Lucha contra el Inmunologa: Evasin de la Hostia Sistema inmunolgico por bacteriana y Patgenos Virales

B. Brett Finlay1 ,* y McFadden Subvencin2 ,* 1Michael Smith Laboratories, Universidad de British Columbia, Vancouver, BC V6T 1Z4 Canad 2 Robarts Research Institute y la Universidad de Western Ontario, London, Ontario, Canad N6G 2V4 * Contacto: bfinlay@interchange.ubc.ca ( BBF); mcfadden@robarts.ca (GM) Los organismos multicelulares poseen mecanismos de defensa muy sofisticados que estn diseados para contrarrestar eficazmente el insulto microbiano continuo del medio ambiente dentro del hospedador vertebrado. Sin embargo, los patgenos microbianos con xito su vez han desarrollado mtodos complejos y eficientes para superar los mecanismos de inmunidad innata y adaptativa, que pueden dar lugar a enfermedades o infecciones crnicas. Aunque las estrategias de virulencia diferentes utilizados por patgenos virales y bacterianas son numerosos, hay varios mecanismos generales que se utilizan para subvertir y explotar los sistemas inmunes que son compartidos entre estos diversos patgenos microbianos. El xito de cada patgeno es directamente dependiente de su capacidad de montar un eficaz anti-respuesta inmune en el husped infectado, lo que finalmente puede resultar en una enfermedad aguda, una infeccin crnica o aclaramiento patgeno. En esta revisin, se destacan y comparar algunos de los mecanismos moleculares que muchos patgenos bacterianos y virales utilizan para evadir las defensas inmunitarias del husped. Introduccin Los tres mayores amenazas mundiales en enfermedades infecciosas para los seres humanos son el VIH, la tuberculosis y la malaria, matando a uno de cada dos millones de personas en todo el mundo cada ao ([Morens et al., 2004] y [Fauci, 2005]). Cada uno de estos tres agentes (que representan un virus, una bacteria, y un parsito) han desarrollado mecanismos muy eficaces para subvertir el sistema inmunolgico humano, lo que explica por qu el desarrollo de vacunas y el control de estos patgenos han sido tan difcil. El xito de los patgenos han desarrollado una serie de anti-inmunes estrategias para superar tanto la inmunidad innata y adquirida (Tabla 1), que juegan un papel crtico en su capacidad para causar enfermedad. En este breve repaso, podemos destacar slo algunos de los innumerables mecanismos moleculares que los patgenos bacterianos y virales utilizar para superar efectivamente las defensas inmunitarias del husped. Aunque a primera vista los mecanismos inmunomoduladores utilizados por los virus y las bacterias pueden parecer muy diferentes, hay un sorprendente nmero de similitudes y compartidas conceptos mecanicistas. Ambos tipos de agentes patgenos tienen que superar los mecanismos inmunes del husped mismos, y es ilustrativo ver cmo se han desarrollado estrategias paralelas para neutralizar la inmunidad del husped. Adems, las enfermedades vricas y bacterianas a menudo estn vinculadas, explotando debilidades en las defensas del husped que son causados por otro patgeno. Por ejemplo, las infecciones de gripe predisponer los seres humanos para la neumona neumoccica posterior, y las infecciones por el VIH se han relacionado con un aumento en la incidencia de la tuberculosis y salmonelosis. El campo de los microbios "anti-inmunologa" se est expandiendo rpidamente. Para revisar exhaustivamente todo el campo de los mecanismos virales y bacterianos requerira una revisin muy grande, y se remite al lector a otras revisiones ms

completas y especficas ([Hornef et al., 2002], [Rosenberger y Finlay, 2003], [Bieniasz , 2004], [Coombes et al., 2004] y [Hilleman, 2004]). En su lugar, hemos optado por destacar algunos conceptos clave que los patgenos virales y bacterianas usan para asegurar su xito. Estos conceptos son seguidos por un pequeo nmero de ejemplos ilustrativos. Tambin hemos optado por centrarse ms en los patgenos que causan enfermedades humanas o imitar estas enfermedades en modelos animales. Superficie expresin y secrecin de moduladores inmunes La superficie externa de patgenos virales y bacterianas es la interfaz central entre el husped y patgeno, y el reconocimiento de la superficie expuesta por el sistema inmunolgico del husped ofrece una firma de clave para iniciar aclaramiento microbiana. Tambin ofrece la oportunidad patgeno importante para presentar mimticos de moduladores inmunes del husped, para alterar las respuestas inmunitarias del husped (o evitarlos), para expresar adhesinas o ligandos de receptores para anclar el patgeno a las superficies de acogida, y que presente invasinas o protenas de fusin para mediar la captacin en las clulas husped. Otras molculas de superficie, tales como cpsulas protectoras o incluso capturados protenas del husped, puede mejorar la supervivencia en el husped. Moduladores sobre superficies de virin Una de las maneras primero que un virus infeccioso puede incidir sobre el sistema inmune antes de infectar clulas susceptibles es a travs de molculas que decoran la superficie del virin externo. Superficies de partculas de virus no slo puede ser salpicado con protenas inmunomoduladoras potencialmente virales, pero, en particular en el caso de los virus envueltos, tambin puede mostrar una amplia diversidad de derivados de husped-protenas (Cantin et al., 2005). Estas protenas del husped virin incrustado puede ser inmunorreguladores, receptores de la familia CD-, inhibidores del complemento, ligandos de sealizacin, o molculas de adhesin, cualquiera de los cuales pueden transformar la partcula de virus extracelular en un "macro-ligando" que pueden estimular respuestas inmunomoduladores incluso en anfitrin no permisiva las clulas. Los moduladores inmunes ms estudiados se encuentra en los viriones son virus codificado, y uno de los ejemplos mejor estudiados de esto es la glicoprotena gp120 env de VIH, que adems de mediar la unin del virus y la entrada es un ligando de sealizacin potente por derecho propio ([ Ahr et al., 2004], [Badr et al., 2005] y [Perfetti et al., 2005]). Env es la nica protena viral que sobresale a travs de la membrana del virin VIH, que forman los picos caractersticos del virin, y se cree que desempean un papel significativo en el espectador matando de linfocitos T infectados durante la etapa tarda progresin del SIDA ([Gougeon, 2005] y [Petrovas et al., 2005]). Aunque ahora se sabe mucho sobre el papel del cambio conformacional importante que gp120 experimenta cuando se une a los receptores celulares (Chen et al., 2005), se sabe menos acerca de cmo la virin obligado gp120 media en sus efectos como un ligando de sealizacin. Hay algunas pistas, sin embargo, que la gp120 bioactividad puede verse afectada por las protenas del husped en el virin porque las partculas del virus con los niveles ms altos de capturado MHC-II y B7-2 son ms eficientes en matar CD4 no infectadas + clulas T (Holm y Gabuzda, 2005) . Por consiguiente, las propiedades inmunomoduladoras de

partculas de viriones de otras familias de virus tambin puede depender de la precisin sinergismo entre el husped y las protenas virales.

Moduladores en superficies bacterianas Superficies bacterianas son estructuras complejas que, desde la perspectiva del husped, presentan muchas dianas antignicas diferentes. Una dificultad importante para los patgenos bacterianos se esconde esta superficie compleja de protenas y carbohidratos de la vigilancia inmunolgica y el reconocimiento TLR todava exponer molculas clave como adhesinas e invasinas. Un mecanismo comn de enmascarar las superficies bacterianas consiste en expresar una cpsula de hidratos de carbono.

Este mecanismo es utilizado por patgenos bacterianos ms extracelulares que circulan sistmicamente en el cuerpo. Por ejemplo, el neumococo (Streptococcus pneumoniae) se basa en gran medida en su cpsula para evitar la deposicin de anticuerpos y complemento en su superficie, evitando as la opsonizacin y eliminacin fagoctica. De manera similar, las bacterias que causan la meningitis (Haemophilus influenzae, Escherchia coli K1, y Neisseria meningitidis) se basan en gran medida en cpsulas para promover su estilo de vida extracelular dentro del husped mediante la prevencin de anticuerpo y la deposicin del complemento y la insercin. Los patgenos que expresan cpsulas de superficie tambin a menudo tienen adhesinas filamentosos (fimbrias y los pili) que sobresalen a travs de la superficie capsular, permitiendo que las adhesinas de unirse a receptores de acoger an manteniendo la superficie bacteriana oculta. El lipopolisacrido (LPS) es un componente principal expuesto en la superficie de las bacterias Gram negativas. LPS es una molcula clave tanto de la patgenos 'y anfitriones puntos de vista. El componente de ncleo esencial de LPS, lpido A, es altamente conservadas entre organismos Gram negativas ms y por tanto, desempea un papel central en la activacin de los TLR tales como TLR4. Sin embargo, la parte exterior de LPS est hecha de hidratos de carbono altamente variables, dando a cada cepa de su serotipo particular (antgeno O). As, diferentes cepas de la misma especie a menudo puede reinfectar el mismo host debido nicamente a las diferencias en el antgeno O. LPS es expuesta sobre la superficie, y un objetivo de complemento, pero ya que sobresale de la superficie, insercin en la membrana por el complejo de ataque a la membrana no se produce en la membrana celular.

Los patgenos bacterianos, negativos especialmente Gram, se han desarrollado sistemas de secrecin de exportar los factores de virulencia a travs de las membranas bacterianas y, o bien en el sobrenadante o incluso directamente en las clulas husped. En los organismos Gram negativos, estos se denominan de acuerdo con el tipo, y hay por lo menos siete sistemas de secrecin en adicin al sistema de secrecin general. La secrecin de factores de virulencia tales como toxinas y moduladores inmunes es un uso principal de estos sistemas de secrecin, as como la transferencia de ADN conyugal. En los patgenos Gram negativos, ambos sistemas de secrecin de tipo III (T3SS) y el tipo de sistemas de secrecin IV (T4SS) puede insertar varias molculas directamente en las clulas husped ([Christie et al., 2005] y [Mota y Cornelis, 2005]). Estos dos tipos de sistemas no estn genticamente relacionadas, aunque ambos tienen un repertorio muy diverso de molculas secretadas (llamado efectores) que se puede enviar en las clulas husped. Estos incluyen toxinas (para matar las clulas husped), molculas que median la absorcin bacteriana (invasin), efectores que reprogramar el transporte vesicular a mejorar parasitismo intracelular, mecanismos para paralizar la fagocitosis, las molculas que forman los receptores para que las bacterias se adhieran a, y muchos efectores diversos que alteran funciones inmunolgicas para mejorar la evasin inmune. Aunque las superficies Gram positivas son ms simple (una membrana rodeada por peptidoglicano), hay sugerencias de que los organismos Gram positivos incluso pueden formar poros localizados en clulas husped para entregar las molculas en las clulas husped bacterianas. Por ejemplo, Streptococcus pyogenes tiene una

citolisina colesterol-dependiente (por lo que es host especfico) que se necesita para entregar una de NAD glucohidrolasa en clulas husped para desencadenar citotoxicidad (Madden et al., 2001). De manera similar, Mycobacterium tuberculosis tiene un sistema de secrecin especializado que se necesita para entregar principales antgenos de clulas T (ESAT-6 y CFP-10) y las protenas presumiblemente otros que son necesarios para la replicacin bacteriana dentro de los macrfagos y la virulencia (Stanley et al., 2003). La capacidad para conducir molculas bacterianas directamente en la clula husped es una importante estrategia utilizada por diversos patgenos bacterianos para subvertir y superar las defensas del husped. Evitar la vigilancia inmune La capacidad para evitar ser detectados por el sistema inmune innata o adquirida es una caracterstica central de los patgenos virales y bacterianas. Una estrategia es para camuflar la superficie del microbio o la clula infectada de manera que no es reconocido por los sistemas de vigilancia de acogida, mientras que otra es para amortiguar las respuestas inmunes de tal manera que una respuesta inmune completa se evita. Moduladores virales que son secretadas o en la superficie de clulas infectadas A diferencia de las bacterias, que tienen su propia secrecin y las vas de trfico de protenas, virus debe confiar en la clula husped infectada para proporcionar el mecanismo de transporte de protenas a la superficie celular, y para la secrecin de inmunomoduladores codificadas por virus en el medio extracelular. En general, las protenas virales que interactan directamente con el sistema inmune tienden a ser expresadas en la membrana de la clula infectada, la superficie del virin, o se secretan al medio extracelular donde pueden actuar de forma local o sistmica. En el caso de los inmunomoduladores virales que son secretadas y liberadas de la clula infectada, la literatura es enorme e incluye objetivos anfitrionas que van de citocinas, quimiocinas, interferones, complemento, leucocitos, cascadas inflamatorias, inmunes y las vas de reconocimiento. Para ms detalles, se remite al lector a algunos de los comentarios de la especialidad con muchos ejemplos especficos ([Alcami, 2003], [Seet et al., 2003] y [Nicholas, 2005]). Un desarrollo reciente de este campo es que algunas de estas protenas inmunomoduladoras virales secretadas, que tienden a mostrar potentes propiedades anti-inflamatorias y anti-inmune, se han utilizado como productos biofarmacuticos para el tratamiento de enfermedades de inflamacin exacerba o inflamacin hiperagudo (Lucas y McFadden, 2004 ). El espectro de las protenas virales que el trfico a la superficie celular de la clula infectada, y exhiben propiedades inmunomoduladoras, es notablemente diverso e incluye superantgenos, ligandos de clulas inmunes, mimticos del receptor, CDhomlogos, inhibidores del complemento, protenas de unin que secuestran citocinas, y reguladores de activacin de los leucocitos. Entre las diversas clases de leucocitos que pueden ser reguladas por las protenas virales, se ha prestado especial atencin recientemente a las clulas NK, clulas T, clulas dendrticas, macrfagos y ([Ambagala et al., 2005], [Andrews et al., 2005] , [Lodoen y Lanier, 2005] y [Pollara et al., 2005]). Algunos de estos virales protenas de la superficie celular imitan la estructura o funcin de receptores de acogida sino que modifican sus propiedades biolgicas para adaptarse mejor a la agenda virus. Por ejemplo, herpesvirus y poxvirus

se sabe que codifican colectivamente ms de 40 miembros virales de la siete dominios transmembrana que abarca G receptor acoplado a la protena quimioquina (vGPCR) superfamilia ([Sodhi et al., 2004], [Couty y Gershengorn, 2005], [ Nicholas, 2005] y [Rosenkilde, 2005]). Diseccin de cmo estos vGPCRs virales contribuir a la biologa de los virus que las expresan slo ha empezado, pero algunas propiedades de exhibicin, tales como independiente de ligando de sealizacin, que permiten la activacin constitutiva de las vas intracelulares que son normalmente slo inducible por clulas no infectadas. El espectro de protenas inmunomoduladoras membrana viral es simplemente demasiado amplio para ser tratado aqu, pero vale la pena sealar que muchas de estas protenas no son slo de forma transitoria en el camino de ser incorporado en viriones que brotan de la superficie, sino ms bien funcionar como verdadero anti-inmune los receptores en la superficie de la clula infectada. Moduladores superficie bacteriana Camuflaje de un complejo de superficie bacteriana es un problema importante. Las cpsulas son eficaces en ocultar muchas superficies bacterianas y prevenir la opsonizacin. Sin embargo, hay molculas predominantes en las superficies bacterianas que el sistema inmune del husped utiliza como firmas de clave. Estos son a menudo agonistas de TLR tales como el lpido A de LPS, flagelos, y peptidogycan. Los patgenos bacterianos han evolucionado maneras de alterar estas molculas de tal manera que son menos reconocido por los sistemas de vigilancia inmune. Muchos patgenos Gram negativos modificar lpido A de alterar las respuestas de TLR4 (Portnoy, 2005). Por ejemplo, Salmonella tiene un sensor de dos componentes (PhoP / PhoQ) que detecta entornos host, la regulacin de muchos genes de virulencia. Algunos de estos genes son enzimas implicadas en la modificacin del lpido A, incluyendo un 3-O-desacilasa (PagL) y un lpido A palmitoiltransferasa (PAgP) (Kawasaki et al., 2004). Estas formas modificadas de lpido A son hasta 100-veces menos activo para TLR4 activacin y la produccin de NFkB. Aunque lpido A est bastante bien conservada, algunos organismos producen lpido A las estructuras que no son eficientes TLR2 y 4 activadores. Por ejemplo, Porphyromonas gingivalis, un patgeno dental mayor, contiene lpidos mltiple Una especie que funcionan como los agonistas y antagonistas de TLR2 y 4 (Darveau et al., 2004), de forma selectiva la moderacin de la respuesta inflamatoria. Otra firma importante de patgenos bacterianos es peptidoglicano. Nod1 y Nod2 repeticiones ricas en leucina son (LRR) las protenas intracelulares que funcionan de manera anloga a los TLR para detectar peptidoglicano en el interior de las clulas husped ([Philpott y Girardin, 2004] y [Inohara et al., 2005]). Humano Nod1 detecta Nacetilglucosamina-cido N-acetilmurmico, un caracterstico motivo tripptido de organismos Gram negativos (Girardin et al., 2003a), mientras que Nod2 detecta un cido N-acetilglucosamina-N-acetilmurmico dipptido (Girardin et al., 2003b) . La activacin de cualquiera de Nod conduce a la activacin de NFkB y las respuestas inflamatorias. Los patgenos bacterianos han desarrollado formas de evitar el procesamiento de peptidoglicano y reconocimiento por parte de Nods (Boneca, 2005). Los genes implicados en la sntesis del peptidoglicano, la rotacin, y el reciclado han sido identificados como factores de virulencia. Por ejemplo, Listeria monocytogenes reside en el citosol de los macrfagos y otras clulas husped. Superficie ubicado y secretadas hidrolasas de peptidoglicano se han identificado que son tambin factores de virulencia ([Lenz et al., 2003] y [Cabanes et al., 2004]). Este trabajo sugiere que la

escisin del peptidoglicano promueve un mecanismo de virulencia que implica la explotacin de Nod2 y la respuesta inflamatoria innata para promover la patognesis de Listeria (Lenz et al., 2003). Variacin antignica en bacterias Otro mecanismo clsico de patgenos virales, bacterianas, parasitarias y su uso para evitar la respuesta inmune es variar molculas inmunodominantes (conocida como variacin antignica). La inmunidad adquirida se basa en la memoria de la exposicin previa a antgenos, y por lo tanto la variacin antignica es especialmente apropiado para eludir las respuestas humorales y celulares. Hay pocas, si alguna, ejemplos de variacin antignica se utiliza para escapar de la inmunidad innata. Aunque una cepa a otra variacin en molculas antignicas es comn, la variacin antignica se refiere a una nica cepa especficamente el cambio de un subconjunto de sus antgenos, ya sea para sostener una infeccin en curso o reinfectar anfitriones incluso aunque la primera infeccin se ha borrado correctamente. Los mecanismos moleculares utilizados por patgenos bacterianos que causan variacin antignica son diversas, pero muy bien estudiado (Finlay y Falkow, 1997). Estos mecanismos implican generalmente uno de tres mecanismos: (1) que tiene varias copias pero diferente de una molcula, cada uno de los cuales es independiente en virtud de un interruptor on / off, (2) que tiene un locus expresin adems de muchas copias silenciosas del gen, y constantemente cambio de qu gen se expresa, o (3) que tiene una regin altamente variable en una molcula que est cambiando constantemente. Especies de Neisseria (que causan la meningitis y la gonorrea) son quizs los mejores modelos bacterianos de variacin antignica, utilizando estos tres conceptos y haciendo hincapi en por qu una vacuna para estos organismos no ha tenido xito. El gonococo contiene 10-11 de la membrana externa protenas Opa, cada uno de los cuales es antignicamente diferente. Cada gen est bajo un interruptor gentico que controla de forma independiente la expresin de cada uno de Opa. Durante la infeccin, Opas mltiples se expresan en diversas combinaciones. El pilus Neisseria se expresa en el locus montn. Sin embargo, estos organismos tienen muchas copias de genes silenciosos pilina parciales almacenados en "silenciosos" (PIL) loci. Por genticamente recombinando diferentes alelos en el locus pil expresin, un pilus constante cambio que se haga. Debido a que estos organismos son naturalmente competente, adquieren otras secuencias de genes pilina e incorporarlas en loci Pils. N. menigitidis tambin vara su lipooligosacrido (LOS, similar a LPS) en la estructura de un mecanismo de variacin de fase. Se puede expresar hasta 13 inmunotipos diferentes por conmutacin de varias estructuras de azcar terminales. Esto se consigue mediante la variacin de la expresin de varios genes de biosntesis de hidratos de carbono. Por ejemplo, la actividad est regulada por glycosultransferase mispairing hebra deslizado, dando como resultado la incorporacin de diferentes azcares en LOS (Kahler y Stephens, 1998). Hay varios otros ejemplos de la variacin antignica de molculas de superficie con especies de Neisseria, lo que le permite sobrevivir y replicarse dentro de sitios normalmente estriles dentro del husped, tal como el SNC. Variacin antignica en los virus

Hypervariation antignica ha sido ms eficaz adoptada por virus de ARN de virus de ADN que, muy probablemente debido a la mayor frecuencia mutacional de RNA replicasas en comparacin con la mayora de las ADN polimerasas virales (Elena y Sanjuan, 2005). En algunos casos, como la hepatitis C y el VIH, la tasa de variacin antignica es tan rpido que supera con eficacia el desarrollo no slo de una respuesta inmune efectiva en el husped infectado individual pero tambin confunde a nuestros intentos de desarrollar vacunas profilcticas ([Bowen y Walker, 2005], [Derdeyn y Silvestri, 2005], [Letvin, 2005] y [Wieland y Chisari, 2005]). En general, replicasas virales de ARN carecen de capacidad de correccin de pruebas y generar enjambres de variantes genticas de virus de la progenie que estn sujetas a una presin de seleccin para la aptitud, en particular en la forma de las variantes de bypass inmunes. Sin embargo, incluso los virus de ADN pueden someterse a niveles significativos de deriva mutacional y por lo tanto ser objeto de seleccin inmune. Por ejemplo, de un solo varados ADN virus puede exhibir las frecuencias de mutacin que rivalizan con el virus de RNA (Shackelton et al., 2005), e incluso los virus de doble cadena de ADN con alta fidelidad de polimerasas como el citomegalovirus todava puede escindir un conjunto suficientemente diverso de la progenie para permitir el escape selectiva de elementos receptores de la inmunidad innata, tales como la remocin de las clulas NK (French et al., 2004). La subversin de las vas de respuesta inmune Un componente central de la respuesta natural es el despliegue de clulas especializadas, como los fagocitos para luchar contra los agentes infecciosos que pueden haber violado las barreras fsicas iniciales. Las clulas fagocticas tienen la capacidad de internalizar los microbios y los matan, as como para reclutar clulas inmunes adicionales y amplifican la respuesta innata si es necesario. El xito de los agentes patgenos han desarrollado una variedad de formas de contrarrestar las clulas fagocticas.

Subversion bacteriana de los fagocitos Debido a su tamao (1-3 micras), las bacterias son blancos fagocticas particularmente apropiados. Varios patgenos bacterianos han desarrollado formas de evitar la fagocitosis (Celli y Finlay, 2002). Por ejemplo, especies de Yersinia, incluyendo el agente causante de la peste (Y. pestis), utilizar su sistema de secrecin de tipo III para inyectar efectores varios T3SS que neutralizan eficazmente la actividad fagoctica ([Mota y Cornelis, 2005] y [Viboud y Bliska, 2005] ) Debido a la actina es central a la fagocitosis, muchos de estos efectores apuntar a esta parte del citoesqueleto. Estos incluyen YopH, que es una tirosina fosfatasa que defosforila protenas clave citoesqueleto de actina, tales como FAK, paxilina, y p130cas; YopE, que es una Rho GTPasa de la activacin de protena (GAP), inactivando as este regulador clave de la actina; yopo, que es un serina / treonina quinasa, y YopT, que es una cistena proteasa que escinde Rho GTPasas. Para los organismos que utilizan picaduras de insectos para introducir organismos directamente en la sangre (por ejemplo, Y. pestis, transmitida por las picaduras de pulgas), las clulas husped primera inmunes que se encontraran patrullan fagocitos. La capacidad para evitar la internalizacin y la matanza juega un papel central en su estrategia de virulencia.

Para los organismos que estn en el interior, por lo general, elegir tres estrategias para evitar la muerte intracelular de escape del fagosoma (moderadamente comn), el bloqueo de la fusin fagosoma-lisosoma (ms comn) o la utilizacin de mecanismos que permitan la supervivencia en fagolisosomas (raro) (Rosenberger y Finlay, 2003). Las especies de Listeria monocytogenes y Shigella y algunas especies de Rickettsia lisinas segregan que son muy eficaces en la lisis de la membrana vacuolar que envuelve a los organismos internalizados (Sansonetti, 2004). Lysteriolysin O es un factor clave para la virulencia de L. monocytogenes. Muchos patgenos intracelulares residir dentro de una vacuola intracelular que difiere en composicin de fagolisosomas normalmente microbicidas. Sin embargo, los mecanismos por los que estos patgenos subvertir y alterar el transporte de vesculas normal no se conocen bien. Se cree que los patgenos bacterianos intracelulares secretar efectores a travs de tipo III y tipo IV sistemas de secrecin en el citosol de acogida donde se rompen trfico vesicular normal. Legionella pnumophila utiliza su sistema de secrecin tipo IV (Punto / ICM) para dirigir el organismo a un nicho intracelular privilegiada. El efector, Ralf, es un factor de intercambio de GTPasa (GEF) que se dirige a ARF-1, una GTPasa pequea, se activa entonces en fagosomas Legionella (Nagai et al., 2002). De manera similar, las especies de Salmonella utilizar su sistema de Spi-2 de secrecin de tipo III para secretar efectores tales como SIFA en el citosol de acogida y de las membranas, lo que altera la composicin de la vacuola Salmonella que contiene (Rosenberger y Finlay, 2003). M. tuberculosis, que es probablemente el ms exitoso patgeno humano intracelular, tiene muchos glicolpidos superficiales y carbohidratos que impiden que la acidificacin del fagosoma y alterar phagosomes (Russell, 2001). La capacidad de alterar las respuestas inflamatorias en las clulas fagocticas proporciona ventajas significativas a los patgenos. Aunque el bloqueo de la respuesta inflamatoria es el predominante (y ms evidente) estrategia de supervivencia, irnicamente algunos patgenos realmente activar las vas inflamatorias. El reclutamiento de clulas inflamatorias pueden proporcionar nichos replicativos para los patgenos que causan graves enfermedades inflamatorias (Portnoy, 2005). Por ejemplo, las especies de Shigella y Salmonella que causan la inflamacin intestinal grave utilizar sus T3SS a efectores secretan (IPAB y SIPB, respectivamente) que se unen y activan la caspasa-1, que escinde y activa IL-1 y IL-18, y aguas abajo de la va proinflamatoria, que proporciona clulas husped adicionales para promover la infeccin (Navarra y Zychlinsky, 2000). Esto tambin activa una rpida apoptosis de los macrfagos (vase ms adelante), neutralizando estas clulas de defensa clave. Hay un nmero creciente de ejemplos de patgenos que producen y secretan molculas que amortiguar la inflamacin. Un objetivo comn de muchos de estos caminos es apuntar a la MAP quinasa y NFkB vas de sealizacin. Por ejemplo, especies de Yersinia tipo III tiene un efector, YopJ (YopP), que es una cistena proteasa ubiqutin-como que se dirige y regula a la baja tanto de estas vas (Navarro et al., 2005). YopJ se une a varios miembros de la superfamilia de quinasa MAPK, incluyendo MKKs y quinasa IkB. La escisin de las protenas de ubiquitina y ubiqutin como-de estos sustratos bloquea su capacidad para activar estas vas inflamatorias. Del mismo modo, el Bacillus anthracis factor letal (un componente clave de la toxina del ntrax) escinde MKKs que activan MAPK p38, bloqueando tambin la activacin de genes diana de NF-kB (Park et al., 2002). Subversion viral de los fagocitos

Muchos virus han desarrollado mecanismos de proteccin para combatir las funciones antimicrobianas de xido ntrico y radicales de oxgeno reactivo generados por los fagocitos activados, particularmente los macrfagos. En algunos casos, la infeccin por virus induce la sntesis de xido ntrico sintasa inducible (iNOS), que genera xido ntrico mediante la oxidacin de L-arginina, mientras que otros virus han desarrollado estrategias para prevenir la induccin de iNOS. El gen de iNOS est bajo el control de NFkB y 1-STAT, que muchos virus modular directamente como un componente de sus estrategias anti-interfern ([Bowie et al., 2004] y [Weber et al., 2004]). As, los virus que bloquean la induccin de interfern de tipo I tambin frecuentemente reprimir la expresin de iNOS gen, mientras que los virus que inducen iNOS generalmente explotar las propiedades inmunorreguladoras o proinflamatoria de NO para aumentar su patognesis o estrategias de difusin. En algunos casos, los virus se han demostrado para expresar protenas moduladoras que afectan directamente a la activacin de los fagocitos. Por ejemplo, herpesvirus y poxvirus expresan protenas de superficie que imitan CD200 ([Foster-Cuevas et al., 2004] y [Cameron et al., 2005]), un regulador de acogida de la tolerancia inmune que proporciona seales inhibidoras a macrfagos. TLRs: Estrategias Virales Subversion El descubrimiento de que TLRs reconocer patgenos asociados a patrones moleculares (PAMP) ha estimulado un aluvin de investigaciones sobre las diversas formas en que los microbios pueden ser reconocidas por las clulas que expresan TLR-centinela, particularmente clulas de macrfagos y dendrticas. En la actualidad, los TLR 10 se expresan en el hombre y en el ratn 12, y muchos de ellos han sido asignados PAMPs virales que pueden ser reconocidos como ligandos ([Bowie y Haga, 2005] y [Kawai y Akira, 2005]). La superficie celular TLRs como TLR2 y 4 se cree que reconocen componentes del virin, mientras que TLRs intracelulares como TLR3, 7, 8, 9 y se cree que detectar cidos nucleicos virales o complejos nucleoprotein. Hay evidencia creciente de que los TLR transducir las seales ms tempranas de las respuestas inmune innata a las infecciones microbianas y que el anti-TLR estrategias pueden comn entre todos los patgenos exitosos. Para los virus, el enfoque principal de la investigacin actual ha sido caracterizar las estrategias virales para neutralizar cualquier reconocimiento o la TLR aguas abajo vas de sealizacin que las clulas de alerta a la infeccin viral ([Boehme y Compton, 2004], [Finberg y Kurt Jones, 2004] , [Netea et al., 2004] y [Bowie y Haga, 2005]). Curiosamente, las funciones precisas que los distintos miembros especficos de la familia TLR juegan en la patognesis viral in vivo ha sido a veces difcil de precisar, por ejemplo mediante la infeccin de ratones knockout, probablemente a causa de la superposicin de los despidos TLR y complejos perfiles de expresin celulares. Por ejemplo, TLR3-minus ratones infectados con una variedad de virus de ARN se someten patognesis normal y la respuesta inmune ([Edelmann et al., 2004] y [Schroder y Bowie, 2005]), mientras que TLR3 es crtico para las respuestas a por lo menos un ADN virus, citomegalovirus murino (sitios de Tabeta et al., 2004). En algunos casos, TLR3 puede exacerbar la patognesis viral (Wang et al., 2004). Con toda probabilidad, los TLR crosscover uno para el otro, y el papel de TLRs especficas pueden variar ampliamente de acuerdo con las especificaciones de parmetros tales como la va de entrada, el tropismo tisular y especificidades de replicacin viral de cualquier infeccin de virus dado.

Un rea de inters particular se refiere a las vas de sealizacin que utilizan TLRs para comunicarse compromiso PAMP al ncleo (Moynagh, 2005). En general, el compromiso TLR en las clulas efectoras inmunes, tales como macrfagos, clulas NK y neutrfilos, induce vas proinflamatorias o la activacin celular, mientras que las clulas dendrticas y las clulas presentadoras de antgeno profesionales upregulateIL-12, interfern de tipo I, y molculas coestimuladoras, tales como CD80 y CD86 que poner en marcha las respuestas innatas y Harken el inicio de la respuesta inmune adaptativa. Los factores de transcripcin activados por la sealizacin de TLR incluyen NFkB y IRF3, ambos de los cuales son transductores clave de las respuestas del husped antivirales ([Kawai y Akira, 2005] y [Bowie y Haga, 2005]). En algunos casos, el enlace entre TLRs y las molculas de sealizacin activadas por virus sigue siendo poco clara. Por ejemplo, varios sensores de dsRNA intracelulares son ahora conocidos, tales como TLR3, PKR, y RIG-I. RIG-I, en particular, se cree que es un importante citoplsmica centinela para la infeccin por virus (Yoneyama et al., 2004) que las seales a travs de un punto de control mitocondrial ([Freundt y Lenardo, 2005], [Seth et al., 2005] y [Xu et al., 2005]), pero la relacin entre la infeccin por el virus y la sealizacin de TLR es muy especfico de clulas y necesita ser mejor definido en trminos de las respuestas de ancho organismo-(Kato et al., 2005). Nuestra comprensin de cmo los virus manipulan la sealizacin de TLR, o sensores como RIG-I, tambin est todava en su infancia, y hasta la fecha slo unos pocos ejemplos de las protenas virales que interrumpen estas vas estn documentados por poxvirus ([Harte et al., 2003 ], [DiPerna et al., 2004] y [Stack et al., 2005]) y hepatitis A y C virus ([Breiman et al., 2005], [Fensterl et al., 2005], [Foy et al. , 2005], [Li et al., 2005a], [Li et al., 2005b] y [Sumpter et al., 2005]), pero probablemente muchos otros ejemplos an no se han descubierto. La literatura que describe cmo los virus bloquear interfern ahora es enorme y va mucho ms all del alcance de este comentario, pero se remite al lector a algunos de los muchos comentarios excelentes disponibles ahora ([Weber et al., 2004], [Bonjardim, 2005] y [Hengel et al., 2005]). Subversion bacteriana de las vas innata Evidencia de patgenos bacterianos que son capaces de interferir directamente con la sealizacin de TLR es limitada. Sin embargo, hay varios ejemplos de modulacin aguas abajo de las respuestas de TLR, alterando muchas de las citoquinas que son clave para la eficiencia de las respuestas innatas (Underhill, 2004). Especies de Yersinia secretan una virulencia (V) antgeno, LcrV. Esto indica molcula en un CD-14TLR2 y de forma dependiente de, irnicamente, el gatillo secrecin de IL-10 y median inmunosupresin (Sing et al., 2002). Destacando la contribucin a la virulencia es la observacin de que los ratones deficientes en TLR2 son ms resistentes a la infeccin con Y. enterocolitica. Recientemente se ha demostrado que un residuo particular en la regin N-terminal de objetivos LcrV TLR2 y es necesario para la alteracin de la induccin de IL-10 a travs de TLR2 (Sing et al., 2005). Pequeos pptidos catinicos son un componente importante de la respuesta natural en el control de infecciones diversas (Hancock, 2001). Ellos tienen una actividad antimicrobiana significativa, que parece estar mediada por la insercin directa de pptidos catinicos anfipticos y cargados negativamente en las membranas bacterianas, as como muchas actividades inmunomoduladoras central adicional a las

respuestas innatas (Hancock, 2001). Tales pptidos incluyen defensinas y catelicidinas. Resistencia frente a la actividad antimicrobiana de estos pptidos es crucial para superar las defensas del husped innatas. Anlogo a la resistencia a los antibiticos, los agentes patgenos se altera su estructura superficial para disminuir la insercin del pptido y la lisis resultante, que puede codificar los sistemas de transporte que eliminan los pptidos, y pueden secretar proteasas que degradan estos pptidos. Especies de Salmonella son un ejemplo excelente de los agentes patgenos que utilizan todas estas tres estrategias de defensa. Las especies de Salmonella son patgenos intracelulares, y los macrfagos y los neutrfilos producen varios pptidos antimicrobianos catinicos para el control de organismos intracelulares. Salmonella intracelular son capaces de resistir estas actividades (Rosenberger et al., 2004). Como se discuti anteriormente, Salmonella modificar lpido A por varios mecanismos incluyendo la desacilacin, palmitilacin, la adicin de aminoarabinosa, y otras modificaciones en su LPS. Adems de disminuir el reconocimiento por TLR2 y 4, esto se traduce en una disminucin neta de la carga de la membrana negativo, lo que aumenta la resistencia a la insercin pptido catinico (Ernst et al., 2001). Salmonella tambin expresar una proteasa de la membrana externa, PgtE, que promueve la resistencia a la -helicoidal pptidos antimicrobianos catinicos mediante la escisin de estas molculas. Salmonella tambin codificar un locus (SAPA-F) que media la resistencia pptido catinico. Homologa SAPD y SapF exposicin a los miembros de la casete de unin a ATP (ABC) de la familia de transportadores y se cree que el transporte de pptidos catinicos al citosol (Parra-Lpez et al., 1993). Para coordinar estos mecanismos de resistencia completamente diferentes, todos los mecanismos de resistencia anteriores son todos bajo el control de un mundial de dos componentes regulador, PhoP / Q. Recientemente se ha demostrado que PhoQ, el dominio de sensor, directamente se une pptidos catinicos, que a su vez activan los distintos programas transcripcionales que median la variedad de mecanismos de resistencia a los antimicrobianos (Bader et al., 2005). As, estos agentes patgenos en realidad sentido innato molculas inmunes a promover su virulencia de una manera altamente programado. Otra forma muy eficiente de controlar los patgenos intracelulares por clulas fagocticas es la produccin de especies reactivas tales como especies de oxgeno y xido nitiric (NO). xido ntrico sintasa inducible (iNOS) desempea un papel central en la inflamacin y la regulacin inmune, tanto en trminos de produccin de NO para matar organismos y tambin usando NO como una molcula de sealizacin clave. Los agentes patgenos han desarrollado varias maneras de evitar la destruccin mediada por NO (Chakravortty y Hensel, 2003). Salmonella intracelular, que residen dentro de un compartimento de la membrana de la vacuola especializada llamada Salmonella que contiene (SCV) en los macrfagos, use un T3SS llamada Salmonella isla de patogenicidad 2 (SPI2) para mediar en la proteccin de intermediarios reactivos de nitrgeno. Si las bacterias carecen de SPI2, iNOS eficientemente colocaliza con los organismos intracelulares en el SCV. La capacidad de los mutantes de SPI2 para causar la enfermedad fue parcialmente restaurada en iNOS (- / -) ratones. La posibilidad de evitar colocalizacin con las enzimas del husped dainas es un tema comn para el xito de los patgenos intracelulares. De manera similar, Salmonella SPI2 tambin se requiere para evadir NADPH oxidasa fagoctica mediada por el asesinato (Vzquez-Torres et al., 2000). Organismos intracelulares tambin han desarrollado mecanismos para desintoxicar los efectos mediados por NO

(Chakravortty y Hensel, 2003). Estas incluyen la capacidad para reparar los daos causados por productos intermedios de nitrgeno reactivos y mtodos para desintoxicar estas molculas. Los agentes patgenos han desarrollado formas de actividad de iNOS no activando o inhibiendo. Por ejemplo, la mucosa intestinal murino patgeno Citrobacter rodentium causa un nivel marcado en la infeccin por iNOS general siguiente actividad. Sin embargo, la actividad de iNOS local en las zonas intestinales que rodea directamente las bacterias adherentes es muy bajo, mientras que en zonas distantes al sitio de infeccin actividad iNOS es bastante alta (Vallance y col., 2002). Complementar la inhibicin por virus El sistema del complemento comprende protenas varias docenas que circulan en el suero, o se unen a las superficies celulares, y que orquestan tres cascadas distintos (llamado las vas clsicas, alternativa y lectina) en antimicrobianas actividades efectoras que van desde la opsonizacin de partculas extraas, la reclutamiento de fagocitos, a la lisis de las clulas infectadas. Todas las tres cascadas convergen por unin de una convertasa C3 que puede iniciar la opsonizacin del cuerpo extrao o continuar para activar C5 y por lo tanto propagar la cascada. Considerado durante mucho tiempo un brazo clave de la respuesta del sistema inmune innata a patgenos, hay una creciente evidencia de que el sistema del complemento tambin participa en el desarrollo de las respuestas adquiridas, as (Morgan et al., 2005). La cascada del complemento se encuentra bajo un estricto control celular por protenas inhibidoras de acogida, y tal vez no sea sorprendente que los virus o bien han secuestrado o cooptados algunos de estos como un sistema de defensa anticomplemento (Blom, 2004). Algunos virus, por ejemplo citomegalovirus humano, inducen la expresin de inhibidores del complemento celulares como DAF y MCP en la superficie de las clulas infectadas, mientras que otros como el VIH, el HTLV-I, y vaccinia incorporar inhibidores de acogida en la envoltura del virus (Blom, 2004). Recientemente, esta estrategia ha sido explotada para la construccin de vectores de terapia basados en lentivirus que pueden resistir la inactivacin por el complemento humano (SchauberPlewa et al., 2005). Las protenas virales que bloquean la cascada del complemento se segregan en los que son virus especfico y no guardan relacin con los reguladores de acogida conocen (es decir, inhibidores de hurfanos) y los que parecen ser anfitrin derivada (es decir, mimticos de complementar control de la protena). Como un ejemplo de la primera, la glicoprotena C del HSV-1 es un componente virin que participa en la unin del virus al heparn sulfato en la superficie de las clulas diana y que tambin se une e inhibe C3b ([Spear, 2004] y [Chang et al ., 2005]). Entre los relacionados con el husped protenas virales complementar el control, algunos se expresan en la superficie celular, como el ancladas a GPI vCD59 homlogo de HVS, que bloquea la formacin del complejo de ataque a la membrana del complemento, y kaposica, la protena de control del complemento de KSHV que inhibe tanto los clsicos y las cascadas alternativa del complemento ([Mark et al., 2004] y [Mullick et al., 2005b]). Adems, varios herpesvirus y poxvirus expresan secretada complementar las protenas de control, tales como la protena de control del complemento vaccinia que tambin bloquea tanto las vas clsica y alternativa ([Jha y Kotwal, 2003] y [Mullick et al., 2005a]). Curiosamente, la prdida del control del gen de complemento de la cepa de viruela del simio en frica Occidental, en comparacin con la cepa estrechamente

relacionada de frica central, puede haber contribuido a la baja mortalidad observada durante el brote de viruela del simio de 2003, en el medio oeste de los EE.UU. ([Chen et al., 2005] y [Likos et al., 2005]). Las bacterias tambin pueden inhibir la activacin del complemento. Por ejemplo, un inhibidor identificado recientemente complemento estafiloccica acta directamente sobre convertasas C3 (C4b2a y C3bBb), disminuyendo de ese modo la fagocitosis y muerte de Staphylococcus aureus por neutrfilos (Rooijakkers et al., 2005). La inhibicin de citocinas y quimiocinas por virus Aunque cualquier citoquina que juega un papel en orquestar la respuesta inmune durante la infeccin por un virus tcnicamente podra llamarse "antiviral", varios (especialmente los interferones, TNF, IL-1, y la superfamilia de quimioquinas) merecen especial estado en que han sido repetidamente dirigida para la manipulacin por muchos virus. Como con los ejemplos descritos anteriormente de los diversos antiinterfern estrategias virales, la gama de protenas citoquinas anti-expresadas por los virus es notablemente amplio e incluye moduladores intracelulares de la expresin gnica, mimticos de ligando inmunes, factores de crecimiento, virales secretadas y los inhibidores de citocinas unidas a la membrana , homlogos del receptor, y reguladores inmunes va que influyen en la estabilidad, trfico o sealizacin de receptores de las clulas infectadas. Los ejemplos de virus "anti-cytokinology" son demasiado numerosas para documentar aqu, pero algunas enseanzas anti-inmunes impartidas por virus en el campo de quimioquinas son particularmente instructivos. Adems de los ejemplos mencionados anteriormente de codificadas por virus homlogos de receptores de quimioquinas, los grandes virus de ADN tambin se puede expresar secretadas mimticos de quimioquinas que activan los receptores de quimioquinas anfitrionas inapropiada o protenas de unin de quimiocinas que interaccionan con las quimioquinas y receptores inhibe la capacidad de las quimiocinas receptores para atraer y activar los leucocitos a los sitios de infeccin por el virus ([Lau et al., 2004] y [Boomker et al., 2005]). Curiosamente, existen dos mecanismos diferentes de unin por la que las protenas virales de unin de quimiocinas interactan con las quimioquinas diana. El primer grupo (llamado tipo-1) interactuar con baja afinidad a los dominios conservados de glicosaminoglicano unin de quimioquinas y por lo tanto interferir con la generacin de gradientes de ligandos necesarios para la quimiotaxis dirigidas, mientras que el segundo grupo (llamado tipo-2) se unen con alta afinidad a el dominio de unin al receptor de quimioquinas y as ocluir la quimiocina / receptor de interfaz (Webb y Alcami, 2005). El hecho de que ambas clases de protenas de unin de quimiocinas virales pueden ser eficaces en cortocircuito diversos modelos de inflamacin in vivo (Lucas y McFadden, 2004) refuerza la creciente apreciacin de que los virus son de hecho bien versados en anti-chemokinology. De hecho, adems de la clsica estrategia de interrupcin de quimioquinas / receptor interacciones, existe un reciente aumento en los esfuerzos para modular quimiocinas mediante el bloqueo de su interaccin con los glicosaminoglicanos con fines teraputicos para tratar enfermedades de inflamacin ([Rot y von Andrian, 2004], [Handel et al., 2005] y [Johnson et al., 2005]). Inhibicin de las citocinas por las bacterias

Hay muchos ejemplos notificados de patgenos bacterianos que alteran aguas abajo citoquinas inflamatorias, aunque en la mayora de los casos, los mecanismos moleculares por los que se alcance este objetivo no se han dilucidado (Tato y Hunter, 2002). Debido a la complejidad de las bacterias y la diversa gama de efectores y otros moduladores inmunes producidas por estos organismos, ha sido difcil identificar qu componentes son responsables de desencadenar citocinas frente a aquellos que inhiben selectivamente la produccin de citoquinas. Sin embargo, ahora hay ejemplos de patgenos dirigidas especficamente a vas de las citoquinas para mejorar la patognesis. Por ejemplo, la protena A de Staphylococcus aureus se une directamente al receptor de TNF, TNFR1, sobre el epitelio respiratorio, que luego se potencia una quimioquina y cascada de citocinas y la posterior enfermedad (Gomez et al., 2004). Shigella flexneri, que causa diarrea severa, tiene un tipo III efector, OspG, que es una protena quinasa que se dirige a conjugados de ubiquitina enzimas, lo que afecta fosfo-IB degradacin y activacin de NFkB posterior. La infeccin de los bucles ileal de conejo con los resultados OspG mutantes en aumento de la inflamacin debido a la falta de OspG downregulation inmune (Kim et al., 2005). El bloqueo de la inmunidad celular por virus Adquiridos respuestas celulares inmunes a los virus se cree que son crticos para la limpieza y para responder con rapidez a las reinfecciones. En trminos de principios de respuestas celulares, la funcin de las clulas NK ha asumido importancia cada vez mayor como se ha aprendido ms acerca de cmo estas clulas discriminar las clulas husped que estn infectadas o transformadas, y las que no lo son ([Hamerman et al., 2005], [Lanier, 2005] y [Yokoyama, 2005]). Tambin hay conciencia creciente de que las clulas NK tambin modular las funciones de presentacin de antgeno clulas dendrticas, y viceversa, y por lo tanto contribuyen significativamente al desarrollo de respuestas celulares inmunes adquiridas (Andrews et al., 2005). Aunque las clulas NK carecen de receptores especficos de antgeno, mucho se ha publicado recientemente acerca de los receptores NK que estn activando o inhibitorio, y las estrategias virales que se han descubierto para contrarrestarlos ([Lodoen y Lanier, 2005] y [Rajagopalan y Long, 2005 ]). Disregulacin NK por virus se ha estudiado mejor para los virus que causan infecciones crnicas o persistentes, como herpesvirus, pero es probable que las infecciones virales agudas incluso tambin modular las funciones de las clulas NK como parte de sus primeras estrategias anti-inmunes. En general, los virus pueden interferir con cualquiera de NK mediada por los receptores de reconocimiento de las clulas infectadas por virus, citoquinas NK activadores, las vas intracelulares de activacin, o sus cascadas efectoras. Los virales anti-NK estrategias descritas hasta la fecha incluyen homlogos que expresan de MHC-I, la expresin modulacin de las clulas MHC infectada, el bloqueo de NK activadores de citoquinas como interfern de tipo I, el antagonismo de las funciones del receptor NK, o la inhibicin de NK vas efectoras. Dadas las similitudes entre los mecanismos de muerte de los CTL y las clulas NK, las estrategias virales que el objetivo de la granzima / perforina o Fas posibles vas de propagacin sirven para proteger a los virus del ataque de cualquiera de las clases de linfocitos activados. Clulas NK activadas tambin producen interfern- y quimiocinas (Dorner et al., 2004), y como ya se ha descrito, muchos virus han desarrollado mecanismos especficos para contrarrestar estas citoquinas tambin.

En contraste con las clulas NK, que no necesitan someterse a reordenamiento receptor y el reconocimiento del antgeno que es capaz de antivirales funciones efectoras, CTL y clulas T cooperadoras expresan receptores selectivos de antgenos que reconocen no autnomos eptopos presentados en conjunto con molculas MHC. Por lo tanto, las respuestas a la infeccin por virus NK tienden a ser ms rpido, mientras educadas respuestas de clulas T puede tomar das o incluso semanas para madurar. Los virus pueden someterse a infecciones rpido asociado con la enfermedad aguda y resolucin rpida o puede inducir infecciones persistentes que pueden equilibrar toda la vida alojamiento con el sistema inmune del husped (Klenerman y Hill, 2005). Por lo tanto, la medida en que manipula adquirido ningn virus dado inmunidad vara dramticamente segn la biologa del virus en cuestin. Algunos virus pueden inhibir MHC-I-restricted ruta de presentacin de antgeno de la clula infectada, y colectivamente casi todos los pasos de la va de la clase I puede ser bloqueada por al menos un virus conocido ([Ambagala et al., 2005], [Lilley y Ploegh , 2005], [Lybarger et al., 2005] y [Yewdell y Haeryfar, 2005]). En contraste, se sabe mucho menos acerca de la manipulacin de virus de la presentacin de antgenos MHC de clase II restringido en parte porque las APC no necesita ser infectados por presentar adquiridos eptopos virales para clulas T CD4 +. Recientemente, se ha demostrado que la presentacin de MHC de clase II se puede producir mediante el procesamiento de antgenos virales a travs de la ruta de ubiquitina / proteasoma dependiente de ms habitualmente asociados a la clase I de procesamiento, en lugar de la degradacin de la va clsica endosoma mediada (Tewari et al., 2005) , y ser interesante saber si cualquier virus puede manipular este aspecto de la biologa de las clulas CD4 + T de clulas durante las infecciones por virus. La autofagia es tambin conocido por promover el procesamiento del antgeno viral en la va MHC-II (Paludan et al., 2005), y dada la importancia potencial de la autofagia en las respuestas del husped frente a patgenos ([Deretic, 2005] y [Levine, 2005]) , sera de esperar que esta va tambin fue manipulado por virus. Finalmente, se ha demostrado recientemente que varios virus puede inhibir la presentacin de lpidos para CD1aclulas T restringidas ([Renukaradhya et al., 2005] y [Snchez et al., 2005]), lo que sugiere que los virus pueden manipular el espectro T de las vas de activacin de las clulas en el husped (Hegde y Johnson, 2005). En trminos de iniciar la respuesta celular inmune a los virus, que es generalmente aceptado que las clulas dendrticas (DC) son crticos tanto para las primeras respuestas innatas, as como los ms lentos cebado restringida por MHC dependientes de antgeno respuestas de clulas T (Rossi y Young, 2005). DCs plasmacitoides son particularmente importantes como centinelas de virus y para la induccin de interfern de tipo I en sitios perifricos de infeccin ([Rinaldo y Piazza, 2004], [Freigang et al., 2005] y [Liu, 2005]). Los virus pueden interferir con las funciones de CC en una variedad de maneras, pero hasta la fecha las estrategias antiDC por lo general caen en una de dos categoras principales: o bien la infeccin por virus de DCs altera su diferenciacin o vas de sealizacin o ms protenas especficas virales modular las funciones efectoras de CC directamente ([Bautista et al., 2005], [Flano et al., 2005], [Majumder et al., 2005] y [Walzer et al., 2005]). El bloqueo de la inmunidad adquirida por bacterias Mayora de patgenos bacterianos evitar la respuesta inmune adquirida, evitando su activacin (vase ms arriba), y hay pocos ejemplos de interferencia directa con la

inmunidad adquirida. Por ejemplo, Helicobacter pylori LPS se une a la DC_SIGN lectina de tipo C en las clulas dendrticas gstricos para bloquear el desarrollo de Th1, con lo que la inclinacin de la respuesta inmune de Th1 a una respuesta mixta Th1/Th2 (Bergman et al., 2004). Helicobacter pylori tambin produce una toxina vacuolante, VacA, que bloquea la proliferacin de clulas T interfiriendo con receptor/IL-2 la clula T va de sealizacin, lo que resulta en una disminucin en la translocacin nuclear del factor nuclear de clulas T activadas (NFAT), un regulador global de genes de respuesta inmune (Gebert et al., 2003). A pesar de desencadenar una respuesta inflamatoria, hay poca respuesta inmune especfica a Neisseria gonorrhoeae, y all se disminuyen los linfocitos T. Las protenas Opa de este organismo se unen a CEACAM1, que se expresa en clulas T CD4 +, suprimiendo as su activacin y proliferacin (Boulton y Owen Gray, 2002). Los superantgenos ciertamente alteran la respuesta de las clulas T al afectar su distribucin subconjunto, pero la contribucin real de este desempea en la infeccin y la enfermedad no se entiende bien. Sin embargo, hay evidencia que indica que los superantgenos pueden desempear un papel en la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, la gravedad de la enfermedad estreptoccica se correlaciona con haplotipo MHC, lo que sugiere que la interaccin entre los superantgenos y MHC de clase II realmente influye en la gravedad de la enfermedad a travs de su capacidad para regular las respuestas de citocinas activadas por superantgenos estreptoccica (Kotb et al., 2002). Otra estrategia empleada por varios patgenos de las mucosas, incluyendo patgenos dentales, es secretar enzimas tales como proteasas de IgA que degradan inmunoglobulinas. IgA secretora es un anticuerpo que se encuentra en las superficies mucosas y se cree que desempean un papel clave en la defensa humoral de estas superficies. Ejemplos bacterianas incluyen especies de Neisseria, Haemophilus influenzae (causas meningitis) y estreptococos diferentes. Para infecciones por gram negativos, la proteasa de IgA utiliza un mecanismo de autotransporter, incluyendo una reaccin de auto-escisin, para facilitar su secrecin fuera de la bacteria. Manipulacin de la Muerte celular por virus Cuando los virus de infectar clulas somticas, la capacidad de controlar la va de la muerte celular puede ser crucial para el resultado de la infeccin, no slo en trminos de la capacidad del virus para completar su ciclo de replicacin y difundir dentro del husped, sino tambin con respecto a cmo la clula infectada se comunica con el sistema inmune. Por ejemplo, la fagocitosis de las clulas infectadas por apoptosis o fragmentos subcelulares puede causar antgenos virales a entrar en la va crosspresentation MHC-I-restringido a travs de los macrfagos o clulas dendrticas no infectadas ([Ackerman y Cresswell, 2004] y [Jutras y Desjardins, 2005]). Crosspresentation es importante para regular el tipo de respuesta de clulas T a una infeccin de virus, ya que pueden desencadenar la inmunidad adquirida a travs de crosspriming o inducir la inactivacin de clulas T a travs de crosstolerance. Es probable que los virus capaces de prevenir la maduracin de DCs presentadoras de antgeno con ello favorecera la induccin de crosstolerance a los antgenos virales. En algunos casos, los virus pueden secuestrar una va coestimuladora de la activacin de las clulas T ([Cheung et al., 2005] y [Watts y Gommerman, 2005]), y parece probable que esta estrategia es ms comn que generalmente apreciada.

En general, los virus o bien acelerar o inhibir las vas de la muerte celular de la clula infectada, en funcin de la biologa del virus especfico. El tema de la codificada por el virus moduladores de las vas de muerte est ms all del alcance de este comentario, pero la diversidad de estas protenas virales es muy impresionante ([Bowie et al., 2004], [Boya et al., 2004] y [D ' Agostino et al., 2005]). Manipulacin de la Muerte Celular por bacterias Muchos patgenos bacterianos tambin alterar las vas de apoptosis como parte de sus estrategias de virulencia. Al igual que los virus, bacterias intracelulares obligados generalmente suprimir la muerte apopttica. Debido a la muerte apopttica es generalmente menor que la muerte inflamatoria citotxica, muchos patgenos intracelulares nonobligate elige esta estrategia para neutralizar una variedad de clulas husped. Por ejemplo, Salmonella enterica utilizar una variedad de estrategias tanto para promover e inhibir la apoptosis de la clula husped como parte de su estrategia de virulencia durante las infecciones entricas (Guiney, 2005). Chlamydia son bacterias intracelulares obligadas que residen dentro de una inclusin unida a la membrana en las clulas husped. No es sorprendente, han ideado varias estrategias para evitar la respuesta inmune del husped, y para evitar el desencadenamiento de la apoptosis en las clulas infectadas. Estos mecanismos incluyen el bloqueo de la liberacin de citocromo C mitocondrial y la inhibicin de Bax, Bak, y la caspasa-3 de activacin (Fan et al., 1998). Tambin degradar los factores pro-apoptticos como BH3-slo las protenas Bim / BOD, Puma, y el mal, as como varios otros mecanismos reportados. Aunque los factores bacterianos no son conocidas, Chlamydia poseen un sistema de secrecin de tipo III que parece estar implicada en la modulacin del ambiente intracelular y la apoptosis potencialmente. Debido a su estilo de vida intracelular obligado, experimentos genticos para definir an ms los factores bacterianos son imposibles. Las primeras clulas encontradas por Salmonella en el intestino se cree que son las clulas epiteliales intestinales, que los organismos entran en y replicarse dentro. Esto es mediado principalmente por la SPI1 T3SS y varios efectores inyectados (vase ms arriba). SopB / SigD es una fosfatasa phosphoinositide que, despus de la inyeccin SST3 en el citosol de acogida, provoca una activacin sostenida de host B Akt / protena quinasa, que es una cinasa de pro-supervivencia (Kndler et al., 2005). Esto se traduce en disminucin de los niveles de apoptosis en las clulas epiteliales, que presumiblemente prolonga la vida de las clulas epiteliales que albergan Salmonella intracelular. Estos patgenos a continuacin, normalmente escapar de las clulas epiteliales intestinales y entrar en el sistema reticuloendotelial subyacente. Las interacciones con los macrfagos son ms complejas que las clulas epiteliales. El T3SS SPI1 ofrece una. Efector (SIPB), que activa la caspasa-1 y provoca la liberacin de IL-1 y IL-18, lo que facilita una rpida muerte celular que tiene caractersticas tanto de la apoptosis y la necrosis Irnicamente, los animales que carecen de caspasa-1 son ms resistentes a la infeccin por Salmonella, y estos patgenos no se puede difundir a los tejidos sistmicos en estos ratones (Monack et al., 2000). As, este organismo parece conducir la apoptosis (y la inflamacin) como un mecanismo para romper las placas de Peyer y se mueven a sitios sistmicos.

Sin embargo, al menos en la cultura, estos organismos mediar un retraso en la apoptosis a travs de la SPI-2 secrecin de tipo III mediada por sistema. Inicialmente, en la infeccin, los organismos desencadenar la apoptosis y la inflamacin a travs de la SPI-1 sistema para facilitar las interacciones subsiguientes con los macrfagos, lo que conduce a la propagacin sistmica. A continuacin, el sistema de Spi-2 facilita la supervivencia intracelular y el crecimiento en estos macrfagos mientras que retrasar el inicio de la apoptosis en estas clulas husped. Una caracterstica distintiva de las clulas apoptticas es su fagocitosis por otras clulas fagocticas. Por lo tanto, como una clula husped se agota por Salmonella intracelular, el retraso en la apoptosis luego permite que el macrfago infectado (y bacterias intracelulares) a ser fagocitados por los macrfagos otros, proporcionando un depsito de clulas husped fresco para estos organismos. Alternativamente, un mecanismo de defensa del husped atractiva sera la deplecin de clulas husped potenciales (tales como los macrfagos), promoviendo una amplia apoptosis en los rganos infectados, privando as a los patgenos de las clulas husped adicional. Observaciones finales Para que un virus o una bacteria a ser un patgeno vertebrado xito debe superar o alterar muchos mecanismos de acogida normalmente muy eficaces de defensa, incluyendo la inmunidad innata y adquirida (Figura 1). Aunque el campo de la inmunologa est bien establecida, los patgenos servir como excelentes herramientas para sondear la funcin inmunolgica adicional. El uso de modelos animales de infeccin pertinentes proporciona el conjunto necesariamente ms completa de interacciones qumicas y celulares que se producen durante las infecciones. Por otra parte, los avances tecnolgicos, como la genmica, la protemica, en la expresin gnica in vivo, etc, permiten ahora a los investigadores a seguir las infecciones y la biologa celular acompaante en tiempo real. Debido a la robustez y mecanismos genricos de la inmunidad innata, la capacidad de comprender y explotar este sistema altamente eficaz ofrece un mtodo atractivo para contrarrestar los agentes infecciosos (Finlay y Hancock, 2004). La necesidad de desarrollar alternativas terapias antimicrobianas y preventivos son fundamentales. Mediante el estudio de cmo los patgenos insinuar sus propios sistemas anti-inmunes en un husped vertebrado susceptible, podemos entender mejor las diversas talones de Aquiles de la defensa del husped, y por lo tanto ms precisa diseccin de las propiedades fundamentales de la patognesis microbiana. Con las nuevas enfermedades infecciosas que surgen continuamente y las infecciones clsicas siempre presentes, este conocimiento es fundamental para contemplar nuevos mtodos preventivos y teraputicos.

Figura 1. Una visin general de los diversos mecanismos utilizados por las bacterias y virus patgenos para Superar inmune innata y adquirida SystemsThe estrategias principales utilizadas por las bacterias y los virus se discuten en mayor detalle en el texto. Agradecimientos El trabajo en nuestros laboratorios es apoyado por becas de los Institutos Canadienses de Investigacin en Salud (CIHR), el Instituto Nacional del Cncer de Canad, el Instituto Mdico Howard Hughes (HHMI), Canad y Genoma. B.B.F. es un investigador CIHR Distinguido, un becario internacional de investigacin del HHMI, y la Universidad de British Columbia Profesor Peter Wall Distinguido. GM tiene una Ctedra de investigacin de Canad en Virologa Molecular y es un becario internacional de investigacin del HHMI. Nos gustara dar las gracias a Brian Coombes de asistencia grfico con la figura y el Saln de Doris de asistencia tcnica. Pedimos disculpas a nuestros colegas cuyos trabajos hemos podido citar debido a limitaciones de espacio.