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SISTEMA NERVIOSO El sistema nervioso es el rector y coordinador de todas las funciones, conscientes e inconscientes del organismo, consta del

sistema cerebroespinal (encfalo y medula espinal), los nervios y el sistema vegetativo o autnomo. A menudo, se compara el sistema nervioso con un computador: porque las unidades perifricas (rganos internos u rganos de los sentidos) aportan gran cantidad de informacin a travs de los cables de transmisin (nervios) para que la unidad de procesamiento central (cerebro), provista de su banco de datos (memoria), la ordene, la analice, muestre y ejecute. Sin embargo, la comparacin termina aqu, en la mera descripcin de los distintos elementos. La informtica avanza a enormes pasos, pero aun esta lejos el da que se disponga de un ordenador compacto, de componentes baratos y sin mantenimiento, capaz de igualar la rapidez, la sutileza y precisin del cerebro humano. El sistema nervioso central realiza las mas altas funciones, ya que atiende y satisface las necesidades vitales y da respuesta a los estmulos. Ejecuta tres acciones esenciales, que son la deteccin de estmulos, la transmisin de informaciones y la coordinacin general.

El Cerebro es el rgano clave de todo este proceso. Sus diferentes estructuras rigen la sensibilidad, los movimientos, la inteligencia y el funcionamiento de los rganos. Su capa mas externa, la corteza cerebral, procesa la informacin recibida, la coteja con la informacin almacenada y la transforma en material utilizable, real y consciente. El Sistema Nervioso es la relacin entre nuestro cuerpo y el exterior, adems regula y dirige el funcionamiento de todos los rganos del cuerpo. Las Neuronas: son la unidad funcional del sistema nervioso, por ellas pasan los impulsos nerviosos. Divisin del Sistema Nervioso Genricamente se divide en: Sistema Nervioso Central S.N.C Sistema Nervioso Autnomo S.N.A El Sistema Nervioso Central se divide en Encfalo, Medula y Nervios Perifricos. El Encfalo: Es la masa nerviosa contenida dentro del crneo. esta envuelta por las meninges, que son tres membranas llamadas: duramadre, piamadre y aracnoides. El encfalo consta de tres partes: Cerebro, Cerebelo y Bulbo Raqudeo.

El Cerebro: Es la parte mas importante, esta formado por la sustancia gris (por fuera) y la sustancia blanca (por dentro), su superficie no es lisa sino que tienes unas arrugas o salientes llamadas circunvoluciones; y unos surcos denominados cisuras, las mas notables son llamadas las cisuras de Silvio y de Rolando. Esta dividido incompletamente por una hendidura en dos partes, llamados hemisferios cerebrales. En los hemisferios se

distinguen zonas denominadas lbulos, que llevan el nombre del hueso en que se encuentran en contacto. Pesa unos 1.200gr Dentro de sus principales funciones estn las de controlar y regular el funcionamiento de los dems centros nerviosos, tambin en el se reciben las sensaciones y se elaboran las respuestas conscientes a dichas situaciones. Es el rgano de las facultades intelectuales: atencin, memoria ...etc. El cerebelo:: Esta situado detrs del cerebro y es ms pequeo (120 gr.); tiene forma de una mariposa con las alas extendidas. Consta de tres partes: Dos hemisferios cerebelosos y el cuerpo vermiforme. Por fuera tiene sustancia gris y en el interior sustancia blanca, esta presenta una forma arborescente por lo que se llama el rbol de la vida.Coordina los movimientos de los musculos al caminar. El Bulbo Raqudeo: Es la continuacin de la medula que se hace ms gruesa al entrar en el crneo. Regula el funcionamiento del corazn y de los musculos respiratorios, adems de los movimientos de la masticacin, la tos, el estornudo, el vomito ... etc. Por eso una lesin en el bulbo produce la muerte instantnea por paro cardio- respiratorio irreversible. La Medula Espinal: La medula espinal es un cordn nervioso, blanco y cilndrico encerrada dentro de la columna vertebral.Su funcin ms importante es conducir, mediante los nervios de que est formada, la corriente nerviosa que conduce las sensaciones hasta el cerebro y los impulsos nerviosos que lleva las respuestas del cerebro a los musculos. Los Nervios Son cordones delgados de sustancia nerviosa que se ramifican por todos los rganos del cuerpo. Unos salen del encfalo y se llaman nervios craneales. Otros salen a lo largo de la medula espinal: Son los nervios raqudeos.

La Memoria, Inteligencia Y Sueo La inteligencia es la capacidad de adaptarse a las situaciones nuevas. De hecho, no se trata de una habilidad fija, sino mas bien una suma de facultades relacionadas, otorgados por la corteza cerebral, la capa nerviosa que recubre todo el cerebro humano. Tanto la definicin de la inteligencia como la medicin han suscitado siempre recelos y criticas. Sin embargo, muchos tests de inteligencia establecen su puntuacin a partir de un promedio, al que se ha dado un valor 100. as, se determina que el 70% de la poblacin posee un cociente intelectual (CI) normal, situado entre 85 y 115. Una buena herencia y un ambiente propicio son dos circunstancias esenciales para que una persona pueda desarrollar todo su potencial intelectual. La memoria es otra facultad maravillosa del cerebro humano, pues permite registrar datos y sensaciones, revivirlos a voluntad despus de minutos o aos despus. La memoria es una sola, pero se distinguen tres niveles, segn cuanto tiempo se recuerda una informacin, esta es la memoria inmediata, de solo unos segundos, la memoria a corto plazo, de unas horas a unos pocos das, y la memoria a largo plazo, en que los datos se graban a fuego y pueden recordarse toda la vida. Inteligencia y memoria son dos facultades que un cerebro sooliento realiza a duras penas y sin ningn lucimiento.

El sueo es imprescindible para vivir, en especial el sueo profundo, en que el cuerpo se abandona a la relajacin y el cerebro se enfrasca en una frentica actividad onrica (actividad de los sueos y pesadillas).

Sistema nervioso perifrico (SNP)

Tanto el encfalo como la mdula espinal, elementos principales del sistema nervioso central, estn unidos a los rganos sensoriales, a los msculos y a las glndulas a travs de los nervios y ganglios que componen el sistema nervioso perifrico.

Hay nervios especficos para mover los ojos. Este ltimo est constituido o se encuentra relacionado con el Sistema nervioso somtico y con el Sistema nervioso autnomo por medio de tres componentes: nervios craneales, nervios raqudeos y ganglios autnomos. Los nervios pueden ser nervios sensoriales, que captan la informacin del exterior y la llevan al encfalo o a la mdula espinal, o nervios motores, que llevan la respuesta elaborada por alguno de los centros nerviosos hasta los diferentes rganos. Sistema nervioso somtico El sistema nervioso somtico est compuesto por: Nervios craneales Son 12 pares de nervios que salen de la base del encfalo. Algunos de ellos estn involucrados en los sistemas sensoriales del encfalo, como los nervios olfatorios, pticos y auditivos. Otros son exclusivamente vas motoras del encfalo, como los nervios que dan movimiento al ojo (oculomotores) y los faciales. Por ltimo estn aquellos que tienen funciones mixtas, sensoriales y motoras. El nervio trigmino, por ejemplo, proporciona sensibilidad facial y controla los movimientos de masticacin. Todos estos nervios pasan a travs de pequeas aberturas en el crneo, para penetrar o abandonar el encfalo. El nervio vago es un nervio craneal que se extiende lejos de la cabeza. Va al corazn, el tubo digestivo y dems vsceras. Participa en la accin del sistema nervioso autnomo parasimptico. Nervios raqudeos (medulares o espinales) Son 31 pares de nervios, cada miembro de la pareja va a una parte del cuerpo, y salen por cada uno de los lados de la mdula. Estos nervios salen en la mdula en determinados intervalos. Los que envan informacin sensorial (tacto, dolor) del tronco y las extremidades hacia el sistema nervioso central a travs de la mdula espinal, reciben el nombre de races dorsales (tienen fibras sensitivas). Los que envan informacin de la posicin y el estado de la musculatura y las articulaciones del tronco y las articulaciones para el control de la musculatura esqueltica reciben el nombre de races ventrales (tienen fibras motoras) .

Individualmente, los pares de nervios raqudeos reciben el mismo nombre del segmento de la mdula espinal al que estn conectados, ms su correspondiente nmero, como se indica en el siguiente cuadro:

Pares de Nervios Raqudeos

Cervical (nuca) del C1 al C8 Dorsal (espalda) del D1 al D12 Lumbar (espalda baja) del L1 al L5 Sacra (final de espalda) del S1 al S5 Cccix donde slo se encuentra el nervio coccgeo

A diferencia del sistema autnomo, el sistema somtico regula las respuestas voluntarias; es decir, lo que decidimos hacer conscientemente. As, cuando hace fro, la respuesta voluntaria de abrigarse est regulada por este sistema. El sistema nervioso autnomo o vegetativo Es el conjunto de neuronas sensoriales y motoras que conectan el sistema nervioso central con los diversos rganos internos: corazn, pulmones, estmago, etc. Las respuestas que se producen en el sistema autnomo son involuntarias; es decir, actos que se realizan sin que intervenga nuestra voluntad. As se regulan las actividades internas del organismo, tales como: el nmero de latidos del corazn y el funcionamiento del sistema digestivo y del sistema respiratorio. Una respuesta interesante controlada por este sistema es la reaccin de un sujeto frente a situaciones de peligro. Cuando estamos en un caso de emergencia, aumenta el ritmo cardaco, haciendo que el corazn lata con mayor rapidez y que aumente tambin el aporte de sangre a los msculos, dejando as la musculatura ms tensa y dispuesta a actuar en cualquier momento. Igualmente, este sistema regula las respuestas frente a condiciones ambientales que no suponen peligro. Durante el sueo todas nuestras funciones corporales siguen activas, controladas por este sistema autnomo. El sistema nervioso autnomo o vegetativo est compuesto por dos subsistemas: el sistema nervioso simptico y el sistema nervioso parasimptico.

Conexin desde la msculos y hacia ellos. Tanto el sistema nervioso somtico como el sistema autnomo pueden responder ante el mismo estmulo. La complejidad que se aprecia en las respuestas de los organismos superiores, como el del hombre, se explica por la participacin combinada e integrada de los componentes del sistema nervioso como sistema coordinador. Ganglios autnomos Incluyen las dos cadenas de ganglios simpticos y los ganglios parasimpticos, ms perifricos. Pertenecen al sistema nervioso autnomo.

Vas sensoriales y motoras Ya hemos visto cmo los nervios raqudeos se organizaban en 31 pares de nervios, que podan ser tanto sensitivos, si salan de la raz dorsal, como motores (si salan de la raz ventral). Describiremos ahora cuales son las vas que siguen estos nervios para desarrollar su accin. Las vas sensitivas La informacin sensorial es captada por un determinado receptor sensorial del sistema nervioso perifrico. La informacin viaja en forma de potenciales de accin por medio de neuronas aferentes sensitivas. Estas neuronas tambin pertenecen al sistema nervioso perifrico. La informacin llega al sistema nervioso central, ya bien sea a la mdula, coordinando un arco reflejo, a la base del encfalo, promoviendo una accin involuntaria, o a la corteza cerebral, donde la informacin entonces se hace consciente. Neuronas aferentes o sensitivas reciben estimulos de los receptores sensoriales y los transmite hasta los centros nerviosos. Hay varios tipos de receptores sensoriales. En general se dividen en receptores de sensibilidad somtica (del cuerpo, que incluyen la sensibilidad visceral) y los ms especializados (vista, audicin, gusto y olfato). Si las neuronas aferentes pertenecen al sistema nervioso autnomo, el input sensorial se procesa de forma no consciente. Las vas motoras Parten del sistema nervioso central (en caso de emisin de conducta consciente) a travs de neuronas eferentes. Si las neuronas eferentes son del sistema nervioso perifrico entonces inervarn el msculo esqueltico y ejecutarn informacin voluntaria consciente. Aunque tambin pueden ejecutar reflejos. Neuronas eferentes o motoras, llevan los impulsos desde los centros nerviosos hasta los rganos efectores (glndulas, msculos, etc.) Si las neuronas eferentes pertenecen al sistema nervioso autnomo, entonces inervarn el msculo liso, el msculo cardaco y las glndulas.

Sencillo esquema del sistema nervioso central. El sistema encargado de gobernar la funcin organizada de nuestros aparatos es el sistema nervioso (SN), el cual capta los estmulos externos por medio de receptores, los traduce a impulsos elctricos que conduce al sistema nervioso central (SNC), a travs de un sistema de conductores (nervios), y as, el SNC elabora una respuesta enviada por los nervios y efectuada por otros sistemas o tejidos en respuesta al estmulo. Anatmicamente el sistema nervioso central est formado por el encfalo y la mdula espinal, ambos compuestos por varios millones de clulas especializadas llamadas neuronas, dispuestas ordenadamente y comunicadas entre s y con los efectores por medio de prolongaciones denominadas axones y dendritas. Las neuronas se disponen dentro de una armazn con clulas no nerviosas, las que en conjunto llamaremos neuroglia. El sistema nervioso central est protegido por envolturas seas y por envolturas membranosas. Las envolturas seas son el crneo y la columna vertebral. Las envolturas membranosas, en conjunto llamadas meninges, se denominan duramadre, aracnoides y piamadre.

Encfalo Es parte del sistema nervioso central, situado en el interior del crneo.

El encfalo es el rgano que controla todo el funcionamiento del cuerpo. Realiza un control voluntario e involuntario. Tambin es el rgano del pensamiento y del razonamiento. Anatmicamente, el encfalo est conformado por el cerebro, el cerebelo, la lmina cuadrigmina (con los tubrculos cuadrigminos) y el tronco del encfalo o bulbo raqudeo. Cerebro Corresponde a la parte anterosuperior del encfalo. Se sita apicalmente (en un extremo o punta) al tronco del encfalo. Est formado por dos grandes hemisferios, separados por la cisura interhemisfrica, unidos en el fondo por el cuerpo calloso. Es la parte de mayor tamao y se aloja en su totalidad dentro del crneo.

El crneo, la caja protectora del encfalo. Su funcin es muy compleja; regula los movimientos voluntarios y la actividad consciente consciente. Es el generador de ideas, hace conexiones, archiva, realiza las funciones superiores, es el centro de las funciones intelectuales, equilibra al organismo con el medio ambiente. Est protejido por el crneo, la duramadre, la piamadre y la aracnoides; est formado por la sustancia blanca, que es la ramificacin de las neuronas y por la sustancia gris que son los cuerpos neuronales que forman la corteza cerebral (que tiene una superficie aproximada de 285 cm cuadrados y su grosor es de 2 a 3 mm). El cerebro tiene el 2 por ciento del peso del cuerpo; consume el 25 por ciento del total de oxgeno y el 20 por ciento de la sangre que sale del corazn. En el cerebro se alojan entre diez mil millones y catorce mil millones de neuronas. El cerebro est formado o se puede dividir en dos partes: Telencfalo y Diencfalo Telencfalo El telencfalo es la estructura cerebral situada sobre el diencfalo, corresponde a los hemisferios cerebrales. Representa el nivel ms alto de integracin somtica y vegetativa. Diencfalo Es la parte del cerebro situada entre el tronco del encfalo y el telencfalo y est compuesto por diferentes partes anatmicas: hipfisis, hipotlamo, subtlamo, tlamo y epitlamo. Hipfisis La hipfisis o glndula pituitaria es una glndula compleja que se aloja en una oquedad sea llamada silla turca del hueso esfenoides, situada en la base del crneo, en la fosa cerebral media, que conecta con el hipotlamo a travs del tallo pituitario o tallo hipofisario. Hipotlamo Del griego hyp (debajo de) + thlamos (cmara nupcial, dormitorio). El hipotlamo forma parte del diencfalo, y se sita por debajo del tlamo. Suele considerarse el centro integrador del sistema nervioso autnomo o vegetativo, dentro del sistema nervioso central. Tambin se encarga de realizar funciones de integracin somato-vegetativa.

El hipotlamo es el encargado de controlar las funciones del medio corporal interno, comportamiento sexual y las emociones, controla el sistema endocrino, acta sobre el sitema nervioso autonmo y el sitema limbico (es el encargado de controlar las emociones y los instintos). Est conectado a todos los nervios del cerebro, del sistema endocrino y nervioso adems de la mdula espinal. Subtlamo Estructura dienceflica situada entre mesencfalo, tlamo e hipotlamo. Tlamo Estructura dienceflica de localizacin superior al hipotlamo. En el tlamo, hacen sinapsis todas las vas sensoriales a excepcin de la va olfatoria. Se compone de mltiples ncleos. Se distinguen ncleos especficos e inespecficos. Los especficos reciben una modalidad sensorial bien definida y la transmiten a reas corticales bien delimitadas.

Algunas partes principales del sistema nervioso central. Los inespecficos, reciben informacin sensorial variada y la trasmiten de modo difuso sobre la corteza cerebral. Ver: PSU: Biologa; Pregunta 05_2006(2) Epitlamo Es una estructura dienceflica situada sobre el tlamo. Las partes anatmicas del epitlamo son la glndula pineal o epfisis, el trgono de la habnula, las estras habenulares y el techo epitelial del tercer ventrculo.

Cerebelo Est localizado en la parte posterior y por debajo del cerebro. Sirve de puente junto con el bulbo raqudeo, a los impulsos de la mdula para que lleguen al cerebro. Entre sus funciones estn: el regular, los latidos cardiacos, la presin arterial, la respiracin, el equilibrio; coordina los movimientos musculares voluntarios como la marcha y la natacin. Desde el punto de vista anatmico la corteza del cerebelo se divide en una capa externa, o molecular, y una capa interna, o granulosa. Entre ambas capas aparecen unas clulas denominadas clulas de Purkinje. Aunque las clulas de las dos capas cerebelosas corticales son de pequeo tamao, no por ello dejan de ser neuronas. Tambin se halla presente la neuroglia. Tubrculos cuadrigminos Los tubrculos cuadrigminos o colculos cuadrigminos estn ubicados detrs del acueducto de Silvio y de los pednculos cerebrales. Conocida tambin como Lmina cuadrigmina esta estructura es la porcin dorsal del techo del mesencfalo. Est compuesta por dos pares de protrusiones (salientes o extensiones naturales de un rgano), los tubrculos cuadrigminos superiores e inferiores.

Los tubrculos cuadrigminos anteriores o superiores se denominan nates. Los posteriores o inferiores se denominan testes. Los anteriores actan como centros para los reflejos visuales y los posteriores para los auditivos. En su estructura presentan la sustancia gris central recubierto por la sustancia blanca. Bulbo raqudeo Es el ms bajo de los tres segmentos del tronco del encfalo. Es llamado tambin mdula oblonga. Es la terminacin de la parte superior de la mdula espinal. Acta sobre movimientos involuntarios del corazn, intervienen en el funcionamiento de las vas respiratorias, del esfago, intestino delgado, pncreas, hgado, participa en los mecanismos del sueo y la vigilia, detecta los niveles de oxgeno y bixido de carbono. Una lesin puede producir un paro respiratorio.

El encfalo es la gran masa de tejido nervioso que ocupa el crneo, pesa 1.200 g en el adulto. La palabra cerebro se usa en varios sentidos; lo ms corriente es que se utilice como sinnimo de encfalo o para referirse a sus porciones. El encfalo est dividido en cerebro anterior, medio y posterior. El cerebro anterior o prosencfalo comprende el telencfalo, constituido por los dos hemisferios cerebrales, y una pequea porcin inferior, el diencfalo, que abarca importantes estructuras como el tlamo, los cuerpos geniculados interno y externo, la epfisis y el hipotlamo. El cerebro medio o mesencfalo, unido al cerebro anterior y posterior, consta ventralmente de los pednculos cerebrales y dorsalmente de la lmina cuadrigmina (con los tubrculos cuadrigminos). El cerebro posterior, o rombencfalo, comprende al cerebelo, la protuberancia y el bulbo raqudeo, cuya continuidad es la mdula espinal.

La mdula espinal La mdula espinal es un rgano con forma de cordn, que se encuentra en el interior de la columna vertebral, protegido por las vrtebras y por las tres membranas denominadas meninges. Mide 45 cm de longitud y se extiende desde el agujero occipital del crneo ocupando casi los 2/3 superiores del conducto raqudeo labrado en el espesor de la columna vertebral. Un corte de la mdula tiene forma de H y en l se aprecian sus dos partes: la sustancia gris, que forma la parte interna, y la sustancia blanca, en la parte externa.

Corte de la mdula espinal y rganos y clulas implicados en un arco reflejo. Morfolgicamente, la mdula espinal es similar en toda su extensin, a cada lado de ella emergen troncos nerviosos llamados races espinales, dorsales y ventrales, normalmente hay 31 pares de races espinales que se denominan segn su relacin con las vrtebras: 8 cervicales, 12 dorsales, 5 lumbares, 5 sacras y un coxgeo. Las races abandonan el conducto raqudeo siguiendo los agujeros intervertebrales, luego se renen y dan origen a una rama nerviosa dorsal y otra ventral.

La mdula espinal tiene dos funciones fundamentales: en primer lugar, es el centro de muchos actos reflejos. Las neuronas sensitivas entran por las races dorsales de la mdula y hacen sinapsis dentro de la sustancia gris, con interneuronas y neuronas motoras que salen por las races ventrales de los nervios espinales. En segundo lugar, la mdula es la va de comunicacin entre el cuerpo y el encfalo, gracias a los cordones blancos que permiten el paso de vas ascendentes sensitivas y vas descendentes motoras. La mayora de las vas ascendentes, antes de llegar a su destino, cruzan al otro lado del cuerpo. As, las sensaciones que provienen de los receptores de un lado del cuerpo van a parar a la zona contraria del cerebro. Las vas descendentes que provienen de distintas estructuras del encfalo implicadas en el control motor tambin cruzan al lado contrario. Es decir que, en general, un lado del encfalo recibe la informacin del lado opuesto del cuerpo y controla sus movimientos y otras funciones. Debemos recordar que tanto el encfalo como la mdula espinal estn rodeados y protegidos por membranas de tejido no nervioso, llamadas meninges, stas son de afuera hacia adentro: la duramadre, la aracnoides y la piamadre. Entre la aracnoides y la piamadre queda un espacio subaracnodeo que contiene un fluido, el lquido cefalorraqudeo (LCR).

a clula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagacin del potencial de accin (impulso o seal nerviosa) a travs del axn y su transmisin a otras neuronas o a clulas efectoras para inducir una respuesta. Las clulas efectoras incluyen el msculo esqueltico y cardaco y las glndulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistema nervioso. La conduccin de un impulso a travs del axn es un fenmeno elctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de la membrana. En cambio, la trasmisin del impulso de una neurona a otra o a una clula efectora no neuronal depende de la accin de neurotransmisores (NT) especficos sobre receptores tambin especficos. Cada neurona individual genera un PA idntico despus de cada estmulo y lo conduce a una velocidad fija a lo largo del axn. La velocidad depende del dimetro axonal y del grado de mielinizacin. En las fibras mielnicas la velocidad en metros/segundo (m/s) es aproximadamente 3,7veces su dimetro (m); por ejemplo, para una fibra mielinizada grande (20 m) la velocidad es de unos 75m/s. En las fibras amielnicas, con dimetro entre 1 y 4 m, la velocidad es de 1 a 4 m/s. Una neurona determinada recibe gran cantidad de estmulos de forma simultnea, positivos y negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsos diferentes. stos viajan a travs del axn hasta la siguiente sinapsis. Una vez iniciada la propagacin axonal del impulso nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden modificar la cantidad de NT liberada por el axn terminal. Por ejemplo, la toxina botulnica bloquea la liberacin de acetilcolina. Otras sustancias qumicas influyen en la neurotransmisin modificando el receptor; en la miastenia grave los anticuerpos bloquean los receptores nicotnicos de acetilcolina. Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre una neurona y un efector (p. ej., el msculo); en el SNC existe una disposicin ms compleja. La conexin funcional entre dos neuronas puede establecerse entre el axn y el cuerpo celular, entre el axn y la dendrita (la zona receptiva de la neurona), entre un cuerpo celular y otro o entre una dendrita y otra. La neurotransmisin puede aumentar o disminuir para generar una funcin o para responder a los cambios fisiolgicos. Muchos trastornos neurolgicos y psiquitricos son debidos a un aumento o disminucin de la actividad de determinados NT y muchas drogas pueden modificarla; algunas (p.ej., alucingenos) producen efectos adversos y otras (p. ej., antipsicticos) pueden corregir algunas disfunciones patolgicas.

El desarrollo y la supervivencia de las clulas del sistema nervioso dependen de protenas especficas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrfico cerebral y la neurotrofina 3. Principios bsicos de la neurotransmisin El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que estn implicadas en la sntesis de la mayora de los NT. Estas enzimas actan sobre determinadas molculas precursoras captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. ste se almacena en la terminacin nerviosa dentro de vesculas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada vescula (generalmente varios millares de molculas) es cuntico. Algunas molculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminacin, pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiolgica significativa. Un PA que alcanza la terminacin puede activar una corriente de calcio y precipitar simultneamente la liberacin del NT desde las vesculas mediante la fusin de la membrana de las mismas a la de la terminacin neuronal. As, las molculas del NT son expulsadas a la hendidura sinptica mediante exocitosis.

La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e independiente de la actividad nerviosa mediante una regulacin estrecha de su sntesis. Este control vara de unas neuronas a otras y depende de la modificacin en la captacin de sus precursores y de la actividad enzimtica encargada de su formacin y catabolismo. La estimulacin o el bloqueo de los receptores postsinpticos pueden aumentar o disminuir la sntesis presinptica del NT. Los NT difunden a travs de la hendidura sinptica, se unen inmediatamente a sus receptores y los activan induciendo una respuesta fisiolgica. Dependiendo del receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA). La interaccin NT-receptor debe concluir tambin de forma inmediata para que el mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rpidamente por la terminacin postsinptica mediante un proceso activo (recaptacin) y es destruido por enzimas prximas a los receptores, o bien difunde en la zona adyacente. Las alteraciones de la sntesis, el almacenamiento, la liberacin o la degradacin de los NT, o el cambio en el nmero o actividad de los receptores, pueden afectar a la neurotransmisin y producir ciertos trastornos clnicos (v. tabla 166-1).

Principales neurotransmisores Un neurotransmisor (NT) es una sustancia qumica liberada selectivamente de una terminacin nerviosa por la accin de un PA, que interacciona con un receptor especfico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una determinada respuesta fisiolgica. Para constituir un NT, una sustancia qumica debe estar presente en la terminacin nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas molculas que actan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actan de formas ligeramente distintas. Los aminocidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del SNC. Estn presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.

El cido g-aminobutrico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del cido glutmico, mediante la decarboxilacin realizada por la glutamato-descarboxilasa. Tras la interaccin con los receptores especficos, el GABA es recaptado activamente por la terminacin y metabolizado. La glicina tiene una accin similar al GABA pero en las interneuronas de la ME. Probablemente deriva del metabolismo de la serina. La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el ncleo del rafe y las neuronas de la lnea media de la protuberancia y el mesencfalo. Deriva de la hidroxilacin del triptfano mediante la accin de la triptfano-hidroxilasa que produce 5-hidroxitriptfano; ste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Los niveles de 5-HT estn regulados por la captacin de triptfano y por la accin de la monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal. La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales, las fibras preganglionares autnomas, las fibras colinrgicas posganglionares (parasimpticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y corteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinrgicos especficos y su interaccin finaliza rpidamente por hidrlisis local a colina y acetato mediante la accin de la acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina estn regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de captacin de colina. La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y perifricas y de muchas neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencfalo, el rea tegmental ventral y el hipotlamo). El aminocido tirosina es captado por las neuronas dopaminrgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosinahidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la accin de la descarboxilasa de l-aminocidos aromticos. Tras ser liberada, la dopamina interacta con los receptores dopaminrgicos y el complejo NTreceptor es captado de forma activa por las neuronas presinpticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las tasas de dopamina en la terminacin nerviosa. La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpticas posganglionares y muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el hipotlamo). El precursor es la tirosina, que se convierte en dopamina, sta es hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, sta interacta con los receptores adrenrgicos, proceso que finaliza con su recaptacin por las neuronas presinpticas, y su degradacin por la MAO y por la catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina. La b-endorfina es un polipptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotlamo, amgdala, tlamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipptido denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropptidos (p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipptido es transportado a lo largo del axn y se divide en fragmentos especficos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31 aminocidos. Tras su liberacin e interaccin con los receptores opiceos, se hidroliza por accin de peptidasas en varios pptidos menores y aminocidos. La metencefalina y leuencefalina son pequeos pptidos presentes en muchas neuronas centrales (p. ej., en el globo plido, tlamo, caudado y sustancia gris central). Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y despus se divide en pptidos menores por la accin de peptidasas especficas. Los fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminocidos cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberacin e interaccin con receptores peptidrgicos, son hidrolizadas hasta formar pptidos inactivos y aminocidos, como son las dinorfinas y la sustancia P. Las dinorfinas son un grupo de 7 pptidos con una secuencia de aminocidos similar, que coexisten geogrficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro pptido presente en las neuronas centrales (habnula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo e hipotlamo) y en alta concentracin en los ganglios de las races dorsales. Se libera por la accin de estmulos dolorosos aferentes.

Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina, la vasopresina,la somatostatina, el pptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina, la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la neurotensina y, posiblemente, la adenosina. Principales receptores Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular. Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monomricos y tienen tres partes: una extracelular donde se produce la glucosilacin, una intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se supone que acta el NT y una parte intracitoplasmtica donde se produce la unin de la protena G o la regulacin mediante fosforilacin del receptor. Los receptores con canales inicos son polimricos. En algunos casos, la activacin del receptor induce una modificacin de la permeabilidad del canal. En otros, la activacin de un segundo mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal inico. Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por frmacos (agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son estimulados por su NT o son bloqueados crnicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulacin o infrarregulacin de los receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y dependencia fsica. La retirada es un fenmeno de rebote debido a una alteracin de la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes en el trasplante de rganos o tejidos, en los que los receptores estn deprivados del NT fisiolgico por denervacin. La mayora de NT interactan principalmente con receptores postsinpticos, pero algunos receptores estn localizados a nivel presinptico, lo que permite un control estricto de la liberacin del NT. Los receptores colinrgicos se clasifican en nicotnicos N1 (en la mdula adrenal y los ganglios autnomos) o N2 (en el msculo esqueltico) y muscarnicos m1 (en el sistema nervioso autnomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autnomo, corazn, msculo liso, cerebro posterior y cerebelo). Los receptores adrenrgicos se clasifican en a1 (postsinpticos en el sistema simptico), A2 (presinpticos en el sistema simptico y postsinpticos en el cerebro), b1(en el corazn) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simptico). Los receptores dopaminrgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempean un papel importante en el control mental (limitan los sntomas negativos en los procesos psicticos) mientras que la activacin de los receptores D2 controla el sistema extrapiramidal. Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y GABAB (activan la formacin del AMP cclico). El receptor GABAA consta de varios polipptidos distintos y es el lugar de accin de varios frmacos neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilpticos (p. ej., lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el muscimol. Los receptores serotoninrgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos, clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados presinpticamente en el ncleo del rafe (inhibiendo la recaptacin presinptica de 5-HT) y postsinpticamente en el hipocampo, modulan la adenilato-ciclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral, intervienen en la hidrlisis del fosfoinostido (v. tabla 166-2). Los receptores 5-HT3 se localizan presinpticamente en el ncleo del tracto solitario.

Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP, tambin conocido como polvo de ngel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales noNMDA son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores excitadores median en la produccin de importantes efectos txicos por el incremento de calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la sntesis del xido ntrico (NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato.

Los receptores opiceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que intervienen en la integracin sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a la integracin motora, la funcin cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen en la regulacin del balance hdrico, la analgesia y la alimentacin). Los receptores s, actualmente clasificados como no-opiceos se unen a la PCP y se localizan fundamentalmente en el hipotlamo. Transporte de los neurotransmisores Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisin. El transportador de recaptacin, localizado en las neuronas presinpticas y en las clulas plasmticas, bombea los NT desde el espacio extracelular hacia elinterior de la clula. Repone el abastecimiento de NT, ayuda a concluir su accin y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral txico. La energa necesaria para este bombeo del NT proviene del ATP. El otro tipo de transportador localizado en la membrana de las vesculas concentra el NT en las mismas para su posterior exocitosis. Estos transportadores son activados por el pH citoplasmtico y el gradiente de voltaje a travs de la membrana vesicular. Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente inico transmembrana, y el glutamato se transporta desde las vesculas hasta el citoplasma, aumentando su concentracin hasta niveles potencialmente txicos. Los sistemas de segundo mensajero consisten en protenas G reguladoras y protenas catalticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una reaccin en cadena o el blanco de una va reguladora (p. ej., el calcio; v. tabla 166-2). DEFINIMOS A UN NEUROTRANSMISOR como una sustancia producida por una clula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra clula de manera breve o durable, por medio de la ocupacin de receptores especficos y por la activacin de mecanismos inicos y/o metablicos. Aqu tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia es capaz de estimular o inhibir rpida o lentamente (desde milsimas de segundo hasta horas o das), puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glndula o msculo) para actuar sobre varias clulas y a distancia del sitio de liberacin (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores. O tambin puede activar otras sustancias del interior de la clula (los llamados segundos mensajeros, vase la figura VII.2, p. 113) para producir efectos biolgicos (p. ejem., activar enzimas como las fosforilasas o las cinasas). Y adems, una misma neurona puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinpticas, dependiendo del tipo de receptor postsinptico presente (p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secrecin de una neurona en un tercero). Para todas estas posibilidades se han usado trminos como el de neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicacin intercelular, aqu utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de informacin, de transmisin de seales, de uniones funcionales entre clulas. Cmo se reconoce a un neurotransmisor? Cmo saber que una neurona produce una sustancia que afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia como neurotransmisor son semejantes a los que mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso autnomo (bsicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes de tratar estos puntos es necesario decir que las tcnicas de las que actualmente disponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente burdas. Querramos saber lo que sucede en una fraccin de la clula que mide millonsimas de milmetro y los instrumentos que tenemos slo detectan porciones ms grandes. A medida que estos instrumentos se acercan ms a lo pequeo, requieren que el objeto a examinar sea lo ms puro (o concentrado) posible, si es que queremos distinguirlo de otros objetos (o molculas) igualmente diminutos. Ya sea con electrodos pequesimos o con procedimientos de purificacin y enriquecimiento de "jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar de estas limitaciones, ha sido posible averiguar muchos elementos de la funcin sinptica. Se han utilizado tcnicas de citoqumica y de fraccionamiento subcelular con bastante xito, las cuales han permitido aislar estos componentes y as estudiarlos. Recordemos nuevamente los criterios:

a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinpticas y en las neuronas de donde estas terminales provienen. Hay varios implcitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos. Si decimos que una sustancia debe estar presente en algn sitio, significa que su distribucin y concentracin son particulares. Varios transmisores fueron descubiertos al detectarlos en el tejido nervioso en concentraciones particularmente elevadas. Se pens que si se concentraban tanto en un solo sitio, algo tendran que ver con la funcin de tal sitio. Si decimos que all se localiza y concentra, entonces pensaramos que la sustancia en cuestin tambin debera producirse (sintetizarse) en la neurona que suponemos libera ese transmisor. sto quiere decir que tambin tendramos que identificar los componentes celulares necesarios para su fabricacin (enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno de los mecanismos de in activacin). Finalmente, si seccionamos o lesionamos una va o ncleo neuronal, esperamos que el transmisor en cuestin desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales. b) El transmisor debe liberarse de la terminal presinptica por estimulacin nerviosa. Aqu se incluyen los procesos necesarios para esta liberacin, como la existencia de transportadores del transmisor desde el citoplasma al sitio de liberacin, lo cual implica a molculas que interactan con el esqueleto celular (una red de estructuras que dirige el trnsito de sustancias al interior de la clula) y otras que permiten que la membrana celular pueda abrirse para expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo mismo, los canales inicos por los cuales este ion penetra a la terminal. c) Identidad de accin. sta ha sido considerada el criterio principal para tratar a una sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos de la sustancia en cuestin, cuando sta se aplica al sitio de estudio, deben ser idnticos a aquellos producidos por la estimulacin de la terminal presinptica. El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca los mismos cambios inicos que la estimulacin sinptica directa; (sea con electricidad o qumicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la terminal o neurona postsinptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una sustancia que antagonice especficamente al transmisor natural. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulacin elctrica como los de la sustancia en cuestin, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe identidad de accin. Al aplicar diversas tcnicas de marcado neuroqumico se han identificado vas nerviosas que tienen neurotransmisores especficos, a partir de neuronas que los sintetizan y envan sus proyecciones hacia lugares distantes del sistema nervioso. Gracias a tcnicas que utilizan anticuerpos dirigidos a las enzimas de sntesis de los diversos neurotransmisores, los cuales se conjugan con otras sustancias que fluorescen o que se colorean, se ha podido determinar el curso de las fibras de estas neuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas de ellas. Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos de transmisores, los cuales pueden liberarse juntos o independientemente. Un ejemplo de identificacin de un transmisor lo constituye la acetilcolina en la unin nervio-msculo. La estimulacin del nervio motor libera acetilcolina; existen los mecanismos para su sntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal; el msculo contiene receptores especficos para la acetilcolina; los efectos de la estimulacin nerviosa o los de la aplicacin externa de esta sustancia dan lugar a los mismos cambios inicos a nivel de la fibra muscular (la postsinapsis, en este caso) y existen las enzimas necesarias para su metabolismo. En el caso del SNC el problema se complica por la gran densidad de neuronas y sobre todo de terminales, adems del factor que mencionbamos de coexistencia de varios transmisores en la misma

terminal. A pesar de estas limitaciones, existen pruebas acerca de varias sustancias que permiten que las consideremos como neurotransmisores centrales. Hagamos una revisin de las principales. ACETILCOLINA Ya vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisin neurohumoral (los experimentos de Loewi en los aos 20). A pesar de que conocemos esta sustancia desde hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central, por falta de tcnicas adecuadas. Est bien establecido que la acetilcolina es el transmisor a nivel de la unin neuromuscular y en muchas reas del SNA. La distribucin y concentracin de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que tambin all podra tener una funcin. Y finalmente, el efecto neurolgico de varias drogas que se saba interactuaban con la acetilcolina sugera que se podra tratar de un transmisor. En los aos 50, John Eccles y sus colaboradores demostraron que un tipo particular de neurona de la mdula espinal, la clula de Renshaw, era sensible a antagonistas colinrgicos y a la misma acetilcolina. La clula de Renshaw es inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), as sabemos que en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principio de Dale, que postula que una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus terminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se renen casi todos los criterios necesarios para considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado que la acetilcolina se encuentra en otras reas del SNC y que muchas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia.

FIGURA V.IA. Las vas de los neurotransmisores: noradrenrgicos (en azul) y dopaminrgicos (en amarillo). Las letras A indican la localizacin de grupos neuronales que sintetizan el neurotransmisor. La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y de la acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a travs de varios pasos metablicos que ocurren en las mitocondrias. La enzima que une estas dos molculas para producir acetilcolina es la colina- acetiltransferasa (vase la figura V2.). Las enzimas que destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se ha visto que existen varias colinesterasas, y que diversas reas cerebrales pueden contener niveles diferentes de ellas. VAS COLINRGICAS CENTRALES La primera va colinrgica demostrada a nivel del SNC fue la que se forma con fibras colaterales del axn de las motoneuronas espinales (llamadas colaterales recurrentes, porque salen del mismo axn y retornan en direccin al cuerpo neuronal) hacia la clula de Renshaw. Esta clula, al activarse por estas recurrentes, inhibe a la motoneurona, constituyendo as un circuito de retroalimentacin negativa. A niveles superiores ha sido ms difcil hacer los mapas de las vas colinrgicas, por la ausencia de marcadores de las mismas. Hace aos se utilizaron tcnicas histoqumicas para hacer que la acetilcolinesterasa reaccionara con ciertos colorantes, y as sealar su presencia. Actualmente se utilizan anticuerpos contra la enzima que participa en la sntesis de la acetilcolina, la colina-acetiltransferasa, asociados a otras molculas que pueden marcarse para ser vistas por microscopa. La inervacin colinrgica central se distribuye ampliamente, sea por medio de interneuronas (neuronas contenidas en un ncleo, y que no envan sus prolongaciones axnicas fuera de l) o por vas largas que se ramifican. Entre estas ltimas estn las fibras que nacen del ncleo basal de Meynert (llamado magnocelular en la rata), localizado a lo largo de la porcin basal del cerebro anterior y que, por una parte, enva prolongaciones a la corteza cerebral en forma difusa y, por la otra, a grupos de neuronas situados en el tallo cerebral que se proyectan hacia estructuras como el tlamo, la formacin reticular y los ncleos cerebelosos y vestibulares, adems de hacia varios nervios craneales (como el vago, del que ya hablamos).

FIGURAV.IB. Las vas de neurotransmisores: serotoninrgicos (en rojo) y colinrgicos (en verde). Se indican los principales ncleos de origen de dichas vas. Existen neuronas que responden a la acetilcolina en muchas partes del cerebro, y de acuerdo con la regin que se estudie, este neurotransmisor puede tener efectos excitadores o inhibidores. Los receptores colinrgicos han sido divididos en dos tipos: los muscarnicos y los nicotnico. Estos trminos se refieren a los efectos de la muscarina, sustancia proveniente de un hongo (Amanita muscaria) que tiene efectos similares a los de la nicotina, contenida en el tabaco, y de la acetilcolina. La muscarina, en general, estimula los receptores colinrgicos, mientras que la nicotina primero los estimula y despus los bloquea. Los receptores colinrgicos Como vimos, existen dos familias de receptores colinrgicos: los muscarnicos y el nicotnico. Hasta la fecha, se han descrito cinco subtipos de receptores muscarnicos (que llamaremos M1 a M5). La ocupacin de todos ellos produce respuestas relativamente lentas (de 100 a 250 milisegundos de duracin), mediadas directamente por receptores ionotrpicos (canales de K+, Ca2+ o Cl-) o por segundos mensajeros (la familia de protenas G). Dependiendo del tipo celular participante, se obtendrn respuestas excitatorias o inhibitorias. La identificacin de estos subtipos de receptor ha sido posible gracias a que se cuenta con antagonistas de algunos de ellos, y a tcnicas de biologa molecular por medio de las cuales se han aislado cadenas de aminocidos particulares de cada subtipo.

FIGURA V.2. La sinapsis colinrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera acetilcolina. El neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor: la colina, junto con la acetilcoenzima A (AcCoA), a travs de la enzima colina-acetilasa (I), hacia acetilcolina (AC). Esta puede almacenarse en vesculas (2) o liberarse directamente (3). Una vez fuera de la terminal sinptica, la acetilcolina puede ocupar sitios receptores (R) en otra clula (4), en ella misma autorreceptores, AR(5), recaptarse (6) o metabolizarse por colinesterasas(7) hacia colina y acetato. Habamos mencionado la utilidad que tuvo el axn gigante de calamar en los estudios sobre la generacin y la conduccin del impulso nervioso. En el campo de la transmisin colinrgica se tuvo la suerte de contar con otra preparacin marina para investigar, esta vez, el receptor colinrgico. Se trata de la llamada electroplaca. Se encuentra en peces y anguilas elctricas y corresponde a la placa neuromuscular de los vertebrados. En este caso, el nervio motor tambin libera acetilcolina, la cual interacta con su receptor. Slo que en lugar de producirse una contraccin muscular, hay una descarga elctrica. En estos animales las descargas sirven no slo para defenderse o atacar, sino tambin para comunicarse y para marcar territorios. La gran ventaja que ofrecen estas electroplacas es su abundancia de receptores colinrgicos. Y gracias a esta abundancia se pudieron obtener preparaciones ricas en receptor en las cuales estudiar su estructura y funcin. A partir de experimentos bioqumicos y electrofisiolgicos se ha visto que la acetilcolina puede liberarse no slo a partir de vesculas sinpticas, sino tambin directamente del citoplasma de la terminal. El grupo de Y. Israel, en Francia, ha descrito la presencia de una protena citoplsmica que se encarga de liberar la acetilcolina al medio extracelular. La han llamado mediatforo. En cuanto al receptor nicotnico, aislado del rgano elctrico, se ha podido marcar y aislar por el descubrimiento de sustancias contenidas en venenos de cobras de la India (bungarotoxina). Gracias a ellos, y a tcnicas inmunolgicas, se han identificado al menos cuatro subtipos de receptor, de acuerdo con su localizacin en el organismo. Mecanismos y funciones colinrgicas

Se ha relacionado a la acetilcolina con funciones mnsicas (las ligadas a la memoria), as como en la transmisin del dolor, el calor y los sabores. Tambin en la regulacin de los movimientos voluntarios y el control del ciclo sueo-vigilia. Muchas de las pruebas que originaron estas hiptesis funcionales se obtuvieron por el uso de agonistas (sustancias que imitan el efecto de la sustancia en cuestin) y antagonistas colinrgicos. Por ejemplo, la oxotremorina y la arecolina, agonistas muscarnicos, producen temblor que se bloquea con atropina, antagonista muscarnico por excelencia. La nicotina tambin produce temblor, pero no puede antagonizarse con atropina. Esto sugiere que ambos tipos de receptor (muscarnico y nicotnico) participan en el temblor. Tambin se ha visto que microinyecciones de agonistas colinrgicos en el tallo cerebral pueden afectar el ciclo sueo-vigilia. De estos aspectos funcionales hablaremos ms adelante, cuando tratemos las drogas utilizadas en la enfermedad de Parkinson y de frmacos que inducen sueo (los hipnticos). En ciertas enfermedades neurolgicas, claramente se han identificado anticuerpos contra el receptor colinrgico del msculo esqueltico, como en casos de pacientes con miastenia gravis. En otros padecimientos cerebrales, el papel de la acetilcolina es menos claro, aunque de acuerdo con los efectos de agonistas y antagonistas, se ha propuesto que participa en padecimientos como la corea de Huntington, y las enfermedades de Parkinson y Alzheimer. De estas alteraciones hablaremos ms adelante. Mencionemos finalmente, que muchos insecticidas y algunos gases utilizados en situaciones de guerra deben sus acciones a los efectos antagnicos irreversibles de la acetilcolinesterasa. NORADRENALINA Y ADRENALINA Ests sustancias pertenecen al grupo de las catecolamina, que tambin incluyen a la dopamina. Las catecolamina Antes mencionamos que en el SNA han sido utilizados los extractos de glndula suprarrenal para producir respuestas fisiolgicas (de all el trmino adrenalina). No fue sino hasta 1946 cuando se identific el verdadero transmisor de los nervios de la divisin simptica del SNA: la noradrenalina. A diferencia de la acetilcolina, las catecolamina muestran una distribucin bastante desigual en el sistema nervioso, es decir, hay reas donde son muy abundantes y en otras son muy escasas. En los aos 60, dos grupos de investigadores suecos descubrieron que si se exponan tejidos nerviosos congelados al vapor de formaldehdo caliente (entre 60 y 80C) se lograba que las catecolamina emitieran fluorescencia. De esta manera, por primera vez en la historia de la neurotransmisin, se pudo avanzar en la delimitacin de vas y en aspectos morfolgicos de las neuronas catecolaminrgicas. Se vio que una sola neurona poda tener terminales hasta de 10 a 20 cm de distancia del soma, y que stas mostraban varicosidades (al microscopio aparecan cmo un rosario) ricas en fluorescencia. Estudios ms detallados mostraron despus, que las tres principales catecolamina (adrenalina, noradrenalina y dopamina) se distribuan en forma diferente en el interior del sistema nervioso, y que en ciertas reas eran ms abundantes unas que otras. Actualmente conocemos con bastante detalle cmo se forman las catecolamina en el interior del cerebro, en las clulas croma fines (de la glndula suprarrenal) y en los nervios y ganglios del sistema simptico. A partir del aminocido l- tirosina, la enzima tirosina-hidroxilasa (TH) lo convierte en DOPA (dihidroxifenilalanina) y sta se transforma, por la DOPA-descarboxilasa, en dopamina, sta a su vez puede transformarse, en aquellas clulas que contengan la enzima dopamina-b- hidroxilasa (DBH), en noradrenalina. La noradrenalina puede convertirse en adrenalina por otra transferencia de metilos, a cargo de la fenil-etanol-amina-Nmetiltransferasa (PNMT). La noradrenalina, a su vez, inhibe a la tirosina-hidroxilasa, funcionando as como seal de interrupcin de la sntesis. A este mecanismo se le conoce como "inhibicin por producto final". Estas vas metablicas se ilustran en las figuras V.3 y V.4.

FIGURA V.3. La sinapsis noradrenrgica. Esquema de una sinapsis que sintetiza, acumula y libera noradrenalina o norepinefrina (NE). El neurotransmisor proviene de la conversin del aminocido precursor, la tirosina, a travs de varios pasos enzimticos, hasta noradrenalina: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA- descarboxilasa la convierte en dopamina (2), y la dopamina -b- hidroxilasa en noradrenalina (3). sta puede almacenarse junto con otras protenas sinpticas y con ATP (4) para de all liberarse, directa o indirectamente (5). Una vez liberado, el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (6), metabolizarse por la enzima catecol -O- metiltransferasa (COMT) (7), recaptarse (8) para su eventual reutilizacin u ocupar autorreceptores (AR) (9). La tirosina-hidroxilasa parece ser el paso limitante de todas estas reacciones. Es decir, se trata del paso enzimtico crtico en la sntesis de las catecolaminas. Si queremos aumentar sus niveles, tendremos que aumentar los volmenes de la enzima. Estos cambios dependen, por un lado, de la cantidad de enzima y del sustrato (la molcula sobre la cual acta la enzima), de la disponibilidad de los llamados cofactores (como las vitaminas, que funcionan como "ayudantes" de las enzimas) y, por otro, de la intensidad y patrn de activacin nerviosa. Las catecolaminas se almacenan en vesculas que se transportan desde el cuerpo celular hasta las terminales. La liberacin del neurotransmisor parece efectuarse no solamente en stas, sino tambin en las varicosidades de las fibras catecolaminrgicas. Muchas de esas varicosidades no estn asociadas a terminales postsinpticas, por lo que se ha sugerido que puede haber liberacin "extrasinptica" del neurotransmisor. Esta liberacin podra contribuir a la existencia de niveles cambiantes de catecolaminas en el espacio extracelular, con posibilidad de inducir efectos a distancia y sobre un gran nmero de estructuras cerebrales. Es lo que se ha llamado "transmisin de volumen" en el sistema nervioso y, aunque an est sujeto a controversia, se trata de un interesante concepto que podra tener relacin con estados cerebrales "difusos" como el sueo, la vigilia o la atencin selectiva. La liberacin de catecolaminas se regula por la existencia de autorreceptores en la terminal presinptica, los cuales responden a la concentracin del neurotransmisor en la sinapsis. Los nervios adrenrgicos parecen tener varios tipos de autorreceptores. Unos responden a las mismas catecolaminas, mientras que otros lo hacen a diferentes neurotransmisores. Esto agrega posibilidades de regulacin del trnsito sinptico y ofrece tambin oportunidades de intervencin farmacolgica. En lo que respecta al metabolismo de las catecolaminas, tanto la dopamina como la noradrenalina se degradan por la monoaminooxidasa (MAO) y la catecol-O-metiltransferasa (COMT), en cido homovanlico (HVA) y cido dihidroxifenilactico (DOPAC). Ambos metabolitos pueden cuantificarse en el lquido cefalorraqudeo u orina para tener un ndice de actividad catecolaminrgica. Quizs el lector se encuentre un poco abrumado con tantos nombres y detalles. Pero si se quiere entender, al menos un poco, lo que algunas drogas hacen en el cerebro, es mejor tener a la mano la informacin necesaria. Un par de ejemplos: a sujetos con Parkinson, que como veremos tienen deficiencia de dopamina cerebral, se les administra no slo su precursor (la L-DOPA), sino tambin inhibidores de la descarboxilasa (la enzima que, como acabamos de ver, la destruye), para aumentar su efecto. Los inhibidores de la MAO se utilizan clnicamente como antidepresivos. Los receptores adrenrgicos Como consecuencia del desarrollo de agonistas y antagonistas catecolaminrgicos especficos se ha podido establecer la existencia de varios tipos de receptores adrenrgicos. Clsicamente se les ha dividido en dos familias: los a y los b- adrenrgicos. Ahora se sabe que al interior de estas familias existen otros subtipos. As, se conocen hasta la fecha tres tipos de receptores b (I, 2 y 3), cuatro a- I (A, B, C, y D) y tres a-2 (A, B y C), de acuerdo con sus efectos sobre las llamadas protenas G, aunque este nmero puede aumentar. Las protenas G representan una familia de segundos mensajeros (vase la figura VII.2) que traduce la seal dada por la ocupacin del receptor de membrana al lenguaje neuronal intracelular a travs de la activacin o inhibicin enzimtica. As tendremos protenas G estimuladoras y protenas G inhibidoras.

En el SNC, se ha asociado la presencia de receptores a- I, a-2 y b-I con neuronas, y los b-2 con la gla y clulas vasculares. Los receptores adrenrgicos estn sujetos a varios tipos de regulacin. Su nmero puede aumentar o disminuir, lo mismo que su sensibilidad a frmacos (p. ejem., despus del uso crnico). Vas noradrenrgicas Se ha podido determinar la distribucin de fibras y cuerpos celulares con contenido catecolaminrgico. Es un sistema de transmisin notable: se origina en reas muy circunscritas del tallo cerebral y enva ramificaciones a todas las reas del cerebro, cerebelo y mdula espinal que se han estudiado. Esta proyeccin amplia hace que sus influencias sean generalizadas (vase la figura V.I). Las principales fibras noradrenrgicas nacen de dos sitios principales del tallo cerebral: el locus coeruleus y el rea tegmental lateral. El locus coeruleus se encuentra en la porcin ms inferior del tallo cerebral. En el ser humano est constituido por aproximadamente 12 000 neuronas en cada lado del cerebro. Estas neuronas dan lugar a cinco haces de fibras principales, que llegan al tlamo, hipotlamo, hipocampo, bulbo olfatorio, y muchas otras reas, para eventualmente terminar en la corteza cerebral. Neuronas noradrenrgicas A partir del momento en que se identific y aisl la enzima que convierte la noradrenalina en adrenalina (la PNMT), se crearon anticuerpos contra ella para as localizarla en el sistema nervioso. Se encontraron dos grupos principales de neuronas que contienen esta enzima (y que, por tanto, pueden elaborar adrenalina) tambin a nivel del tallo cerebral inferior y lateral. Estas clulas estn asociadas a centros de regulacin autnoma de funciones respiratorias, cardiovasculares y viscerales, por una parte, y por otra, a estructuras hipotalmicas ms anteriores. DOPAMINA Hasta hace relativamente poco tiempo, se pensaba que la dopamina era slo un producto intermedio del metabolismo de las catecolaminas. Sin embargo, al observarse que la distribucin cerebral de la dopamina y la noradrenalina eran francamente diferentes y que la primera era mucho ms abundante que la segunda, se le empez a considerar ms seriamente como un neurotransmisor aparte. El refinamiento de las tcnicas anatmicas (p. ejem., histofluorescencia) mostr que gran parte de la dopamina cerebral se concentraba en los ganglios basales (vase el captulo II), concluyendo entonces que esta sustancia podra tener algo que ver con el control del movimiento y patologas como la enfermedad de Parkinson. La dopamina, como el resto de las catecolaminas, se sintetiza a partir de la l- tirosina, que debe ser transportada hacia el cerebro a travs de la barrera hematoenceflica hasta la neurona dopaminrgica. All, la enzima tirosina-hidroxilasa la transformar en 1-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), y la DOPA-descarboxilasa a dopamina. Si queremos aumentar los niveles cerebrales de dopamina es necesario aumentar la concentracin de DOPA, que normalmente es bastante baja. No se obtiene tal efecto aumentando los niveles de l- tirosina, que ya de por s son relativamente elevados.

FIGURA V.4. La sinapsis dopaminrgica. La dopamina (DA) se sintetiza a partir de la tirosina, a travs de los mismos pasos enzimticos que la sinapsis noradrenrgica: la tirosina-hidroxilasa (TH) convierte la tirosina en DOPA (I); la DOPA-descarboxilasa la convierte en dopamina (2). La DA puede almacenarse (3) para de all liberarse (4). Una vez liberado el neurotransmisor puede ocupar receptores postsinpticos (5), metabolizarse, recaptarse (6) u ocupar autorreceptores (AR) (7). Dentro de la terminal, la DA puede metabolizarse por la monoamino-oxidasa mitocondrial (8).

Vas dopaminrgicas centrales Se han descrito tres sistemas dopaminrgicos principales en el cerebro: a) El sistema negro-estriado, donde los cuerpos celulares se hayan localizados en la sustancia negra y sus axones proyectan hacia el neoestriado (ncleos caudado y putamen). Se considera parte del llamado sistema extrapiramidal. b) El sistema mesolmbico y mesocortical, que se origina en el rea tegmental ventral del mesencfalo, y enva sus axones hacia estructuras estriatales, lmbicas y corticales, y c) El sistema tuberoinfundibular, con fibras relativamente cortas que nacen en el hipotlamo (ncleo arcuato y periventricular) y terminan en la hipfisis (lbulo intermedio) y la eminencia media. Existen tambin interneuronas dopaminrgicas en la retina, el bulbo olfatorio y el hipotlamo. Los receptores dopaminrgicos Hay varias formas de clasificar a los receptores dopaminrgicos (de hecho a todos los receptores de inters farmacolgico). Una de ellas es por su localizacin: a) receptores de las clulas no dopaminrgicas: por definicin, receptores postsinpticos, y b) receptores de clulas dopaminrgicas, tambin llamados autorreceptores, pues responden al mismo neurotransmisor liberado por la neurona. Los receptores dopaminrgicos postsinpticos se han clasificado en dos grandes grupos, dependiendo de sus efectos en una enzima llamada adenilato-ciclasa. Esta enzima es parte de la familia de los segundos mensajeros (vase la figura VII. 2), y est encargada de aumentar los niveles intracelulares del adenosina monofosfato cclico (AMPc), compuesto que sirve para activar sistemas enzimticos ligados ms directamente a los efectos biolgicos. As; los receptores D1 estimulan la adenilato-ciclasa, mientras que los D2 la inhiben. El receptor D1 es aproximadamente lo veces menos sensible a la dopamina que el D2, y como veremos despus, estas diferencias de sensibilidad se correlacionan con la potencia de drogas tranquilizantes. Ambos tipos de receptores han sido encontrados en las reas de proyeccin dopaminrgica, aunque es posible que se localicen en clulas diferentes. En el estriado la activacin de los receptores dopaminrgicos disminuye la actividad de la va estriado-negral (la que regresa al sitio de origen de la va dopaminrgica nigroestriada), constituyendo as un sistema de retroalimentacin negativa. Es importante mencionar que la exposicin prolongada a agonistas o antagonistas dopaminrgicos puede producir cambios importantes en la sensibilidad del receptor. En relacin con los autorreceptores, stos pueden existir en cualquier nivel de la neurona dopaminrgica para regular su actividad. As, los localizados en la regin somatodendrtica disminuyen la frecuencia de generacin de potenciales de accin, mientras que la estimulacin de los autorreceptores a nivel de la terminal sinptica inhibe la sntesis y liberacin del neurotransmisor. Ambos tipos de autorreceptores son, en su mayora, del tipo D2 (por tanto, varias veces ms sensibles al neurotransmisor que los D1). Existen diferencias farmacolgicas tanto entre los receptores D1 y D2 como entre los autorreceptores. Mencionemos, para terminar, que tcnicas recientes de neurobiologa molecular han permitido identificar subtipos de receptor Dopaminergico. As, se han descrito cuatro subtipos del receptor D2 y dos subtipos del D1. Quiz la lista se extienda en el futuro. Como veremos despus, los receptores dopaminrgicos participan en gran nmero de efectos farmacolgicos, incluyendo los de agentes tranquilizantes, antidepresivos, antiparkinsonianos y estimulantes y en patologas neurolgicas y psiquitricas serias, como la enfermedad de Parkinson ya mencionada, la esquizofrenia y en fenmenos de adiccin a drogas. SEROTONINA

Desde el punto de vista histrico, la serotonina (cuyo nombre qumico es 5- hidroxitriptamina o 5-HT) ha sido el neurotransmisor que ms ha influido en el campo de la neuropsiquiatra. La mayora de los llamados alucingenos posee efectos serotoninrgicos, adems de cierto parecido estructural con la serotonina misma. Cuando se detect la presencia de la 5-HT en el cerebro aparecieron las teoras que relacionaban a este neurotransmisor con varias formas de enfermedades mentales. Aunque existe serotonina en todo el cuerpo, sta no atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que el cerebro produce la propia. La sntesis depende del aporte de un aminocido, el triptfano, proveniente de la dieta (por lo que sus niveles cerebrales dependen, en parte, de los alimentos). El siguiente paso en la sntesis de serotonina es la hidroxilacin (adicin de un grupo OH) del triptfano, para dar lugar al 5 hidroxitriptfano. La enzima responsable de esta reaccin es la triptfano hidroxilasa. Existe la pclorofenilalanina que bloquea justamente a esta enzima, y que ha sido de gran utilidad en investigacin. La administracin de esta sustancia puede disminuir el contenido cerebral de serotonina en casi 80%. Estas manipulaciones se han hecho para investigar las funciones en las que participa este neurotransmisor, y que estudiaremos ms adelante. La serotonina se obtiene por descarboxilacin del 5- hidroxitriptfano, reaccin que sucede rpidamente, a medida que el precursor inmediato se encuentra disponible. La serotonina se metaboliza por medio de la monoaminooxidasa (MAO) y el producto detectable de este catabolismo es el cido 5-hidroxi-indolactico (5HIAA). Existen varios mecanismos por los cuales se regula la sntesis, liberacin y metabolismo de la serotonina, y varios de ellos son sensibles a drogas de uso clnico. Vas serotoninrgicas centrales Por medio de tcnicas de histofluorescencia (mismas que se utilizan para la visualizacin de las catecolaminas) se han podido identificar ncleos serotoninrgicos en el interior del sistema nervioso (vase la figura V.I).

FIGURA V.5. La sinapsis serotoninrgica. La sertino (5- hidroxitriptamina) (5-HT) se sintetiza a partir del triptfano, el cual se convierte en 5 - hidroxitriptfano por la enzima triptfano-hidroxilasa. La 5-HT puede almacenarse en vesculas (2) y/o liberarse (3). Una vez liberada, puede ocupar receptores postsinpticos (4), recaptarse (5), ocupar autorreceptores (6) o metabolizarse por la MAO mitocondrial (7) hacia cido 5 hidroxiindolactico (5HIAA). Sin embargo, cuando se aplican a la 5-HT, la sensibilidad de estas tcnicas es mucho menor que con las catecolaminas, por lo que ha resultado difcil el mapeo de las fibras serotoninrgicas. Para ello se ha tenido que tratar previamente a los animales con altas dosis de triptfano, adems de con inhibidores de la MAO, buscando aumentar al mximo los niveles de la amina. As, se ha observado que las clulas serotoninrgicas se concentran en la parte media del tallo cerebral, agrupndose en nueve ncleos principales, conocidos como complejo nuclear del raf. A partir de estos ncleos nacen fibras que llegan a prcticamente todo el sistema nervioso (ganglios basales, hipotlamo, tlamo, hipocampo, sistema lmbico, corteza cerebral, cerebelo y mdula espinal). Los ncleos ms anteriores (en animales) proyectan hacia las partes ms rostrales (hacia adelante), mientras que las ms posteriores envan sus fibras hacia las reas del tallo cerebral y la mdula. A travs de estas proyecciones, la serotonina participa en el control de los estados de sueo y vigilia, el nimo, las emociones, el control de la temperatura,

la dieta, la conducta sexual, algunos tipos de depresin, conducta suicida y ciertos estados alucinatorios inducidos por drogas. Los receptores serotoninrgicos La respuesta obtenida despus de estimular los ncleos serotoninrgicos puede consistir, por un lado, en una inhibicin (hiperpolarizacin membrana) provocada por aumento de la permeabilidad (conductancia) al K+, o por el otro, en aumento de la frecuencia de disparo (as se le llama al incremento en la ocurrencia de los potenciales de accin) por disminucin de la conductancia al K+. A partir de estos estudios fisiolgicos y de otros farmacolgicos en los que se han empleado diferentes antagonistas, se ha sugerido la existencia de varios subtipos de receptores a la serotonina. Se han descrito tres tipos principales de receptor: el 5-HT1, el 5-HT2 y el 5-HT3. Y stos, a su vez, se han subdividido en cuatro subtipos del 5-HT1 (de la A a la D), dos del 5-HT2 (A y B) y, hasta ahora, uno del 5HT3. De ellos, la mayora son postsinpticos, pero al menos dos de ellos (el 5-HT1B y el 5-HT1D) pueden ser autorreceptores, modulando la liberacin del neurotransmisor. La ocupacin de receptores postsinpticos produce sus efectos a travs de segundos mensajeros ligados a la fosforilacin de molculas intracelulares y, en algunos casos, por acoplamiento con canales inicos de calcio. Aminocidos El sistema nervioso contiene gran cantidad de aminocidos extremadamente activos para lograr el funcionamiento neuronal. Durante muchos aos no se saba si estas sustancias eran activas en s o slo representaban precursores de protenas (recordemos que todas las protenas estn hechas de aminocidos). Ahora sabemos que estas pequeas molculas son las principales responsables de la conduccin nerviosa rpida en el sistema nervioso. Aminocidos inhibidores: el GABA y la glicina El GABA es el neurotransmisor inhibidor predominante del SNC en su parte supraespinal (grosso modo, la porcin intracraneal). En los aos 50 y gracias a tcnicas neuroqumicas ms sensibles, se observ que el GABA (g- aminobutirato) no slo estaba en el cerebro, sino que adems era el rgano que ms GABA contena. El GABA se forma a partir de otro aminocido tambin abundante en el cerebro: el 1- glutamato. Paradjicamente, este precursor es, a su vez, neurotransmisor, pero esta vez excitador. La enzima que hace esta conversin es la glutamato-descarboxilasa (GAD), de la que se han encontrado dos formas diferentes; ambas producen GABA y estn codificadas en diferentes genes; sin embargo, no sabemos an el porqu. La GAD necesita para su funcionamiento de vitamina B6 (fosfato de piridoxal).

FIGURA V.6. La sinapsis GABArgica. El cido y aminobutirato (GABA) se sintetiza a partir del glutamato a travs de una descarboxilasa (1), la glutamato-des-carboxilasa (GAD). El GABA puede liberarse hacia el espacio sinptico directamente o desde almacenes vesiculares (2). Una vez fuera de la terminal, el GABA puede ocupar receptores postsinpticos (3), los cuales se han clasificado en tipo A (GABAA) o el tipo B (GABAB). El aminocido puede recaptarse (4), ocupar autorreceptores (AR), que usualmente son tipo B (5), o metabolizarse por la transaminasa del GABA (GABA-T) (6). El GABA ha satisfecho los criterios requeridos para considerarlo como neurotransmisor en la unin neuromuscular de crustceos, como el acocil (lo cual resulta una buena indicacin de que tambin puede serlo en mamferos, porque si no dnde quedara la evolucin?) En esta preparacin, el GABA produce los mismos efectos que los de la estimulacin del nervio correspondiente y la potencia para inducir inhibicin producida por extractos de nervio se correlaciona con el contenido de GABA del extracto. Finalmente, tanto el GABA como la estimulacin del nervio producen un potencial inhibitorio (una hiperpolarizacin) por

aumento de la conductancia al cloro. Ambos efectos pueden ser bloqueados por el mismo antagonista, la bicuculina. Las neuronas GABArgicas muestran una distribucin difusa, lo que sugiere que funcionan como interneuronas. Existen, sin embargo, algunas vas GABArgicas algo ms largas como la estriadonigral y la cerebelo-vestibular. Existen numerosas sustancias que interactan con receptores GABArgicos. Todas las que interfieren con su funcionamiento producen aumento de la excitabilidad cerebral hasta el punto de producir crisis convulsivas. Sustancias que producen sueo (los barbitricos), o que se utilizan como ansiolticos (las benzodiazepinas), actan en buena parte porque favorecen la transmisin GABArgica (vase la figura XVIII.I). Se han descrito dos tipos de receptor del GABA: el GABAA y el GABAB. El agonista especfico para el primero es el muscimol, y el antagonista la bicuculina. Para el receptor GABAB, el agonista especfico es el baclofn y el antagonista el faclofn (o el saclofn). Como dijimos, la ocupacin del receptor GABAA por un agonista produce aumento de la permeabilidad membranara al cloro. En cambio, la activacin del receptor GABAB da lugar a la activacin de segundos mensajeros de la familia de las protenas G. El otro neurotransmisor inhibidor de importancia, particularmente en el tallo cerebral y la mdula espinal, es la glicina. Su efecto es similar al del GABA: hiperpolarizacin (inhibicin) por aumento de la conductancia al cloro. Esta inhibicin puede ser antagonizada por la estricnina, otra sustancia convulsivante. Aminocidos excitadores: el glutamato y el aspartato Estas sustancias se encuentran particularmente concentradas en el sistema nervioso, y ejercen potentes efectos excitadores sobre la actividad neuronal. Durante la ltima dcada se ha producido muchsima informacin relativa a la neurobiologa de la transmisin glutamatrgica, gracias al desarrollo de sustancias con propiedades agonistas y antagonistas de los diferentes subtipos de receptor del glutamato. Algunas de ellas se han aislado del reino vegetal y muestran potentes efectos despolarizantes: el cido quisculico, obtenido de semillas, el cido ibotnico, aislado de hongos, y el cido kanico, proveniente de algas marinas. Este ltimo es cerca de 50 veces ms potente que el glutamato mismo, y su inyeccin intracerebral produce destruccin selectiva de cuerpos neuronales. Este efecto neurotxico ha sido utilizado a nivel experimental para inducir lesiones en sistemas de los cuales queremos averiguar su funcin. Al eliminarlos y estudiar los dficit que aparecen, podemos inferir el tipo de funcin en los que participan. La ventaja de este tipo de lesiones neuroqumicas sobre las elctricas (en las que se produce una destruccin localizada mediante corriente elctrica) radica en que las neurotoxinas afectan nicamente los cuerpos celulares del rea, ya que los axones y las fibras nerviosas son relativamente resistentes al kainato, mientras que la corriente elctrica afecta todos los elementos del rea en cuestin. Por otra parte, se ha relacionado esta neurotoxicidad, que induce prdida neuronal, con la patologa de la epilepsia y enfermedades cerebro vasculares. En ambos casos, se ha detectado aumento de la concentracin extracelular de glutamato despus de crisis convulsivas o accidentes isqumicos (por falta de irrigacin sangunea) o hipxicos (por falta de oxgeno). Parte de las pruebas de estos hallazgos radican en el uso de antagonistas del receptor del glutamato, que han mostrado proteger a las neuronas de este tipo de patologas. Finalmente, se ha relacionado al glutamato con un tipo de memoria, representado por el fenmeno conocido como potenciacin a largo plazo, a nivel de la sinapsis. Todos estos factores han contribuido a estimular la investigacin sobre los aminocidos excitadores. Hasta la fecha, se han descrito al menos cinco subtipos de receptor del glutamato. Tres de ellos se han definido por los efectos excitatorios (despolarizantes) de agonistas especficos: N-metil-D-aspartato (NMDA) kainato y quiscualato (o AMPA, el nombre de otro agonista ms especfico) y por los de sus antagonistas especficos. Un cuarto receptor, el del I-2.-amino-4-fosfonobutirato (AP4) que parece representar a un autorreceptor inhibidor. Y un quinto receptor, activado por el cido transa mino-ciclo pentano-di carboxlico (ACPD) y que constituye un receptor metabotrpico, pues tiene efectos sobre el metabolismo de los derivados fosfatados intracelulares.

Las tcnicas modernas de neurobiologa molecular han permitido obtener informacin sobre las caractersticas fisicoqumicas del receptor as como de sus interacciones con otras sustancias. Se ha visto, por ejemplo, que la glicina, aminocido con propiedades inhibidoras (como vimos antes), a concentraciones muy bajas, facilita los efectos del NMDA (excitadores), y que drogas como la ketamina (agente anestsico) y la fenciclidina (droga que produce alucinaciones), son antagonistas del receptor al NMDA. Dada la ubicuidad de los receptores del glutamato, ha resultado difcil establecer con precisin vas nerviosas que utilicen preferentemente a este aminocido como neurotransmisor; pero existen pruebas de que gran nmero de fibras cuya estimulacin elctrica produce excitacin a nivel de las estructuras a las que proyecta, son de carcter glutamatrgico. El aspartato, otro aminocido relacionado, podra tener tambin sus vas especficas, as como efectos particulares y separables de los del glutamato.

FIGURA V.7. La sinapsis glutamatrgica. El glutamato (GLU), aminocido excitador por excelencia, se capta directamente de la sangre y el espacio extracelular o atravs de glucosa y la conversin metablica en la terminal presinptica (I). Desde all puede liberarse directamente o desde almacenes vesiculares (2). El GLU puede ocupar receptores postsinpticos neuronales o gliales (3) de tres tipos diferentes, denominados de acuerdo con la sustancia que interacta con ellos en forma ms especfica: los receptores al NMDA (N-metilD-aspartato), los no NMDA (sensibles al AMPA) y los metabotrpicos, sensibles al cido transamino-ciclo pentano-dicarbixlico (ACPD). El aminocido tambin podra interactuar con autorreceptores. (AR) (4). PPTIDOS Recordemos al lector que un pptido est formado por una cadena de aminocidos. A su vez, los pptidos forman protenas. Esta secuencia se controla desde el ncleo de la clula. Los llamados neuropptidos constituyen varias familias de molculas que han mostrado ejercer efectos particulares a nivel del sistema nervioso (aunque muchos de estos pptidos se descubrieron en el intestino). Mencionemos que el sistema gastrointestinal contiene tantas neuronas como el cerebro, las cuales producen los mismos neurotransmisores que las neuronas centrales. Las neuronas secretoras de pptidos difieren de las productoras de transmisores aminocidos: estos ltimos se forman mediante una o dos reacciones enzimticas a partir de precursores que provienen, en general, de la dieta. El producto de estas reacciones se almacena en la terminal nerviosa hasta el momento de su liberacin. Una vez que sta ocurre, el transmisor es recaptado por la terminal para ser reutilizado. A diferencia de estas clulas, las neuronas liberadoras de pptidos los sintetizan en el cuerpo celular (en los ribosomas) y siempre a partir de precursores mucho ms grandes. O sea, a partir de molculas mucho ms largas que el neuropptido. Estos precursores, o prohormonas, son fraccionados despus por enzimas especficas, en fragmentos ms pequeos, algunos de los cuales sern los neuropptidos que se liberarn por la terminal (vase la figura X.I. como un ejemplo). Tanto la prohormona como sus fragmentos pueden tener efectos biolgicos (y, por tanto, receptores) diferentes. Estos fragmentos se transportan despus (por flujo axonal) hasta las terminales, donde se pueden liberar solos o junto con otro neurotransmisor de tipo aminocido. En esta "coliberacin" participa el calcio.

FIGURA V.8. La sinapsis peptidrgica. En ste esquema se ilustra la sntesis, el procesamiento, el transporte y la secrecin de neuropptidos. En el ncleo de la clula los genes codifican la formacin de ARNm (cido ribonucleico mensajero), el cual, en el retculo endoplsmico rugoso (RER) y el aparato de Golgi, se convierte en una protena precursora, que a su vez se procesa en los almacenes vesiculares al tiempo que se transporta hacia las terminales sinpticas. Este transporte axonal puede ser hacia delante (antergrado) o hacia el cuerpo celular (retrgrado). Finalmente, la neurona libera pptidos (cadenas de aminocidos) en la terminal

presinptica, que representan fracciones determinadas de la protena precursora. Una vez liberados, interactan con receptores propios o ajenos, o se degradan enzimticamente. Los efectos postsinpticos son, en cuanto a mecanismos ntimos,similares a los de los neurotransmisores "clsicos", esto es, a travs de la ocupacin de receptores ionotrpicos (canales inicos) o metabotrpicos (por segundos mensajeros). Algunas asociaciones transmisor-pptido encontradas en el sistema nervioso son las siguientes: GABA-somatostatina, acetilcolina-colecistoquinina o pptido vaso activo intestinal (VIP), noradrenalinasomatostatina o sustancia P o encefalina o neuropptido Y, dopamina-neurotensina o colecistoquinina (CCK), adrenalina-neuropptido Y o neurotensina, serotonina-sustancia P o encefalina. Existen varias familias de pptidos, algunos ms parecidos entre s que otros. Unos funcionan por s solos, mientras que otros modulan el efecto de aminocidos: el VIP acenta la respuesta de neuronas corticales a concentraciones muy pequeas (subptimas) de noradrenalina. Encontramos otros neuropptidos que pueden ser considerados aparte: la colecistoquinina (CCK), somatostatina, angiotensina, pptido relacionado con el gene de la calcitonina (CGRP), factor liberador de la corticotropina, etc. Esta lista seguramente aumentar en los aos por venir. No podemos tratar en detalle cada uno de estos neuropptidos. Abordaremos en otros captulos aquellos que se han relacionado con efectos farmacolgicos definidos (como los pptidos opioides y los efectos de la morfina). Slo se enumerarn los miembros ms conocidos de cada una de las cinco grandes familias de neuropptidos considerados hasta ahora: a) Oxitocina/ vasopresina. b) Taquiquininas (que incluye la sustancia P, la kassinina, la eledoisina y la neuroquinina A). c) Pptidos relacionados con el glucagon (que incluye el VIP, la secretina, la hormona liberadora de la hormona de crecimiento GHRH1-24, etctera.) d) Pptidos relacionados con polipptidos pancreticos (que incluye al neuropptido Y, entre otros). e) Pptidos opioides (que incluye las prohormonas proopiomelanocortina, la proencefalina, la prodinorfina y sus derivados, como las endorfinas y las encefalinas). HISTAMINA, PURINAS, PROSTAGLANDINAS Histamina La histamina se ha relacionado clsicamente con los fenmenos alrgicos. A nivel perifrico, una reaccin alrgica puede producir la aparicin de urticaria, comezn, enrojecimiento de la piel, constriccin bronquial, etc. Estas reacciones alrgicas pueden ser disminuidas con antihistamnicos, agentes farmacolgicos que muestran efectos a nivel del sistema nervioso. Este hecho, aunado al de la imposibilidad para la histamina que circula por la sangre de atravesar la barrera hernatoenceflica, hizo pensar que esta sustancia podra ser un neurotransmisor que se produca en el cerebro. La deteccin neuroqumica de la sntesis de histamina por las neuronas, junto con la particular distribucin de estas neuronas histaminrgicas en el sistema nervioso ha apoyado esta sospecha. La histamina se concentra particularmente en el hipotlamo. De all, estas clulas envan sus fibras en forma difusa a todo el sistema nervioso, tal como lo hacen las dems neuronas aminrgicas. Se han descrito tres tipos principales de receptores a la histamina. El H1, descrito en neuronas, gla y clulas vasculares, es el ms prominente y parece actuar por medio de la movilizacin de calcio intracelular. Los receptores H2, estn relacionados directamente con la adenilato-ciclasa, y los H3, los ms sensibles a la histamina, se concentran a nivel de los ganglios basales y el bulbo olfatorio.

Purinas En esta familia de molculas se encuentran los nucletidos de adenosina. La adenosina ha sido encontrada virtualmente en todas las sinapsis en las que se le ha buscado. Sus principales efectos electrofisiolgicos muestran una tendencia a inhibir la liberacin de transmisores, pero tambin se le han descrito efectos postsinpticos, que incluyen desde la interrupcin de la liberacin en las ardillas, actividad anticonvulsiva (se le ha llamado el anticonvulsivo endgeno), aumento del flujo sanguneo cerebral e interacciones con el receptor de las benzodiazepinas. Se han localizado al menos dos subtipos de receptor: los P1, que estimulan a la adenilato-ciclasa (y por lo tanto, aumentan la concentracin intracelular del AMP cclico) y que son ms sensibles a la adenosina que al ATP. Y los P2, ms sensibles al ATP que a la adenosina y cuya activacin estimula la produccin de prostaglandinas. A los receptores purinrgicos tambin se les ha clasificado en relacin con los efectos de la adenosina sobre la adenilato-ciclasa en A1, que la estimulan, y en A2, que la inhiben. Prostaglandinas Son derivados del cido araquidnico, consideradas como las purinas ms como moduladores que como transmisores. Las prostaglandinas, y sustancias relacionadas (prostaciclina y tromboxano), se forman por medio de la ciclooxigenasa, una enzima presente en virtualmente todas las clulas del organismo (curiosamente, esta enzima es inhibida por la aspirina, y esta inhibicin representa parte del efecto teraputico, analgsico y antinflamatorio de este medicamento). Existen varias prostaglandinas. En el cerebro se ha demostrado la existencia de prostaglandinas de la serie E y de la F (PGE y PGF, respectivamente), en las que cada serie tiene varios miembros. A nivel del hipotlamo, intervienen en la produccin de fiebre inducida por bacterias o toxinas. Para terminar, mencionemos que pueden existir otras molculas que contribuyen en la comunicacin entre clulas, ya sea neuronas o gla. La descripcin relativamente reciente de los potentes efectos de gases como el xido ntrico (NO) o el monxido de carbono (CO) a nivel de la sinapsis hacen pensar que la lista de neurohumores aumentar en el futuro. A estos agentes, junto con el cido araquidnico, se les ha denominado "terceros mensajeros", pues son capaces de transmitir informacin en "sentido contrario", es decir, desde la terminal postsinptica a la presinapsis. Son molculas que seguramente mostrarn su participacin en fenmenos nerviosos en un futuro EJEMPLOS DE LOS MECANISMOS DE ACCIN DE ALGUNAS HORMONAS Y NEUROTRANSMISORES ESTE CAPTULO est destinado a analizar con mayor detalle las acciones (qu hacen) y los mecanismos de accin (cmo lo hacen) de algunos de los mensajeros, en mi opinin, ms interesantes. Por supuesto, empieza por la adrenalina, mi hormona favorita, tambin llamada epinefrina. A) ADRENALINA La adrenalina fue descubierta en 1895 por Oliver y Schfer en extractos de glndula suprarrenal. Estos extractos tienen la propiedad de aumentar la tensin arterial y la frecuencia cardiaca. Posteriormente Stolz y Dakin identificaron su estructura qumica y finalmente fue sintetizada. La estructura de esta hormona se muestra en la figura 16. Se forma a partir del aminocido tirosina principalmente en la mdula de la glndula suprarrenal y en algunas neuronas, las llamadas neuronas simpticas. Funciona, por lo tanto, como hormona y como neurotransmisor. La noradrenalina o norepinefrina es un precursor en la biosntesis de la adrenalina. En realidad ambos compuestos se encuentran tanto en las neuronas como en las suprarrenales. Sin embargo, en general se acepta que la adrenalina es la hormona y la noradrenalina el neurotransmisor.

FIGURA 16. Estructura de adrenalina y representacin esquemtica de su mecanismo de accin. La adrenalina ejerce importantes funciones en todo el cuerpo. Puede asegurarse con facilidad que no hay una funcin de grande o mediana importancia para el organismo en la que no participe. Por lo tanto, no es de sorprender que una enorme proporcin de las clulas de nuestro cuerpo tengan receptores adrenrgicos. Todo ello es ventajoso para quienes nos dedicamos a este campo; por lo mismo, la competencia es enorme. Es un campo apasionante, prcticamente en constante ebullicin. Para mencionar algunas de las principales funciones de los agentes adrenrgicos dir que, dado que son de los neurotransmisores ms abundantes, participan en un gran nmero de las llamadas funciones superiores, adems de que regulan la frecuencia cardiaca, la tensin arterial, la secrecin por glndulas tanto de secrecin interna como externa, el metabolismo global de la economa al regular los metabolismos especficos de rganos como el hgado, el tejido adiposo y el msculo, en fin, en casi todo tienen que ver. Sera interminable una lista de las clulas sobre las que puede actuar la adrenalina; entre ellas tenemos a la inteligente neurona, al infatigable miocito cardiaco, al humilde adipocito, a los verstiles hepatocitos, a las pequeas plaquetas, etctera. Como resultar obvio de lo anteriormente mencionado, existe una gran cantidad de enfermedades en las que de una forma u otra estn implcitas las funciones de los agonistas adrenrgicos naturales, la adrenalina y la noradrenalina. As, se ha sugerido que en algunos trastornos mentales, como son los estados maniacos y los depresivos, existe una alteracin en el metabolismo y funcin de estas catecolaminas. En la hipertensin arterial tienen una funcin importante y de hecho algunos de los frmacos que se usan para su tratamiento son agentes con propiedades adrenrgicas. Se ha propuesto que los receptores adrenrgicos son un factor clave en el asma, y para el tratamiento de los cuadros asmticos agudos se usan agonistas adrenrgicos. Muchos de los descongestionantes nasales contienen agentes adrenrgicos. Es fcil, entonces, imaginar por qu es importante saber qu hacen y sobre todo cmo hacen lo que hacen, los agentes adrenrgicos. Para ello hay razones cientficas bsicas: el deseo de saber ms y profundizar en los fenmenos esenciales de la vida; y razones aplicativas: lo que se descubra es importante para muchas enfermedades (desde el resfriado comn hasta las enfermedades cardiovasculares, pasando por los problemas mentales). Existen adems razones econmicas: la industria farmacutica investiga (desafortunadamente no en nuestro pas) muy diversos agentes adrenrgicos para su posible utilizacin. Por ejemplo, la venta de un agente antiadrenrgico de uso clnico represent 50% de los ingresos de una enorme compaa trasnacional durante la dcada de los setenta. El investigador que logr el compuesto, sir James Black, contribuy adems con otro compuesto (bloqueador de la accin de la histamina) de uso clnico importantsimo y con grandes beneficios econmicos para la industria en la que trabajaba. Hace algunos aos, recibi el premio Nobel de Fisiologa y Medicina por su trabajo pionero en farmacologa molecular. Pero dirijmonos a lo ms interesante. La adrenalina inicia sus acciones al asociarse con receptores membranales. En 1948, un investigador mexicano, Arturo Rosenblueth (quien trabajaba con el doctor Canon en el noreste de Estados Unidos), observ que la adrenalina produca contraccin en un msculo liso: la aorta; por el contrario, el msculo liso de los bronquios se relajaba. Perplejos por estos resultados contradictorios, dichos investigadores propusieron que se generaban dos tipos de mediadores, segn el tejido en el que actuaba la hormona, y que conducan a los diferentes efectos. Esta sugerencia no fue acertada, pero s constituy un inicio conceptual para dividir las acciones de la hormona. Otro investigador, Alhquist, tambin en 1948, lleg a una conclusin ms vlida y que de hecho, constituye la piedra angular de lo que hoy sabemos sobre acciones adrenrgicas. Este investigador recientemente fallecido, al usar una serie de anlogos de la adrenalina, observ que la potencia relativa de estos compuestos para producir contraccin o relajacin era claramente diferente. Estas observaciones y, por supuesto, su capacidad, lo llevaron a la conclusin de que la contraccin ocurra por la activacin de un tipo de receptor al cual llam a; mientras que la relajacin se daba por la activacin de otro tipo de receptor al que denomin b. Hoy sabemos que estos tipos de receptores se subdividen an ms, y que en realidad hay tres familias de receptores para la adrenalina: los a1-, los a2- y los b-adrenrgicos. Cada una de estas familias tiene tres miembros y por lo tanto tenemos nueve receptores: a1 (A, B y D), a2 A, B y C) y b (1, 2 y 3).

Quiz parezca ms un entretenimiento que otra cosa eso de andar subdividiendo receptores para una hormona dada, pero tiene una importancia terica y prctica increble. Pondr un ejemplo: durante muchos aos se ha sabido que las catecolaminas aumentan las necesidades de oxgeno del corazn al activar a los receptores badrenrgicos del miocardio. Existen condiciones en las cuales es conveniente bloquear en un paciente este tipo de receptores. Para ello se han diseado diversos bloqueadores b-adrenrgicos. Por otro lado, en los cuadros asmticos se utilizan agonistas b-adrenrgicos para relajar la musculatura bronquial. Ahora bien, imaginemos a un paciente que tenga ambos tipos de problemas: cardiovasculares y asmticos. Si el galeno prescribe un bloqueador b-adrenrgico general, el paciente mejorar de su padecimiento cardiovascular, pero, qu suceder si presentara un cuadro de asma? Los receptores b de sus bronquios estaran tambin bloqueados. Afortunadamente, hoy en da la situacin no es tan complicada. Me explicar mejor: el receptor b del miocardio es b1-adrenrgico, mientras que el de los bronquios es b2 Dado que la industria farmacutica ya ha logrado sintetizar agentes selectivos para los diferentes subtipos, podemos administrar al paciente un bloqueador b1-adrenrgico selectivo y dejar en paz sus b2 para cualquier emergencia asmtica. Deca entonces que hay tres familias o tipos bsicos de receptores adrenrgicos, todos ellos pertenecen a la familia de los siete dominios transmembranales o acoplados a protenas G. En general estos receptores se encuentran distribuidos en forma preferencial en los diferentes tejidos; por ejemplo: el corazn es rico en receptores b1-adrenrgicos, mientras que la aorta contiene mltiples receptores a1-adrenrgicos. El conocimiento de que existen tantos receptores diferentes para esta hormona y neurotransmisor es muy reciente, y an se ignora la distribucin por tipo y subtipo en cada tejido y su participacin en las acciones de este mensajero. Por otro lado, una clula puede contener ms de un tipo de receptores para la adrenalina. No hace muchos aos, en 1981, demostramos que el adipocito humano contiene receptores adrenrgicos de las tres familias principales, es decir al, a2 y b-adrenrgicos. De hecho, de la familia b, el adipocito expresa los tres subtipos: el b1, el b2 y el b3. Ahora sabemos que este hecho es bastante general y que frecuentemente las clulas expresan vanos de los subtipos para una misma hormona. Otro aspecto sumamente interesante es que los receptores estn asociados a sistemas especficos de transduccin. Mi maestro, John Fain, y yo fuimos los primeros en establecer claramente este hecho. Como hemos visto, los diferentes receptores b-adrenrgicos estn acoplados activadoramente a la adenilil ciclasa a travs de Gs como hemos visto. Los receptores a2-adrenrgicos se acoplan a la ciclasa en forma inhibitoria a travs de Gi, y los receptores a1 se acoplan al recambio de fosfoinostidos a travs de Gq (ver la figura 16). Adems de la existencia de los diferentes subtipos, en los ltimos aos nos ha quedado claro que cada receptor no enciende un sealamiento lineal, sino una red, como discutimos cuando hablamos de las protenas G. As, es claro que estos receptores, adems de modular la adenilil ciclasa y el recambio de fosfoinostidos, tienen acciones sobre otros sistemas de transduccin, como son algunos canales para sodio, calcio y potasio. Ms an, el acoplamiento de un receptor no slo depende del receptor sino del repertorio de protenas G y de efectores (canales inicos, otras fosfolipasas, etc.) que expresa cada clula. B) INSULINA Una hormona que ha atrado el inters de miles de cientficos y del pblico en general es la insulina. Esta hormona es un polipptido con un peso molecular de 6 000 Daltones, y es producida y secretada por las clulas beta de los islotes de Langerhans del pncreas. Sin duda, gran parte del inters que se ha generado, se debe a su importancia en el mantenimiento de los niveles de glucosa en la sangre y en el tratamiento de la diabetes mellitus. Alrededor de 1890 Mering y Minkowsky haban demostrado que la extirpacin del pncreas produce, en animales de laboratorio, un padecimiento similar a la diabetes mellitus. Fueron unos investigadores canadienses del Hospital General de Toronto, Banting y su alumno Best, un joven estudiante de medicina, quienes lograron extraer el principio activo del pncreas y demostraron su utilidad teraputica tanto en perros diabticos como en humanos; estos estudios se realizaron entre 1921 y 1922. En esos trabajos particip McLeod, en ese momento jefe del Departamento, y con quien Banting tuvo innumerables conflictos. Recibi aos despus junto con Banting el premio Nobel de Fisiologa y Medicina; Banting, por su cuenta decidi compartir su parte del premio con Best.

El primer paciente en recibir el beneficio de tales descubrimientos fue Leonard Thompson, un muchacho diabtico de 14 aos internado en el Hospital General de Toronto. La diabetes de este muchacho se encontraba totalmente descompensada y Banting y Best decidieron emplear su extracto como un tratamiento experimental. El resultado fue espectacular y abri, sin duda, una de las grandes avenidas en la historia del tratamiento de las enfermedades endocrinas en general y de la diabetes en particular. Para 1926 ya se contaba con insulina cristalina, y en 1960 Langer estableci su secuencia de aminocidos. Este investigador obtuvo el premio Nobel de Qumica. Los estudios acerca de la insulina han continuado avanzando. Actualmente podemos cuantificar con precisin la cantidad de insulina que hay en la sangre y en los diversos tejidos (metodologa que est asociada a otro premio Nobel); adems existen muy diversos preparados de insulina con diferentes velocidades de absorcin para un mejor tratamiento de los pacientes. Dos avances notables merecen tambin ser mencionados; dado que el consumo de insulina (obtenida principalment del cerdo) es muy importante, se ha considerado que su disponibilidad poda llegar a ser limitante para el tratamiento del gran nmero de pacientes que la requieren. Para evitar esto, en la dcada de los sesenta se desarrollaron los procesos de sntesis qumica completa. Estos procesos, aunque costosos, ofrecen una alternativa y se han mejorado en los ltimos aos. Otra opcin que ya ha resultado de utilidad prctica es la insercin de la informacin gentica para la sntesis de la hormona en el ADN de microorganismos. Estos microorganismos producen la hormona y es posible cultivarlos en grandes fermentadores industriales. Esta alta tecnologa de ingeniera gentica se emplea con xito en los laboratorios Lilly de Estados Unidos, que producen desde hace varios aos insulina por estos medios, para uso en pacientes. La insulina es la principal hormona encargada de disminuir los niveles de glucosa en sangre. De los aos treinta a los setenta se descubrieron muchas de las principales acciones de la insulina. Esta hormona aumenta el transporte de glucosa al interior de las clulas y su conversin a glucgeno; adems aumenta la oxidacin del azcar. Favorece el proceso de sntesis de lpidos y disminuye tanto la movilizacin de grasa de los depsitos, como su oxidacin en el hgado; adems, aumenta el transporte de algunos aminocidos en las clulas blanco. Estas acciones, y muchas otras descritas hasta nuestros das, ocurren rpidamente, en cuestin de minutos. Adems, hay clara evidencia de que la insulina ejerce acciones ms tardas, las cuales toman de horas a das; dentro de estas ltimas est el ser un factor de crecimiento celular. Pero, cmo hace lo que hace la insulina? Sin duda uno de los grandes avances que han ocurrido en los ltimos 15 aos es el conocimiento de la estructura del receptor de la insulina. El trabajo pionero de Pedro Cuatrecasas aclar varios aspectos. Este investigador acopl la insulina a molculas de gran tamao que no podan entrar a las clulas; la insulina, as acoplada, aun poda ejercer sus efectos. Ello estableca que el receptor se localizaba en la membrana plasmtica. Por otro lado, intent purificar el receptor, con relativo xito. Las tcnicas que se usaban en ese momento no le permitan lograr la absoluta reproducibilidad de los resultados. Su trabajo fue sujeto de mltiples criticas, justas e injustas. Hoy, ms de 20 aos despus, muchos de sus hallazgos han sido totalmente comprobados y su labor pionera es reconocida por los expertos. Hacia 1980 trabaj en Brown University con mi maestro John Fain. En los laboratorios que estaban al final del corredor trabajaba Mike Czech, un joven y brillante ex alumno de Fain que lideraba a un grupo de entusiastas y capaces posdoctorales. Paul Pilch, qumico de corazn, haba logrado entrecruzar la insulina radiactiva con su receptor y, por medio de tcnicas refinadas (electroforesis y radioautografa), haba llegado a establecer el peso molecular del receptor. Poco despus se incorpor al grupo Joan Massagu, joven cataln quien avanz audazmente en el estudio de las subunidades del receptor. As, en unos cuantos aos este grupo logr establecer la estructura del receptor de la insulina. Un sueo que durante muchos aos haban acariciado muchos investigadores. Vale la pena mencionar que nadie en este mundo est aislado, y as otros grupos, incluyendo al de Cuatrecasas, hicieron importantes contribuciones para afinar el modelo actual que se present en la figura 10. El receptor de la insulina es una protena de peso molecular aproximado de 310 000 Daltones, est formada por dos subunidades llamadas alfa con peso de 125 000 y dos beta con peso aproximado de 90 000 Daltones. Estas subunidades estn enlazadas por uniones disulfuro. Parece existir solamente un gen para el receptor de la insulina, pero por procesamiento alternativo del ARN que lo codifica da origen a dos subtipos de receptores, A y B, para la hormona. Hay evidencia de que el receptor es sintetizado como una sola protena y posteriormente es dividido y procesado. El procesamiento de este precursor del receptor no slo involucra el fraccionamiento en sus subunidades, sino que adems participan

otros procesos como la incorporacin de azcares; dicho procesamiento posiblemente ocurra en vesculas especializadas del aparato de Golgi. Las subunidades alfa contienen el sitio de fijacin de la insulina. Hay evidencia de que podra existir ms de un sitio para la hormona y de que quiz haya cierta interaccin de un sitio con el otro. Las subunidades beta han sido motivo de interesantsimos hallazgos. Kasuga y Kahn demostraron que el receptor tiene actividad de protena cinasa de tirosina. Posteriormente el gen que codifica el receptor de la insulina fue donado y ha sido expresado en muchos sistemas, as como sujeto a diferentes manipulaciones (mutaciones, formacin de quimeras, etc.) para avanzar en el mecanismo de su accin. El receptor se fosforila tanto por su propia actividad de tirosina cinasa (autofosforilacin) como por otras cinasas (fosforilacin heterloga); el mecanismo general de accin de estos receptores con actividad de protena cinasa ha sido descrito en el captulo V. Indudablemente, mucho se ha avanzado; sin embargo, faltan muchos aspectos por aclarar. Una las principales acciones de la insulina es disminuir la concentracin de glucosa en la sangre, lo cual se logra al aumentar el transporte de azcar al interior de las clulas; este efecto puede observarse fcilmente en clulas aisladas. Durante muchos aos se ha debatido acerca de los mecanismos moleculares responsables de dicho efecto. Sabemos que el transporte de la glucosa se lleva a cabo por medio de un transportador especfico, el cual se ha aislado, e incluso reconstituido, en membranas artificiales. La pregunta fundamental ha sido, cmo aumenta la insulina el transporte del azcar? Se buscaron posibles activadores sin encontrarse ninguno. No hace mucho tiempo, dos grupos, el de Cushman y el de Kono, encontraron un hecho que ha cambiado nuestra concepcin del fenmeno. En pocas palabras, se descubri que el nmero de transportadores en la membrana plasmtica aumenta considerablemente bajo la accin de la insulina. La pregunta inmediata fue, de dnde vienen? Y surgi que, al igual que con los receptores, los transportadores se localizan no slo en la membrana plasmtica, sino tambin en vesculas intracelulares. Ms experimentos confirmaron lo anterior y adems aportaron la siguiente observacin: bajo la accin de la insulina los transportadores intracelulares de glucosa se incorporan a la membrana plasmtica; por lo tanto, el nmero de transportadores disminuye en las vesculas intracelulares y aumenta en la membrana plasmtica. Adems, al terminar la accin de la insulina el proceso se revierte. Pero, cmo se relacionan la actividad de tirosina cinasa del receptor y la translocacin de transportadores de glucosa? sta es una de las grandes lagunas que quedan an en nuestro conocimiento. C) HISTAMINA, SEROTONINA, PROSTAGLANDINAS Y ADENOSINA Existe un amplio grupo de sustancias de intensa actividad biolgica y enorme importancia que funcionan como hormonas locales. Muchas de ellas son producidas por el organismo en respuesta a cambios o agresiones localizadas; su funcin, desde un punto de vista teleolgico, es decir finalista, es restablecer el equilibrio perdido; en este sentido son un remedio endgeno, esto es, del mismo organismo, para sus males. En 1916, sir Edward Schfer acu el trmino "autacoide" para referirse a las hormonas en general. Sin embargo, la palabra autacoide describe en forma corta y con mucha mayor propiedad a las hormonas locales; es por ello que se utiliza principalmente en este ltimo sentido. Como mencion ya en un captulo anterior, desde el punto de vista etimolgico este trmino proviene del griego autos que significa propio, y de akos que significa remedio o medicamento. Es decir, el significado etimolgico se adapta claramente a la idea de la hormona local, la cual es un automedicamento para restablecer el equilibrio del organismo. Dentro de este amplio grupo de sustancias he seleccionado a cuatro de ellas, relativamente conocidas como hormonas locales y con gran importancia fisiolgica. Ellas son: la histamina, la serotonina, la adenosina y las prostaglandinas. i) Histamina Este autacoide, cuya frmula presento en la figura 17, es el producto de la descarboxilacin (eliminacin de C02) de un aminocido: la histidina. Es muy interesante recordar que este producto fue aislado y sintetizado como una curiosidad qumica mucho antes de conocer su funcin en el organismo. Exista la creencia que era slo un producto de la accin de las bacterias. Para 1910 ya se saba que se produca en muchos tejidos, principalmente en el msculo liso de los vasos sanguneos; sin embargo, no fue sino hasta casi 20 aos despus, en 1927, que Best, Dale, Dualery y Thorpe la aislaron de tejidos frescos. Este hallazgo estableci, sin dudas, que la histamina es un constituyente natural de los tejidos. Es interesante adems hacer notar que la palabra histamina proviene del griego histos que quiere decir tejido y de amina: la amina de los tejidos.

La inmensa mayora de quienes no se dedican a las ciencias biomdicas, cuando oyen hablar de antihistamnicos (bloqueadores o antagonistas de la accin de la histamina), piensan exclusivamente en reacciones de tipo alrgico; lo cual no es sorprendente, ya que durante muchos aos casi toda la investigacin y por ende el conocimiento estuvieron enfocados a este aspecto. Los antihistamnicos clsicos, que todos conocemos, bloquean slo un tipo de los receptores para la histamina, los H1.

FIGURA 17. Estructura de la histamina y representacin esquemtica de su mecanismo de accin. Ya en los aos cincuenta haba evidencia de que exista ms de un tipo de receptor para este autacoide, pero no fue sino hasta los setenta cuando se sintetizaron compuestos con selectividad para el otro tipo de receptores, para la histamina, los H2. En estos desarrollos fue fundamental el trabajo de sir James Black, a quien nos referimos en lneas anteriores. Poco despus de la sntesis de los antihistamnicos selectivos H2, stos fueron incorporados al arsenal de medicamentos usados en la prctica clnica. Desde hace unos dos o tres aos se han publicado trabajos que sugieren la existencia de un tercer tipo de receptor para la histamina: el H3. Represento en la figura 17 lo que sabemos de estos receptores. Como puede apreciarse, el receptor H1 el asociado a los fenmenos alrgicos est acoplado al recambio de fosfoinostidos y al calcio, mientras que el receptor H2 est acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa a travs de Gs. En el caso del receptor H3 an se desconoce el sistema transductor al que se acopla. Mencionar algunas de las principales acciones de la histamina y el tipo de receptor involucrado. Se ha observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguneos: 1) dilatacin, mediada a travs de receptores H2, y 2) contraccin, mediada por receptores H1. El enrojecimiento y el edema localizado, observados en las reacciones alrgicas se producen al activarse los receptores H1. Otro fenmeno alrgico que involucra a receptores histamnicos de este tipo es la bronco-constriccin, asociada a cuadros de tipo asmtico. El corazn tampoco escapa de tener receptores para la histamina; en este rgano, la activacin de receptores H1 disminuye la conduccin elctrica, y en algunas especies hay receptores H2 que provocan taquicardia. La histamina tambin modula la presin arterial: aparentemente la activacin de los receptores H1 la eleva y la de los H2 la disminuye. La histamina es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central; los tres subtipos conocidos de receptores para la histamina, parecen tener muy diversas funciones en el cerebro. Otro efecto importante de la histamina es aumentar la secrecin gstrica. Durante muchos aos se supo que la histamina aumentaba la secrecin de cido clorhdrico en el estmago. Sin embargo, el hecho de que ninguno de los antihistamnicos conocidos hasta entonces (de tipo H1) mostrara utilidad para reducir la secrecin gstrica haca dudar de la importancia fisiolgica de dicho fenmeno y se consideraba como una curiosidad con cierta utilidad diagnstica. Con la sntesis de antihistamnicos H2 result claro que la histamina s juega un papel fisiolgico en la regulacin de la secrecin gstrica. Adems, estos antagonistas H2 han resultado de enorme utilidad para el tratamiento de los pacientes con lcera gastroduodenal. ii) Serotonina Durante muchos aos se supo que si se dejaba coagular la sangre, en el suero se encontraba una sustancia vasoconstrictora, es decir, que aumenta el tono vascular. En 1948 Rapport y sus colaboradores aislaron y cristalizaron este compuesto, al cual le dieron el nombre de serotonina (unin de las palabras suero y tono muscular). Este compuesto, sintetizado a partir del aminocido triptofano (la serotonina es la 5-hidroxitriptamina, 5-HT), se encuentra localizado bsicamente en tres lugares: en las clulas cromafines del intestino, en algunas neuronas del sistema nervioso central y en las plaquetas. Han sido identificados muy diversos tipos de receptores para este compuesto; por lo menos siete familias, y algunas con varios subtipos. Aparentemente los diferentes subtipos de la familia 5-HT1 estn acoplados en forma inhibitoria a la enzima adenilil ciclasa y a diversos canales inicos, a travs de Gi; mientras que los 5-HT2, estn acoplados al recambio de fosfoinostidos y al calcio. Los receptores 5-HT3 son receptores canal, los 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 se acoplan activadoramente a la adenilil ciclasa, y de los 5-HT5 an se desconoce su mecanismo de acoplamiento (figura 18). Como podr observarse este es un grupo de enorme complejidad con muy diversos tipos de receptores.

En este momento la tipificacin de los receptores que participan en cada una de las acciones de la serotonina es un campo de gran actividad. Como es de esperarse, con base en su distribucin, la serotonina afecta el funcionamiento intestinal. Este autacoide aumenta notablemente la motilidad del intestino delgado. Por otro lado, produce vasoconstriccin y aumenta tanto la fuerza como la frecuencia del latido cardiaco. En la hipfisis la serotonina parece ser un importante regulador de la secrecin de algunas hormonas, como la del crecimiento, la prolactina y las gonadotrficas. Hay clara evidencia de que la serotonina es un neurotransmisor en el sistema nervioso central; se ha postulado que alteraciones en el metabolismo o en la accin de este compuesto pueden tener relevancia en algunos desequilibrios mentales como la esquizofrenia o el autismo infantil. Otro dato de importancia es que algunos compuestos alucingenos (como la psilocina y la psilocibina, productos de los hongos alucingenos y el LSD) interactan fuertemente con receptores serotonnicos. Adems este tipo de receptores parece tener una gran importancia en la modulacin del estado de nimo y por lo tanto asociado a trastornos depresivos. sta es un rea de intensa actividad.

FIGURA 18. Estructura de la serotonina (5-hidroxi-triptamina) y representacin esquemtica de su mecanismo de accin. iii) Prostaglandinas En 1930 dos gineclogos estadounidenses, Kurzrok y Lieb, descubrieron que el tero se relajaba y contraa al exponerse el semen humano. Pocos aos ms tarde, Goldblat en Inglaterra y Wuler en Suecia reportaron que el extracto de la prstata tena actividad sobre el msculo liso. El material fue identificado por Euler como un lpido, quien lo bautiz con el nombre de "prostaglandina". Fue necesario un gran avance tcnico para aislar e identificar estos compuestos, lo cual no se logr sino hasta 1960. De esa poca a la fecha el nmero de publicaciones que hablan de estos compuestos y que describen sus acciones ha aumentado en forma sorprendente. Ahora sabemos que el cido araquidnico (un cido graso polinsaturado, presente en muchos fosfolpidos de la membrana) es el precursor de un grupo de compuestos muy activos biolgicamente, entre los cuales se encuentran las prostaglandinas, los leucotrienos y los tromboxanos. Me centrar en las prostaglandinas, no sin antes mencionar que una de las drogas ms ampliamente usadas en el mundo, la aspirina, es un inhibidor de la sntesis de prostaglandinas. Como ustedes saben, la aspirina se utiliza como analgsico (quita el dolor), antipirtico (suprime la fiebre) y antiinflamatorio. Muchas de estas acciones de la aspirina se deben a que bloquea la formacin de prostaglandinas en el organismo. En este momento hay evidencia de diversos tipos de receptores para estos compuestos con acoplamientos a la adenilil ciclasa y al recambio de fosfoinostidos. Todos estos receptores parecen corresponder a la familia de los siete dominios transmembranales. Algunos de los efectos ms prominentes de las prostaglandinas son los siguientes: 1) inhiben la agregacin de las plaquetas al oponerse al efecto de los tromboxanos (la aspirina bloquea la sntesis de prostaglandinas pero tambin la de tromboxanos, y as ejerce su accin antitrombtica); 2) el msculo liso presenta varios tipos de respuestas: a) el msculo bronquial se relaja bajo la accin de las prostaglandinas, por lo que se han usado en el tratamiento de pacientes asmticos, b) las prostaglandinas aumentan la contraccin del tero por lo mismo, se han tratado de usar como abortivos, y c) el msculo liso gastrointestinal vara en su respuesta segn la regin anatmica; 3) otra accin importante es la disminucin de la secrecin gstrica. Esta accin ha permitido tener la esperanza de disear anlogos que puedan ser tiles en el tratamiento de la lcera pptica; 4) en el sistema nervioso las prostaglandinas aumentan o disminuyen la actividad elctrica, segn la regin; 5) adems, sabemos que son importantes en la regulacin de la secrecin de algunas hormonas, y 6) desde el punto de vista metablico su accin ms importante es disminuir la movilizacin de grasa de los depsitos. iv) Adenosina Este compuesto es un producto del metabolismo del ATP, la moneda energtica de la clula; se libera en muchos tejidos cuando las clulas tienen una deficiencia en su aporte de oxgeno. As, se ha visto que cuando

hay falta de oxigenacin en el corazn se Iibera adenosina, la cual tiende a compensar el problema aumentando el riego coronario y disminuyendo el gasto energtico. Al igual que en el caso de las prostaglandinas, este compuesto que inhibe la agregacin plaquetaria, dilata los vasos sanguneos principalmente de las circulaciones coronaria (cardiaca) y cerebral, disminuye la liberacin de algunos neurotransmisores de tipo excitador en el sistema nervioso central, disminuye la contraccin del msculo intestinal, disminuye la liplisis en el tejido adiposo, e incluso acta como protector de la funcin heptica. Esta diversidad de acciones nuevamente nos ilustra la importancia fisiolgica que posiblemente tenga el compuesto, pero tambin nos habla de las dificultades para cualquier aplicacin teraputica. Sin embargo, se han diseado compuestos que alteran el transporte o el metabolismo de la adenosina, los cuales s se han usado ya con fines teraputicos. sta es tambin un rea activa y lo va a ser ms en los prximos aos. Existen diversos receptores para la adenosina que junto con los del ATP constituyen la familia de los receptores purinrgicos. Todos ellos parecen tambin formar parte de la gran familia de los receptores con siete dominios transmembranales. Otro aspecto de inters, respecto a la adenosina, es su relacin con las metilxantinas. Estas ltimas son compuestos bloqueadores de la fosfodiesterasa, la cual rompe e inactiva el AMP cclico, y adems son potentes antagonistas de las acciones de la adenosina. Las metilxantinas estn consideradas entre las drogas de mayor consumo por los seres humanos en nuestros das. La cafena, la teofilina y la teobromina son algunos de los integrantes principales de este grupo, y son constituyentes activos del caf, el t y el chocolate. Cierto es que, cada vez con mayor frecuencia, se ingiere caf descafeinado, pero para compensar se consume una gran cantidad de cafena en los refrescos de cola. Es muy posible que el efecto estimulante de estas bebidas se deba al antagonismo de la accin de la adenosina que ejercen las metilxantinas. D) GLUCAGON, VASOPRESINA Y ANGIOTENSINA II En esta seccin tratar de revisar brevemente algo de lo que sabemos acerca de tres hormonas de naturaleza peptdica, las cuales ejercen una profunda accin sobre el metabolismo: el glucagon, la vasopresina y la angiotensina II. Comenzar por el glucagon.

i) Glucagon Esta hormona es un polipptido con un peso molecular de 3 500 Daltones aproximadamente que se produce en las clulas alfa de los islotes de Langerhans del pncreas y es una de las principales hormonas hiperglicemiantes, es decir, aquellas que aumentan los niveles de glucosa en la sangre. Recordemos que la insulina tambin es producida en los islotes pancreticos y ejerce una accin opuesta. Estas pequeas islas de clulas de secrecin interna se encuentran dentro de la estructura del pncreas rodeadas por las clulas productoras de los jugos digestivos y su funcin es regular la concentracin de glucosa en la sangre. Son un sistema de ajuste muy fino de la glucemia; cuando el nivel de glucosa en sangre se eleva, aumenta la secrecin de insulina, la cual, como ya hemos descrito, favorece la entrada de este azcar a las clulas y su posterior metabolismo, disminuyendo en consecuencia su concentracin en la sangre. Por el contrario, cuando la glucemia baja, los islotes secretan glucagon, el cual se encarga de "indicar" al hgado que aumente su produccin de glucosa, y al tejido adiposo que libere cidos grasos y glicerol como fuentes de energa y material para la sntesis heptica de ms glucosa. Visto as, nos percatamos de que estos islotes son un regulador de la glucemia; podramos llamarles un glucostato. Los islotes se pueden aislar e incubar por tiempo relativamente largo sin que se deterioren. Se ha pensado en transplantarlos a pacientes diabticos como una alternativa teraputica y miles de estudios han sido realizados con ellos. Pero volvamos al glucagon. Esta molcula fue descubierta por Murlin y colaboradores en 1923, tan slo dos aos despus del descubrimiento de la insulina. Sin embargo, su historia ha sido un poco gris; en compensacin con la historia de la insulina, su vecina de las clulas de al lado, que es brillante, espectacular, maravillosa, como las grandes avenidas: llena de luces. El descubrimiento del glucagon recibi poco reconocimiento; para ilustrar el escaso inters que gener dir que pasaron ms de 30 aos desde su descubrimiento hasta su purificacin. Para todo existe una razn. A qu se debi el contraste de inters y

avance entre insulina y glucagon? Una razn importante es la rpida aplicacin teraputica, la utilidad. La insulina poda emplearse para el tratamiento de uno de los grandes males de la humanidad, la diabetes. El glucagon no tiene la misma suerte, su utilidad en la prctica mdica es limitada: slo se utiliza para algunos casos de hipoglucemia y recientemente para algunos problemas cardiovasculares. Ni modo, una naci con estrella y la otra estrellada. Lo que ha dado popularidad al glucagon es el hecho de que su accin en algunas condiciones es adversa. Voy a explicarme. Por all en el inicio de los setenta, al desarrollarse las tcnicas de deteccin de hormonas en el suero, se observ que en algunos diabticos los niveles de insulina no estaban disminuidos como se supona; estaban normales, pero los de glucagon estaban elevados. As, el grupo de Unger propuso que el glucagon quiz era responsable en parte de los problemas del diabtico. Hoy sabemos que la diabetes es una enfermedad (o grupo de enfermedades) mucho ms compleja de lo que pensbamos. Muchos factores contribuyen, y posiblemente el exceso en la secrecin de glucagon sea uno de ellos.

Para 1972 se haba logrado la sntesis qumica del glucagon y con ello se empezaron a sintetizar compuestos similares (anlogos) al glucagon con dos ideas fundamentales: conocer qu partes de su estructura son importantes para su actividad y, por otro lado, sintetizar antagonistas que pudieran bloquear las acciones de glucagon sobre el organismo y as poder, tal vez, aliviar algunos de los problemas del diabtico. Hasta el momento slo se conoce un receptor para el glucagon, el cual est acoplado en forma activadora a la adenilil ciclasa y, en apariencia, en forma secundaria a la movilizacin de calcio, probablemente a travs del sistema fosfoinostidos-calcio. Al activar el glucagon a su receptor en el hgado, se produce un incremento rpido en los niveles de AMP cclico, el cual, a su vez, activa a la protena cinasa A y mediante la cascada de fosforilaciones, que describ captulos atrs, se activan la ruptura de glucgeno y otros procesos. ii) Vasopresina La vasopresina, como su nombre lo indica, es una potente hormona vasopresora, es decir, aumenta la contraccin de los vasos y la tensin arterial. Tambin recibe el nombre de hormona antidiurtica, mismo que describe otra de sus acciones principales: disminuir la diuresis, es decir, la prdida de lquidos por la orina. La vasopresina u hormona antidiurtica es liberada por la hipfisis posterior (una glndula neurosecretora localizada en la base del cerebro) cuando la ingestin de lquidos es poca y cuando disminuye el lquido extracelular. Esta hormona es un pptido pequeo formado slo por nueve aminocidos. Su estructura fue determinada por DuVigneaud, quien adems la sintetiz, por lo que se le otorg el premio Nobel poco despus de su descubrimiento. Este investigador y su grupo estudiaron tambin la oxitocina, una hormona muy parecida a la anterior (slo cambia en dos aminocidos), responsable de la contraccin uterina durante el parto. Esta hormona antidiurtica se utiliza para el diagnstico de la diabetes inspida (no confundir a esta enfermedad con la diabetes mellitus, la diabetes comn que todos conocemos). Se utiliza tambin como medicamento para controlar el sangrado de vrices esofgicas en los pacientes cirrticos. La vasopresina ejerce sus efectos al activar a dos tipos de receptores: los V1 y los V2. Los efectos presores se ejercen al activar a los receptores V1, de los que existen dos subtipos (A y B) y los cuales estn acoplados a recambio de fosfoinostidos y a movilizacin de calcio. Los efectos antidiurticos se ejercen mediante receptores V2 que estn acoplados en forma activatoria a la adenilil ciclasa a travs de Gs. Actualmente contamos con anlogos sintticos de la vasopresina, los cuales son selectivos hasta por 1 000 veces para algunos de los subtipos de receptores de dicha hormona. No debe pensarse que la vasopresina no tiene efectos en otros rganos; se ha observado que es un importante modulador del metabolismo heptico, adems de tener efectos sobre las plaquetas e incluso sobre algunas neuronas. iii) Angiotensina II Hace casi un siglo, en 1898, se descubri que el extracto del rin produce un fuerte efecto vasopresor; a este principio se le dio el nombre de renina. Posteriormente se descubri que la renina no era vasopresora por s misma, sino que era una enzima que converta a un producto inactivo del plasma, el angiotensingeno, en uno

activo, la angiotensina. La angiotensina es una hormona que descubrieron el doctor Braun-Menndez y su grupo, en Argentina hacia 1939. Casi al mismo tiempo, el grupo de Page, hizo el mismo descubrimiento. Cada uno de estos grupos dio un nombre al compuesto generado en el plasma, el primero lo llam "hipertensina" y el segundo "angiotonina". Fue necesario que pasaran casi 20 aos, para que se pusieran de acuerdo los investigadores del campo en el nombre adecuado para la hormona, y en 1957 se le dio el nombre hbrido de angiotensina. Actualmente sabemos que hay tres angiotensinas: la I, la II y la III, las cuales son productos cada vez ms pequeos; es decir, del angiotensingeno se forma la angiotensina I, de ella la angiotensina II y de sta a su vez la angiotensina III; la ms activa es la angiotensina II. La angiotensina II es el agente vasopresor ms potente que se conoce hasta ahora; adems es un importante regulador de la secrecin de otra hormona por la corteza de la glndula suprarrenal: la aldosterona. En el corazn, la angiotensina II incrementa el flujo de calcio y la fuerza de contraccin del msculo. Otra accin importante de este pptido es favorecer la secrecin de la vasopresina. Durante los ltimos aos ha resultado evidente que este compuesto es tambin capaz de alterar el metabolismo heptico. Pero cmo ejerce sus efectos? La angiotensina II tiene receptores especficos localizados en la membrana plasmtica de muchas clulas. Se han identificado dos tipos de receptores para la angiotensina II. El AT1 de distribucin perifrica y el que media las acciones ms conocidas del pptido. En algunas especies el gen que codifica para el receptor se ha duplicado y modificado dando origen a dos variedades de este tipo de receptor (A y B). El receptor est acoplado al recambio de fosfoinostidos a travs de Gq y a la adenilil ciclasa en forma inhibidora por medio de Gi. Adems parece estar asociado a otros sistemas de transduccin, que le permiten actuar como un poderoso factor de crecimiento en muchas clulas. El receptor AT2 parece estar acoplado a travs de protenas G (an no bien identificadas) a una fosfatasa de protenas para residuos de tirosina. Este parece ser un nuevo sistema transductor que ahora se est estudiando con mucho inters. Por otro lado, el receptor AT2 parece expresarse en el sistema nervioso y especialmente en ciertas etapas del desarrollo, lo que ha sugerido que ocupe un lugar en la diferenciacin de este importante sistema. Nuevamente otro campo en el que veremos cambios en los prximos aos.