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Las transformaciones de la glucosa son cruciales en el metabolismo de la mayora de organismos, sean microbios, animales o plantas.

Rutas catablicas: a) Glucogenlisis: del glucgeno a glucosa-6-fosfato b) Gluclisis: de la glucosa-6-fosfato a piruvato Rutas anablicas: a) Gluconeognesis: desde el piruvato a la glucosa b) Glucognesis: de la glucosa al glucgeno.

Gluconeognesis
Significa formacin de azcar nuevo, convierte el piruvato y compuestos relacionados de tres y cuatro carbonos en glucosa. La gluconeognesis tiene lugar en todos los animales, plantas, hongos y microorganismos. Las reacciones son, esencialmente, las mismas en todos los tejidos y en todas las especies.

Los precursores importantes de la glucosa en los animales son compuestos de tres carbonos tales como lactato, el piruvato y el glicerol as como ciertos aminocidos. En los mamferos la gluconeognesis tiene lugar principalmente en el hgado y en menor extensin en la corteza renal.

La glucosa producida pasa a la sangre para abastecer otros tejidos. Despus de un ejercicio vigoroso, el lactato producido por la gluclisis anaerbica en el msculo esqueltico vuelve al hgado y se convierte en glucosa, que vuelve de nuevo al msculo y se convierte en glucgeno en un circuito denominado ciclo de Cori. En las semillas germinadas de plantas, las grasas y protenas almacenadas se convierten, a travs de rutas entre las que se encuentra la gluconeognesis, en el disacrido sacarosa para su transporte a partir de la planta en desarrollo.

La glucosa y sus derivados son los precursores en la sntesis de los componentes de las paredes celulares de las plantas, nucletidos y coenzimas y de un gran nmero de metabolitos esenciales. En muchos microorganismos la gluconeognesis empieza a partir de compuestos orgnicos sencillos tales como acetato, lactato y propionato presentes en su medio de cultivo. Aunque las reacciones de la gluconeognesis son las mismas en todos los organismos, el contexto metablico y la regulacin de la va difieren de organismo a organismo y de tejido a tejido.

La gluconeognesis y la gluclisis no son rutas idnticas que transcurren en direcciones opuestas, aunque comparten varios pasos; siete de las diez reacciones enzimticas de la gluconeognesis son la inversa de las reacciones glucolticas. No obstante, hay tres reacciones de la gluclisis que son prcticamente irreversibles in vivo y que no pueden utilizarse en la gluconeognesis: a) La conversin de glucosa a glucosa-6-fosfato por la hexoquinasa

b) La fosforilacin de la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6bisfosfato por la fosfofructoquinasa-1 y, c) La conversin del fosfoenolpiruvato a piruvato por la piruvato quinasa.

Los tres pasos irreversibles de la ruta glucoltica son rodeados mediante reacciones catalizadas por enzimas gluconeognicos: 1) Conversin del piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP) a travs del oxalacetato, catalizada por la piruvato carboxilasa y la PEP-carboxiquinasa. 2) Desfosforilacin de la fructosa 1,6-bisfosfato por la FBPasa-1. 3) Desfosforilacin de la glucosa 6-fosfato por la glucosa 6fosfatasa. La conversin de piruvato en fosfoenolpiruvato requiere dos reacciones exergnicas.

La primera reaccin de rodeo en la gluconeognesis es la conversin del piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP). Esta reaccin no puede tener lugar por inversin de la reaccin de la piruvato quinasa, que tiene una gran negativa de energa libre estndar y que es irreversible en las condiciones existentes en las clulas intactas. En su lugar, la fosforilacin del piruvato se consigue mediante una secuencia de reacciones de rodeo que, en las eucariotas, requiere enzimas tanto del citosol como de la mitocondria.

Existen dos rutas desde el piruvato al PEP: una que predomina cuando el precursor de la gluconeognesis es el piruvato o la alanina. Una segunda ruta, que predomina cuando el precursor gluconeognico es el lactato.

En primer lugar el piruvato es transportado desde el citosol a la mitocondria o se genera dentro de la mitocondria por transaminacin de la alanina, una reaccin en la que se elimina el grupo -amino de la alanina (que forma piruvato) y se adiciona a un -cetocido carboxlico. A continuacin la piruvato carboxilasa, un enzima mitocondrial que requiere el coenzima biotina, convierte el piruvato en oxalacetato: Piruvato + HCO3- + ATP Oxalacetato + ADP + Pi

La reaccin utiliza biotina como transportador de HCO3- activado. La piruvato carboxilasa es el primer enzima regulador en la ruta de la gluconeognesis; el acetilCoA es un efector positivo necesario para el enzima. La reaccin de la piruvato carboxilasa puede reponer intermediarios de otra ruta metablica central, el ciclo del cido ctrico.

Debido a que la membrana mitocondrial no tiene transportador de oxalacetato, antes de ser exportado al citosol el oxalacetato formado a partir del piruvato debe ser reducido a malato mediante la malato deshidrogenasa mitocondrial a expensas de NADH: Oxalacetato + NADH + H+ L-malato + NAD+

La variacin de energa libre estndar de esta reaccin es muy elevada pero, en condiciones fisiolgicas, G~0, por lo que la reaccin es fcilmente reversible. La malato deshidrogenasa deshidrogenasa mitocondrial funciona tanto en la gluconeognesis como en el ciclo del cido ctrico, aun cuando el flujo global de metabolitos en ambos procesos se da en direcciones opuestas.

La malato abandona la mitocondria va un transportador especfico de la membrana mitocondrial interna y en el citosol el malato se reoxida a oxalacetato con produccin de NADH citoslico: Malato + NAD+ Oxalacetato + NADH + H+

El oxalacetato es convertido entonces en PEP por el enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Esta reaccin dependiente de Mg2+ requiere GTP como dador del grupo fosforilo. Oxalacetao + GTP PEP + CO2 + GDP

La reaccin es reversible en condiciones intracelulares; la formacin de un compuesto fosfato de alta energa (PEP) se compensa con la hidrlisis de otro (GTP). La ecuacin global para el conjunto de estas reacciones de rodeo es: Piruvato + ATP + GTP + HCO3PEP + ADP + GDP + Pi + CO2 G0 = 0.9 kJ/mol La conversin de la fructosa 1,6-bisfosfato en fructosa 6fosfato constituye el segundo rodeo; est catalizada por la enzima fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1), dependiente de Mg2+ que promueve la hidrlisis prcticamente irreversible del fosfato en C-1 (no transferencia de grupo fosforilo al ADP):

Fructosa 6-fosfato + Pi G0 = - 16.3 kJ/mol El tercer rodeo es la reaccin final de la gluconeognesis, la desfosforilacin de la glucosa 6fosfato para producir glucosa. La reaccin inversa de la hexoquinasa requerira la trasferencia de un grupo fosforilo desde la glucosa 6fosfato al ADP para dar ATP, lo que es una reaccin energticamente desfavorable. La conversin de la glucosa 6-fosfato en glucosa libre constituye el tercer rodeo; est catalizada por la enzima glucosa 6-fosfatasa y esta reaccin no requiere la sntesis

Fructosa 1,6-bisfosfato + H2O

de ATP, sino que es una simple hidrlisis de un ster fosfato: Glucosa 6-fosfato + H2O Glucosa + Pi G0 = - 13.8 kJ/mol Este enzima activado por Mg2+ se encuentra en la cara luminal del RE de los hepatocitos y clulas renales. El enzima no se encuentra en el msculo ni en el cerebro, por lo que la gluconeognesis no se da en estos tejidos. La glucosa producida por la gluconeognesis en el hgado o el rin o ingerida con la dieta se enva al cerebro y al msculo a travs del torrente circulatorio.

En los mamferos la gluconeognesis en el hgado y en el rin proporciona glucosa para su uso por el cerebro, msculo y eritrocitos La gluconeognesis es energticamente cara, pero es esencial La suma de las reacciones biosintticas que llevan del piruvato a la glucosa libre en la sangre es: 2Piruvato + 4ATP + 2GTP + 2NADH + 2H+ + 4H2O Glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+ La formacin de una molcula de glucosa a partir del piruvato requiere de 4ATP, 2GTP y 2 NADH; por consiguiente es cara.

Tanto la gluclisis como la gluconeognesis son procesos de carcter esencialmente irreversible en las clulas.

La ruta biosinttica de la glucosa hasta ahora descrita permite la sntesis neta de glucosa no slo desde el piruvato sino tambin desde los intermediarios de cuatro, cinco y seis carbonos del ciclo del cido ctrico. Citrato, isocitrato, -cetoglutarato, succinil-CoA, succinato, fumarato y malato son intermediarios del ciclo del cido ctrico que se pueden oxidar dando oxalacetato. Algunos, o todos, los tomos de carbono de la mayora de los aminocidos procedentes de las protenas se convierten en ltimo trmino en piruvato o en intermediarios del ciclo del cido ctrico.

Tales aminocidos pueden, por tanto, experimentar una conversin neta en glucosa, por lo que se denominan aminocidos glucognicos. La alanina y la glutamina, principales molculas transportadoras de grupos amino desde los tejidos extrahepticos al hgado, son aminocidos glucognicos muy importantes en los mamferos. Despus de eliminar sus grupos amino en las mitocondrias hepticas, los esqueletos carbonados restantes (piruvato y -cetoglutarato, respectivamente) se canalizan rpidamente hacia la gluconeognesis.

Por el contrario, no hay conversin neta de los cidos grasos en glucosa por los mamferos. El catabolismo de la mayora de los cidos grasos slo da acetil-CoA; este no puede ser utilizado como precursor de la glucosa por los mamferos porque la reaccin de la piruvato deshidrogenasa es irrversible y las clulas no tienen otra ruta para convertir el acetil-CoA en piruvato. Los animales no pueden convertir acetil-CoA obtenido de la oxidacin de cidos grasos en glucosa; las plantas y los microorganismos s pueden.

Las plantas, levaduras y muchas bacterias tienen una ruta (el ciclo del glioxilato) para convertir el acetil-CoA en oxalacetato, por lo que estos organismos puedenutilizar cidos grasos como material de partida para la gluconeognesis. Esto es de importancia especial durante la germinacin de las semillas, antes de que la fotosntesis pueda servir como fuente de glucosa. La piruvato carboxilasa es estimulada por el acetil-CoA, con lo cual se produce un incremento de la velocidad de la gluconeognesis cuando la clula ya tiene cantidades adecuadas de otros sustratos (cidos grasos) para la produccin de energa.

Las reacciones catalizadas por la PFK-1 y FBPasa-1 estn reguladas alostricamente y por modificacin covalente (fosforilacin). La gluclisis y la gluconeognesis estn reguladas recprocamente para impedir que se produzca el funcionamiento despilfarrador de ambas rutas al mismo tiempo: cuando aumenta el flujo de glucosa a travs de la gluclisis, el flujo de piruvato hacia glucosa disminuye y viceversa.

Regulacin coordinada de la gluclisis y la gluconeognesis En los mamferos la gluconeognesis tiene lugar principalmente en el hgado y su misin es proporcionar glucosa para exportarla a otros tejidos cuando se han agotado los depsitos de glucgeno. La gluconeognesis utiliza la mayor parte de los enzimas que actan en la gluclisis, pero no es simplemente la inversa de la gluclisis. Siete de las reacciones glucolticas son reversibles y los enzimas que las catalizan tambin funcionan en la gluconeognesis.

Tres reacciones de la gluclisis son tan exergnicas que son casi irreversibles: las catalizadas por la hexoquinasa, por la PFK-1 y por la piruvato quinasa: las tres reacciones presentan un G0 negativa muy grande. En la gluconeognesis se usan rodeos para estos pasos irreversibles. Por ejemplo, la conversin de fructosa 1,6bisfosfato en fructosa 6-fosfato es catalizada por la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1). stas reacciones de rodeo tienen tambin una G0 negativa grande. En cada uno de los pasos en los que las reacciones glucolticas estn rodeadas por reacciones gluconeognicas alternativas, la operacin simultnea de ambas rutas consumira ATP sin que se consiguiese ningn trabajo qumico o biolgico.

Existen diversos puntos de control de la gluconeognesis En la ruta que conduce del piruvato a la glucosa el primer punto de control determina el destino del piruvato en la mitocondria. El piruvato se puede convertir en acetil-CoA (por el complejo piruvato deshidrogenasa) para el impulsar el ciclo del cido ctrico, o en oxalacetato (por la piruvato carboxilasa) para iniciar el proceso de la gluconeognesis.

La gluconeognesis est regulada a nivel de la piruvato carboxilasa (que es activada por el acetil-CoA). Cuando los cidos grasos son fcilmente accesibles como combustible, su degradacin en la mitocondria produce acetil-CoA, seal que no es necesaria la oxidacin de glucosa como combustible. El acetil-CoA es un modulador alostrico positivo de la piruvato carboxilasa y un modulador negativo de la piruvato deshidrogenasa, a travs de la estimulacin de una protena quinasa que inactiva la deshidrogenasa.

La gluconeognesis est regulada a nivel de la FBPasa-1 (que es inhibida por la fructosa 2,6bisfosfato y por el AMP). El segundo punto de control en la gluconeognesis es la reaccin catalizada por la FBPasa-1, que es fuertemente inhibida por el AMP.

El correspondiente enzima glucoltico, PFK-1, es estimulado por el AMP y el ADP pero es inhibido por el citrato y el ATP, por lo que estos dos pasos opuestos en las dos vas estn regulados de forma coordinada y recproca. En general, cuando se encuentra presente suficiente concentracin de acetil-CoA o citrato (el producto de la condensacin del acetil-CoA con el oxalacetato) o cuando se favorece una elevada proporcin del denilato celular en forma de ATP, la gluconeogensis est favorecida. El AMP promueve la degradacin del glucgeno y la gluclisis al activar la glucgeno fosforilasa (va activacin de la fosforilasa quinasa) y estimular la actividad de la PFK-1.

La fructosa 2,6-bisfosfato es un regulador potente de la gluclisis y de la gluconeognesis


Para limitar el ciclado intil entre la gluclisis y la gluconeognesis, las dos rutas estn bajo control alostrico recproco, el cual se consigue mayoritariamente por los efectos opuestos de la fructosa 2,6-bisfosfato sobre la PFK1 y la FBPasa-1. Cuando descienden los niveles sanguneos de glucosa la hormona glucagn indica al hgado que porduzca y libere ms glucosa y que deje de consumirla para sus propias necesidades. Una fuente de glucosa es el glucgeno almacenado en el hgado, otra fuente es la gluconeognesis.

La regulacin hormonal de la gluclisis y de la gluconeognesis en el hgado est mediada por la fructosa 2,6-bisfosfato, un efector alostrico de los enizmas PFK-1 y FBPasa-1 Cuando se fija la furctosa 2,6-bisfosfato a su sitio alostrico sobre la PFK-1, aumenta la afinidad de este enzima por su sustrato fructosa 6-fosfato y reduce su afinidad por los inhibidores alostricos ATP y citrato. A las [fisiolgicas] de sus sustratos ATP y fructosa 6fosfato as como de los restantes efectores positivos y negativos (ATP, AMP y citrato), la PFK-1 es virtualmente inactiva en ausencia de fructosa 2,6-bisfosfato.

La fructosa 2,6-bisfosfato activa la PFK-1, con lo que estimula la gluclisis heptica y al mismo tiempo inhibe la FBPasa-1, reduciendo de este modo la gluconeognesis. La fructosa 2,6-bisfosfato es un regulador cuyo nivel celular refleja el nivel de glucagn en la sangre, el cual aumenta cuando disminuye el nivel de glucosa sangunea. La concentracin celular de fructosa 2,6-bisfosfato viene dictada por las velocidades relativas de formacin y degradacin.

La fructosa 2,6-bisfosfato se forma por fosforilacin de la fructosa 6-fosfato, catalizada por la fosfofructoquinasa-2 (PFK-2) y es degradada por la furctosa 2,6-bisfosfatasa (FBPasa-2). PFK-2 y FBPasa-2 son dos actividades enzimticas distintas que forman parte de una sola protena bifuncional. El equilibrio de estas dos actividades en el hgado y, por consiguiente, el nivel celular de fructosa 2,6-bisfosfato, estn regulados por el glucagn y la insulina. El glucagn estimula a la adenilato ciclasa del hgado para que sintetice AMP cclico a partir de ATP.

A su vez, el AMP cclico activa una protena quinasa dependiente de AMPc, que transfiere un grupo fosfato desde el ATP al enzima bifuncional PFK-2/FBPasa-2. La fosforilacin de esta protena potencia su actividad FBPasa-2 e inhibe la actividad de la PFK-2. De este modo, el glucagn disminuye el nivel celular de fructosa 2,6-bisfosfato inhibiendo la gluclisis y estimulando la gluconeognesis. La resultante produccin de ms glucosa permite que el hgado reponga los niveles de glucosa sangunea en respuesta al glucagn.

La insulina tiene el efecto opuesto, ya que estimula la actividad de una fosfoprotena fosfatasa que cataliza la eliminacin del grupo fosforilo de la protena bifuncional PFK-2/FBPasa-2, aumentando su actividad PFK-2, lo que incrementa la [fructosa 2,6-bisfosfato], con lo que se estimula la gluclisis y se inhibe la gluconeognesis.

PFK ms activa