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Dra. Helgi Jung Cook helgi@servidor.unam.mx

Presentacin
Definiciones Influencia en la disolucin Sistema de Clasificacin Biofarmacutico Gua FDA: ANDA: Pharmaceutical Solid Polymorphism

Polimorfismo farmacutico

Es la capacidad de los principios activos para adoptar diferentes configuraciones espaciales y que tienen su origen en las condiciones fsicoqumicas especficas en las que se realiza la sntesis en el laboratorio.

Estructura cristalina Clasificacin del estado slido

Forma cristalina

Polimorfos

Propiedades fsicas y qumicas que pueden variar entre polimorfos

Punto de fusin Presin de vapor Dureza Propiedades pticas y elctricas color Espectro IR Estabilidad trmica Flujo Compresibilidad Velocidad de disolucin Biodisponibilidad

Polimorfos. Biodisponibilidad
Aguiar et al, 1967

Compariacin de niveles plasmticos de suspensiones de palmitato de cloranfenicol conteniendo diferentes proporciones de polimorfos A y B (porcentaje de forma B en la suspensin: M, 0%; N 25%; O, 50%, P; 75%; L, 100%)

Polimorfismo farmacutico
Algunos frmacos con capacidad polimrfica

Acido acetilsaliclico Acido zoledrnico Amoxicilina Carbamazepina Cefazolina Codena Diclofenac

Digoxina Efedrina Fluoroquinolona Nifedipina Paracetamol Rifampicina

Polimorfos. Procesos de fabricacin

Polimorfos pueden transformarse en funcin de proceso de fabricacin La presencia de polimorfos desconocidos en una formulacin puede provocar variaciones de lote a lote

Paracetamol

Dos formas bien caracterizadas:

Forma comercial I requiere aglutinantes en la formulacin Forma II compresin directa, pero se transforma a Forma I
J. Pharm. Sci. 87, 684 (1998).

Ritonavir
o Descubierto en 1992. Cristalizacin como Forma I o A esa fecha no se detectaron otro tipo de formas cristalinas. o Sale al mercado en 1996. Formulado como cpsulas de gelatina blanda y solucin oral o En 1998, algunos lotes e cpsulas no cumplieron con la prueba de disolucin o Investigacin mostr una nueva forma cristalina, la cual precipit en la formulacin o Forma denominada II, es menos soluble que la I y termodinmicamente ms estable. o La baja solubilidad, di lugar a una disminucin en solubilidad y biodisponibilidad de formulaciones.

The Ritonavir Story

Carbamazepina

Criterios de decisin para importancia del polimorfismo de productos genricos

Proceso para determinar cuando deben de controlarse y monitorearse polimorfos de frmacos en productos genricos
Sistema de clasificacin biofarmacutico Gua FDA

FRMACO ADMINISTRAD0

C I R C U L A C I O N S I S T E M I C A

F R A C C I O N B I O D I S P O N I B L E

FARMACO ABSORBIDO DISOLUCIN

ELIMINACION DE PRIMER PASO O PRESISTEMICA

FARMACO ABSORBIDO

FARMACO ABSORBIDO

Velocidad de disolucin: D *S/h (Cs - Cl) D Coeficiente de difusin S rea superficial de disolucin h Grosor de la capa de difusin Cs Solubilidad Cl Concentracin medio de disolucin

FARMACO NO ABSORBIDO

ABSORCIN: PERMEABILIDAD

Sistema de clasificacin biofarmacutico

Clase I
Alta solubilidad Alta permeabilidad

Clase II
Baja solubilidad Alta permeabilidad

Clase III
Alta solubilidad Baja permeabilidad

Clase IV
Baja solubilidad Baja permeabilidad

Sistema de clasificacin biofarmacutico

Permeabilidad en yeyuno (cm/seg)

0.001

Clase I: AS, AP
Velocidad de disolucin > tiempo de vaciado gstrico

Clase II: BS, AP

Disolucin es el paso limitante

0.0001

Clase III: AS, BP

Absorcin es el paso limitante (transportadores?

Clase IV: BS, BP

Frmacos problemticos.

0.00001

0.000001 1 10 100 1000 10000 100000 mL

Volumen acuoso requerido (pH 1 - 7.5)

CONSIDERACIONES
FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIN Polimorfismo Tamao de partcula Humedad Solubilidad Excipientes Permeabilidad del frmaco -Enmascarar el efecto potencial del polimorfo en la calidad del producto-

CONSIDERACIONES
En aquellos frmacos cuya absorcin est limitada por la disolucin, podr esperarse que las diferencias en la solubilidad de los polimorfos impacten en los resultados de biodisponibilidad/bioequivalencia Cuando los polimorfos son de alta solubilidad y su disolucin es rpida en relacin al vaciado gstrico, las diferencias en solubilidad no impactarn en los resultados de biodisponibilidad/bioequivalencia

Polimorfismo

Investigacin de la necesidad de establecer criterios de aceptacin para polimorfos en frmacos nuevos frmacos

Consideracin 1
Existen mltiples formas polimrficas?

Consideracin 2
Es til establecer especificaciones para la materia prima?

Consideracin 3
Es til establecer especificaciones para el producto terminado? Algoritmos

Necesidad de establecer criterios de aceptacin de polimorfos. Decisin 1

Inicio

Existen polimorfos con diferentes Solubilidades?

NO

No requiere establecer criterios de aceptacin

S
Los polimorfos conocidos Son altamente solubles ?

Caracterizacin Difraccin por rayos- X Difraccin polvos DSC / Anlisis trmico, Microscopa y/o espectroscopia

NO Consideracin 2 (rbol de decisin 2)

Decisin #2. Investigando la necesidad de establecer criterios de aceptacin polimorfos en materia prima
Decisin # 1 no aplica
1) Diferentes formas polimrficas 2) Necesidad de establecer criterios ms estrictos

Existe especificacin Polimorfos en USP? (ej Punto de fusin)

NO

SI NO
Establecer nuevo criterio de aceptacin

La especificacin es adecuada?

SI
Establecer mismo criterio de Aceptacin que la USP

Decisin # 3

Decisin 3. Investigando la necesidad establecer especificaciones para el producto terminado?

Decisin # 2

Existe preocupacin Para establecer criterio de aceptacin Para el producto farmacutico?

NO
No establecer criterio alguno

SI

No preocupacin s 1) Se usa el polimorfo ms estable 2) La forma se usa en un producto previamente comercializado

Decisin #3. Investigando la necesidad establecer especificaciones para el producto terminado (continuacin)

La prueba de disolucin permite un control adecuado de cambios en Polimorfos?

SI

Establecer esta prueba como control

NO
Establecer criterios de aceptacin Empleando otros mtodoscomo Caracterizacin de slidos

Casos en los que es ms importante

Formas farmacuticas slidas orales conteniendo frmacos de baja solubilidad Productos en suspensin Productos en solucin conteniendo concentracin cercana a la saturacin Cpsulas de gelatina blanda