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CnCer ColorreCtal Hereditario no PoliPsiCo (sndrome de lynCH)

Carlos a. VaCCaro Fernando a. Bonadeo lassalle
Sector de Coloproctologa del Servicio de Ciruga General, Hospital Italiano de Buenos Aires.

introduCCin El cncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (Sndrome de Lynch) es el cncer hereditario ms frecuente. Se estima que corresponde al 3-6% del total de tumores colorrectales lo que representa slo en los EE.UU., alrededor 2.000 nuevos casos por ao3. Se ha estimado que la mutacin primaria se encuentra presente en 1 de cada 200-2000 nacimientos. A pesar de que esta incidencia es varias veces superior a la poliposis adenomatosa familiar (PAF), este sndrome suele ser raramente diagnosticado debido a la falta de un marcador clnico claro. En consecuencia el inadecuado manejo de los pacientes y las familias portadoras de esta afeccin es frecuente y est asociado a una alta morbimortalidad que ya ha derivado en litigios legales. Todo esto hace necesario que los mdicos y especialmente los cirujanos deban conocer las caractersticas bsicas de esta patologa. resea HistriCa El primer relato data del ao 1895 y corresponde a Aldred Warthin. En 1913 en la revista Archives of Internal Me di ci ne, este patlogo de la Universidad de Michigan pu-blic el relato de su costurera deprimida por el temor a fallecer por cncer a una temprana edad debido a sus antecedentes familiares. Efectivamente, falleci de un cncer de endometrio. Esta familia conocida como Fa mi liaG fue extensamente estudiada ms tarde por I.J. Hauser, encontrndose una agregacin de cncer de colon, estmago y endometrio. La importancia de esta primera descripcin no fue valorada hasta 1966 cuando Henry T. Lynch publica su experiencia sobre dos familias con tumores colorrectales heredados en for ma autosmica dominante introduciendo el tr mino de Sin dro medeCn cerFa mi liar. Posterior mente, este tr mino fue reemplazado por el de cncer colorrectal hereditarion no polipsico (herediVACCARO C y BONADEO F; Cncer colorrectal hereditario. Ciruga Digestiva, F. Galindo. www.sacd.org.ar, 2009; III-322, pg. 1-6. 1

Criterios mnimos de amsterdam i 1) 3 o ms familiares consanguneos deberan tener un cncer colorrectal* histologicamente verificado, (siendo uno de ellos familiar de primer grado de los otros dos). 2) Afectacin de por lo menos 2 generaciones. 3) 1 o ms de los casos debera ser diagnosticado antes de los 50 aos.4.- Descartar Poliposis adenomatosa familiar. *En el ao 1999 se publican los Criterios de Amsterdam II que incluyen en la contabilizacin la afectacin de tumores de endometrio, intestino delgado, urter o pelvis renal. En el ao 2003 HT Lynch icluye adems a los tumores ovricos, gstricos, hepatobiliares, cerebrales y sebceos de piel.
Cuadro 1. Criterios diagnsticos del Sndrome de Lynch.

tary non-polyposis colorectal cancer) o sndrome de Lynch. Otros detalles histricos pueden encontrarse en una reciente revisin15 CaraCterstiCas ClniCas El sndrome de Lynch es una enfermedad hereditaria autosmica dominante. Existen dos formas de presentacin clnica: cuando la afectacin es exclusivamente colorrectal se lo define como sndrome de Lynch tipo I; cuando se afectan otros rganos sndrome de Lynch tipo II. La penetrancia (porcentaje de individuos con la predisposicin gentica que desarrolla la enfermedad) es alta y vara entre los sexos y para los diferentes rganos. En el hombre la penetrancia para el cncer colorrectal supera el 80% mientras que en las mujeres es menor (incluso en algunas series el riesgo para el adenocarcinoma de endometrio supera al colorrectal)1 El diagnstico clnico se basa en los antecedentes personales y familiares. Numerosos grupos han propuestos diferentes criterios para identificar esta enfer medad. Ninguno de ellos es lo suficientemente sensible ni especfico por lo que deben considerarse fundamentalmente

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orientativos. Los ms utilizados son los denominados criterios de Amsterdam que fueron originariamente descriptos en el ao 199117 y luego modificados en 1999 (Cuadro 1)19 Estos criterios son muy exigentes existiendo mltiples factores que dificultan su cumplimiento (desconocimiento familiar, fallecimiento temprano por otras causas, familias reducidas, falsa paternidad, etc.). Por este motivo es importante conocer las caractersticas de la enfer medad para poder sospecharla an cuando los criterios no se cumplan. aFeCtaCin ColorreCtal La denominacin no polipsico se adopt para diferenciarlo del fenotipo clsico de la PAF donde el nmero de plipos habitualmente supera el centenar. Sin embargo, al igual que en las otras formas de cncer colorrectal, la lesin premaligna tpica es el plipo6. Al momento de diagnstico pueden presentarse plipos sincrnicos que en general no superan el nmero de 10. Esto facilita el diagnstico diferencial con la PAF tpica pero puede dificultar su diferenciacin de las for mas atenuadas. Los plipos se caracterizan por presentarse a una edad ms precoz y ser de mayor tamao que en la poblacin general. Histologicamente tienden a ser adenomas vellosos con displasia de alto grado. Molecular mente presentan inestablidad microsatelite en el 67% de los casos con frecuente la prdida de expresin de las protenas MLH1 y MSH2. El potencial maligno de estos plipos est incrementado. Mientras que en la poblacin general la prevencin de un cncer requiere de 40 a 120 polipectomias y la transformacin demanda entre 8 y 10 aos en los portadores de esta afeccin un cncer se evita cada 2-8 polipectomas y la transformacin maligna se produce en 2-3 aos. Llamativamente los plipos estn distribuidos en todo el colon sin el predominio proximal que se ve para el adenocarcinoma. Esto podra explicarse por el desarrollo tumoral a partir de los adenomas planos, lesiones que se distribuye proximalmente y que representan el 50% de los plipos en esta poblacin.5 Los adenocarcinomas colorrectales se presentan a una edad promedio de 45 aos aunque algunos portadores se afectan a edades ms avanzadas (despus de los 65 aos). Otras caracterstica que lo diferencian de las formas espordicas es la mayor proporcin de lesiones ubicadas en el colon derecho (70%) y una alta incidencia de tumores sincrnicos (18%) y metacrnicos (50% a los 10 aos). Estas caractersticas demandan una estrategia de vigilancia y tratamiento diferentes (ver ms adelante). Histologicamente, suelen tener un patrn de crecimiento exoftico con una alta proporcin de tumores
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riesgo Colorrectal Endometrio Estmago Hepatobiliar Tracto Urinario Ovario Intestino Delgado Cerebro 78% 30-43% 19% 18% 10% 9% 1% 1%

edad media 42 aos 49 aos 54 aos 54 aos 60 aos 47 aos 49 aos ?

riesgo relatiVo 10 20 4 5 22 4 25 ?

Cuadro 2. Riesgo a lo largo de la vida, edad de presentacin y riesgo relativo en relacin a la poblacin general.

mucinosos con clulas en anillo de sello y tendencia a la pobre diferenciacin. Caractersticamente, existe un infiltrado linfocitario intratumoral (TIL) for mado por linfocitos T CD3+ y una reaccin peritumoral con ndulos de linfocitos B rodeados de linfocitos T con un patrn similar al obser vado en la enfer medad de Crohn. La incidencia de metstasis ganglionares es menor que en las for mas espordicas (35% vs 65%).5 neoPlsiCa extraColorreCtales El espectro de afectaccin extra colnica es amplio y no muy bien definido. Existe un grupo de rganos con clara asociacin (Cuadro 2)20. Al igual que en cncer colorrectal se presentan unos 10-15 aos antes que las for mas espordicas. El riesgo de tumores gstricos est especialmente incrementado en familias de origen asitico. La evidencia en relacin al adenocarcinoma de mama no es concluyente. Si bien existe evidencia molecular a favor de un riesgo incrementado, la alta prevalencia de la enfer medad hace que en muchos casos se trate de agregaciones al azar. Tambin se presume que el riesgo estara incrementado para los tumores de pncreas y linfomas. Por el contrario los tumores de pulmn presentaran un riesgo reducido.7 El sndrome cutneo de Muir-Torre8 (asociacin de carcinoma, adenoma e hiperplasia sebcea, carcinoma de clulas basales y/o queratoacantoma con tumores viscerales) suele presentarse en familias con criterios de Amsterdam. El sndrome de Turcot (que incluye la presencia de tumores cerebrales y colorrectales) tiene dos for mas de presentacin: asociada a la PAF donde la mutacin se encuentra en el gen APC y el tumor cerebral corresponde a un medulablastoma y la for ma asociada a sndrome de Lynch con mutaciones en los genes hMLH1, hMSH2 y hPMS2 y gliomas cerebrales.

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PreVenCin Primaria y seCundaria No existen trabajos que hayan investigado el valor la prevencin primaria a travs de modificaciones dietarias. La quimioprofilxis con aspirina y sublindac ha mostrado disminucin de los ndices de inestabilidad microsatlite en lneas celulares de cncer colorrectal causadas por mutaciones en los genes hMLH1, hMSH2 y hMSH6. Sin embargo no hay evidencia que justifique su aplicacin clnica. En relacin a la prevencin secundaria la vigilancia debe comenzarse entre a los 20-25 aos (o 5 aos antes del familiar ms tempranamente afectado) con una colonoscopa total que debe repetirse cada 1-3 aos. Si bien la nica evidencia cientfica fue obtenida sobre protocolos realizados cada 3 aos, el hecho de la ocurrencia de lesiones en el inter valo de los 3 aos refuerzan la sugerencia de acortar este plazo a 1 ao. El resto de los rganos con riesgo aumentado carece de una estrategia de comprobada eficacia. El nico trabajo que valor la eficacia de la vigilancia endometrial no logr demostrar disminucin en la sobrevida. Sin embargo la recomendacin aceptada es realizar una ecografa transvaginal con biopsia endometrial por aspiracin y determinacin del antgeno CA-125 a partir de los 25-35 aos y cada 1-3 aos un examen plvico. En familias con afectacin gstrica se debe efectuar una videoendocopia alta y en aquellas con antecedentes de afectacin del rbol urinario con citologa y ecografa. Ciruga ProFilCtiCa Existen diferentes situaciones en donde pueden plantearse una colectoma profilctica. En los portadores de mutaciones sanos la colectoma profilctica puede ser presentada como una opcin a la vigilancia endoscpica anual10. Sin embargo dado la penetrancia incompleta y la comprobada eficacia de la colonoscopia para prevenir lesiones avanzadas no es recomendada salvo excepciones (imposibilidad de realizar controles, etc,). Si el paciente desarrolla un adenoma avanzado (mayor de 1 cm) o un adenocarcinoma de colon existen dos alternativas: la colectoma total con ileo-recto anastomosis o la colectoma segmentaria con control endoscpico anual del colon remanente. No existiendo ningn estudio comparativo que favorezca una u otra opcin la recomendacin es la reseccin ampliada ya que la acelerada progresin plipo-cncer, hace que el riesgo de padecer lesiones en el segmento remanente est presente an con controles endoscpicos anuales. Debe recordarse que an cuando se realiza una colectoma total, el riesgo de presentar un cncer de recto alcanza al 12% a los 10 aos, por lo que debe efectuarse una vigilancia endocpica anual.
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Cuando la lesin se presenta en el recto las opciones son la proctocolectoma total con reser vorio ileoanal o la reseccin anterior y control endocpico. Dado a la mayor morbilidad post-operatoria y alejada de la primera opcin en general se recomienda la reseccin conser vadora. En resumen en ausencia de estudios controlados las decisiones deben ser tomadas en base a la consideracin de las circunstancias individuales (co-morbilidades, hbitos evacuatorios, aceptacin y facilidad para completar estudios endoscpicos, etc). En relacin a los tumores ginecolgicos, la alta incidencia de adenocarcinomas de tero y ovario sumada a la deficiente sensibilidad de las estrategias de vigilancia determinan que la anexohistectoma profilctica sea altamente recomendada en mujeres post-menopusicas. En general la reseccin se efecta al momento de extirpar una lesin colorrectal, aunque cuando existe diagnstico molecular este procedimiento puede efectuarse an en ausencia de afectacin colnica. PronstiCo alejado A pesar de las mltiples variables histopatolgicas adversas que suelen presentarse en estos pacientes numerosas series han demostrado una mejor sobrevida global y ajustada por estadio13. Si bien los ndices de sobrevida a 5 aos son mejores tanto en los tumores localizados (85% vs. 68% de las for mas espordicas) como en los avanzados (40% vs 18%), la diferencia es especialmente marcada en los casos con metstasis ganglionares (61% y 21%). Numerosas teoras han sido propuestas para explicar el mejor pronstico obser vado en los tumores con inestabilidad microsatlite. La menor proporcin de mutaciones en genes tales como el DCC, p53 y K-ras podra ser una de las explicaciones(3). Otra posibilidad es que la acumulacin de protenas aberrantes en la superficie de las clula tumoral producira una reaccin inmunitaria que limitara al tumor (esto tambin explicara la reaccin linfocitaria descripta previamente). Otra posible explicacin es que la acumulacin de mutaciones sera tan marcada que conducira finalmente a la inviabilidad de la clula tumoral (malignidad infructuosa). CarCinognesis ColorreCtal El cncer colorrectal ha ser vido como modelo para entender numerosos eventos moleculares de la carcinognesis. Hasta el momento se conocen 3 tipos de genes que controlan el crecimiento y muerte celular: los oncogenes (cuya funcin nor mal es promover le crecimiento celular controlado, ej K-ras), los genes supresores (que promueven la apoptosis adecuada, ej. p53) y los genes reparadores de errores de apareamiento de bases (mis-

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gen MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2 loCalizaCin 2p15-16 3p21 2p15-16 2q31 7p22 estruCtura 16 exones 19 exones 10 exones ? 15 exones tamao 2727 Bp 2268 Bp 4245 Bp 2795 Bp 2586 Bp 1.- Individuos con criterios de Amsterdam 2.- Individuos con 2 tumores incluyendo CCR sincrnico o metacrnico y cncer relacionado 3.- Individuos con CCR y 1 familiar de primer grado con CCR y/o cncer relacionado antes de los 50 aos y/o adenoma antes de los 40 aos. 4.- Individuos con CCR (especialmente del colon derecho, indiferenciados y con clulas en anillo de sello) o de endometrio antes de los 50 aos. 5.- Individuos con adenoma antes de los 40 aos.
CCR: adenocarcinoma colorrectal Cncer relacionado: adenocarcinoma de endometrio, ovario, hepatobiliar, gstrico, de intestino delgado o carcinoma transcional de tracto urinario.
Cuadro 3. Criterios de Bethesda (modificados)

Cuadro 4. Caractersticas de los genes reparadores con mutaciones germinales conocidas

match repair genes). Fearson y Vogelstein describieron relacin entre las mutaciones de los oncogenes y genes supresores y su relacin con la secuencia plipo-cncer. Actualmente se sabe que si bien el gen APC es de los primeros en afectarse y que el gen p53 se altera habitualmente en los adenomas avanzados, la acumulacin de mutaciones (ms de 4 o 5) es ms importante que la secuencia en que las mismas se producen9. Esta va gentica denominada inestabilidad cromosomal se presenta en el 85-90% de los tumores espordicos y se caracteriza por presentar prdida de la heterocigocidad y aneuploida. Ms recientemente se ha reconocido una va alternativa denominada inestabilidad microsatlite caracterstica de los tumores colorrectales del sndrome de Lynch. El defecto primario se localiza en el sistema que repara los errores de acoplamiento de bases nucleotdicas que se producen nor malmente durante la duplicacin del ADN. Este sistema de reparacin est compuesto por complejos de protenas codificadas por un grupo de genes denominados reparadores de errores de apareamiento (mis matchre pairge nes) que se detallan en el Cuadro 4. Estos protenas actan for mando complejos que reconocen los errores que tienden a ocurrir en zonas del gen que presentan bases repetitivas denominadas microsatlites. Esta regiones estn distribuidas a lo largo del genoma y suelen ser no codificantes. Los errores son reconocidos por el complejo hMLH1- PMS2 existiendo 2 alternativas para la reparacin. Si el error se limita a una sola base la reparacin se produce por el reclutamiento del hetorodmero hMutSa (for mado por las protenas hMSH2 y hMSH6). Si se trata de loop ms largos la reparacin se hace a travs del heterodmero hMutLa (for mado por las protenas hMSH2 y hMSH3). Cuando la funcin de esta protenas es inadecuada a consecuencia de la mutacin de alguno de estos genes se produce una acumulacin de errores (mutaciones) en otros genes conduciendo a la adquisicin de caractersticas tumorales por parte de la clula afectada. Los genes particular mente afectados son los contienen microsatlites cerca o dentro de las regiones codificantes (TGF-bRII2, BAX, E2F4, IGF-IIR)12. Dado a que las
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funciones del MSH2 son esenciales en ambos complejos su disfuncin conlleva a una instabilidad micro-satelital marcada. Por el contrario debido a la superposicin de funciones entre el MSH3 y el MSH6 las mutaciones en estos genes mantienen parcialmente la funcin reparadora. HerenCia y diagnstiCo gentiCo La alteracin de los genes reparadores puede ser somtica o ger minal. En este ltimo caso se encuentra presente en todas las clulas del organismo y puede transmitirse a la descendencia. (esto es lo que ocurre en el Sindrome de Lynch). Si bien ms del 80% de las mutaciones asociadas al sndrome de Lynch se localizan en los genes hMLH1 y hMSH2 tambin han sido reportados mutaciones patgenas en los genes hMSH6, hPMS1 y hPMS214. En la actual base de datos del International Collaborative Group on Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer (www.nfdht.nl) se encuentran registradas ms de 400 mutaciones patgenas existiendo ya evidencia de diferentes riesgos de acuerdo al gen afectado: en relacin con las mutaciones en el gen MLH1, la mutaciones del MSH2 se asocian con un mayor riesgo de tumores extra colnicos.(11-42% vs 4861%). Las mutaciones en gen MSH6 se caracterizan por el alto riesgo de cncer de endometrio (73% vs 31% del gen MLH1 y 29% del MSH2), presentacin ms tarda y menor incidencia de inestabilidad microsatlite. Para el diagnstico gentico existen fundamentalmente 3 tcnicas: la deter minacin de la instabilidad microsatlite, la inmunhistoqumica y los mtodos de bsqueda de mutaciones. Para la deter minacin de la instabilidad micro-satlite se recomienda utilizar el panel de Bethesda (Bat25, Bat26, D2S123, D5S346 y D17S250). Los tumores con 2 o ms marcadores inestables son considerados como tumores con instabilidad microsate-

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lital alta. Si slo un marcado es inestable se lo considera como inestabilidad micro-satelital baja y si ninguno es inestable con tumor estable. Estos dos ltimos grupos tienen un comportamiento molecular y anatomo-clinico similar. Las tcnicas de inmunohistoqumica per miten deter minar la expresin de las protenas codificadas por los genes MLH1, MSH2 y MSH6. Cuando no estn expresadas (menos del 50% de los caos de sindrome Lynch) son indicio de la mala funcin del gen respectivo. Si bien, los reportes no son totalmente coincidentes, la sensibilidad y la especificidad de esta tcnica para deter minar inestabilidad microsatlite son de 92% y del 100% respectivamente. Tanto la deter minacin de inestabilidad microsatlite y la inmunohistoqumica son relativamente simples, de bajo costo y son utilizadas previamente a las tcnicas de secuenciacin. Los criterios de seleccin de casos han sido definidos por un panel de expertos y se conocen como Criterios de Bethesda (Cuadro 3). Por su parte, las tcnicas de secuenciacin son la nica herramienta para confir mar el diagnstico en el afectado y estimar el riesgo en los familiares consanguneos. Estas son altamente costosas (2.200 dlares) y tienen una sensibilidad limitada (40-80% en familias con criterios de Amsterdam I y 5-50% en familias con criterios de Amsterdam II). Su mayor utilidad es poder deter minar la mutacin patgena en el afectado y luego identificar a los portadores de ente los familiares consanguneos16. Un aspecto fundamental es la interpretacin de la patogenicidad de la mutaciones. Si bien todos las mutaciones son potencialmente deletreas, a diferencia de la mutaciones sin sentido (que crean un codn de detencin o llevan a una cambio en el marco de lectura) o las que causan un spicing anor mal, las mutaciones missense (que llevan a una sustitucin de un aminoacido) no son usualmente consideradas patgenas a priori. Este tipo de mutaciones es frecuentemente hallada en los genes MLH1 y MSH2 (29% y 16% respectivamente). Otros aspectos importantes son los psicolgicos, sociolgicos y legales2. Los resultados positivos se asocian entre otros a preocupacin por la descendencia y temor a la discriminacin as como los resultados negativos han sido asociados a la denominada culpa del sobreviviente. Por estos motivos este tipo de estudio debe efectuarse con un asesoramiento gentico previo en el cual se infor me sobre las caractersticas de esta enfer medad y las implicancias de las pruebas genticas. Dada la complejidad involucrada el asesoramiento debe implementarse a travs de grupos especializados denominados Registros4. Estos grupos, compuestos por mdicos de distintas especialidades, asesores genticos, asistentes sociales y secretarias, brindan asistencia no slo a personas afectadas sino tambin en personas de riesgo incrementado. En el Hospital Italiano funciona el Programa de Prevencin y Tratamiento de Cncer Hereditario que desde el ao 1996 coordina la atencin de los pacientes de alto riesgo. En colaboracin con el Dr. H.T. Lynch de la Universidad de Creighton, EE.UU. se ha logrado asesorar a varias familias en base a la identificacin de mutaciones ger minales.

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