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Captulo VIII BIOSNTESIS DE LPIDOS INTRODUCCION

BIOSNTESIS de LPIDOS

Los lpidos son componentes fundamentales de las clulas ya que no solo forman parte de todas las membranas biolgicas sino que muchos de ellos cumplen importantes funciones, adems de constituir un producto de reserva. Hay que tener en cuenta la importancia de los lpidos en los alimentos ya que son necesarios para la absorcin y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y K). El colesterol es un lpido de gran inters, componente de las membranas y precursor de biomolculas como las hormonas esteroideas y varias molculas seal. A la inversa de los procesos de degradacin, la biosntesis es un proceso endergnico en el cual se gasta energa en forma de ATP y utiliza un agente reductor, el NADPH. En este captulo se describe primeramente la biosntesis de cidos grasos y triglicridos y luego se considerar la biosntesis de colesterol Biosntesis de cidos grasos Como en el caso del metabolismo del glucgeno que comienza y termina con glucosa-1fosfato, la biosntesis y la degradacin de los cidos grasos tambin comienza y termina con un mismo compuesto: Acetil CoA. El principal producto formado en la biosntesis de cidos grasos es el palmitato libre, cido graso de 16 tomos de carbono. Originalmente se pens que la biosntesis de cidos grasos saturados se efectuaba en la mitocondria por simple reversin de las etapas de beta oxidacin. Sin embargo hoy se conoce que la sntesis completa de cidos grasos saturados a partir de acetato activo ocurre en el citosol, en rganos tales como hgado, glndulas mamarias, tejido adiposo, rin y pulmn siendo mas activa en tejido adiposo.

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Esta separacin de compartimentos permite que tengan lugar simultneamente los dos procesos, degradacin y sntesis, y provee un cuidadoso control de ambas. Hubo adems dos hechos experimentales que llamaron la atencin: 1-El citrato intervena en la reaccin activndola, pero no se incorporaba como tal al cido graso sintetizado. 2-El sistema era tambin activado en presencia de bicarbonato (HCO 3-), como fuente de anhdrido carbnico pero tampoco se incorporaba al cido graso. Se encontr que el sistema de sntesis presentaba un componente diferente adems de acetil-CoA el cual aportaba los carbonos en la biosntesis, descubrindose que el compuesto en cuestin era el malonil-CoA, esto contribuy a aclarar la actividad del complejo de la cido graso sintasa. Precursores de la sntesis Los precursores de la biosntesis de los cidos grasos son: a) Acetil CoA: Proveniente de carbohidratos, oxidacin de cidos grasos degradacin de aminocidos. b) Malonil CoA.: Compuesto que se sintetiza a partir de Acetil-CoA en una reaccin que requiere energa proveniente de la hidrlisis del ATP. Dado que la molcula de Acetil CoA se encuentra en la mitocondria y los cidos grasos se sintetizan en el citosol, es necesario que la misma sea transferida al exterior de las mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no es permeable a acetil CoA, no obstante la clula cuenta con una protena transportadora (PT) en la ciclo de Krebs), al citosol. membrana mitocondrial, la cual permite el transporte de citrato (primer producto sintetizado en el

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Una vez en el citosol, el citrato se convierte de energa metablico (ATP).

nuevamente en oxalacetato y acetil CoA a

traves de una reaccin catalizada por la enzima citratoliasa, la reaccin transcurre con gasto

Citratoliasa

Citrato + CoA-SH

Acetil CoA + Oxalacetato

ATP

ADP + Pi

El Acetil CoA es utilizado para la sntesis de los cidos grasos. El oxalacetato, segn las necesidades de la clula, puede utilizarse para la gluconeognesis u reducirse a malato para luego, por accin de la enzima mlica sintetizar NADPH necesario para la biosntesis de cidos grasos y piruvato. El malato el piruvato pueden volver a la mitocondria a travs de un transportador especfico. (Figura 8.1)

MITOCONDRIA Ciclo de Krebs

CITOSOL Biosntesis de cidos grasos Acetil CoA Citrato Oxalacetato


PT Enzima mlica

Citrato

MDH

Malato
+

Piruvato
NADP
+

NADH NAD

NADPH

Gluconeognesis

Mitocondria

Mitocondria

Figura.- 8.1: Transporte de citrato y destino de sus productos

Complejo multienzimtico que interviene en la biosntesis de cidos grasos La biosntesis de cidos grasos es llevada a cabo por un complejo multienzimtico llamado cido graso sintasa, el que se encuentra en el citosol y est compuesto por un conjunto de

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enzimas que se unen a una protena transportadora de restos acilos, denominada PTA o segn la sigla inglesa ACP (acyl carrier protein), quedando as constituido el complejo. La ACP es una protena termoestable, posee un grupo prosttico, el 4-fosfopantotena, el cual se encuentra fijado a un residuo de serina de la cadena polipeptdica. La ACP, al igual que la Coenzima A tiene tambin un grupo mercaptoetilamina.

HS Mercaptoetilamina - alanina Acido pantotnico - Cadena Polipeptdica 4 fosfopantotena

En bacterias (E. coli) las enzimas del complejo estn asociadas alrededor de una molcula central de ACP y se pueden separar en las diferentes enzimas conservando su actividad. El grupo acilo en crecimiento es transportado de enzima en enzima, como en un montaje en serie fijado al ACP tioster. En animales, la forma activa de la cido graso sintasa es un dmero que al separarse en sus dos partes pierde actividad. En este dmero las dos subunidades idnticas tienen una orientacin opuesta. Los dos monmeros idnticos I y II estn constituidos cada uno por 7 actividades enzimticas separadas y la protena transportadora de acilos (ACP). Uno de los grupos SH pertenece al aminocido cistena de la enzima condensante y el otro grupo SH a la 4fosfo pantotena del ACP. Los dos grupos estn en estrecha proximidad, lo cual sugiere un ordenamiento cabeza a cola de los dos monmeros.

Aunque cada monmero contiene todas las actividades parciales de la secuencia de la reaccin, la unidad funcional eficaz consiste en la mitad de un monmero interactuando con

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la mitad complementaria del otro. De este modo se producen simultneamente dos cadenas de acilo.

Acetil Tioesterasa Transacilasa Cetoacil Sintasa | Cistena | SH

Malonil Transacilasa SUBUNIDAD I

Hidratasa

Enoil reductasa

Cetoacil reductasa ACP

| 4Fosfopantetena | SH

SH | 4Fosfopantetena SUBUNIDAD II | ACP Cetoacil Enoil Hidratasa Malonil Reductasa Reductasa Transacilasa Tioesterasa

SH | Cistena | Cetoacil Sintasa Acetil Transacilasa

Fig. 8.2- Esquema de la cido graso sintasa. La lnea de puntos indica la separacin de funcionalidad, las dos subunidades interaccionan entre s compartiendo parte de las enzimas.

Formacin de Malonil CoA. El malonil CoA necesario para la biosntesis de los cidos grasos se obtiene a partir del Acetil CoA proveniente de la escisin del citrato. En la reaccin participa una molcula de CO 2, la cual luego se libera en las reacciones de biosntesis, de manera que no forma parte del cido graso. La enzima que cataliza la reaccin de biosntesis de malonil-CoA es la acetil CoA carboxilasa, enzima reguladora del proceso. La misma utiliza biotina (vitamina del complejo B) como coenzima, actuando sta como transportador de CO 2.

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acetil CoA carboxilasa-Biotina

+ CO2
Acetil CoA

SCoA

ATP

ADP + Pi Malonil CoA

Esta reaccin es irreversible y limitante de la velocidad de biosntesis de los cidos grasos. Etapas de la biosntesis de Acidos Grasos La biosntesis de cidos grasos es un proceso que ocurre en etapas. Comienza con la unin de una molcula de acetil CoA a un resto de cistena de la enzima condensante y luego la adicin repetida de malonil CoA y la prdida de CO 2. Esto ocurre a travs de un mecanismo mediante el cual, una vez reducida la molcula del cido graso que se va formando, hay un continuo traspaso de la misma a la enzima condensante de manera que siempre el SH-ACP queda libre para recibir una nueva molcula de malonil-CoA. El cido palmtico es el principal producto de este sistema. Los C16 y C15 son provistos por la acetil CoA y los restantes 14 carbonos por la malonil CoA. Todos los dems cidos grasos de cadena larga saturados o no saturados, pueden originarse a partir del palmitato, con la excepcin de los cidos grasos esenciales. Reaccin 1 En un primer paso una molcula de Acetil CoA es transferida al grupo SH de cistena de la enzima condensante -cetoacil-ACP sintasa, la cual forma parte del complejo de la cido graso sintasa

Acetil transacilasa

+ HS-Econd.
Acetil CoA

S-Econd
Acetil-EC

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De esta manera el complejo queda cebado, permitiendo que el malonil se incorpore y active el brazo de ACP para llevar a cabo la secuencia de reaccin requeridas en el proceso de prolongacin. La acetil transacilasa no es una enzima muy especfica pudiendo reaccionar con otros acilCoA, como por ejemplo con propionil CoA, dando lugar en este caso a la sntesis de cidos grasos de nmero impar de tomos de carbono. Reaccin 2 El malonil CoA se une al grupo sulfhidrilo del ACP formando malonil ACP y liberando una molcula de Coenzima A la cual queda disponible para la biosntesis de otra molcula de malonil CoA. La reaccin es catalizada por la malonil transacilasa, enzima perteneciente al complejo de la cido graso sintasa.

malonil transacilasa

+ HS-ACP SCoA O
Malonil CoA Malonil-ACP

SACP + CoASH

Reaccin 3

Una vez activados los grupos acetilo y malonilo, los cuales se encuentran unidos al complejo de la cido graso sintasa, se produce la condensacin de ambos por accin de la enzima cetoacilACP sintasa enzima condensante y se sintetiza el Acetoacetil-S-ACP el cual

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a travs de tres reacciones que implican: reduccin, deshidratacin y reduccin, da lugar a la formacin de butiril-S-ACP y de esta forma comienza el alargamiento de la cadena por repeticin del ciclo, dando lugar a la sntesis completa del cido graso.
cetoacil-ACP sintasa

S-Econd

+
SACP

Acetoacetil-S-ACP CO2

Acetil-S-Ec

Malonil-S-ACP

El CO2 que ingres para la biosntesis de malonil CoA es liberado en esta reaccin de manera que la molcula no interviene en la sntesis neta del cido graso. Las siguientes reacciones (4, 5 y 6) corresponden a las tres etapas que permiten la reduccin del acetoacetil-S-ACP a butiril-S-ACP, repitindose nuevamente el ciclo desde la reaccin 3, hasta la formacin del palmitoil-S-ACP. Reaccin 4: Primera reaccin de reduccin
-Cetoacil-reductasa

CH3 -C- CH2 C-SACP + NADPH + H+


O O

CH3-C-CH2- C- SACP + NADP+ OH


O

Acetoacetil-S-ACP reduccin de NADPH.


Acetoacetil-S-ACP

-3-Hidroxibutiril-S-ACP

En esta reaccin ocurre la reduccin del carbono beta y se consume el equivalente de D-3-Hidroxibutiril ACP

Reaccin 5 Una vez reducido el carbono beta se produce la deshidratacin del hidroxibutiril formndose una doble ligadura y un compuesto trans.
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CH3-C-CH2- C- SACP OH
O

-3-Hidroxiacil deshidratasa H CH3-C=C- C - SACP


H2O

-3-Hidroxibutiril-S-ACP

2 trans butenoil ACP Crotonil ACP

Reaccin 6 Se forma el butiril-ACP por accin de la enzima 2,3 trans-enoil-ACP reductasa que reduce el doble enlace del crotonil-ACP. Acetoacetil-S-ACP D-3-Hidroxibutiril ACP H CH3-C=C- C - SACP NADPH +H H
O
2,3-trans-enoil-ACP reductasa

CH 3 CH2 CH2 - C - SACP + NADP+


O

2 trans butenoil ACP Crotonil ACP

Butiril-ACP

Acetoacetil-S-ACP

D-3-Hidroxibutiril ACP

El butiril ACP se transfiere al -SH- de cistena de la enzima condensante en la subunidad opuesta para dejar libre el -SH- del ACP y as se pueda incorporar otro malonil. La unin del butiril-S-Ec al malonil-ACP, por el mismo mecanismo de la reaccin 3, da lugar a la formacin del -ceto-Hexil-ACP, continuando el ciclo. Despus de 7 repeticiones del mismo se sintetiza palmitoil-ACP (Figura 8.3). Una vez finalizada la biosntesis de palmitoil-ACP, debe liberarse el palmitato que se encuentra unido al ACP, para ello se produce una hidrlisis a travs de una reaccin catalizada por la enzima tioesterasa.

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Tioesterasa

Palmitoil-ACP

Palmitato + ACP

Antes de que pueda proseguir otra va metablica el palmitato debe ser activado a palmitoilCoA.

: Complejo de la cido graso sintasa HS-Cis Acetil-S-Cis E HS-ACP CoASH + HS-ACP Acetil-S-Cis E + Malonil-CoA CoASH + Malonil-S-ACP CO2 E

Acetil-S-CoA +

Acetil-S-Cis E HS-ACP

Acetil-S-Cis E Malonil-S-ACP

Sintetasa

HS-Cis E Acetoacetil-S-ACP NADPH reductasa + NADP

HS-Cis E Trans-2-butenoil-S-ACP NADPH Reductasa NADP+

H2O Deshidratasa

HS-Cis E D-3-OH-Butiril-S-ACP

HS-Cis E Butiril-S-ACP Malonil-CoA

Butiril-S-Cis HS-ACP

Butiril -S-Cis E Malonil-S-ACP

CO2

HS-Cis E (Hexil)-S-ACP

216 Fig. 8.3.- Esquema de la biosntesis de un cido graso

Palmtico (16 C)

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Los cidos grasos de cadena corta son sintetizados en algunos tejidos como glndula mamaria y donde la actividad de la tioesterasa es diferente, forma acil CoA cuya cadena carbonada es de 8 a 12 tomos de carbono. La principal va productora del NADPH necesario para la biosntesis de cidos grasos, es la va de las pentosas, razn por la cual los tejidos que sintetizan activamente cidos grasos, como por ejemplo la glndula mamaria, hgado y tejido adiposo, poseen tambin muy activa la va de las pentosas. Otra reaccin que aporta NADPH es la catalizada por la enzima mlica. Balance de la biosntesis Resumen de la biosntesis de palmitato: Se necesitan en total 8 molculas de Acetil-CoA de las cuales 7 se utilizan para la sntesis de malonil-CoA y una molcula ingresa como tal en la primer reaccin del ciclo. Para la sntesis de malonil-CoA se gasta una unin rica en energa proveniente del ATP, como se requieren en total 7 molculas de malonil-CoA se gastan en total 7 ATP para la sntesis de una molcula de cido palmtico Cada vez que se incorporan dos carbonos provenientes de malonil-ACP se necesitan 2 molculas de NADPH para la reduccin del grupo ceto de posicin , necesitndose en total 14 molculas de NADPH para los 7 ciclos de reduccin. Los carbonos 15 y 16 del cido palmtico provienen de acetil CoA mientras que los restantes provienen de malonil-CoA.

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Regulacin de la Biosntesis La biosntesis de cidos grasos est regulada a nivel de la formacin de malonil-CoA, reaccin catalizada por la acetil CoA carboxilasa. La Acetil CoA carboxilasa es una enzima alostrica, cuya actividad aumenta cuando aumentan los niveles de citrato e isocitrato y disminuye por aumento de cidos grasos libres y acil-CoA de cadena larga (palmitil CoA).

Acetil CoA

+ ATP

Acetil CoA Carboxilasa-Biotina ( + ) Citrato e Isocitrato

Malonil CoA + ADP + Pi

( - ) Acidos grasos, Acidos grasos de cadena larga

Fig. 8.4 Esquema General de la Regulacin alostrica de la acetil CoA carboxilasa

Adems de estar regulada alostricamente, la acetil CoA carboxilasa modula su actividad por la accin de hormonas y de la dieta. La regulacin hormonal produce un efecto inmediato, de corto tiempo, a travs de un mecanismo de fosforilacin desfosforilacin de la enzima, mientras que la dieta acta a nivel de la sntesis de la protena enzimtica por lo que el efecto es tardo mediato. As por ejemplo: a) una dieta rica en hidratos de carbono y/o protenas, supera las necesidades energticas de la clula en consecuencia la acetil CoA que se produce en la degradacin de dichos compuestos se utiliza para la sntesis; b) una dieta pobre en grasas no aporta la cantidad de lpidos suficientes para las distintas funciones celulares, en consecuencia se favorece la sntesis de cidos grasos. Un resumen de la regulacin total de la enzima se encuentra en la Fig. 8.4.-

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Elongacin de cidos grasos La clula necesita de cidos grasos de cadena larga, superiores a 16 tomos de carbonos, como por ejemplo el cido esterico(18 C) y el cido araquidnico (20 C), los cuales, conjuntamente con los cidos grasos insaturados, se encuentra formando parte de membrana, influyendo sobre la fluidez de la misma. Adems stos cidos grasos son el punto de partida para la biosntesis de otras sustancias de inters biolgico, como son la biosntesis de cerebrsidos, sulftidos, eicosanoides (prostaglandinas y lecucotrienos), etc. El proceso de biosntesis de cidos grasos que ocurre en citosol produce primordialmente palmitato. En el tejido adiposo, hgado y otros tejidos, existen sistemas para elongar cidos grasos y obtener cidos grasos de 18 y 20 tomos de carbono. Este proceso de elongacin ocurre por adicin de unidades de 2 C y puede tener lugar en dos compartimentos celulares diferentes: el retculo endoplsmico (microsomas) y, en menor medida, en la mitocondria. En ambos casos primeramente se necesita activar el acilo formndose acil-CoA. Sistema microsomal La mayor parte del alargamiento de cidos grasos se realiza en los microsomas (retculo endoplsmico), la misma se produce por la unin de unidades de dos carbonos provenientes del malonil CoA. Sistema mitocondrial El acilo activado penetra a la mitocondria por el transportador de carnitina y luego se le adicionan unidades de acetil CoA sobre el extremo carboxilo a travs de un proceso que implica una reversin de la beta oxidacin.

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Captulo VIII Biosntesis de Acidos Grasos no saturados

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Los principales cidos grasos monoinsaturados de los tejidos animales son el palmitoleato (16:1, 9 ) y el oleato (18:1, 9 ) cuyos precursores son los cidos grasos saturados: palmitato y estearato. Las reacciones de desaturacin de los cidos grasos saturados tienen lugar en el retculo endoplsmico. En la sntesis de los cidos grasos monoinsaturados: olico y palmitolico se le introduce una doble ligadura entre los carbonos 9 y 10, previa activacin del cido grado con Coenzima A.

10 CH3-(CH2)14 -CO-CoA Palmitato

CH3-(CH2)5 -HC=CH-(CH2)7 CO-CoA Palmitoleato (16:1, 9 )

9 CH3-(CH2)16 CO-CoA Estearato CH3-(CH2)7 -HC=CH-(CH2)7 -CO-CoA Oleato (18:1, 9 )

En vertebrados y en la mayora de los organismos aerobios, las enzimas que catalizan esta reaccin son microsomales y se denominan acil-CoA desaturasas o 9 desaturasas que es en realidad un sistema de oxidasa de funcin mixta que necesita O 2 y NAD(P)H. La reaccin final se esquematiza en la figura 8.5.

O2

2 H2O

Acido Graso saturado


NADPH NADP+

Acido Graso no saturado

Fig. 8.5: Esquema de la reaccin de biosntesis de un cido graso no saturado

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Captulo VIII

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La reaccin es compleja y durante la misma se produce una transferencia de electrones, a travs de una cadena transportadora de electrones formada por el citocromo b5, la citocromo b5-reductasa (flavoprotena) y NADPH. Un tomo de oxgeno se combina con los 2 hidrgenos del cido graso, y el otro con los 2 hidrgenos de la coenzima reducida (NADPH) sintetizndose dos molculas de agua. Los vegetales tienen las enzimas necesarias para producir insaturaciones desde la posicin 9 del cido graso hacia el carbono (metilo terminal). Por ejemplo, a partir del cido olico pueden sintetizar los cidos: linolico (18:2, 9.12) y linolnico (18:3, 9,12,15). Los mamferos no pueden sintetizarlos y por ello se consideran a los mismos, cidos grasos esenciales debiendo ser provistos por la dieta. El cido araquidnico (20:4 5, 8, 11, 14) es parcialmente indispensable ya que el organismo puede sintetizarlo si dispone de cido linoleico. La nueva doble unin se introduce entre la ya existente y el grupo carboxilo. Los cidos grasos poliinsaturados (esenciales) integran lpidos estructurales de membranas principalmente mitocondrias, generalmente en la posicin 2 de los glicerofosfolpidos. Son precursores de las prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, (molculas de gran actividad biolgica); adems participan en la formacin de steres de colesterol. Biosntesis de Triglicridos y Fosfoglicridos Los triglicridos son sintetizados tanto por clulas animales como vegetales y principalmente almacenados como reserva energtica, en tejido adiposo (animales) o en semillas y frutos (vegetales) para ser utilizados como combustible o durante el proceso de germinacin. Los fosfoglicridos son componentes de membranas y su biosntesis aumenta durante el crecimiento. Los organismos que no se encuentran en etapa de crecimiento tienden a disminuir la sntesis de fosfolpidos y aumentar la sntesis de triglicridos, los cuales se acumulan en el tejido graso.

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Captulo VIII Biosntesis de Triglicridos

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Los precursores para la sntesis de triglicridos son : Glicerol-3-fosfato y Acil-Coenzima A. El glicerol-3-fosfato puede formarse a partir de dos vas diferentes. En la va glicoltica a partir del fosfato de dihidroxiacetona, en una reaccin catalizada por la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa a partir del glicerol por accin de la glicerol quinasa.

va glicoltica

degradacin de triglicridos

Fosfato de dihidroxiacetona

glicerol-3-fosfato deshidrogenasa

glicerol quinasa

Glicerol-3-fosfato
NADH NAD+ Acil CoA (R1) Acil transferasa CoA-SH ADP ATP

Glicerol

1-Monoglicrido
Acil CoA (R2) Acil transferasa CoA-SH

Acido L- -fosfatdico
H2O Pi Fosfatasa

1,2-acildiglicrido
Acil CoA (R3)

Fosfatidilcolina (glicerofosfolpidos)

Acil transferasa CoA-SH

Fosfatidiletanolamina (glicerofosfolpidos)

Triacilglicerol de Triglicrido Fig. 8.6: Biosntesis triglicridos


H2COH C=O H2COPO3 Fosfato de dihidroxicetona H2COH HCOH H2COPO3 H2COH HCOH H2COH Glicerol

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Glicerol-3-Fosfato

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O O H2CO C R1 R2 COCH H2COPO3 Acido L--fosfatdico

Triglicrido
R1 R2 R3

Fig. .8.7: Estructuras de intermediarios de la biosntesis de triglicridos

Fosfolpidos Los fosfolpidos se encuentran presentes principalmente en las membranas biolgicas, cumplen funciones vitales en la clula regulando la permeabilidad celular, interviniendo en la solubilizacin de compuestos poco polares, en el proceso de coagulacin sangunea, formando parte de la vaina de mielina de neuronas y de partculas transportadoras de electrones, etc. Son lpidos compuestos por steres de cidos grasos, fosfato y en general de una base nitrogenada. Se pueden consideran dos grupos diferentes: Los glicerofosfolpidos y las esfingomielinas en donde interviene, como molcula base para la formacin de los steres de cidos grasos, el glicerol la esfingosina respectivamente. . Dentro de los glicerofosfolpidos existen una amplia variedad de compuestos, dependiendo de la composicin de los cidos grasos as como de la base nitrogenada, pudindose mencionar entre los ms importantes, la fosfatidiletanolamina (cefalina) y fosfatidilserina.
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Bases nitrogenadas -O-CH2-CH2-NH3 Fosfatidiletanolamina Base nitrogenada


+

-O-CH2-CH-COO- Fosfatidilserina
Fig.8.8: Esquema de estructura de glicerofosfolpidos
+

NH3

-O-CH2-CH2-N(CH3)3 Fosfatidilcolina Los fosfolpidos como la lecitina (fosfatidilcolina) de soja y de la yema de huevo son utilizados en la industria de alimentos como emulsionantes naturales para favorecer las emulsiones de aceite en agua. La lecitina se emplea en la fabricacin de chocolates, helados, dulces y margarinas mientras que la yema de huevo en la preparacin de mayonesas y alios para ensaladas. La biosntesis de los fosfolpidos utiliza como sustrato un diacilglicerol, cido fosfrico y una base nitrogenada. El diacilglicerol se activa con CDP formndose un CDP-diacilglicerol al cual se une la base nitrogenada., se libera el CMP dando lugar a la formacin final del fosfolpido. Generalmente el cido graso del diacilglicerol de posicin 1 es saturado y se encuentra en posicin cis mientras que el cido graso de posicin 2 es insaturado, trans.

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1.- Etanolamina colina + ATP 2.- Fosforiletanolamina fosforilcolina + CTP

Quinasa Citidil transferasa

Fosforiletanolamina fosforilcolina CDP-etanolamina CDP-colina

3.- CDP-etanolamina colina + 1,2-diacilglicerol

PPi Diacilglicerol transferasa Fosfatidiletanolamina colina + CMP

Fig. 8.9: Esquema de la biosntesis de fosfolpidos

partir de fosfatidilserina en una reaccin catalizada por una descarboxilasa

especfica, se sintetiza fosfatidiletanolamina y a partir de sta ltima la fosfatidilcolina, actuando en este caso la adenosilmetionina como dador de grupos metilos. No toda la fosfatidiletanolamina y fosfatidicolina utilizan estas rutas biosintticas, existen rutas alternativas como por ejemplo a partir de fosfatidilserina intercambiando etanolamina por serina se sintetiza fosfatidiletanolamina por reaccin de un diacilglicerol con CDP-colina se puede sintetizar fosfatidilcolina. Los esfingolpidos (esfingomienlina, cerebrsidos y ganglisidos) se diferencian de los fosfolpidos en que no posee glicerol en su molcula sino que el cido graso forma un ster con un aminoalcohol, la esfingosina. Los esfingolpidos no slo son importantes constituyentes de membranas sino tambin del SNC. Los ganglisidos abundan en la materia gris del cerebro y tambin en otros tejidos diferentes de los nerviosos. Biosntesis de Colesterol El colesterol es esencial para las funciones normales del organismo y para lograr un buen estado de salud debido a que forma parte de las membranas, es precursor de la Vitamina D y de las hormonas esteroideas (sexuales y adrenales).

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El colesterol es un producto del metabolismo animal se encuentra en hgado, carne, yema de huevo, sesos, etc. Una parte del colesterol del organismo proviene de la alimentacin (origen exgeno) y se incorpora a los quilomicrones (libre esterificado con cido oleico); luego se moviliza a travs de los quilomicrones remanentes hacia el hgado. La mayor parte del colesterol se sintetiza a partir de acetil CoA (origen endgeno). Respecto al contenido de colesterol de algunos alimentos, se ha constatado que un vaso de leche contiene 27 mg. de colesterol, un huevo grande 275 mg y, 100 grs. de pescado de agua dulce, 70 mg. de colesterol. Debido a que el colesterol se encuentra en la membrana del glbulo graso, su concentracin en un alimento graso est relacionado con el contenido graso. El colesterol circula en el plasma de dos formas: esterificado con cido graso y libre en proporcin 3:1. El colesterol esterificado circula con las lipoprotenas, que es la forma en que se encuentran los lpidos en plasma dado su insolubilidad. La biosntesis del colesterol ocurre en todos los rganos siendo ms activa en hgado (que elabora algo menos de la mitad), siguiendo en orden de importancia: intestino, glndulas suprarrenales, gnadas, tejido muscular y adiposo. Un adulto normal puede producir alrededor de 1g por da de colesterol. Esquema General de la sntesis de colesterol Las enzimas que participan en la sntesis del colesterol son citoplasmticas, con la excepcin de la escualeno oxidasa que es microsomal. Todos los tomos de carbono del colesterol provienen del grupo acetilo de la acil-CoA, utilizndose como reacciones de biosntesis el NADPH. Para fines prcticos se consideran tres etapas diferentes colesterol: en la ruta de biosntesis de agente reductor en las

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1-Conversin de acetatos en mevalonato. 2-Transformacin de mevalnico en escualeno. 3-Conversin de escualeno en colesterol.

Etapa 1
Tiolasa HMG CoA sintetasa

Acetil-CoA + Acetil-CoA CoA

Acetoacetil-CoA Acetil-CoA

3-OH-3- Metilglutaril-CoA
HMG CoA reductasa

CH3 |
-

O ||

2 NADPH + H+ 2 NADP +

OOC-CH2-C-CH2-C-S-CoA | OH HMG-CoA

Acido Mevalnico
CH3 |
-

OOC-CH2-C-CH2-CH2OH-S-CoA | OH Acido Mevalnico

La reaccin catalizada por la hidroximetil glutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa es la etapa limitante de la velocidad de sntesis de colesterol.

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Captulo VIII

BIOSNTESIS de LPIDOS

Etapa 2
Quinasa Quinasa

Acido Mevalnico
ATP ADP

Fosfomevalonato
ATP ADP

5-Pirofosfomevalonato
CH3 | Descarboxilacin H2C = C- CH2 -CH2 O.PP Isopentenil Pirofosfato

COOH CH2

CH3 |

CH2 H3C-3- C

Isopentenil pirofosfato

Isomerizacin CH 3

(CH3)2- C = CH-(CH2)2-C=CH- CH2 O.PP

Geranil Pirofosfato (GPP)

DESCARBOXILACION

H3 C- C IZOMERIZACION Geranil Pirofosfato + carbono) NADPH + H+ (10 tomos de NADP Geranil Pirofosfato (10 tomos
Farnesil transferasa

Condensacin

Geranil transferasa

de Carbono) Escualeno

Geranil Pirofosfato
Isopentenil Pirofosfato Escualeno Monooxigenasa

(CH3)2- C = CH-CH2-GPP Farnesil pirofosfato

Farnesil Pirofosfato
Farnesil Pirofosfato

Etapa 3

Ciclasa

Escualeno O2
NADPH + H+ NADP+

Lanosterol
19 reacciones

NADPH + H+ NADP+

Colesterol

Colesterol

Regulacin de la sntesis de colesterol Regulacin de la sntesis de colesterol

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Captulo VIII

BIOSNTESIS de LPIDOS

Regulacin de la sntesis de colesterol El colesterol de la dieta, liberado en hgado en forma de QM remanente inhibe la ruta de biosntesis heptica, a nivel de la HMG CoA reductasa. Asimismo, el colesterol que circula en el plasma en forma de LDL (una lipoprotena) inhibe la biosntesis de la reductasa. Una dieta rica en cidos grasos saturados, provoca un aumento de la concentracin plasmtica de colesterol pero si se reemplazan las grasas saturadas por grasas ricas en cidos grasos poliinsaturados (cido linolico) o monoinsaturados (cido oleico) disminuyen la concentracin plasmtica de colesterol. Las carnes y otros alimentos de consumo diario suelen contener bastante colesterol y grasas saturadas. Los productos vegetales por lo general son ricos en grasas poliinsaturadas y no contienen colesterol. Adems del nivel de colesterol plasmtico, la sntesis de colesterol heptico est controlada por hormonas que actan controlando la actividad de la enzima que cataliza la etapa limitante de su biosntesis. La Insulina y la hormona tiroidea aumentan la actividad de la HMG CoA reductasa, mientras que glucagn y cortisol la disminuyen. Oxidacin de colesterol En algunos productos procesados como por ejemplo huevo en polvo, productos crnicos y lcteos, alimentos fritos y grasas tratadas trmicamente, se han identificado productos de oxidacin de colesterol que, tienen efectos citotxicos y carcinognicos, por lo que de consumirse en exceso son perjudiciales para la salud. cidos Biliares, Biosntesis y Funciones El colesterol es el precursor de la biosntesis de los cidos biliares como as tambin de esteroles fecales y hormonas esteroideas animales.

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Captulo VIII

BIOSNTESIS de LPIDOS

Los cidos biliares (clico y quenodesoxiclico), se forman en el hgado, se conjugan con aminocidos (taurina y glicina) originando cido tauroclico y glicoclico, luego pasan a la vescula biliar. Puesto que la bilis contiene una cantidad importante de Na + y K+ y el pH es alcalino, los cidos biliares se encuentran como sales biliares. Estas son secretadas al intestino delgado donde actan como emulsionantes facilitando la absorcin de los lpidos. Otro cido biliar que se encuentra en los mamferos es el cido desoxiclico el cual se suele usar en el laboratorio para la rotura de membranas biolgicas.

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Captulo VIII
ndice Captulo VIII Biosntesis de lpidos Precursores de la sntesis Complejo multienzimtico que interviene en la biosntesis de cidos grasos Formacin de Malonil CoA Etapas de la biosntesis de cidos Grasos Balance de la biosntesis Regulacin de la Biosntesis Elongacin de cidos grasos Sistema microsomal y mitocondrial Biosntesis de cidos Grasos no saturados Biosntesis de Triglicridos y Fosfoglicridos Biosntesis de Triglicridos Biosntesis de Colesterol Esquema General de la sntesis de colesterol Regulacin de la sntesis de colesterol Oxidacin de colesterol cidos Biliares, Biosntesis y Funciones

BIOSNTESIS de LPIDOS

pg. 207 pg. 208 pg. 210 pg. 211 pg. 212 pg. 218 pg. 218 pg. 219 pg. 220 pg. 220 pg. 222 pg. 222 pg. 226 pg. 227 pg. 230 pg. 230 pg. 230

ndice de figuras Fig.- 8.1.- Transporte de citrato y destino de sus productos Fig.- 8.2.- Esquema de la cido graso sintasa Fig.- 8.3.- Esquema de la biosntesis de un cido graso Fig.-8.4.- Esquema General de la Regulacin alostrica de la acetil CoA carboxilasa Fig.- 8.5.- Esquema de la reaccin de biosntesis de un cido graso no saturado pg. 221 pg.218 pg. 209 pg. 211 pg. 217

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Captulo VIII

BIOSNTESIS de LPIDOS

Fig.- 8.6.- Biosntesis de triglicridos Fig.- 8.7.- Estructuras de intermediarios de la biosntesis de triglicridos Fig.8.8.- Esquema de estructura de glicerofosfolpidos Fig. 8.9.- Esquema de la biosntesis de fosfolpidos

pg. 223 pg. 224 pg. 225 pg. 226

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