanismo de remoción El SERT es responsable de la recaptación de serotonina (5-HT) extracelular en un proceso Na+/Cldependiente. el SERT se ubica en la corteza cerebral. encontrada en varios tejidos. PKC. y activación de NOS/GMP Patología Síndrome serotoninérgico. los demás receptores están acoplados a receptores de siete dominios transmembranales de proteína G (o heptahelíticos) que activan una cascada de segundos mensajeros intracelulares. La regulación de SERT ha sido vinculado a la depleción aguda de CaNa2+ intracelular. esquizofrenia.

Neurotransmisores 17 .Neurotoxicología..

se origina en la neurona pasando. desconociéndose todavía algunos de los precursores de su síntesis. A través de la acción de enzimas transaminasas el alfa oxoglutarato se convierte en glutamato y el oxalacetato en aspartato. Estructura química En el ARN se encuentra codificado por los codones GAU o GAC. 18 . y según el artículo aparecido en el Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism para la síntesis del glutamato se requeriría otro aminoácido. al astrocito. tal y como se ha podido demostrar a través de ratones transgénicos deficientes en el transportador de aspartato y glutamato de la mitocondria neuronal. la síntesis del glutamato y de la glutamina solo ocurre en la glía y no en la neurona. El ácido aspártico se entendió finalmente a ser un aminoácido. Su fórmula es HO2CCH(NH2)CH2CO2H. que a su vez había sido aislada de jugo de espárragos de unos 20 años antes. curiosamente. el aspartato que. Efecto postsináptico Excitatorio Localización Las fuentes principales de glutamato y aspartato son el ciclo de Krebs y sus intermediarios alfa oxoglutarato y oxalacetato. desde aquí..Neurotoxicología.Neurotransmisores Aminoácidos Libres: Ácido Aspártico Nombre Aspartato Historia El ácido aspártico se descubrió por primera vez en 1827 por derivar de la asparagina. Presenta un grupo carboxilo (-COOH) en el extremo de la cadena lateral. Ahora.

Patología Cansancio y fatiga.Neurotoxicología. Se han descrito distintos sistemas de transporte en las membranas neuronales y gliales. En la célula glial está el GLAST (aspartato-glutamato).. 19 . y relaciones. En la neurona está el EGAC1. Estos sistemas de transporte son dependientes de sodio e independiente de cloro.Neurotransmisores Precursores El aspartato no es esencial. Receptores Mecanismo de remoción El mecanismo de inactivación es la recaptación. transtornos hepáticos. enfermedad de Alzheimer. que transporta glutamato y aspartato. GLAST media el transporte de glutámico y el ácido aspártico con el co transportador de tres Na + y uno H + cationes y contra el transporte de un K + cationes. siendo producido a partir del oxalacetato por una reacción de transaminación. También se sintetiza del dietil sodio eftalimidomalonato. Transportador EGA C1.

enzima que determina la velocidad de la síntesis del GABA. Precursores Es formado por la decarboxilación irreversible de L-glutamato. Estructura química C4H9NO2 Efecto postsináptico Inhibitorio Localización Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores concentraciones en el tálamo e hipocampo. la cual es catalizada por la glutamato carboxilasa (GAD).Neurotoxicología.. Por otra parte Ramón y Cajal.Neurotransmisores Aminoácidos Libres: Ácido γ-aminobutírico (GABA) Nombre Ácido gamma aminobutírico Historia Es un aminoácido asociado a las plantas que en 1950 fue reportado que también estaba presente en el tejido cerebral. usando la técnica de Golgi. 20 . proveyó las primeras descripciones de diversos subtipos morfológicos de interneuronas en la corteza cerebral y el hipocampo.

El receptor GABA-A situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. los tumores cerebrales. pero activo en los receptores GABA-B. se ha logrado determinar que los receptores GABA-A contienen múltiples subunidades de receptores µ5. los trastornos de la memoria. la enfermedad de Alzheimer. La glutamato descarboxilasa se halla en interneuronas. el dolor. Una vez allí. hígado. el baclofén (Beta-p-Cloro fenil GABA). riñón. Fármacos terapéuticos Ácido valproico. Por ejemplo. 21 . la isquemia y edema cerebral. las encefalopatías metabólicas.Neurotoxicología. benzodiacepinas. epífisis e hipófisis posterior. esquizofrenia. los Ionotrópicos (GABA-A) y los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C). Los receptores GABA-A forman canales de cloro que están formados de varias subunidades. epilepsia. Aunque GABA reconoce ambos tipos de receptores. la demencia senil. ganglios autónomos. el abuso de alcohol y de otras sustancias. y así la célula se vuelve menos propensa a "disparar". nervios craneales. localizadas en la membrana plasmática de las células gliales y las terminales nerviosas presinápticas. células gliales y células ependimarias productoras de líquido cefalorraquídeo. se ha sugerido que los múltiples receptores GABA-B son responsables de varias funciones metabotrópicas en el cerebro para la transmisión inhibitoria gracias a su acoplamiento con proteínas de unión GTP Mecanismo de remoción El GABA que no interacciona con los receptores es recaptado bien sea por la célula presináptica o por las células gliales. la ansiedad.Neurotransmisores Receptores Los receptores para GABA son de varios tipos. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta. médula espinal. es inactivo en los receptores GABA-A. Transportador La transmisión sináptica inhibitoria mediada por GABA finaliza al ser removido éste de la hendidura sináptica después de unos pocos milisegundos de ser liberado. pertenecientes a la familia de transportadores de neurotransmisores Na+/Cl-. existen agonistas de GABA que sólo reconocen uno de los dos. Patología Las alteraciones en estos circuitos GABAérgicos están asociadas con la corea de Huntington. mientras la distribución de la GABA aminotransferasa es similar a la MAO: mitocondrias. depresió. Existen 4 transportadores para GABA identificados como GAT-1 aGAT-4. trastornos del movimiento y del tono muscular. un análogo del GABA. El GABA es reciclado en milisegundos por un sistema de recaptación celular de alta afinidad al sodio y proteínas transportadoras dependientes de cloruro. Asimismo. páncreas. mediante la GABA Transaminasa es degradado a semialdehído succínico que lo convierte a Succinato. Gracias a los avances recientes en la clonación molecular. En ambas instancias el efecto es el mismo: la diferencia del potencial entre el lado interno y externo de la neurona postsináptica se incrementa. Están asociados a proteínas G.. Este hecho permitió diferenciar los dos tipos de receptores para GABA. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores benzodiazepínicos. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. cerebelo. las alteraciones del sueño. la enfermedad de Parkinson.

La síntesis y el metabolismo del glutamato y del aspartato dependen más de la interacción entre las terminales nerviosas y las células gliales. debido a que presenta un segundo grupo carboxilo en su cadena secundaria Efecto postsináptico Excitatorio Localización Sistema Nervioso central. y en 1908 se descubrió que era el componente responsable del efecto potenciador del sabor de los extractos del alga Laminaria japonica. Estructura química Pertenece al grupo de los llamados aminoácidos ácidos.. usados tradicionalmente en la cocina japonesa.Neurotransmisores Aminoácidos Libres: ÁCIDO GLUTÁMICO Nombre Glutamato Historia Se aisló por primera vez en 1866. Precursores Son sintetizados a partir de la glucosa y de algunos precursores. la liberación de estos neurotransmisores es dependiente del calcio y su inactivación es sodio dependiente. Desde 1909 se produce comercialmente para su uso como aditivo alimentario. Las vesículas sinápticas acumulan de manera activa glutamato a través de procesos que dependen del ATP y del Mg2+. El glutamato es principalmente obtenido por desaminación de la glutamina mediante la enzima Glutaminasa. o con carga negativa a pH fisiológico. 22 .Neurotoxicología.

Receptores NMDA Tienen un papel fundamental en los procesos de plasticidad neuronal y memoria. Para ello.. y los de kainato (receptores de kainato). cerrando el poro. el canal se desensibiliza rápidamente. cada una. lo que para el tráfico de cationes por su interior. El receptor puede activarse a resultas de una diferencia de potencial en presencia de iones Mg2+.Este flujo de iones de calcio se considera crítico durante el proceso de plasticidad fenotípica. se trata de dímeros simétricos.Neurotransmisores Receptores Existen tres familias de receptores ionotrópicos de glutamato. un proceso celular involucrado en el aprendizaje y memorización. Receptores AMPA Los receptores AMPA son tetrámeros compuestos por subunidades que en humanos presentan cuatro tipos diferentes. en general. los de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil4-isoxazolpropiónico (receptores AMPA). esto produce la apertura del poro.Neurotoxicología. que actúan como canales de cationes: los receptores de N-metil-D-aspartato (receptores NMDA). actúan como canales. 23 . y. y modifican la respuesta de los canales de membrana y las concentraciones de segundos mensajeros como el diacilglicerol o el AMP cíclico. por tanto. Como todos los receptores ionotrópicos de glutamato. En cuanto a los receptores metabotrópicos. Esta parada depende de un cambio conformacional que modifica el ángulo del sitio de unión. Su cierre y apertura a alta velocidad permiten que la transmisión sináptica sea muy rápida en el sistema nervioso central. están acoplados a proteínas G. Esto permite el flujo de iones Na+ e incluso de bajas cantidades de Ca2+ (hacia la célula) y de K+ (hacia fuera de la célula). al menos dos subunidades deben. puede regularse mediante fosforilación. del receptor. Una vez abierto. La mayoría de los receptores contienen monómeros distintos. Su activación conduce a la apertura de un canal iónico no selectivo para toda clase de cationes. La actividad de los monómeros y. unir a un agonista.

Enfermedad de Hungtinton Fármacos terapéuticos Estudios con agonistas totales de receptores de glutamato. canal que está compuesto de residuos hidrofóbicos y que penetra en la membrana Mecanismo de remoción El glutamato liberado como neurotransmisor es absorbido por la célula glial la cual con gasto de ATP se incorpora el nitrógeno. sin observar ningún cambio en los pacientes que recibieron placebo. Los transportadores para Glutamato presentes en neuronas y glía se encargan de secuestrar activamente Glutamato y Aspartato liberados en una sinapsis aminoácido excitatoria. por acción de la glutamina transferasa y se almacena cómo reserva en las mitocondrias de la primer neurona. Encefalitis de Rasmussen`s. La administración de ambos agonistas totales con clozapina resultó en exacerbación de los síntomas negativos. Su estructura es multimérica. olanzapina o antipsicóticos atípicos acompañados con D-cicloserina.Neurotoxicología. por proceso de recaptación reversa y acción de una bomba K/Na. Desde allí el ácido alfa ceto glutárico atraviesa la membrana mitocondrial y constituye el ciclo de la glutamina que tiene como función la energía neuronal. Transportador Los transportadores de glutamato son los encargados de terminar la acción del glutamato y mantener los niveles extracelulares por debajo de los niveles que causan neurotoxicidad. en el cual cada monómero posee un lugar de unión para el ligando y aporta un aminoácido al lumen del canal. En este estudio se observó mejoría significativa de los síntomas negativos en los pacientes que recibieron risperidona. 24 . pero una porción de lo recaptado. pues afectan a la respuesta a posteriori de la célula estimulada. En pacientes tratados con D-serina y antipsicóticos típicos también se notó mejoría de las alteraciones cognoscitivas y síntomas positivos. y con la intervención de la glutamina sintetasa se forma glutamina la cual es liberada por la célula glial y es capturada por la neurona por difusión a través de la membrana celular con facilidad se produce y libera glutámico por acción de la glutaminasa.. Recaptación presináptica: mediante una bomba Na/K reingresa a la célula. vuelve a salir a la hendidura con gran liberación de radicales libres.   Recaptación glial: vuelve a formar glutamina en la glía. con antipsicóticos típicos y atípicos. consistiendo cada unidad en un tetrámero. Sin embargo. este efecto no fue tan marcado como el reportado en estudios con agonistas totales. Patología Epilepsia.Neurotransmisores Receptores kainato Los receptores kainato desempeñan un rol fundamental en la plasticidad sináptica. un agonista parcial del receptor NMDA utilizado tradicionalmente en el tratamiento de tuberculosis. Recientemente Heresco-Levy y colaboradores realizaron un estudio utilizando Dciclosérina. tales como glicina y D-serina han sido efectivos en el control de síntomas negativos en pacientes con esquizofrenia al ser administrados concomitantemente con antipsicóticos clásicos.

la corteza cerebral. inhibe liberación de LH. que tiene actividad en el páncreas principalmente y es específicos a CCK5 sulfatadas y CCK8. CCK-8 sufre una sulfatación en el aminoácido tirosina y es la forma que más se presenta en el cerebro. el tálamo y el bulbo olfatorio Precursores La CCK se sintetiza a partir de un péptido señal. 25 . La CCK parece estar involucrada con la regulación de emociones. Estructura Efecto postsináptico Excitatorio e Inhibitorio Localización Núcleo amigdaloide. predomina en el cerebro y es específico a CCK no sulfatados. CCK-12. el hipocampo..Neurotoxicología. y se convierte en Pro-CCK. el hipocampo. la ACTH y prolactina. CCK-8. el tálamo y el bulbo olfatorio. CCK-39.. entre otras.Neurotransmisores Neuropeptidos: Colecistoquinina (CCK) Nombre Colecistoquinina Historia En 1975 Vonderhaeghen y col. Receptores Los receptores son CCKA. liberación de la hormona de crecimiento. la encuentran en el cerebro y hoy se sabe que se localiza en mayor cantidad en el núcleo amigdaloide. que puede ser cortada en diferentes aminoácidos formando CCK-SU. el cual pierde el carbono terminal y gana una amidosa. la corteza cerebral. es 700 – 800 veces más potente que la morfina. interacciona con el sistema dopaminergico y opiode.

Inhibe la liberación de gastrina y colecistoquinina. se comporta como un inhibidor del tubo digestivo disminuyendo su motilidad.Neurotransmisores Mecanismo de remoción La somatostatina. cáncer de páncreas. la secreción de ácido clorhídrico y la evacuación biliar. producida en el hipotálamo y en células secretoras de estómago e intestino proximal. 26 . Patología Pancreatitis aguda y crónica.. así como sus efectos. necrosis. daño vascular.Neurotoxicología.

en dos formas una conteniendo leucina ("leu"). Fibras descendentes largas de este sistema metaendocrino penetran en la formación reticular. que se proyecta desde el caudado-putamen al pálido.Neurotoxicología. El cuerpo estriado. mediante análisis directo e inmunohistoquímica se ha demostrado que las encefalinas están extendidas por una serie de vías cortas y que la b-endorfina está en un grupo hipotalámico de la zona tuberal con proyecciones ascendentes largas al septum ventral.Neurotransmisores Neuropéptidos: Encefalinas Nombre Encefalina Historia Fueron descubiertas en 1975. el caudado y el globo pálido contienen más cantidad de encefalina que de bendorfina. éste último parece ser la zona más rica en encefalina. 27 . Hay una vía larga que contiene encefalina. y la otra metionina ("met"). las láminas I y II tienen gran cantidad de encefalina. núcleo accumbens y núcleo paraventricular del tálamo. En la médula espinal. Ambas son productoras del gen de la proencefalina Estructura química Efecto postsináptico Inhibitorio Localización En el SNC. pero muy poca b-endorfina..

la proencefalina. al menos. hay mucha más cantidad de b-endorfina que de encefalinas. La CRH estimula en la adenohipofisis la formación de POMC la cual es dividida en las células córticotropas de la adenohipofisis generando ACTH y b-lipotrofina. especialmente en el área tegmental ventral. y a lo largo de la médula espinal y en la periferia). etc. la b-lipotropina y la adrenocorticotropina (ACTH).Neurotransmisores Por norma general. Se han detectado encefalinas en las células amacrinas de la retina y existe una rica inervación encefalinérgica del tracto gastrointestinal. El primer evento consiste de que ocurra un suceso que envíe albúminas hetrologas (proteínas de la sangre) hacia el cerebro produciendo la estimulación de la síntesis de la hormona CRH. y encefalinas en otro. en diferentes órganos y tejidos. tres tipos de receptores opioides:  MOP = μOP = Mu  DOP = δOP = Delta  KOP = κOP = Kappa 28 . La b-endorfina es producto de la escisión de la b-lipotrofina en la adenohipófisis siendo secretada a la sangre posteriormente Receptores Los receptores opioides se encuentran localizados predominantemente en el sistema nervioso (en el encéfalo. los péptidos están localizados en distintos sistemas neuronales. Fuera del sistema nervioso. las regiones encefálicas ricas en encefalinas también son ricas en neurotransmisores monoaminérgicos y sustancia P. La glándula hipofisaria tiene gran cantidad de bencefalina. en un grupo celular están la b-endorfina. Dentro del hipotálamo. por ejemplo dolor. es formada en el cuerpo de la neurona.Neurotoxicología. control endocrino.. pero pocas encefalinas. respiración. actividad motora y comportamiento Precursores Su precursor. estrés. Han sido identificados. esto reafirma la evidencia de que se hallan también en muchas regiones del sistema nervioso relacionadas con la transmisión sensorial. Para obtener su forma activa se corta por enzima específicas a Met-encefalina y Leu-encefalina. La principal hormona relacionada con la síntesis de la endorfina es la Pro-opiomelacortina (POMC) y es caracterizada por pertenecer a la familia de los péptidos opioide.

pero junto con la inhibición de ACTH inhibe la b-lipotrofina ya que impide la formación de CRH lo que inhibe.Neurotransmisores Mecanismo de remoción Se ha investigado en zonas ricas en encefalinas (cuerpo estriado) la liberación de encefalinas en tejido nervioso por medio de estimulación y se sabe que es dependiente del calcio. Patología Efectos sobre el Sistema Nervioso Central Analgesia Deprime el reflejo de la tos Euforia Náusea y vómito Miosis Temblores (altas dosis) Efectos sobre el Sistema Cardiovascular Bradicardia sobre el sistema cardiovascular: Dilatación arteriolar y venosa (hipotensión ortostática) Liberación de histamina (morfina) 29 . Se degradan con rapidez y son inactivadas a través de aminopeptidasas no específicas. como la Acetilcolina. Estos enzimas se encuentran en grandes cantidades en el tejido nervioso. se almacenan en vesículas grandes dentro del Aparato de Golgi.. La síntesis de endorfina puede ser retroalimentada negativamente gracias al cortisol ya que este. en mucha cantidad. la síntesis de bendorfina Transportador No hay transportadores en las vesículas para introducir Neurotransmisores. debe inhibir la secreción de ACTH para no seguir siendo secretado. Las encefalinas son desactivadas mediante hidrólisis enzimática más que por medio de reabsorción. por lo tanto.Neurotoxicología.

placebo o acupuntura 2) Incrementar la concentración de POE a nivel de los receptores opioides (RO). Hasta el momento. pero la aparición de efectos secundarios limita la administración de las dosis necesarias para obtener una analgesia completa. Estos métodos son: 1) Estimular la liberación de péptidos opioides endógenos (POE) por ejemplo con estimulación eléctrica. la activación de RO continúa siendo el más efectivo.. mediante inhibidores de las encefalinasas o mediante implantes de células cromafines 3) Activar los RO con la administración de agonistas opioides. 30 . aunque todos estos métodos han demostrado su eficacia a nivel experimental. No presentan efecto techo para la antinocicepción. El SOE es un sistema neuroquímico compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmisoras (péptidos opioides endógenos). el cual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión nociceptiva en mamíferos.Neurotransmisores Fármacos terapéuticos Los agonistas opioides continúan siendo hasta el momento los mejores analgésicos de los que disponemos. Así cuando los opioides se administran para el tratamiento del dolor. se unen a los RO originando efectos antinociceptivos y otras acciones del SOE. Los efectos analgésicos de los opioides son debidos a la activación del sistema opioide endógeno (SOE).Neurotoxicología.

prolina . Efecto postsináptico Neuromodulador Localización Sintetizada por células neurosecretoras magnocelulares en el núcleo supraóptico y el núcleo paraventricular del hipotálamo Precursores La neurofisina puede ser:   Neurofisina I : Estimulada por los estrógenos. La oxitocina tiene una masa molecular de 1007 daltons. Pro-oxifisina : Contiene oxitocina y neurofisina I.leucina . acompaña a la oxitocina. También son dos sus precursores:   Pro-presofisina : Contiene vasopresina y neurofisina II.glicina (CYIQNCPLG). Una unidad internacional (UI) de oxitocina equivale a unos 2 microgramos de péptido puro.. con un puente disulfuro entre dos mitades de cistina en posición 1 y 6.Neurotoxicología.glutamina . 31 .tirosina isoleucina . Su secuencia es cisteína . Estructura química La oxitocina es un péptido de nueve aminoácidos (un nonapéptido). Neurofisina II : Estimulada por la nicotina.Neurotransmisores Neuropéptidos: Oxitocina Nombre Oxitocina Historia En 1953 se descubrió que la oxitocina era un péptido corto que contenía 9 residuos de aminoácidos. Por la síntesis de esta hormona Du Vigneaud recibió en 1955 el premio Nobel y desde entonces se cuenta en obstetricia con oxitocina sintética altamente purificada. acompaña a la vasopresina.cisteína .asparagina . Los residuos de cisteína forman un puente disulfuro.

Neurotoxicología. las terminales contienen gran cantidad de vesículas ricas en oxitocina que se libera por exocitosis cuando se depolarizan las terminales nerviosas. Fármacos terapéuticos La oxitocina se comercializa como medicamento. El agente tocolítico atosiban actúa como antagonista de los receptores de oxitocina. 32 . No hay evidencia de una entrada significativa de oxitocina al sistema nervioso central cuando se administra como spray nasal. Los receptores de oxitocina se expresan por las células mioepiteliales de la glándula mamaria. Tanto oxitocina como vasopresina circulan como péptidos libres por la sangre. Mecanismo de remoción La secreción de esta sustancia en las terminaciones neurosecretoras está regulada por la actividad eléctrica de las células oxitócicas del hipotálamo. y tanto en el miometrio y endometrio del útero al final del embarazo. Receptores El receptor de la oxitocina . esta droga está registrada en muchos países para suprimir los partos prematuros entre las semanas 24 y 31 de la gestación. Se usan análogos de la oxitocina inyectados para inducir y favorecer el parto en caso de partos detenidos. Tiene menos efectos secundarios que otras drogas usadas previamente con este objetivo (ritodrina.Neurotransmisores Su producción y almacenaje común hace que se segreguen conjuntamente. Estas células generan potenciales de acción que se propagan por el axón hasta las terminales nerviosas pituitarias. Los sprays nasales de oxitocina se han usado para estimular la lactancia. es una proteína que funciona como receptor para la hormona y neurotransmisor oxitocina. Es secretada por los núcleos paraventricular y supraóptico. y actúa como un receptor para la oxitocina. La oxitocina se usa también en medicina veterinaria para facilitar el parto y ayuda al descenso de la leche. Ha reemplazado generalmente a la ergotamina y ergonovina o ergometrina como el principal agente para incrementar el tono uterino en la hemorragia postparto. Patología Autismo. pero la eficiencia de esta aplicación es dudosa. Tiene una vida media típica de tres minutos en sangre. Su vida media es de 3-6 minutos para la vasopresina y 5-17 minutos para la oxitocina. La proteína OXTR pertenece al receptor acoplado a la proteína G de la familia. Transportador La neurofisina es una proteína transportadora de Vasopresina y Oxitocina a lo largo de la vía hipotálamo-hipofisiaria. también conocido como OXTR . Administrada de forma intravenosa no puede entrar al cerebro en cantidades significativas debido a que no puede cruzar la barrera hematoencefálica. Se generan durante el procesamiento de estas hormonas como pequeños productos peptídicos. y por tanto debe administrarse en forma de inyección o como un spray nasal.abortos.. La oxitocina se destruye en el tracto gastrointestinal. salbutamol y terbutalina). concretamente Tq . Su actividad está mediada por proteínas G que activan varios diferentes segundos mensajeros sistemas.

aunque estudios han previsto que se desprende de la recuperación en las fracciones de sinaptosomas cerebrales y puede liberarse desde estas fracciones mediante estímulos despolarizantes. a bajas frecuencias se libera la Acetilcolina y comienza la vasodilatación y la salivación.Neurotoxicología. Existe en gran cantidad en el córtex cerebral. donde regula la vasodilatación de la región esplácnica. la subfracción de vesículas sinápticas es la más enriquecida en este péptido. 33 . contenida en interneuronas corticales.. Precursores Proviene del preocursos preopiomelanocortina. el hipocampo.Neurotransmisores Neuropéptidos: Péptido Intestinal Vasoactivo (VIP) Nombre Péptido Intestinal Vasoactivo Estructura química His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-LeuAsn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2 Efecto postsináptico Neuromodulador Localización Dentro de las fracciones de sinaptosas. Ya que la sección a nivel de sustancia blanca del córtex cerebral no conduce a una disminución del contenido de VIP. con frecuencias más altas se libera VIP que provoca una mayor dilatación. y en cantidades menores en el hipotálamo y en las células amacrinas de la retina. Así como también está localizado en el tubo digestivo. Se ha encontrado que la Acetilcolina y el VIP se liberan a la vez desde los terminales parasimpáticos que inervan las glándulas salivales pero con diferentes frecuencias de impulso. la mayor parte de este péptido debe estar. el núcleo amigdaloide. lo que indica una localización vesicular dentro del terminal nervioso. por tanto.

.Neurotransmisores Receptores El PACAP es similar al péptido vasoactivo intestinal. hormona luteizante y hormona de crecimiento 34 .Neurotoxicología. y uno de sus efectos es el de estimular las células ECL. Mecanismo de remoción La noradrenalina inhibe la secreción intestinal mediante la combinación con los adrenorreceptores alfa y mediante la liberación de la proteína G que suprime el adenilato ciclasa Patología Aumenta la liberación de prolactina.n 1 Se une a los receptores del péptido intestinal vasoactivo.

Efecto postsináptico Excitatorio Localización Sintetizadas en las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo. Los péptidos necesitan concentraciones de calcio más bajas para conseguir la liberación de los neurotransmisores 35 .Neurotransmisores Neuropéptidos: Hormona Antidiurética Nombre Vasopresina Historia     Oliver and Schafer (1895) ->Observaron efecto presorde un extracto de la hipófisis posterior. donde se libera.Neurotoxicología. y se procesa a través del aparato de Golgi.. las vesículas que salen de Golgi (cuerpos de Herring). llegan hasta la terminal presináptica adyacente a un vaso sanguíneo. Las vesículas que almacenan al neurotransmisor o bien se destruyen o bien se reutilizan. probaron que era la misma sustancia de lanerurohipófisis y que tenía efectos antidiuréticos y vasopresores Estructura química Es un nonapéptido con puentes disulfuro entre dosaminoácidos de Cisteina. pero después de que vuelvan a ser transportadas al soma. por transporte axonal. Luego. con una secuencia señal (neurofisina II). Farini y Von den Velden (1913) -> Empezaron a tratarpacientes con diabetes insípida utilizando extractos de neurohipófisis Krogh (1920)-> Estableció que las hormonas de laneurohipófisis producían vasoconstricción. Se almacena en gránulos en la pars nervosa de la hipófisisposterior Precursores Se sintetiza en el retículo endoplasmático. Turner (1950) y du Vigneaud (1953) -> Aislaron la vasopresina.

Los AVPR2.. No se ha identificado ningún sistema de recaptación. Mecanismo de remoción La hiperosmolaridad plasmática es un potente estímulo para la liberación de la Vasopresina. Los AVPR1 provocan una cadena de transducción usando el fosfatidilinositol (PIP2). activan la adenilato ciclasa para que produzca AMP cíclico (AMPc). La acción del AVPR1A se asocia a la vasoconstricción. AVPR1B y AVPR2.Neurotoxicología. y liberación de factor de coagulación VIII y factor de Von Willebrand. así como reconocimiento social. por su parte. agregación plaquetaria. por proteasas extracelulares. gluconeogénesis.Neurotransmisores Receptores La vasopresina tiene tres receptores: AVPR1A. Transportador Es transportada por el tracto supraóptico-hipofisiariounida a la neurohipofisina. Patología Diabetes insípida 36 . Esta regulación está controlada por osmoreceptores localizados tanto a nivel periférico como central. que provocará la apertura de compartimentos intracelulares para que aumente el calcio en el citosol. Periféricos: Región de la vena portal Centrales: Se encuentran directamente en elhipotálamo. El mecanismo de inactivación es la proteólisis.

Neurotoxicología.Neurotransmisores 37 ..

Neurotransmisores 38 .Neurotoxicología..

.Neurotransmisores 39 .Neurotoxicología.

ya en 1941. Geoffrey Burnstock. En los años cincuentas los investigadores ya sabían que las células nerviosas liberaban ATP.. Purinoceptores Historia La primera evidencia indirecta del ATP como neurotransmisor proviene de los experimentos de Pamela Holton en la década del cincuenta. La hipótesis de la neurotransmisión a base de purinas (purinérgica) dentro del sistema nervioso causó revuelo en la comunidad científica. Estructura 40 .Neurotoxicología. entre ellos el ATP. Sin embargo. pero fue veinte años más tarde que un fisiólogo británico.Neurotransmisores Receptores Purinérgicos: P1 Nombre Receptor de Adenosina. tenían funciones extracelulares. que reforzó la importancia del ATP en el metabolismo intracelular. Por muchos años fue cuestionada la hipótesis de Burnstock. el de “enlace fosfato de alta energía”. propuso la hipótesis de que los nucleótidos. hoy día es plenamente aceptada. Fritz Lipman y Herman Kalkar habían introducido un nuevo concepto.

Precursores La desfosforilación de AMP extracelular a adenosina. mediada por ecto-5’-nucleotidasas (Fig. es el último paso en la cadena enzimática que cataliza la rotura de nucleótidos como el ATP a adenosina.nucleotidasa soluble de estructura desconocida que se libera junto con el ATP por la estimulación de terminales nerviosas simpáticas. ciertas células poseen una fuente intracelular de adenosina. 41 . Estas enzimas son esenciales para la producción de adenosina a partir del ATP liberado en condiciones fisiológicas.. Se ha propuesto también que la adenosina puede atravesar la barrera hematoencefálica mediante la utilización de un sistema de transporte dependiente de sodio.Neurotransmisores Efecto postsináptico Excitatorio Localización En el SNC. y que participa en la hidrólisis extracelular del ATP a adenosina. La vía catalítica completa se lleva a cabo en unos cientos de milisegundos y el paso limitador de esta vía parece ser la desfosforilación de AMP a adenosina por la ecto-5’-nucleotidasa. 2). En los últimos años se ha observado la presencia de una 5’ . agregan.Neurotoxicología. y otros investigadores demostraron que los extremos de nervios aislados y las células gliales son capaces de liberar adenosina.

IV y VI de la corteza cerebral. tanto los receptores A1 como los A2 abundan en las capas I. inhibición de la corriente de calcio mediante la modulación de los canales de calcio tipo N. Además. es transportada dentro de células por medio de transportadores (Fig. especifican. en el sistema nervioso autónomo y en las vías de conducción nociceptivas. se detectó la presencia de receptores A1 en el hipocampo (región particularmente sensible a la isquemia). Los receptores A2 poseen menor afinidad por la adenosina que los receptores A1 y han sido definidos por su capacidad para estimular a la adenilato ciclasa a través de la proteína G2. acotan. El receptor A2 está presente en las fibras musculares lisas y las células endoteliales de los vasos sanguíneos. La función del receptor A3 en el SNC. 3) y es fosforilada a AMP por la adenosincinasa o degradada a inosina por la adenosindesaminasa. añaden. Mecanismo de remoción Cuando los niveles de adenosina en el espacio extracelular son altos. en el colliculus superior y en el cerebelo. La activación del receptor A1. 42 . Las acciones de hiperpolarización de la adenosina han sido comunicadas a nivel del SNC y del sistema nervioso simpático.Neurotoxicología. no es aún conocida. Otros autores. y activación de la fosfolipasa C a través de la proteína Gp. aumento en la corriente de potasio. produce inhibición de la adenilato ciclasa. en ratas. han comunicado la inhibición de la hidrólisis de fosfatidil-inositol así como una inhibición de la liberación del neurotransmisor que es independiente de la corriente de calcio y potasio. así como en el neoestriado y el bulbo olfatorio.. agregan.Neurotransmisores Receptores Los A1 se han identificado en cultivos de astrocitos y adipocitos y. y sólo el receptor clonado debe ser denominado A3.

aclaran. Datos recientes sugieren que los nucleósidos tienen un papel trófico en los mecanismos de reparación cerebral posterior al trauma o la isquemia. En el curso de la isquemia. directamente. producen un incremento en los niveles de adenosina circulante. es un aumento en los niveles de adenosina circulante. La consecuencia. protegen contra la isquemia y la hipoglucemia. o específicos. un aumento del flujo sanguíneo cerebral o.. Los agonistas. Estas proteínas de transporte se han clonado y se conocen como ENT1. Estos últimos pueden ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades neurológicas y cardiovasculares. Existe un mecanismo de autorregulación del número de receptores de adenosina que dependen del tratamiento de agonistas o antagonistas y que ocurren a través de la proteína G. o la inhibición directa de la formación de radicales libres o inhibición indirecta de la activación de enzimas antioxidantes (que limitan las lesiones inducidas por los radicales libres). Los mecanismos por los cuales la adenosina es un neuroprotector natural del cerebro incluyen: un efecto vasodilatador directo que produce. indirectamente.Neurotoxicología. inhiben a la adenosin-deaminasa y potencian la acción de la adenosina. Fármacos terapéuticos Los agonistas. señalan. un antagonista inespecífico. la inhibición de la liberación de glutamato por las fibras nerviosas despolarizadas. agentes de potenciación que modifican el metabolismo de la adenosina. ya sea por aumento en la vida media plasmática. ENT2. pueden ser específicos o inespecíficos: la N 6 -ciclopentiladenosina es específica para los receptores A1. determina un aumento en el número y la afinidad de los receptores A1. los antagonistas pueden ser inespecíficos. continúan. liberación de potasio extracelular y penetración masiva de sodio y calcio a la célula. por la inhibición presináptica de la liberación de catecolaminas. la ingestión crónica de cafeína. como cafeína y teofilina. En forma similar. agregan. por inhibición de su transporte a través de las membranas de los eritrocitos o por inhibición de su degradación. CNT1 y CNT2 Patología El efecto depresor de la adenosina en la transmisión sináptica fue inicialmente descripto a nivel de la unión neuromuscular. mientras que otras sustancias son específicos para los A2. particularmente de aquellos de alta afinidad. existe una cascada de eventos complejos que incluyen acidosis tisular. aseguran. El dipiridamol. De esta forma. 43 . impidiendo el ingreso de ésta.Neurotransmisores Transportador En algunos tejidos se encuentran proteínas transportadoras que son capaces de mantener altas concentraciones de adenosina en contra de un gradiente de concentración. prosiguen. Distintos estudios han revelado que la adenosina actúa como un neuroprotector contra la isquemia y la hipoxia. La 2'desoxicoformicina y las benzodiazepinas. y sugieren la existencia de una retroalimentación entre la PO2 tisular y la liberación de adenosina. La adenosina exógena y sus análogos. indican. inhibe el transporte a través de la membrana del glóbulo rojo mediante su unión con el transportador en el lugar de la adenosina.

Este resultado no era del todo descabellado. Estructura Efecto postsináptico El ATP extracelular. Bleen.Neurotransmisores Receptores Purinérgicos: P2 Nombre Receptores Ionotrópicos P2 Historia En la década de los 70. Sin embargo los resultados de Hobbiger y Keele solo eran una prueba indirecta. Siendo el ATP una molécula eminentemente intracelular. la presencia extracelular del mismo podía ser indicativa de daños celulares. 44 .Neurotoxicología. Hobbiger y Keele. Validaron su hipótesis inyectando fraccionados del citosol eritrocitario en ampollas de voluntarios humanos. Los fraccionados celulares más dolorosos fueron los que más ATP contenían. la excitabilidad neuronal y regula la función de la glía.. mediante la activación de estos receptores P2X y P2Y. actúa como un neurotransmisor excitatorio rápido en diversas áreas del SNC. pensaron que el ATP podía ser una de estas moléculas. modula la liberación de neurotransmisores.

el cual incluye todos los carbohidratos y el sitio o sitios activos. limitan su actividad de manera temporal y espacial. 6. posee también un pequeño dominio intracelular que corresponde al carboxilo terminal de aproximadamente 10 aminoácidos de tamaño. Existe evidencia de que los receptores P2X representan una familia de canales iónicos activados por ligando. K+y Ca2+. así.Neurotoxicología. receptores ionotrópicos P2X y receptores metabotrópicos P2Y. – Tienen la capacidad de producir nucleósidos. donde están presentes tanto en neuronas como en células gliales. 2. a menudo relacionados con la activación de fosfolipasa C y.Neurotransmisores Localización Se expresan de manera muy abundante en el SNC. como la que se aprecia en la figura 3. el núcleo trigeminal mesencefálico. Los P2Y son receptores acoplados a proteínas G. 45 .5-trifosfato (IP3). el hipocampo. el hipocampo. el núcleo hipotalámico ventromedial y arcuato. 4. por ende. los cuales se hallaron en grandes cantidades. 11. Los receptores P2Y también se encuentran en el sistema nervioso.. Hasta la fecha se han descrito siete subtipos de receptores P2X (P2X1-P2X7) y ocho subtipos de receptores pertenecientes a la familia P2Y (P2Y1. los núcleos paraventricular y supraóptico. 13. Los receptores P2X se han localizado en la corteza cerebral. el complejo vagal dorsal y los núcleos del tracto solitario. en particular. 12. el cerebelo y varias regiones de la corteza cerebral.4. Las ectonucleotidasas desempeñan dos papeles principales en la transmisión sináptica: – Inactivan a los nucleótidos liberados y. con permeabilidad a Na+. la sustancia negra pars compacta. la habénula. los receptores P2Y1 y P2Y11. como es el caso de la adenosina Receptores Los receptores de nucleótidos se clasifican en dos grandes familias. 14). El ARNm del receptor P2Y1 fue altamente expresado en los ganglios basales. Precursores La ecto-ATPasa. a la formación de inositol 1. es una glicoproteína con dos dominios transmembrana y un gran dominio extracelular.

Neurotransmisores Mecanismo de remoción Tras la recaptura de la adenosina extracelular dentro de las células. son rápidamente hidrolizados por unas enzimas extracelulares específicas denominadas ectonucleotidasas. una vez en la hendidura sináptica. La mayoría de la adenosina es refosforilada. puede ser reincorporada dentro de la reserva de nucleótido en fosforilación por la enzima citosólica adenosina quinasa. y se convierte en el principal camino de metabolización de la adenosina cuando los niveles de adenosina son elevados. La mayoría de la actividad de la adenosina desaminasa es citosólica. Así. Como consecuencia de esta hidrólisis los nucleótidos van perdiendo secuencialmente sus grupos fosfato..Neurotoxicología. La desaminación. generando diferentes metabolitos hasta sus correspondientes nucleósidos precursores 46 . lleva a una gran acumulación de inosina.

producen un metabolito que es un bloqueante efectivo de los receptores P2Y. una vez metabolizados en el hígado.Neurotransmisores Transportador En 2008. presentaron evidencias de la actuación de la proteína SLC17A9 como transportador vesicular de nucleótidos (VNUT).. 47 . Sawada y cols. fármacos ampliamente utilizados como anticoagulantes para evitar complicaciones tras el infarto de miocardio y en la cirugía traumática.Neurotoxicología. Patología Estrés metabólico. Se trata de una isoforma de la familia de los transportadores SLC17 con 12 segmentos transmembrana y 430 aminoácidos. Los mecanismos de liberación no exocitótica de nucleótidos de adenina no están totalmente identificados. aunque se ha propuesto que podrían estar mediados por una serie de transportadores o canales que forman parte de la superfamilia de proteínas ABC (“ATP-binding cassette”). isquemia o traumatismo cerebral. Fármacos terapéuticos La Ticlopidina y el Clopidogrel.

y una vez sintetizado se difunde a través de la membrana donde actúa en sus diferentes moléculas blanco en un radio de 10 a 400 micras.. Estructura química Efecto postsináptico Incierto Localización Se considera un neurotransmisor atípico ya que no se encuentra almacenado en vesículas sinápticas.Neurotransmisores Neurotransmisores Gaseosos: Óxido Nítrico Nombre Óxido Nítrico Historia A mediados de la década de los ochenta el óxido nítrico fue identificado como el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) implicando su importancia en el sistema cardiovascular y en casi todos los demás sistemas biológicos. motivo por el cual fue escogida como la molécula del año en 1992 por la revista Science y mereció el que se le otorgara el premio Nobel en medicina y fisiología en 1998 a los investigadores pioneros de tan importante descubrimiento (Ferid Murad. Robert Furchgott y Louis Ignarro). a la cual activa para producir el GMP cíclico necesario para relajar los vasos sanguíneos. sin tener una molécula receptora específica. 48 . Una de sus moléculas blanco más conocida es la guanilato ciclasa.Neurotoxicología.

iniciando la síntesis de óxido nítrico.. de su interacción con otras moléculas y de la función del ON en ese tejido. Esta reacción la lleva a cabo una familia de isoenzimas. las cuales fueron denominadas según el sitio del que fueron aisladas y clonadas: endotelial. a partir del cual se forman la L-Citrulina y el óxido nítrico. su actividad de síntesis depende de la cantidad de ON que necesiten producir en el tejido del órgano donde se localicen. Receptores El receptor sería el hierro.Neurotoxicología. Si bien estas enzimas tienen características moleculares similares. El glutamato provoca la entrada de Ca++ membranal. interactuando con la calmodulina. 49 . las óxido nítrico sintetasas. neuronal e inducible.Neurotransmisores Precursores Su precursor es el aminoácido L-arginina.

En la neurona postsináptica no altera el potencial de membrana. así como en otras neuronas postsinápticas próximas.Neurotoxicología. 50 . pero no es liberado en porciones por las vesículas. protóxido de nitrógeno. sino que cambia las funciones metabólicas que modifican la excitabilidad neuronal por segundos. hipertensión. ateromas.. sino que se sintetiza cuando se necesita y entonces se difunde fuera de las terminaciones presinápticas en segundos. eclampsia. actividad plaquetaria. Patología Preeclampsia. Fármacos terapéuticos Etonox. enfermedad de Alzheimer. Kalinox. efectos inflamatorios.Neurotransmisores Mecanismo de remoción No hay recaptación debido a que no esta preformado ni se almacena en vesículas de las terminales presinápticas. Transportador El óxido nítrico se difunde inmediatamente en la neurona adyacente.

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