Laura del Olmo

Tema 8: REPARACIN TISULAR.

La INFLAMACIN y la REPARACIN son PROCESOS ACOPLADOS que se suceden en paralelo. La REPARACIN vara en funcin de 3 hechos fundamentales:
1. ELIMINACIN o NO del agente lesional causal. 2. Depende de la INTENSIDAD del dao. 3. CAPACIDAD

PROLIFERATIVA/REGENERATIVA del tejido/rgano

daado. CONCEPTOS REGENERACIN TISULAR amputacin de extremidad en anfibios:

restitucin TOTAL de los tejidos perdidos TAL Y COMO ESTABAN ORIGINALMENTE. - En humanos se aplica a HGADO y RIN, aunque ms que regeneracin del tejido, se da un CRECIMIENTO COMPENSADOR.

CURACIN/CICATRIZACIN: el tejido se repara pero NO QUEDA COMO

ESTABA ORIGINALMENTE. Es una respuesta tisular a herida, inflamacin crnica o necrosis celular en RGANOS NO REGENERATIVOS. - Conlleva DEPSITO DE MATRIZ FIBROSA (CICATRIZ) y MODIFICACIN DE LA ESTRUCTURA.

ACTIVIDAD TISULAR PROLIFERATRIVA: 3 TIPOS TISULARES 1. Tejidos LBILES (CON DIVISIN PERMANENTE): tejidos con GRAN
CAPACIDAD DE DIVISIN.
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MDULA SEA y EPITELIOS DE REVESTIMIENTO (intestinal;

continua descamacin volumen fecal).

Son los ms sensibles a la quimioterapia, ya que sta parar la divisin celular, dando lugar a anemia, neutropenia y a cuadros diarreicos.

2. Tejidos QUIESCENTES/ESTABLES (la mayora): tejidos que en

condiciones normales tienen una REPLICACIN MNIMA, pero en una situacin de dao pueden aumentar sus niveles de replicacin (en funcin de necesidad).
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HGADO, RIN, PNCREAS, CLULAS MESENQUIMALES.

Salen del ciclo celular, pero si hiciera falta pueden volver a entrar.
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3. Tejidos PERMANENTES NO PROLIFERATIVOS: NO TIENEN CAPACIDAD

DE DIVISIN.
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NEURONAS, TEJIDO MUSCULAR ESTRIADO ESQUELTICO Y MIOCRDICO.

No tienen capacidad de volver a entrar en el ciclo celular aunque les hiciera falta.

REPARACIN: (1) REGENERACIN, (2) CURACIN y (3) FIBROSIS

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El esquema ser siempre el mismo: se produce un DAO en un tejido que origina una RESPUES INFLAMATORIA. Si CESA EL ESTMULO CAUSAL y el TEJIDO es LBIL (tiene capacidad de replicacin regenerativa) REGENERACIN (situacin ideal): el tejido vuelve a su estado originario. Si CESA EL ESTMULO CAUSAL pero el TEJIDO es QUIESCENTE (tiene una mnima capacidad regenerativa) FIBROSIS CICATRIZACIN: el tejido daado es ocupado por COLGENO. Si persiste el agente causal FIBROSIS GENERALIZADA DEL GANO CON PRDIDA FUNCIONAL

FACTORES DE CRECIMIENTO CELULAR

Al igual que en la INFLAMACIN hay mediadores qumicos invisibles, en el proceso de REPARACIN TISULAR tambin los hay, y estos son los FACTORES DE CRECIMIENTO. -

Son polipptidos responsables de seales que INICIAN CRECIMIENTO CELULAR. Actan sobre uno o distintos tipos celulares. Otras funciones: movilidad, contractilidad, diferenciacin. Son utilizados por las CLULAS NEOPLSICAS para aumentar su tamao (mecanismo de la ONCOGNESIS).

FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDRMICO y TGF-alfa

MITOGNICO para clulas epiteliales, hepatocitos y fibroblastos.

Es producido por MCROFAGOS y PLAQUETAS en SALIVA, ORINA, etc.

Los MACRFAGOS, adems de activar al sistema inmune ESPECFICO, producirn este factor para que los queratinocitos proliferen y cierren la herida.
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Los QUERATINOCITOS y otros RECEPTORES EPITELIALES tienen un su membrana plasmtica el RECEPTOR CON ACTIVIDAD TIROSIN

QUINASA (EGFR).

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FACTOR DE CRECIMIENTO HEPATOCITARIO (HGF)

MITOGNICO para clulas epiteliales y clulas endoteliales.

Es producido por CLULAS MESENQUIMALES (daadas).

Importante papel en la EMBRIOGNESIS. Su receptor es el producto del protooncogen c-MET.

FACTOR DE CRECIMIENTO VASCULAR ENDOTELIAL (VEGF A-D)

Mitognico para clulas endoteliales.

Produce ANGIOGNESIS, necesaria para la formacin de nuevos vasos (que se requiere durante el proceso de reparacin) y por tanto AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR.

As pues, muchas CLULAS MESENQUIMALES y MACRFAGOS tendrn capacidad de producirlo.

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Receptor tirosin quinasa (VEGFR 1-3).

Muchas CLULAS NEOPLSICAS tienen capacidad de producir VEGF, para asegurarse un suministro de oxgeno y poder seguir creciendo.

TRANSFORMING GROWTH FACTOR-beta (TGFb)

Relacionados: TGF beta 1-3, BMPs, activinas, inhibinas.

Es producido por MACRFAGOS, PLAQUETAS, LINFOCITOS y

CLULAS ENDOTELIALES.
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Es muy importante porque desarrolla DIVERSAS FUNCIONES (efectos PLEIOTRPICOS): o POTENTE ANTI-INFLAMATORIO: gran capacidad de inhibir la divisin de las clulas inflamatorias PERO NO DE LOS FIBROBLASTOS. o PROFIBROGNICO fibrognesis (>> fibroblastos y msculo liso) = ACTIVACIN DEL SISTEMA REPARATIVO

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OTROS:
o FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLSTICO (FGF): producido por el SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCTICO. o Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF A-D) o Interleuquinas (IL-1)

o TNF

1) REGENERACIN TISULAR: desaparece el dao en tejidos lbiles con CAPACIDAD REGENERATIVA. - NO SE DA EN EL SER HUMANO porque SE ACTIVA DEMASIADO RPIDO EL PROCESO FIBROREPARATIVO (impidiendo la regeneracin). - En humanos puede darse en algunos rganos: HGADO, RIN, PNCREAS, rganos endocrinos por HIPERPLASIA COMPENSADORA (no es que se regenere la parte del rgano reseccionado,
si no que se hiperplasia la parte contralateral) que permitir continuar en una situacin parecida a la inicial.

o No se produce una regeneracin del lbulo derecho sino una HIPERPLASIA

DEL LBULO IZQUIERDO.

o La REPLICACIN HEPATOCITARIA se sigue de forma armnica de CLULAS DE KUPFFER, ENDOTELIALES y ESTRELLADAS. o Accin combinada de CITOQUINAS y FACTORES DE CRECIMIENTO: TNF

(el ms relevante), IL-6, HGF,

TGF-alfa.

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2) REPARACIN TISULAR MEDIANTE CURACIN-CICATRIZACIN (situacin ms frecuente): desaparece el dao en tejidos quiescentes (con escasa replicacin), y en tejidos permanentes (incapaces de regenerarse) se produce CURACIN CON CICATRIZACIN.
Como ya hemos dicho, el objetivo del proceso reparativo es RESTAURAR el tejido daado y devolverlo a su estado original; antes de esto el proceso inflamatorio ha delimitado el dao y removido a las clulas afectadas. Posteriormente se inicia el depsito de matriz extracelular (ECM). En tejidos lbiles (mdula sea y epitelios de revestimiento) se produce una RESTAURACIN TOTAL.

En los TEJIDOS QUIESCENTES (con escasa replicacin: hgado, rin, pncreas) puede llegar a DESAPARECER EL DAO por CURACIN. En aquellos TEJIDOS PERMANENTES (nula replicacin: neuronas y fibras musculares) se produce un DEPSITO DE TEJIDO CONECTIVO o CICATRIZACIN, por lo que no recuperan su morfologa original (CURACIN CON DAO).
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Es la SITUACIN MS FRECUENTE y sucede tpicamente en el INFARTO DE MIOCARDIO (tpicamente transmural taponamiento cardaco). En la cara ventral del VI aparece un tejido pardo que contrasta con el tejido normal, e indica INFARTO AGUDO. Se ha roto el miocardio y la sangre ha salido al saco pericrdico. Esa zona tendr que ser reemplazada por COLGENO, formndose una CICATRIZ, ya que LAS FIBRAS MIOCRDICAS son clulas permanentes y por tanto NO TIENEN CAPACIDAD DE DIVISIN.

El colgeno es duro (no se romper), por lo que no tiene la misma capacidad contrctil que las fibras miocrdicas. As pues este paciente sufrir una DESCOMPENSACIN en esa zona, es decir, el restablecimiento del tejido se ejecuta con daos aadidos; por ejemplo, debido a esa descompensacin el paciente se cansar incluso en reposo. El miocardio se irriga a travs de las coronarias, por la zona cardaca ms susceptible a la isquemia es el SUBENDOCARDIO.

CLAVES MORFOLGICAS DE LA CICATRIZACIN

Lo que vemos morfolgicamente es que se ha reemplazado el miocardio por COLGENO.

Para ello se ha tenido que dar una: Proliferacin VASCULAR Proliferacin FIBROBLSTICA (TEJIDO DE GRANULACIN)

Mediante dos procesos bsicos: (1) Angiognesis: formacin de nuevos vasos. (2) Formacin y depsito de MATRIZ EXTRACELULAR (ECM)
I. MIGRACIN Y PROLIFERACIN FIBROBLSTICA (TGF-beta, VGEF, Factor de Crecimiento Fibroblstico, PDGF, EGF, IL-1, TNF producidos por endotelio, macrfagos y plaquetas) DEPSITO DE MATRIZ EXTRACELULAR Y FORMACIN DE TEJIDO CICATRIZAL (produccin de colgeno)

II.

Laura del Olmo III.

REMODELACIN TISULAR: balance entre produccin/degradacin de ECM y cambio cualitativo gracias a las METALOPROTEINASAS.

SISTEMA DE LAS METALOPROTEINASAS

REMODELACIN LENTA y CONSTANTE DEL PROCESO CICATRICIAL, en contraposicin al PROCESO FIBROBLSTICO, que consiste en la FORMACIN RPIDA DE LA CICATRIZ.

As pues, el sistema de las metaloproteinasas ELIMINA LO QUE SOBRA DE LA CICATRIZ, para que sea lo ms funcional posible. Tienen como objetivo la DEGRADACIN DE UNA PROTENA ESTRUCTURAL. Se llaman as porque dependen del Zinc. Existen unas 20: o Colagenasas MMP1-3: degrada colgeno FIBRILAR. o Gelatinasas MMP 2 y 9: degradan FIBRONECTINA y colgeno AMORFO. o Stromelisinas MMP 3, 10 y 11: actan sobre laminina, proteoglicanos y fibronectina. o MMP unidos a membrana (ADAM: disintegrin and MP-domain family): acta sobre la zona extracelular de PROTENAS DE SUPERFICIE. Por ej., sobre el precursor de TNF, activndolo.

FACTORES SISTMICOS QUE INFLUYEN SOBRE LA REPARACIN

Edad: conforme pasan los aos los tejidos se reparan peor. Anemia: si las estructuras vasculares llevan poco oxgeno la reparacin ser menos
eficaz.

Frmacos (esteroides, citotxicos). Los GLUCOCORTICOIDES son un potente

antiinflamatorio, pero para que se d una buena reparacin es necesario que antes haya habido una buena inflamacin.

MALNUTRICIN. Implica poca produccin proteica (inmunodeficiencia).

Obesidad r/c Diabetes Mellitus tipo II Uremia (insuficiencia renal) Infecciones sistmicas (sepsis)

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FACTORES LOCALES QUE INFLUYEN SOBRE LA REPARACIN

Infeccin LOCAL, presencia de cuerpos extraos y tejido necrtico: permanecer el agente causal. Denervacin: cualquier rgano denervado repara peor. Por ejemplo, un paciente parapljico reparar peor el dao en un MMII. Estrs mecnico Vascularizacin Tipo de herida

3) FIBROSIS: cuando NO CESA EL AGENTE CAUSAL.

Ante la PERSISTENCIA CRNICA DEL AGENTE CAUSAL va a haber un DISBALANCE entre produccin/degradacin de colgeno, que resulta en la FIBROSIS

GENERALIZADA DEL RGANO y su IMPOTENCIA FUNCIONAL.

Esto da lugar a un GRUPO DE ENFERMEDADES: Rin: ESCLEROSIS RENAL TERMINAL (por abuso de analgsicos, pielonefritis crnica). No hay filtrado renal INSUFICIENCIA RENAL CRNICA. Pncreas: PANCREATITIS CRNICA INSUFICIENCIA PANCRETICA EXOCRINA DIABETES. Pulmn: FIBROSIS PULMONAR DIFUSA o pulmn en panal de abeja. No hay intercambio gaseoso INSUFICIENCIA RESPIRATORIA. Hgado: CIRROSIS HEPTICA o FIBROSIS DIFUSA DEL HGADO. Los hepatocitos necrticos van a activar al sistema inflamatorio. Llegarn macrfagos, que producirn TGFbeta, que har que los fibroblastos que hay en los espacios de Kupffer se reproduzcan y sinteticen colgeno. As se dar lugar a un hgado con altas concentraciones de colgeno. Clnicamente no habr signos, pero poco a poco la normal microarquitectura del lobulillo hepatocitario se ir deformando, pues EL COLGENO ALTERAR EL FLUJO a su travs.

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La sangre entra al hgado por la vena porta (70%; flujo mayor) y por la arteria porta (sangre oxigenada; flujo menor). Ambas se van ramificando y pasan a los espacios porta como vnula y arteriola. Del espacio porta la vena filtra la sangre a travs de los sinusoides al sistema centrolobulillar, que recoge la sangre metabolizada que sale ya hacia la AD. El COLGENO hace que aparezca una RESISTENCIA AL PASO DE LA SANGRE, por lo que la sangre no podr llegar a la vena interlobulillar. Conforme ms colgeno se deposita aparecer un GRADIENTE DE PRESIN, pues la sangre se acumular en los espacios porta y RETRGRADAMENTE en la vena porta. Cuando un lquido no puede pasar busca otro camino; por lo que la sangre (desde el sistema porta) va ir buscando las venas del estmago (comunicacin directa), del esfago (varices esofgicas) y del ano. Como los hepatocitos estarn disminuidos tambin habr disminucin de factores de coagulacin (rotura de varices esofgicas hemorragias generalmente mortales). Por la Ley de Frank-Starling aumentar la PH en todo el Sistema Porta y Esplcnico y se producir un DISBALANCE DE PRESIN, apareciendo EDEMA EN LA CAVIDAD ABDOMINAL (ASCITIS), debida a la REPARACIN. Llegar un momento que la paciente tendr hipoalbuminemia (por DISMINUCIN DE LOS HEPATOCITOS), que sumado a lo anterior dar lugar a un EDEMA MASIVO. Aparecen NDULOS DE TEJIDO INTRA-HEPATOCITARIO separados por un tejido verde, que ser el COLGENO (30% del peso del hgado; en situaciones normales el colgeno equivale al 2% del peso del hgado).

En cuanto el tratamiento, lo primero ser (1) cesar el agente causal (alcohol), y lo segundo sera (2) tratar de frenar el proceso reparativo, si todava no se ha llegado al PUNTO DE NO RETORNO, pues si ya se ha activado, el proceso de reparacin se vuelve AUTNOMO.

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