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Coagulacin Sangunea

INTRODUCCIN
La habilidad del cuerpo para controlar el flujo de sangre luego de una lesin vascular es un componente indispensable de la supervivencia. El proceso de la coagulacin sangunea y luego la disolucin del cogulo, seguido por una reparacin del tejido lesionado, se denomina hemostasis. La hemostasis se conforma de 4 eventos principales que ocurren en un orden determinado luego de la prdida de la integridad vascular: 1. La fase inicial del proceso es la constriccin vascular. Esto limita el flujo sanguneo al rea de la lesin. 2. A continuacin, se activan las plaquetas por la trombina y se agregan en el sitio de la lesin, formando un tampn temporario y flojo conformado de plaquetas. La protena fibringeno es principalmente responsable de estimular la agregacin plaquetaria. Las plaquetas se agregan al unirse al colgeno que se expone debido a la ruptura del recubrimiento epitelial de los vasos. Luego de su activacin, las plaquetas liberan ADP un nucletido y un eicosanoide, TXA2 (los cuales activan ms plaquetas), serotonina, fosfolpidos, lipoprotenas y otras protenas importantes de la cascada de coagulacin. Adems de su secrecin, las plaquetas activadas cambian su conformacin para acomodar la formacin del cogulo. 3. Para asegurar la estabilidad del tampn flojo inicial, se forma una malla de fibrina (tambin llamada uncogulo) que recubre al tampn. Si el tampn nicamente contiene plaquetas se denomina un trombo blanco; si glbulos rojos estn presentes se lo denomina un trombo rojo 4. Finalmente, el cogulo debe ser disuelto para que el flujo sanguneo normal pueda resumir luego de que se repare el tejido. La disolucin del cogulo ocurre a travs de la accin de la plasmina Dos vas llevan a la formacin de un cogulo de fibrina: la va intrnseca y la va extrnseca. Aunque las dos son iniciadas por mecanismos diferentes, las dos convergen en una va comn que lleva a la formacin del cogulo. La formacin del trombo rojo cogulo en respuesta a una anormalidad en un vaso pero en la ausencia de una lesin del tejido es el resultado de la va intrnseca. La va intrnseca tiene poca significancia bajo condiciones fisiolgicas normales. El

suceso ms importante clnicamente es la activacin de la va intrnseca por el contacto de la pared del vaso con las partculas de lipoprotena, VLDLs y quilomicrones. Este proceso claramente demuestra el papel de la hiperlipidemia en la generacin de la ateroesclerosis. La va intrnseca tambin puede ser activada por el contacto de la pared del vaso con bacterias. La formacin del cogulo de fibrina en respuesta a una lesin del tejido es el evento clnico ms importante de la hemostasis bajo condiciones normales de respuesta. Este proceso es el resultado de la activacin de la va extrnseca. Ambas vas son complejas e incluyen varias protenas diferentes denominadas factores de la coagulacin.

Activacin Plaquetaria y el Factor von Willebrand (vWF)


Para que ocurra la hemostasis, las plaquetas deben adherirse al colgeno expuesto, liberar los contenidos de sus grnulos y agregarse. La adhesin plaquetaria al colgeno expuesto en las superficies endoteliales de las clulas es mediada por el factor von Willebrand (vWF). Las deficiencias hereditarias del vWF son la causa de laenfermedad de von Willebrand, (vWD) (ver abajo para ms detalles). La funcin del vWF is actuar como un puente entre un complejo especfico de glicoprotenas en la superficie de las plaquetas (GPIb-GPIX-GPV) y las fibrillas de colgeno. El GPIb parte del complejo se compone de dos protenas, GPIb y GPIb codificadas por los genes por separado. La importancia de esta interaccin entre el vWF y el complejo GPIb de las plaquetas es ilustrado en los desrdenes hereditarios de la coagulacin causados por defectos en las protenas del complejo GPIb, de los cuales el ms comn es el sndrome de Bernard-Soulier (tambin conocido como el sndrome de las plaquetas gigantes). Adems de servir como un puente entre las plaquetas y el colgeno expuesto de las superficies endoteliales, el vWF se une y estabiliza el factor de coagulacin VIII. La unin del factor VIII por el vWF es necesaria para la supervivencia normal del factor VIII en la circulacin. El factor von Willebrand es una glicoprotena multimrica compleja que es producida y almacenada en los grnulos de las plaquetas. Tambin es sintetizado por los megacariocitos y se encuentra asociado al tejido conectivo subendotelial. La activacin inicial de las plaquetas es inducida por una trombina ligada a un receptor especfico ubicado en la superficie de las plaquetas, lo cual inicia la transduccin de una cascada de sealizacin. El receptor de la trombina est

acoplado a una protena G que a su vez activa a la fosfolipasa C- (PLC-). La PLC- hidroliza al fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2) resultando en la formacin de inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3induce la liberacin de los almacenes intracelulares de Ca2+ y el DAG activa a la protena cinasa C (PKC). El colgeno al cual se adhieren las plaquetas al igual que la liberacin del Ca intracelular resulta en la activacin de la fosfolipasa A 2 (PLA2) la cual a continuacin hidroliza fosfolpidos en la membrana, llevando a la liberacin del cido araquidnico. La liberacin del cido araquidnico resulta en un aumento en la produccin y liberacin del tromboxano A2 (TXA2). El TXA2 es un vasoconstrictor potente e induce la agregacin plaquetaria y funciona al unirse a receptores que trabajan a travs de la va de la PLC-.
2+

Otra enzima que es activada por la liberacin del Ca 2+ intracelular es la cinasa de la cadena liviana de miosina myosin light chain kinase (MLCK). La MLCK activada fosforila a la cadena liviana de la miosina la cual interacta con la actina, resultando en una alteracin en la morfologa y motilidad plaquetaria. Uno de los varios efectos de la PKC es la fosforilacin y activacin de una protena plaquetaria especfica de 47,000 Daltons. Esta protena activada induce la liberacin de los contenidos de los grnulos plaquetarios; uno de los cuales es el ADP. El ADP promueve la estimulacin plaquetaria al incrementar la activacin general de la cascada. El papel importante del ADP en la activacin plaquetaria puede apreciarse con el uso de antagonistas del receptor del ADP como el Plavix (clopidogrel), en el control de la trombosis (ver abajo). El ADP tambin modifica la membrana de las plaquetas conllevando a una exposicin del complejo de receptores de glicoprotenas plaquetarias: GPIIb-GPIIIa. El GPIIbGPIIIa constituye un receptor para el vWF y el fibringeno, resultando en una agregacin plaquetaria inducida por el fibringeno. El complejo GPIIb-GPIIIa es un miembro de una familia de integrinas de receptores de la superficie celular que interactan con la matrz extracelular. El complejo GPIIb-GPIIIa tambin es llamado IIb-3integrina. La importancia del GPIIb-GPIIIa en la activacin plaquetaria y la coagulacin es ilustrada por el hecho de que los desrdenes de coagulacin resultan de defectos heredados en este complejo de glicoprotenas. El ms comn de estas disfunciones plaquetarias hereditarias es la trombastenia de Glanzmann la cual resulta de defectos en la protena GPIIb de este complejo. Adems, la importancia de este complejo en la hemostasis es demostrada por el uso de anticuerpos que bloquean este receptor y actan como anti-coagulantes (p. ej. ReoPro, abciximab: ver abajo). La activacin de las plaquetas es necesaria para su consecuente agregacin y formacin del cogulo plaquetario. Sin embargo, igualmente de importante en la activacin de la cascada de a coagulacin es el papel de los fosfolpidos activados en la superficie de las plaquetas.

Factores Primarios
Factor
Precalicreina (PK)

Nombre(s) Comn(es)
Factor Fletcher

Va
Intrnseca

Caracterstica

Quiningeno de Cofactor de activacin al alto peso contacto, Fitzgerald, factor molecular Flaujeac Williams (HMWK) I II III IV V VI (igual que el Va) VII Fibringeno Protrombina Factor tisular Calcio Proacelerina, factor dbil, acelerador (Ac-) globulina Acelerina Proconvertina, acelerador de la conversin de la protrombina del suero (SPCA), cotromboplastina Factor A antihemoflico, globulina antihemoflica (AHG) Factor de Navidad, factor B antihemoflico, compuesto de la tromboplastina plasmtica (PTC) Factor Stuart-Prower Antecedente de la tromboplastina plasmtica (PTA) Factor Hageman Protransglutaminasa, factor estabilizante de la fibrina (FSF), fibrinoligasa

Funciona con el HMWK y el factor XII Co-factor en la activacin de la calicrena y el factor XII, necesario en la activacin del factor XIIa por el Intrnseca factor XI, precursor de la bradicinina (un potente vasodilatador e inductor de la contraccin del msculo liso Ambas Contiene el segmento gla de la NAmbas terminal Extrnseca Ambas Ambas Ambas Cofactor protico Este es el Va, una redundancia del Factor V

Extrnseca Endopeptidasa con residuos gla

VIII

Intrnseca

Cofactor protico

IX X XI XII XIII

Intrnseca Endopeptidasa con residuos gla Ambas Endopeptidasa con residuos gla Intrnseca Intrnseca Ambas Endopeptidasa Endopeptidasa Transpeptidasa

Clasificacin Funcional de los Factores de coagulacin


Proteasas Zimgenos de Serina
Factor XII Factor XI Factor IX Factor VII Factor X Factor II

Actividades
Se une al colgeno expuesto en el lugar de la lesin en la pared del vaso, activado por el quiningeno de alto peso molecular y la calicreina Activado por el factor XIIa Activado por el factor XIa en presencia del Ca2+ Activado por la trombina en presencia del Ca 2+ Activado en la superficie de plaquetas activadas por un complejo de tenasa y por el factor VIIa en presencia del factor tisular y Ca2+ Activado en la superficie de plaquetas activadas por el complejo protrombinasa

Cofactores
Factor VIII Factor V Factor III (factor tisular)

Actividades
Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor en la activacin del factor X por el factor IXa Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor en la activacin de la protrombina por el factor Xa Una glicoprotena de la superficie celular subendotelial que acta de cofactor del factor VII

Fibringeno
Factor I

Actividad
Clivado por la trombina para formar un cogulo de fibrina

Transglutaminasa
Factor XIII

Actividad
Activado por la trombina en presencia del Ca 2+; estabiliza el cogulo de fibrina a travs de uniones covalentes

Protenas Reguladoras/Otras
Factor von Willebrand Protena C Protena S Trombomodulina Antitrombina III

Actividades
Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve como un puente entre la glicoprotena GPIb/IX de las plaquetas y el colgeno Activada a protena Ca por una trombina unida a una trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y Va Acta como un cofactor de la protena C; ambas protenas contiene residuos gla Protena en la superficie de las clulas endoteliales; se une a la trombina la cual luego activa a la protena C El inhibidor de coagulacin ms importante, controla la actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa y XIIa

Las Cascadas de la Coagulacin

Las cascadas de coagulacin: la cascada intrnseca (la cual tiene menos importancia in vivo en comparacin a la cascada extrnseca) es iniciada cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies expuestas de carga negativa. La va extrnseca es iniciada cuando ocurre una lesin vascular lo cual resulta en una exposicin del factor tisular (TF) (tambin identificado como el factor III), una glicoprotena subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolpidos. La flecha punteada verde representa un punto de cruce entre la va extrnseca y la intrnseca. Las dos vas se convergen en la activacin del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la activacin del factor VII a VIIa como se demuestra por la flecha verde. El factor Xa activo hidroliza y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que

proceda la cascada. Bsicamente, el papel de la trombina es convertir el fibringeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa (tambin llamado transglutaminasa) se une a polmeros de fibrina y as solidificando el cogulo. HMWK = quiningeno de alto peso molecular. PK = precalicreina. PL = fosfolpidos.

El Kallikrein-Kinin Sistema de Coagulacin


El kallikrein-kinin sistema comprende un complejo de protenas que, cuando activado conduce a la liberacin de kinins vasoactivos. El kinins son liberados de alto peso molecular kininogen (HMWK) y de bajo peso molecular kininogen (LMWK) como consecuencia de la activacin de cualquiera de los tejidos kallikrein o plasma kallikrein. El kallekreins s existen en la pre-formas inactivas. El kinins estn involucrados en muchos fisiolgicos y patolgicos incluidos los procesos de regulacin de la presin arterial y el flujo (a travs de la modulacin de la renina-angiotensina va), la coagulacin de la sangre, la proliferacin celular y el crecimiento, la angiognesis, apoptosis, y la inflamacin. Kinin accin en las clulas endoteliales conduce a la vasodilatacin, el aumento de la permeabilidad vascular, la liberacin de activador tisular del plasmingeno (tPA), la produccin de xido ntrico (NO), y la movilizacin de cido araquidnico, fundamentalmente el resultado de la prostaciclina (PGI2) la produccin por las clulas endoteliales. Aunque las actividades de la kallikrein-kinin sistema estn involucrados en numerosos procesos, en esta seccin se ocupar slo con su funcin en la coagulacin de la sangre. Con respecto a la hemostasia ms importante es la bradiquinina kinin que se libera de HMWK. Las dos formas de prekallikrein, plasma y tejidos, se derivan de diferentes los genes en diferentes cromosomas. El plasma kallikrein gen (smbolo KLKB1) est en el cromosoma 4q34q35 y el tejido kallikrein gen (smbolo KLK1) situado en el cromosoma 19q13.2q13.4. Estos dos son serina proteasas kallikreins cuyos principales sustratos son HMWK (plasma kallikrein) y LMWK (tejido kallikrein). Cundo plasma prekallikrein est activada para kallikrein que Cleaves HMWK en dos fases proceso que, en definitiva, libera bradiquinina. Bradiquinina es un 9aminocido pptido vasoactivo que induce a la vasodilatacin y el aumento vasculares permeabilidad. Activado tejido kallikrein Cleaves lysyl-bradiquinina (tambin llamado kallidin) de LMWK. Lysyl-bradiquinina es bradiquinina con un residuo de la lisina en la N-terminal que un 10-aminocido pptido vasoactivo. Sus actividades son esencialmente idnticos a los de la bradiquinina. Ambos HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el cromosoma 3q26 qter que est compuesto de 11 exones. Exones 1 al 9 de codificar la cadena

pesada de ambas kininogens. Exn 10 codifica bradiquinina, as como la luz de la cadena de HMWK. Exn 11 codifica la cadena de luz LMWK. La pesada cadena de la luz y la nomenclatura se refiere a la servidumbre-disulfuro de la estructura de cada kininogen despus de su a travs de la activacin por kallikrein escisin. HMWK se considera una -globulina y se compone de seis reas funcionales. La protena que circula en el plasma como una sola cadena polipeptdica con un peso molecular de 88120 kDa depende el nivel de glucosilacin. El cadena pesada es de 64 kDa y contiene los dominios 1, 2 y 3 mientras que la cadena de luz es de 45 56 kDa y comprende dominios 5 y 6. La cadenas pesadas y ligeras son unidos entre s a travs de dominio 4, que tambin contiene la secuencia de la bradiquinina. Dominio 1 contiene una baja afinidad de unin de calcio. Dominios 2 y 3 contienen secuencias de aminocidos (QVVAG) que inhiben la cistena proteasas. Dominio 3 tambin ha de plaquetas y clulas endoteliales vinculante actividad. Dominio de las secuencias de 5 ha heparina vinculante, sitios de unin celular, propiedades y antiangiognicos. La unin de HMWK a las superficies de carga negativa se produce a travs de una regin de la histidina cadena de luz que se encuentra en dominio 5. 6 contiene el dominio prekallikrein y factor XI-sitios de unin. Al ser capaces de obligar a cargado a travs de superficies de dominio 5 y al mismo tiempo obligar factor XI y prekallikrein dominio a travs de 6, puede servir como HMWK cofactor en la activacin de contacto con el plasma. LMWK se considera una -globulina y tiene un peso molecular de 50 a 68 kDa. La estructura de LMWK es similar a la que de HMWK, sin embargo, la cadena de luz est a slo 4 5 kDa y no tiene ningn contacto activacin ni prekallikrein-sitios de unin. El plasma kinin que forman el sistema se llama el sistema de contacto y de plasma se compone de factor XII, factor XI, prekallikrein y HMWK. Factor XII, prekallikrein, y HMWK saturably reversible y se unen a las clulas endoteliales, plaquetas y granulocitos en una reaccin dependiente de zinc. Cuando se hace de plasma contacto con una superficie de carga negativa, el factor XII se une y se autoactivated del factor XII (el "uno" significa el factor activado). Entonces el factor XIIa prekallikrein activa a kallikrein y kallikrein Cleaves HMWK liberacin bradiquinina. Existe tambin la activacin del factor de reciprocidad XII por kallikrein resultante en el sistema de amplificacin. La superficie real que conduce al factor XII se autoactivation desconocido sin embargo, varias sustancias fisiolgicas apoyar el proceso. Estos sustancias incluyen hematin, la piel, cidos grasos, los cristales de urato sdico, protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos condroitina, el cartlago articular, endotoxina, la Lhomocistena, -amiloide y la protena. Una vez que el sistema de contacto se activa la va intrnseca (se describe a continuacin) se inicia.

Cascada Intrnseca de la Coagulacin


La va intrnseca (tambin llamada la va de activacin por contacto) es mucho menos significante en la hemostasis bajo condiciones fisiolgicas normales en comparacin a la va extrnseca. Sin embargo, durante un estado patolgico tal como la hiperlipidemia o una infiltracin bacteriana puede conllevar a la activacin de la trombosis a travs de la cascada de coagulacin de la va intrnseca. La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin VIII, IX, X, XI y XII. Tambin requiere de protenas tales como la precalicreina (PK) y el quiningeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual que iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. Cada uno de los componentes de estas vas resulta en la conversin del factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciacin de la va intrnseca ocurre cuando la precalicreina, quiningeno de alto peso molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los fosfolpidos (principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partculas lipoprotenas circulantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un estado pro-trombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis. La activacin de contacto de la va intrnseca tambin puede ocurrir en la superficie de las bacterias, y mediante la interaccin con el cido rico cristales, cidos grasos, protoporfirina, amiloide, y homocistena. De hecho, los niveles elevados de homocistena en la sangre han demostrado que son equivalentes con disfuncin cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la funcin apropiada de la reaccin metionina sintasa se mantiene. Aunque sera suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debera conducir a Conversin de aumento de la homocistena en metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocistena, estudios controlados han demostrado que esto no ocurrir. El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta en la conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar ms precalicreina a calicreina, estableciendo una recproca activacin de la cascada. El factor XIIa tambin activa al factor XI a factor XIa y conlleva a la liberacin de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir del quiningeno de alto peso molecular.

En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor IXa. El factor IX es una proenzima que contiene residuos -carboxiglutamato (gla) vitamina Kdependientes, cuya actividad de proteasas de serina es activada luego de que el Ca2+ se une a los residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII, IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al factor X en una unin interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia activacin al factor Xa. La activacin del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las plaquetas activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su activacin es la presentacin de un fosfatidilserina (PA) y un fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposicin de estos fosfolpidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del factor VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la forma del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina un cofactor en la cascada de coagulacin. La activacin del factor VIII al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de cantidades diminutas de trombina. Cuando la concentracin de trombina se incrementa, el factor VIIIa es clivado por la trombina e inactivado. Esta accin doble de la trombina, sobre el factor VIII, acta para limitar la formacin del complejo de tenasa y por ende, la extensin de la cascada de coagulacin.

Cascada Extrnseca de la Coagulacin


El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de coagulacin intrnseca y extrnseca se convergen. La va extrnseca es iniciada en el sitio de la lesin en respuesta a la liberacin del factor tisular (factor III) y por ende, es tambin conocida como la va del factor tisular. El factor tisular es un cofactor en la activacin catalizada del factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera idntica a la del factor IXa en la va intrnseca. La activacin del factor VII ocurre a travs de la accin de la trombina o el factor Xa. La habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociacin entre las vas intrnseca y extrnseca. Una asociacin adicional entre las dos vas se da a travs de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de activar al factor IX. Se cree que la formacin del complejo entre el factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de coagulacin. La evidencia de esta declaracin nace del hecho que personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase de contacto de la va intrnseca no exhiben problemas de coagulacin. Uno de los mecanismos ms importantes de la inhibicin de la va extrnseca ocurre en el

complejo tisular factor-factor VIIaCa2+Xa. La protena, un inhibidor de la coagulacin asociado a una lipoprotena, LACI se une especficamente a este complejo. LACI tambin se denomina el inhibidor de la va extrnseca, EPI o factor tisular inhibidor de la va, TFPI y anteriormente se lo conoca como anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios inhibidores de proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al factor VIIa pero slo en la presencia del factor Xa.

Activacin de la Protrombina a Trombina


El punto en el cual las dos vas se convergen es en la activacin del factor X al factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II) para convertirse en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez, convierte el fibringeno a fibrina. La activacin de la trombina ocurre en la superficie de las plaquetas activadas y requiere de la formacin de un complejo de protrombinasa. Este complejo est compuesto de los fosfolpidos de las plaquetas: fosfatidilinositol y fosfatidilserina, Ca2+, factores Va y Xa y protrombina. El factor V es un cofactor en la formacin del complejo de protrombinasa y tiene un papel similar al del factor VIII en la formacin del complejo de tenasa. Como la activacin del factor VIII, el factor V es activado al factor Va a travs de cantidades diminutas y es inactivado por niveles aumentados de trombina. El factor Va se une a receptores especficos en la superficie de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el factor Xa. La protrombina es una protena de cadena simple de 72,000 Daltons, que contiene diez residuos gla en la regin de su N-terminal. Dentro del complejo de protrombinasa, la protrombina es clivada en 2 sitios por el factor Xa. Este clivaje genera una molcula de trombina activa de 2 cadenas que contiene una cadena A y una cadena B las cuales estn unidas por una unin simple de disulfuro. Adems de su papel en la activacin de la formacin del tampn de fibrina, la trombina juega un papel regulador importante en la coagulacin. La trombina se une con la trombomodulina presente en la superficie de las clulas endoteliales formando un complejo que convierte la protena C a la protena Ca. La protena S y la protena Ca son cofactores que degradan a los factores Va y VIIIa y as limitando la actividad de estos 2 factores en la cascada de la coagulacin. La trombina tambin se une, resultando en la activacin de la sealizacin, a una clase de receptores acoplados a protenas G llamados receptores activados por proteasas (siglas en Ingls: PARs), especficamente PAR-1, -3 y -4. Los PARs utilizan un mecanismo nico para convertir el producto del clivaje

proteoltico extracelular a un evento de sealizacin intracelular. Los PARs llevan su propio ligando el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando liberado reacciona con un dominio de unin del ligante del PAR lo que resulta en la activacin de varias cascadas de sealizacin. Estas cascadas de sealizacin resultan en una liberacin aumentada de interleucinas, (ILs), IL-1 e IL-6, una secrecin aumentada de la molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM1) y la molcula de adhesin de la clula vascular-1 (VCAM-1). La sealizacin inducida por la trombina tambin resulta en un aumento en la activacin plaquetaria y en la adhesin de leucocitos. La trombina tambin activa al inhibidor de fibrinlisis activado por la trombina (TAFI) y as modulando la fibrinlisis (degradacin de los cogulos de fibrina). El TAFI tambin se conoce como la carboxipeptidasa U (CPU) cuya actividad resulta en la eliminacin de las lisinas en la C-terminal de la fibrina parcialmente degradada. Esto conlleva a una falla en la activacin del plasmingeno, y as reduciendo la taza de la disolucin del cogulo de fibrina (esto se llama fibrinlisis).

Control de los Niveles de Trombina


La incapacidad del cuerpo de controlar los niveles circulantes de la trombina activa puede resultar en graves consecuencias. Hay dos mecanismos principales por los cuales la actividad de la trombina es regulada. La forma de la trombina que predomina en la circulacin es la protrombina inactiva cuya activacin requiere de las vas de activacin de las proenzimas de la cascada de la coagulacin, descritas anteriormente. A cada paso de la cascada, los mecanismos de retroalimentacin regulan el balance entre las enzimas activas e inactivas. La activacin de la trombina tambin es regulada por 2 inhibidores de trombina especficos. La antitrombina III es el ms importante debido a que tambin puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa, XIa y XIIa. La actividad de la antitrombina III es aumentada en la presencia de la heparina a travs de las siguientes maneras: la heparina se une a un sitio especfico en la antitrombina III, produciendo una conformacin alterada de la protena y la nueva conformacin tiene una afinidad ms alta para la trombina al igual que otros sustratos. Este efecto de la heparina es la base de su uso clnico como un anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina III est presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las clulas endoteliales de los vasos. Es esta

misma caracterstica que controla la activacin de la cascada de la coagulacin intrnseca. Sin embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la 2-macroglobulina, heparina cofactor II y la 1-antitripsina. Aunque la 1-antitripsina tiene un papel pequeo en la regulacin de la trombina, es el inhibidor principal de proteasas de serina en el plasma humano. Su importancia fisiolgica se ilustra por el hecho de que la deficiencia de esta protena juega un papel en el desarrollo del enfisema.

Protena C: Control de la Coagulacin y Sepsis


Protena C (PC) es una serina proteasa similar a tripsina que sirve como un regulador importante del proceso de coagulacin. Protena S (PS) sirve como un cofactor para las funciones de la protena C activada (abreviado aPC, y tambin de APC). La protena C humana gen (gen smbolo = PROC) se encuentra en cromosoma 2p1314 y se compone de 9 exones que codifican una protena de 419 aminocidos. La protena C se somete a una serie de modificaciones posttraduccionales que incluyen varias sitios de N-glicosilacin y la -carboxilacin de nueve residuos de glutamato (residuos gla) en el extremo amino terminal. Estos gla residuos en el extremo amino terminal de ordenador constituyen el "dominio gla" de la protena. En adicin al dominio gla, PC contiene dos factor de crecimiento epidrmico-como regiones (dominios EGF), el dominio de serina proteasa, y un pptido de activacin. Divisin de PC de trombina elimina el pptido de activacin de generacin aPC. Cuando se activa a travs de la hendidura por la trombina, aPC se unir ambos factor Va y el factor VIII en las enzimas inactivas. Esto resulta en la la terminacin de la funcin del VIII como el andamiaje para la formacin de la tenasa compleja y Va como un cofactor en la conversin de protrombina en trombina en el complejo protrombinasa. El efecto neto, a nivel de la coagulacin, de la la activacin de la PC es la terminacin de nuevas subidas en la produccin de trombina y un alto a la formacin de ms cogulos de fibrina. La activacin de la PC, se produce trombina en la superficie del endotelio cuando se une a la trombina y la trombomodulina "captura" de circulacin PC. Despus de la activacin, aPC interacta con PS y rompe VIIIa y Va. La importancia de la aPC en el control de la actividad de Virginia se puede ver en el hypercoagulopathy (trombofilia) se refiri a como el factor V Leiden. Este trombofilia es causada por una mutacin en el gen del factor V que resulta en una protena que no es realmente degradada por aPC. El factor V Leiden es la ms comn de trombofilia hereditaria en la poblacin caucsica de origen

europeo. En general, el 5% de la poblacin mundial alberga la mutacin del factor V Leiden. La sntomas del factor V Leiden son la trombosis venosa profunda (TVP) y pulmonar embolia, los cuales pueden ser fatales. De hecho se estima que hasta en el 30% de los pacientes que sufren de TVP o embolia pulmonar son portadores de el factor V Leiden, mutacin. La prdida de la protena C en la masiva y por lo general letales complicaciones trombticas en nios con deficiencia homocigota de PC. En individuos que son heterocigotos para las deficiencias de PC hay un mayor riesgo para la trombosis venosa. Aunque el papel de aPC en la terminacin de la coagulacin es muy importante que tambin sirve muchas funciones adicionales que modifican el inflamatoria procesos que ocurren en la vasculatura. Activado PC se une al endotelio receptor de la protena C (EPCR) y conduce a la activacin de PAR-1 (vase ms arriba para el papel de la trombina en la activacin de PAR), que provoca citoprotectora y las respuestas anti-inflamatorios en las clulas endoteliales. Las funciones EPCR como co-receptor para la ruptura de APCmediada y la activacin de PAR-1. El EPCR se encuentra tambin en monocitos, neutrfilos, fibroblastos y queratinocitos. Los efectos citoprotectores provocado por la activacin de aPC de PAR-1 incluyen la proteccin de la clula endotelial barrera y la induccin de las vas de sealizacin anti-apoptticos, as como la expresin eNOS. Adicional endotelial respuestas a la activacin de aPC de PAR1 se producen a travs de la inhibicin de la expresin y las acciones de la potente proinflamatorias factor de transcripcin NFB. La supresin de NFB accin regulacin a la baja en los resultados de la sntesis de xido ntrico endotelial pro-inflamatorias citocinas como la IL-6 e IL-8, la quimiocina MCP-1 (quimiotctica de monocitos protena-1), y la molcula de adhesin celular ICAM1 (de adhesin intercelular molcula-1). La unin de aPC a la EPCR en monocitos conduce a la inhibicin de la sntesis y liberacin de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo, la IL-1, IL-6 y TNF) de estos clulas que resulta de la inhibicin de las acciones de NFB. monocitos adicional efectos de aPC incluyen disminucin del factor tisular (factor III) de la expresin y la inhibicin de la liberacin de las quimiocinas MIP-1 (macrfagos inflamatorios protena-1) y MCP-1. Los efectos anti-inflamatorios y citoprotector de aPC fueron la base para el desarrollo de la droga sepsis Xigris (dotrecogin alfa). Aunque se ha usado desde hace varios aos, este medicamento ha sido retirado del mercado debido a las reducciones insignificantes de la mortalidad inducida por sepsis. La sepsis se inicia por la infeccin por el que microbios y / o toxinas microbianas liberadas a la sangre y desencadenar una sistmico activacin incontrolada tanto de la cascada de la coagulacin e inflamatorios vas. La sepsis es la principal causa de muerte en pacientes de cuidados intensivos que no son los pacientes coronarios.

La sepsis grave afecta a ms de 700.000 personas en los Estados Unidos cada ao con una tasa de mortalidad de 30% a 50%. Adems de su eficacia demostrada en el tratamiento de la sepsis, aPC actualmente se est investigando para el tratamiento de numerosas condiciones. Estos incluyen el tratamiento de una carrera ya que en modelos de ratn antiinflamatorios y acciones anticoagulante de la aPC tienen la ventaja adicional de ejercer efectos neuroprotectores. lesin por isquemia-reperfusin (I / R) se produce cuando los tejidos temporalmente privados de sangre oxigenada (isquemia) y el retorno de la sangre flujo (reperfusin) se traduce en daos al tejido. El dao secundario de I / R es una consecuencia de las intensas reacciones inflamatorias que se inician en respuesta a la anoxia. El dao de reperfusin puede ocurrir en los tejidos u rganos que no se vieron afectadas por el episodio isqumico inicial. En modelos de ratn que tiene Se ha demostrado que la infusin de aPC atena el dao oxidativo de los tejidos isquemia y este efecto puede deberse a la inhibicin directa de aPC-mediada de activacin de los neutrfilos. Otras afecciones que pueden tratarse con aPC infusin incluyen la lesin pulmonar aguda, asma, y la pancreatitis aguda. Los estudios han tambin demostr que aPC puede promover la cicatrizacin de heridas y la angiognesis.

Activacin del Fibringeno a Fibrina


El fibringeno (factor I) consiste en 3 pares de polipptidos ([A][B][]) 2. Las 6 cadenas estn covalentemente unidas cerca de sus N-terminales a travs de uniones disulfuro. Las porciones A y B de las cadenas A y B constituyen los fibrinopptidos, A y B, respectivamente. Las regiones de fibrinopptidos del fibringeno contienen varios residuos de glutamato y aspartato impartiendo una alta carga negativa a esta regin y promoviendo la solubilidad del fibringeno en el plasma. La trombina activa es una proteasa de serina que hidroliza al fibringeno en cuatro uniones arg-gly (R-G) entre el fibrinopptido y las porciones a y b de la protena. La liberacin de los fibrinopptidos mediada por la trombina, genera monmeros de fibrina con una estructura de subunidades () 2. Estos monmeros se agregan espontneamente en un arreglo regular, formando un cogulo de fibrina relativamente dbil. Adems de la activacin de la fibrina, la trombina convierte el factor XIII al factor XIIIa, una transglutaminasa altamente especfica que introduce uniones covalentes entre el nitrgeno de amidas de las glutaminas y el gru po -amino de las lisinas pertenecientes a los monmeros de fibrina.

Disolucin de los Cogulos de Fibrina


La degradacin de los cogulos de fibrina es la funcin de la plasmina, una proteasa de serina que circula como la proenzima inactiva plasmingeno. Cualquier plasmina libre circulante es rpidamente inhibida por la antiplasmina 2. El plasmingeno se une al fibringeno y a la fibrina, y as se incorporan en un cogulo. El activador tisular del plasmingeno (tPA) y, a un grado menor, la urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasmingeno a plasmina. El tPA inactivo es liberado de las clulas endoteliales vasculares luego de una lesin; se une a la fibrina y es consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el precursor de la prourocinasa por las clulas epiteliales que recubren los conductos excretorios. El papel de la urocinasa es activar la disolucin de los cogulos de fibrina que pueden depositarse en estos conductos. La tPA activa cliva al plasmingeno para producir plasmina la cual digiere a la fibrina; esta degradacin resulta en un producto soluble al cual ni la plasmina ni el plasmingeno se pueden unir. Luego de la liberacin del plasmingeno y la plasmina, stos se inactivan rpidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibicin de la actividad de la tPA resulta de la unin de especficas protenas inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes inhibidores han sido identificados, dos de los cuales son inhibidores de los activadores del plasmingeno tipo I ( PAI-1) y tipo 2 (PAI-2) tienen la mayor importancia fisiolgica.

Pruebas de Coagulacin Sangunea y las Interpretaciones


Tiempo de sangra ensayos se utilizan para evaluar la vascular y de plaquetas las respuestas que se asocian con la hemostasia. El tiempo de sangra es una frecuente ensayo realizado en pacientes preoperatorio para asegurar que haya una respuesta adecuada a la lesin vascular antes de la ciruga. Como se indic anteriormente, la respuesta rpida a la lesin vascular (se producen en cuestin de segundos) se constriccin de los vasos y las plaquetas la adhesin a la pared del vaso. El mtodo de Ivy para determinar el tiempo de sangrado implica el uso de un manguito de presin arterial (esfigmomanmetro) que se coloca en el antebrazo y se infla a 40 mmHg. Se realiza una incisin superficial se hace entonces en el el antebrazo y el tiempo que toma para detener el sangrado se registra. Con la Ivy sangrado mtodo debe dejar en 1 9 minutos.

Cualquier tiempo de sangra superior 15 minutos sera indicativa de un defecto en las respuestas iniciales de los buques y las plaquetas a la lesin vascular. A menos invasiva ensayo consiste en el tiempo de sangra el uso de un bistur o una aguja especial y un pinchazo de 34mm de profundidad se realiza sobre la la yema del dedo o lbulo de la oreja. Este ensayo de tiempo de sangra se conoce como el mtodo de Duke y en este ensayo debe cesar la hemorragia en 1 3 minutos. El tiempo de sangra es afectados (prolongada) por cualquier defecto en la funcin plaquetaria, por trastornos vasculares, y en enfermedad de von Willebrand, pero no se ve afectada por otros factores de la coagulacin. Los trastornos que se asocian comnmente con un tiempo de aumento de hemorragia incluyen trombocitopenia, coagulacin intravascular diseminada (CID), el sndrome de Bernard-Soulier y enfermedad de Glanzmann. Anormal los tiempos de hemorragia se encuentran tambin en los pacientes con sndrome de Cushing, severa del hgado la enfermedad, la leucemia, y la insuficiencia de la mdula sea. Los defectos asociados a los factores de las vas de la coagulacin de la sangre puede Tambin se evaluar con pruebas especficas. El tiempo de protrombina (TP) es un ensayo de diseado para detectar defectos en el fibringeno, la protrombina, y los factores V, VII, y X, y por lo tanto las medidas de las actividades de la va extrnseca de la coagulacin. Cundo cualquiera de estos factores es deficiente entonces el TP se prolonga. Un TP es normal 11.0 12.5 segundos. Un TP ms de 20 segundos es indicativo de la coagulacin de dficit. El TP se mide utilizando el plasma despus de las clulas de sangre se eliminan. Un muestra de sangre se recoge en un tubo que contiene citrato o EDTA a cualquier quelato de calcio y por lo tanto inhiben la coagulacin y las clulas son eliminadas por centrifugacin. Despus de las clulas se eliminan el exceso de calcio se aade a la de plasma para iniciar la coagulacin. La medida ms comn de TP es dividir el tiempo de coagulacin de la sangre de los pacientes por la de un estndar conocido y este el valor se conoce como el cociente internacional normalizado (INR). Normal INR valores de rango 0,8 1,2. TP se utiliza para determinar la dosis correcta de la warfarina clase de medicamentos contra la coagulacin (por ejemplo, Coumadin), por la presencia de enfermedad del hgado o daos, y para evaluar el estado de la vitamina K. El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se utiliza para anlisis de los defectos en la de la va intrnseca de la coagulacin. El ensayo de PPH ha sido modificado por el Adems de los activadores que acortan el tiempo de coagulacin normal y esta forma de el ensayo se conoce como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). El TTP se prescribe normalmente en pacientes con sangrado inexplicable o la coagulacin. El ensayo evaluar la funcin de fibringeno, la protrombina, y la los factores V, VIII, IX, X, XI y XII. Un

defecto en cualquiera de estos factores lugar a una prolongada TTP (o TTPa). Un TTP normal es de 6070 segundos, mientras que para el TTPa el rango normal es de 3040 segundos. El TTP es un ensayo estndar para evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con heparina. TTP prolongado son asociados con adquirida o congnita asociada con trastornos de la coagulacin la deficiencia de factor de coagulacin, la deficiencia de vitamina K, enfermedad heptica, CID,enfermedad de von Willebrand, la leucemia, la hemofilia, y durante la administracin de heparina.

Importancia Clnica de la Hemostasis Los Desrdenes de la Coagulacin


Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los desrdenes de la coagulacin, han sido identificados a nivel de las protenas de la cascada de coagulacin, activacin y funcin plaquetaria, activacin por contacto y funcin de la antitrombina. Esta lista no est completa y para ms detalles por favor visitar la pgina deErrores Hereditarios: Factores de Coagulacin.
Hemofilia A

La hemofilia A es la hemofilia clsica (una enfermedad que se refiere a la inhabilidad de coagular sangre). Este es un desorden ligado al cromosoma X resultado de una deficiencia en el factor VIII, un componente clave en la cascada de la coagulacin. Existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia A que reflejan el nivel del factor activo VIII en el plasma. La hemofilia A resulta de varias mutaciones. Se han caracterizado alrededor de 150 diferentes mutaciones puntuales en el gen del factor VIII en la hemofilia A. La herencia del desorden ocurre con una frecuencia de 1:5,000 a 1:10,000 en los hombres de todas las poblaciones. El factor VIII es un cofactor en la activacin del factor X al factor Xa en una reaccin catalizada por el factor IXa. La activacin del factor VIII ocurre a travs del clivaje proteoltico por la trombina y el factor Xa. La inactivacin del factor VIIIa ocurre por una protelisis limitada por el factor Xa la protena C activa. Los individuos con deficiencias en el factor VIII sufren de hemorragia a nivel muscular y de articulaciones, hacen equimosis fcilmente y presentan un sangrado prolongado luego de una lesin. El tratamiento de la hemofilia A

consiste de una infusin de concentrados del factor VIII preparado de plasma humano o por tecnologa de DNA recombinante.
Hemofilia B

La hemofilia B resulta de deficiencias en el factor IX. La prevalencia de la hemofilia B es aproximadamente 1/10 del de la hemofilia A. Todos los pacientes con hemofilia B tiene un tiempo de coagulacin prolongado y una disminucin en la actividad de coagulacin del factor IX. Como en la hemofilia A, existen formas severas, moderadas y leves de la hemofilia B y reflejan la actividad del factor IX en el plasma. Por lo menos 300 mutaciones nicas en el factor IX han sido identificadas, 85% son mutaciones puntuales, 3% son deleciones cortas de nucletidos inserciones y el 12% son alteraciones ms grandes en los genes.
Desrdenes del Fibringeno y el Factor XIII

Varios factores de riesgo cardiovascular estn asociados con anomalas del fibringeno. Como resultado de una respuesta de fase aguda o a travs de otros mecanismos que no estn bien claros, niveles elevados del fibringeno plasmtico han sido observados en pacientes con enfermedad arterial coronaria, diabetes, hipertensin, enfermedad arterial perifrica, hiperlipoproteinemia e hipertrigliceridemia. Adems, el embarazo, la menopausia, la hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y fumar resulta en niveles elevados de fibringeno en el plasma. Aunque no son comunes, existen desrdenes hereditarios del fibringeno. Estos desrdenes incluyen la afibrinogenemia (una deficiencia total del fibringeno), hipofibrinogenemia (niveles reducidos de fibringeno) y disfibrinogenemia (presencia de un fibringeno no funcional). La afibrinogenemia es caracterizada por un cordn umbilical hemorrgico en el neonato, equimosis, hemorragia de las mucosas, hemorragia interna y abortos recurrentes. El desorden es heredado de manera autosmica recesiva. La hipofibrinogenemia es caracterizada por niveles de fibringeno menores a 100mg/dL (normal es 250350mg/dL) y puede ser adquirida o heredada. Los sntomas de la hipofibrinogenemia son similares, pero menos severos que los de la afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son extremadamente heterogneas, afectando cualquiera de las propiedades funcionales del fibringeno. Las consecuencias clnicas de las disfribrinogenemias incluyen la hemorragia, abortos espontneos y el tromboembolismo. El factor XIII es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero en forma de proenzima y es activada por la trombina en la presencia de iones de calcio. El factor XIII activo cataliza la unin de los monmeros de fibrina. El factor XIII es un

tetrmero de dos diferentes pptidos, A y B (formando A 2B2). Las deficiencias hereditarias (autosmicas recesivas) ocurren resultando en la ausencia de cualquiera de estas subunidades. La manifestacin clnica de la deficiencia del factor XIII es un sangrado retrasado aunque la hemostasis primaria es normal. Las deficiencias conllevan a un cordn umbilical sangrante en el neonato, hemorragia intracraneal y hematomas del tejido blando.
Enfermedad de von Willebrand

La enfermedad de von Willebrand (vWD) se debe a una deficiencia heredada del factor von Willebrand (vWF). La enfermedad de vWD es el desorden ms comn de los desrdenes de la coagulacin en los humanos. Al realizar pruebas de laboratorio sensibles, las anomalas en el vWF pueden ser detectadas aproximadamente en 8000 de un milln de personas. La enfermedad de vWD clnicamente importante ocurre en aproximadamente 125 de un milln de personas. Esta frecuencia es al menos dos veces la que se observa en la hemofilia A. Las deficiencias en el vWF resultan en una defectuosa adhesin plaquetaria y causa una deficiencia secundaria en el factor VIII. El resultado es que la deficiencia del vWF puede causar un sangrado similar al que es causado por una disfuncin plaquetaria la hemofilia. La enfermedad de vWD es un desorden extremadamente heterogneo que ha sido clasificado en varios subtipos. La enfermedad de vWD tipo I es la ms comn y es heredado como un alelo autosmico dominante. Esta variante se debe a una simple deficiencia cuantitativa de todos los multmeros del vWF. La vWD tipo II es tambin subdividida dependiendo de que si la protena disfuncional a disminuido paradjicamente aumentado su funcin en ciertas pruebas de laboratorio durante su unin a las plaquetas. La vWD tipo III es clnicamente severa y es caracterizada por una ausencia virtual del vWF. La vWD tipo III es heredada de manera recesiva.
El Factor XI y la Activacin por Contacto

Cuando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa, se inicia una serie de interacciones que incluyen al factor XI, precalicreina y el quininogeno de alto peso molecular, que conllevan a la coagulacin sangunea. Este proceso se denomina como la activacin por contacto. Una deficiencia del factor XI confiere una tendencia a sangrar relacionada a una lesin. Esta deficiencia fue identificada en 1953 y fue originalmente llamada hemofilia C. Una deficiencia en el factor XI es bien comn en los Judos Ashkenazic y es heredada como un desorden autosmico con homocigosis o heterocigosis compuesta. Tres mutaciones puntuales independientes en el factor XI han sido identificadas.

Deficiencia en la Antitrombina

La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de coagulacin activados incluyendo a la trombina, el factor IXa y el factor Xa, formando as un complejo estable de varios factores. La heparina y los sulfatos de heparan aumentan la actividad de la antitrombina por lo menos 1000 veces ms. La deficiencia de la antitrombina se observa en aproximadamente 2% de los pacientes con enfermedad venosa tromboemblica. Este desorden se hereda como un alelo autosmico dominante. La prevalencia de las deficiencias en la antitrombina sintomticas es de 1 en 2000 a 1 en 5000 en la poblacin general. Las deficiencias resultan de mutaciones que afectan la sntesis o la estabilidad de la antitrombina o de mutaciones que afectan los sitios de unin de la proteasa y/o la heparina en la antitrombina. Las manifestaciones clnicas de la deficiencia de la antitrombina incluyen trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La trombosis arterial no es comn en la deficiencia de la antitrombina. La trombosis puede ocurrir espontneamente o en asociacin a una ciruga, trauma o embarazo. El tratamiento de los episodios agudos de la trombosis consiste en una infusin de heparina (por 5 a 7 das) seguida por una terapia oral anticoagulante.

Intervencin Farmacolgica del Sangrado


Las drogas coumarin (basadas en el qumico benzopyrone), tales como la warfarina (nombre comercial Coumadin) al igual que los glucosaminoglicanos, heparina y sulfatos de heparan son tiles como anticoagulantes. La heparina es til como un anticoagulante porque se une y activa a la antitrombina III la cual luego inhibe a las proteasas de serina de la cascada de coagulacin. La heparina es abundante en los grnulos de los mastocitos que recubren los vasos sanguneos. En respuesta a una lesin, la heparina es liberada e inhibe la coagulacin. Las drogas coumarin inhiben la coagulacin al inhibir las reacciones de -carboxilacin vitamina K-dependientes que son necesarias para la funcin de la trombina y los factores VII, IX y X al igual que las protenas C y S. Estas drogas actan al inhibir la reduccin de los derivados de quinona de la vitamina K a sus formas activas, hidroquinonas. Debido a que el mecanismo de accin de las drogas coumarin, toma varios das para que se de su efecto mximo y es por esta razn que la heparina es normalmente administrada primero seguida por drogas de warfarina o relacionadas a la warfarina.

Los activadores del plasmingeno tambin son tiles para controlar la coagulacin. Debido a que el tPA es altamente selectivo para la degradacin de los cogulos de fibrina, es extremadamente til en restaurar la luz de las arterias coronarias luego de una trombosis, particularmente despus de un infarto del miocardio. La estreptocinasa (una enzima de las bacterias Streptococci) es otro activador del plasmingeno que es til teraputicamente. Sin embargo, es menos selectivo que el tPA y puede activar el plasmingeno circulante al igual que al plasmingeno que esta unido al coagulo de fibrina. La aspirina es un inhibidor importante de la activacin plaquetaria. Por virtud de la inhibicin de la actividad de la ciclooxigenasa, la aspirina reduce la produccin plaquetaria del TXA2. La aspirina tambin reduce la produccin de clulas endoteliales por la prostaciclina (PGI2), un inhibidor de la agregacin plaquetaria y un vasodilatador. En el sitio de la coagulacin existe un balance entre los niveles del derivado plaquetario, TXA2, y el derivado de las clulas endoteliales, PGI2. Esto permite la agregacin plaquetaria y la formacin del coagulo pero previene una acumulacin excesiva del coagulo, y as manteniendo el flujo sanguneo alrededor del lugar de la lesin. Las clulas endoteliales regeneran ciclooxigenasa activa ms rpido que las plaquetas porque las plaquetas maduras no pueden sintetizar esta enzima, lo cual requiere de plaquetas nuevas que entren a la circulacin (la vida media plaquetaria es aproximadamente 4 das). Por ende, la sntesis de PGI2 es mayor que la de la TXA2. El efecto neto de la aspirina esta ms a favor de la inhibicin de la cascada de la coagulacin mediada por las clulas endoteliales. Esto refleja uno de los beneficios cardiovasculares de la administracin de una dosis baja de aspirina. La aspirina tambin tiene efectos importantes en los procesos inflamatorios que afectan los sistemas cardiovasculares (ver la pagina de la Lpidos Derivados Moduladores Inflamatorios para mas detalles). Nuevas clases de drogas anticoagulantes estn siendo desarrolladas que funcionan al inhibir la activacin plaquetaria y su consecuente agregacin. La droga clopidogrel: Plavix (Bristol-Myers Squibb) es un inhibidor irreversible del receptor del ADP en las membranas plaquetarias. Cuando el ADP se une a las plaquetas, ellas son activadas y se agregan lo cual resulta en una amplificacin en la respuesta de la coagulacin y por ende el Plavix interfiere con este proceso. El Plavix es recetado para el tratamiento de enfermedades vasculares perifricas y cerebro vasculares al igual que enfermedades de las arterias coronarias para prevenir la formacin de placas trombticas. Otro blanco de la intervencin farmacolgica en la coagulacin que incluye a las plaquetas es el papel del GPIIb-GPIIIa en la agregacin plaquetaria inducida por el fibringeno. La trombastenia de Glanzmann es un defecto heredado de la funcin plaquetaria caracterizado por una falta de agregacin plaquetaria en

respuesta a todos los agonistas fisiolgicos. Este desorden se debe a una deficiencia del complejo de receptores de GPIIb-GPIIIa en las plaquetas. Los pacientes con este desorden presentan tiempos de sangrado significativamente aumentados. Aunque no es un desorden comn, el estudio de la patofisiologa de este desorden llevo al desarrollo de drogas anticoagulantes que inhiben la agregacin plaquetaria independientemente del agonista. Por ende, los agonistas del GPIIb-GPIIIa inhiben la agregacin plaquetaria ms exitosamente que la aspirina o el Plavix. Actualmente, la familia de estas drogas incluye al ReoPro (abciximab: un anticuerpo monoclonal humano), Integrilin (eptifibatide: un hexapptido cclico derivado de una protena encontrada en el veneno de una serpiente cascabel pigmea del sudeste) y Aggrastat (tirofiban: una molcula sinttica orgnica no peptdica).