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Facultad de Ciencias de la Salud Escuela de Farmacia y Bioqumica

FARMACOQUMICA II

MATERIAL 10 CEFALOSPORINAS

Son antibiticos semisintticos, de estructura

-lactmica, con actividad

primariamente bactericida, de amplio espectro. Presentan pequeas diferencias estructurales con las penicilinas, pero el mecanismo de accin es idntico. Tienen un espectro antimicrobiano ms amplio, debido a mayor afinidad por PBPs, mejor penetracin a travs de la membrana externa de los Gram (-) y ms resistencia a las lactamasas. Cada generacin supera a la anterior desde el punto de vista del espectro antimicrobiano. Generalmente se administran por va parenteral, algunas tambin por va oral. Se eliminan por va renal salvo excepciones. Algunas producen interaccin con etanol: efecto disulfiram. ESTRUCTURA QUMICA:

Estos compuestos que contienen el cido 7-aminocefalospornico son relativamente estables en medio cido diluido y sumamente resistente a las penicilinasas, cualquiera que sea la ndole de sus cadenas laterales. Las modificaciones en la posicin 7 del anillo betalactmico alteran la actividad antibacteriana, y las sustituciones en la posicin 3 del anillo de dihidrotiazina se asocian con cambios en el metabolismo y propiedades farmacocinticas de las drogas.
H H
S N O O O OH O O CH3 ESTERASAS

H H S R NH OH S N O O O
INACTIVO

H H NH R

NH R N O O O

-H2O

OH

Inactivacin de las cefalosporinas catalizadas por esterasas


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La presencia de un grupo iminometoxi en la posicin 7 como se encuentra en la cefuroxima, cefotaxima, ceftizocima y ceftriazona confieren mayor estabilidad

betalactmica con alguna prdida de la actividad frente a grampositivos; la ceftazidima tiene un grupo propilcarboxil en este sitio que produce mayor actividad frente a la Pseudomona pero reduce en grado mnimo su actividad contra microorganismos grampositivos. La cefoxitina y el cefotetn se distinguen por la presencia de un grupo metoxi en la posicin 7 que al hablar en sentido estricto las identifica como cefamicinas, este grupo confiere resistencia a las betalactamasas de los grmenes gramnegativos, aunque reduce la afinidad por las protenas fijadoras de penicilinas.

H2N HO O
CONH

O CH3 S N O O OH O

Estable a beta lactamasas por impedimento estrico


NH2 O

Cefamicina C (natural)

S
CONH

O CH3 S N O O OH O O NH2

Estabilidad frente a beta lactamasa. Cefamicinas naturales y semisintticas

El ceftriaxone tiene una semidesintegracin poco comn relacionada con la presencia de una triacina en la posicin 3.La cefalotina, cefapirina y cefotaxima se convierten en derivados desacetilados debido a que comparten un grupo acetoxi en dicha localizacin.

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H H R CO NH N O Nu O OH S O COCH 3 R CO NH

H H S N O Nu O OH CH2

Transformacin de las cefalosporinas en presencia de nuclefilos

La hipoprotombinemia y las reacciones similares a disulfirn se deben a la presencia de un grupo metiltiotetrazol en la posicin 3 de cefamandol, cefotetn, cefoperazona y moxalactn (CUREVISTAS).

H CO NH O CHO

H S CH3 N S
-

O O O Na +

N N N N

Nafato de cefamandol

MECANISMO DE ACCIN: Al igual que la penicilinas Penetran la bacteria a travs de las porinas para unirse a las PBP's (penicillin binding proteins), enzimas comprometidas en la etapa terminal del "ensamblado" de la pared celular y en el "remodelamiento" de sta durante el crecimiento y divisin. En la destruccin de la bacteria participan tambin otros factores como la activacin de inhibidores endgenos de autolisinas bacterianas. Aunque estos antibiticos son bactericidas, su accin requiere que las bacterias estn en multiplicacin activa. Si las bacterias son intracelulares, carecen de pared celular o estn en reposo, los antibiticos no son eficaces. Mecanismo de resistencia:

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- Disminucin de la permeabilidad del antibitico a la bacteria por el cierre de porinas de la pared bacteriana. - Modificaciones de las PBP's con disminucin de la afinidad por el betalactmico. - Inactivacin por -lactamasas excretadas al medio extracelular como las Gram-

positivas, o presentes en el espacio periplsmico de las Gram-negativas. CLASIFICACIN DE LAS CEFALOSPORINAS: Se clasifican por "generaciones" en base a su actividad antimicrobiana in vitro. Cada cual con un espectro de actividad mayor que la anterior. Se diferencian en su unin a las protenas, nivel de concentracin, vida media en el suero, ruta de excrecin, penetracin al SNC y toxicidad. La absorcin de las cefalosporinas orales vara ampliamente y el nivel pico de concentracin srica depende de su administracin con o sin alimentos. Cefaclor, cefadroxil, cefalexina y cefradina son mejor absorbidos con el estmago vaco. La biodisponibilidad de cefuroxima axetil aumenta con los alimentos. En estos grupos se incluyen tambin antibiticos beta lactmicos estrechamente relacionados, pero estructuralmente diferentes. 1. Primera generacin

Las cefalosporinas de primera generacin se introdujeron a principios de la dcada de los 60 y 70 y solo difieren en sus propiedades farmacocinticas. Debido a su excelente actividad contra los estafilococos y estreptococos, han sido considerados de eleccin para el tratamiento de las infecciones de la piel y tejidos blandos en adultos y nios. No son efectivos frente a Enterococos, Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, ni contra algunos anaerobios gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis. Los cocos y bacilos anaerobios grampositivos, excepto bacteroides fragillis, son sensibles a las cefalosporinas de la primera generacin.

La cefazolina de administracin parenteral, es la que mejores caractersticas farmacocinticas presenta, se administra cada 8 horas y se emplea en infecciones
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cutneas extensas como celulitis, ntrax, furunculosis y en la profilaxis quirrgica. La cefalexina y el cefadroxilo son los antibiticos orales de este grupo recomendado en dermatologa para el tratamiento de formas leves de imptigo, erisipela, ectima, foliculitis o fornculo y presentan mayor comodidad posolgica comparadas con las penicilinas.

O H2N H HN O HO O H S N

O
CH3

H N HO

H2N

HN O

S CH3 O

Cefalexina Cefradina
N

N N

H2N
O H HN O N HO O S S N N CH3 H S

O H HN N O H S H O H CH3 O

HO HO

Cefazolina

Cefadroxilo

2. Segunda generacin Las cefalosporinas de segunda generacin preservan la actividad contra bacterias grampositivas, pero tienen mayor actividad contra las gramnegativas y mayor estabilidad frente a las -lactamasas, adems presentan periodos mayores de vida

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media. Son ms activas frente a Haemophylus influenzae, Enterobacter y Proteus indol positivos. La cefuroxima y cefaclor son los antibiticos que ms se usan en dermatologa y que no han perdido su actividad frente al S. aureus. La cefuroxima parenteral se puede usar en infecciones graves como celulitis por H. influenzae y en la profilaxis de las infecciones quirrgicas. Cefuroxima axetil oral se emplea en el tratamiento de las piodermitis y gonorrea no complicada. El cefaclor est indicado en piodermitis leves. La cefoxitina est indicada en infecciones causadas por flora mixta aerobia y anaerobia, por lo que est indicado en el pie diabtico. La cefuroxima axetil puede ser usada en casos seleccionados de Borreliosis de Lyme.

H 2N

O HN

H N HO

H O Cl O H

H3C

O N

O HN

H H N HO

S O O O NH2

O O

Cefaclor 3. Tercera generacin

Cefuroxima

Las cefalosporinas de tercera generacin son antibiticos de amplio espectro de accin, bactericida a bajas concentraciones y muy poco txicas. Atraviesan la barrera hematoenceflica. Son efectivas para bacterias gramnegativas resistentes a otros antibiticos. Tienen escasa accin contra cocos grampositivos, enterococos y estafilococos. El uso principal de las cefalosporinas de tercera generacin es el tratamiento de bacteremia por gramnegativos de adquisicin hospitalaria. En pacientes con inmunodeficiencia, stos agentes se combinan a menudo con aminoglucsidos. En dermatologa se usan para el tratamiento de la celulitis, abscesos de tejidos blandos y lceras del pie diabtico, en especial la ceftriaxona, cefazolina. La Ceftazidima es la mejor cefalosporina para el tratamiento de infecciones causadas por
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P. aeruginosa, incluyendo ectima gangrenoso, lceras de decbito, lceras del pie diabtico e infecciones en quemaduras. El cefotaxime, ceftriaxona y ceftazidima, son muy activos para neumococo, estreptococo A y B, H. Influenzae, enterobacterias, bacilos oportunistas y estafilococo, aunque no tan efectiva para esta bacteria como la cefalotina. Estas drogas son utilizadas con ms xito en infecciones nosocomiales, en infecciones graves como septicemias, meningitis, neumona, osteoartritis y pielonefritis.

H3C

O N

O HN

H N

CH3 O O

OH O H HN O H S N N S O N N CH3

N N

N NH2

HO

O O

CH3
H 2N

HO

Cefotaxima

Ceftriaxona

4. Cuarta Generacin Las nuevas cefalosporinas cefepima y cefpiroma se han clasificado como de cuarta generacin. La estructura qumica que poseen las hace tener buena penetracin a travs de la membrana celular ms externa de las bacterias y poca afinidad por la lactamasas tipo 1, lo que reduce su degradacin enzimtica en comparacin con otras cefalosporinas. La cefepima es una nueva cefalosporina con actividad bactericida sobre numerosos microorganismos grampositivos, gramnegativos y enterobactericeas, incluso cepas productoras de betalactamasas responsables de sepsis graves o infecciones nosocomiales, resistentes a los antibiticos tradicionales. Su mecanismo de accin es similar al de otras cefalosporinas o sea inhibe la sntesis de la pared celular bacteriana a la que se une con una alta afinidad a la protena ligadora de penicilina
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(PBP3). Se difunde con facilidad por diferentes tejidos y se excreta preferentemente por va renal mediante filtracin glomerular. Est indicado en infecciones graves por microorganismos sensibles; infecciones abdominales, ginecolgicas, obsttricas, vas urinarias, respiratorias, piel y tejidos blandos. La Cefpiroma es otra de las cefalosporinas de cuarta generacin con una notable actividad bactericida sobre numerosos microorganismos gramnegativos, en especial cepas productoras de betalactamasas. Posee una amplia distribucin tisular y en los diferentes fluidos biolgicos. Otras cefalosporinas de cuarta generacin son: cefaclidina, cefalidina y cefoselis. En general las cefalosporinas de cuarta generacin carecen de inters en dermatologa.

En los cuadros 2 y 3 se mencionan las indicaciones y posologa de las cefalosporinas usadas en dermatologa.

H3C O N NH N O N H2N S O O
-

H3C O

N NH S

S
N O

H2N

O O
-

N H3C O

Cefepime Interacciones de las cefalosporinas

cefpirome

Ciertas cefalosporinas tienen un anillo en posicin 3 que contiene un N-metil tiotetrazole, el cual puede producir reaccin semejante al disulfiram cuando se ingiere alcohol. Este anillo tambin puede prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que estn con anticoagulantes. Las cefalosporinas cuando se asocia con aminoglucsidos puede incrementar el riesgo de nefrotoxicidad.

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Efectos adversos En general las cefalosporinas son bien toleradas. Las reacciones adversas ms frecuentes son toxicidad gastrointestinal que incluye nuseas, vmitos y diarrea. Se ha reportado colitis pseudomembranosa con casi todas las cefalosporinas y reacciones de hipersensibilidad tales como rash mculopapular, urticaria y prurito. Son menos frecuentes la neutropenia, eosinofilia, anemia hemoltica y reacciones locales como tromboflebitis o dolor a nivel de la inyeccin.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Delgado A. Introduccin a la Qumica Teraputica. 2 ed. Ed. Daz de santos. 2003 .pp.403-405 2. Foye. Principios de la Qumica farmacutica. Ed. Reverte, S. Espaa. 1984.pp 806808

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