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OBESIDAD

La obesidad es una enfermedad crnica caracterizada por un exceso de grasa corporal que se traduce en un incremento del peso. Es reconocida como una enfermedad a partir del ao 1985 y se produce principalmente como consecuencia de un desbalance entre el aporte y el gasto de energa, resultando en un balance energtico positivo mantenido en el tiempo (Rev Md Chile 2009; 137: 1225-1234) (MARTNEZ JA. Body-weight regulation: causes of obesity. Proc Nutr Soc 2000; 59: 337-45.) De acuerdo a la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) la obesidad y el sobrepeso tienen caracteres epidmicos, a nivel mundial existen por lo menos 400 millones de adultos obesos en el mundo, y la cifra aumenta cada ao, esperndose que para el ao 2015 existan 2, 300 millones de adultos con sobrepeso y ms de 700 millones obesos. La prevalencia de obesidad es generalmente ms alta entre mujeres que entre hombres y ha aumentado de forma exponencial en las ltimas dcadas en la mayora de los pases industrializados, y avanza de forma alarmante en los pases en vas de desarrollo. Al igual que en otros pases en Chile el exceso de peso presenta una prevalencia alta y creciente desde los primeros aos de vida. La obesidad afecta al 9,4% en los menores de 6 aos a 23,1% en escolares de 1er ao bsico y es del orden de un 25% en adultos y adultos mayores (http://www.minsal.gob.cl). Si se considera adems el sobrepeso, ms de la mitad de la poblacin nacional se encuentra en esta condicin. Por otro lado, el sedentarismo afecta a ms del 90% de la poblacin chilena, siendo ste otro factor determinante de obesidad y enfermedades crnicas. Aunque antiguamente ofreci ventajas selectivas en el proceso evolutivo del ser humano y pas a ser un signo de estatus social, hoy en da la obesidad es considerada como la epidemia del siglo XXI La preocupacin por la obesidad se debe a que es una causa importante de morbilidad y mortalidad dado a sus efectos directos en la salud y a su asociacin con las principales enfermedades crnicas de nuestro tiempo, constituyendo un factor de riesgo independiente para el desarrollo de estas enfermedades. Los adultos con obesidad tienen tasas ms altas de enfermedad cardiovascular y de mortalidad por todas las causas. Hasta 66% de la diabetes tipo 2, 52% de colelitiasis, 29% de hipertensin y 22% de enfermedad cardiovascular pueden ser atribuidas a obesidad. Adems de algunos tipos de cncer, alteraciones respiratorias, depresin, problemas de las articulaciones y algunas enfermedades de la piel. En relacin con el cncer, en EE.UU. la obesidad es responsable del 14% de todas las muertes por cncer en hombres y del 20% en mujeres. Los costos econmicos directos de la obesidad se estiman en 5% de los costos totales en atencin mdica, en pases industrializados. Desde el mbito de la salud pblica, resulta particularmente preocupante el aumento progresivo de la obesidad infanto-juvenil, sobre todo al considerar el mayor riesgo de constituirse como un adulto obeso, con las complicaciones mdicas asociadas, entre las que se cuentan el aumento de la presin arterial, dislipidemia e hiperinsulinismo, condiciones fisiopatolgicas que preceden a las enfermedades cardiovasculares, las que constituyen una de las principales causas de mortalidad del adulto (Burrows R., 2000).

De los diez factores de riesgo identificados por la OMS como claves para el desarrollo de las enfermedades crnicas, cinco estn estrechamente relacionados con la alimentacin y el ejercicio fsico. Por estas razones, puede afirmarse que las consecuencias de la obesidad hacen de esta enfermedad uno de los mayores retos de la salud pblica para el siglo XXI.
EVALUACION CLINICA DE OBESIDAD La obesidad es la presencia de un exceso de grasa corporal debida a una ingesta energtica superior a las necesidades calricas del individuo. Se considera que la cantidad de grasa corporal es excesiva cuando sta comporta un riesgo para la salud. Existen distintos mtodos para evaluar la grasa corporal: Absorciometra de energa dual de rayos X (DEXA) Activacin de neutrones Antropometra (IMC, permetros de cintura y cadera, pliegues cutneos) Conductividad elctrica corporal total (TOBEC) Densitometra Ecografa Impedanciometra Interactancia infrarroja o absorciometra por infrarrojos Resonancia magntica nuclear (RMN) Tcnicas dilucionales (medicin corporal total de agua, potasio o grasa) Tomografa axial computerizada (TAC) Ultrasonidos (ecografa) Tcnicas de medida de la grasa corporal. Segn la OMS, el ndice de masa corporal (IMC) constituye la medida tanto individual como poblacional ms til para identificar el sobrepeso y la obesidad. El IMC se define como el cociente del peso medido en kilogramos por el cuadrado de la talla medida en metros. -Se define como sobrepeso un IMC mayor o igual a 25 y obesidad como un IMC mayor o igual a 30. Estas clasificaciones solo sirven para el individuo adulto; para la poblacin infantil y juvenil se pueden utilizar las curvas y tablas de crecimiento
En la poblacin infantil, el estado nutricional, considera la edad y el IMC. Se clasifica de acuerdo al criterio de CDC (Centro de Control de las enfermedades de Atlanta) en:

Los nios y nias con IMC equivalente a percentiles entre el 85 y el 95 se consideran poblacin con sobrepeso, y los nios y nias con IMC equivalente a percentiles superiores al 95 se consideran obesos segn fuentes del programa Perseo auspiciado por la Agencia Espaola de Seguridad Alimentaria y Nutricin. (Comparar con tablas chilenas) El permetro de cintura es un buen indicador de obesidad porque tiene correlacin ms estrecha con la cantidad de grasa perivisceral y en los cambios que se producen por la prdida de peso. El permetro de cintura es tambin un buen marcador de riesgo cardiovascular y metablico. Aumenta el riesgo si el permetro de cintura es mayor que 88 cm en mujeres y 102 en hombres en los estudios americanos; 80 cm y 94 cm segn los estudios europeos.

La relacin permetro de cintura / permetro de cadera tambin tiene un valor predictivo, siendo el lmite de 0,85 en mujeres y 1 en hombres el valor a partir del cual existe un mayor riesgo cardiovascular. La limitacin de esta proporcin est en individuos con IMC mayor a 35kg por metro cbico. CLASIFICACION DE OBESIDAD -En el estudio del paciente obeso es necesario conocer la distribucin de la grasa, no solo la cantidad, ya que est relacionada directamente con la morbilidad y el riesgo cardiovascular. - Para ello se distinguen tres tipos de obesidad segn la distribucin de la grasa: obesidad mixta obesidad androide obesidad ginoide -Obesidad mixta es aquella en que el exceso de grasa corporal se halla sin predominar en ningn rea concreta. -Obesidad glteo-femoral o ginoide es ms frecuente en mujeres, acumulndose la grasa a nivel de caderas y muslos, siendo mucho menor la grasa perivisceral. Se representa por la forma de una pera. Este tipo de obesidad presenta un cociente cintura-cadera menor de 1 en varones y menor a 0,85 en mujeres. Los individuos con este tipo de obesidad presentan una mayor prevalencia de trastornos circulatorios, respiratorios y mecnicos. -Obesidad abdominal o androide es ms frecuente en varones. Se ha asociado a la hipertrofia e hiperplasia de las clulas del tejido adiposo perivisceral, que son metablicamente ms activos, ya que aumentan la liberacin de cidos grasos a la circulacin portal, afectando al aclaramiento de insulina a nivel heptico, provocando importantes alteraciones metablicas. Hay dos tipos de obesidad androide en funcin de la localizacin de la grasa: -Obesidad androide de localizacin subcutnea abdominal. -Obesidad androide de localizacin intra-abdominal.

Distribucin de grasa mediante tomografa. a: paciente con obesidad visceral; b: paciente con obesidad perifrica. Fuente: Mataix, J. 2008 Es esta ltima la que est asociada de forma importante con el sndrome plurimetablico y con alto riesgo cardiovascular.

Para poder valorar esta distribucin ser necesario realizar una tomografa axial computarizada (TAC) o una resonancia magntica nuclear (RMN), no siendo suficientes los dems mtodos. En general en consulta, los sistemas ms utilizados para valorar el grado de obesidad son el ndice de masa corporal (IMC), los permetros de cintura y cadera y su proporcin, la bioimpedancia y los pliegues cutneos. Son normalmente suficientes, poco costosos y slo dependen de la habilidad profesional. Los dems sistemas, aunque ms fidelignos (TAC, resonancia magntica) son excesivamente caros para su uso habitual.

CAUSAS DE OBESIDAD La causa de la obesidad es una ingesta calrica superior al gasto energtico del individuo. Se considera un sndrome de etiologa multifactorial, en la que se han implicado factores ambientales y genticos. A nivel ambiental han ocurrido cambios determinantes en las ltimas cuatro dcadas, que explicaran mayormente el brusco aumento en la prevalencia de sobrepeso y obesidad, tendencia que se cumple en gran parte de los pases industrializados y algunos en vas de desarrollo, como es el caso chileno. Dentro de los principales factores implicados se revelan la ingesta calrica aumentada y la disminucin de la actividad fsica, propias de los estilos de vida ms occidentalizados. A estos factores de riesgo modificables se suman variables que contribuyen a mantener malos hbitos alimentarios y el sedentarismo, como son la publicidad de alimentos de alta densidad energtica y alto contenido de nutrientes crticos (sodio, azcares, grasas saturadas y trans), el aumento en el tamao de las porciones, el entorno familiar que influye en los hbitos de ingesta y estilos de vida del nio y de adolescentes (Kain J. et al, 2005). El desarrollo de la obesidad se debe en buena medida a los cambios ambientales y sociales que han tenido lugar en dcadas recientes. Estos incluyen varios factores como el aumento en la ingestin energtica, un estilo de vida sedentario y causas psicosociales. En suma, la obesidad es el resultado no solamente de varios factores ambientales de riesgo sino tambin de la predisposicin gentica.

-Hasta ahora el fracaso teraputico del tratamiento de la obesidad es importante, por lo que el avance de la comprensin de los factores implicados y su abordaje estn en continua investigacin. -El importante desarrollo de la gentica molecular ha permitido la comprensin de parte de los mecanismos que intervienen en la gentica de la obesidad. El conocer las mutaciones y polimorfismos implicados en la obesidad permite un mejor abordaje teraputico de este problema, y su progreso llevar a el poder personalizar la dieta en funcin de los genes.

GENTICA DE LA OBESIDAD HUMANA.

En la mayora de los casos la obesidad tiene una base polignica compleja, con interacciones entre estos y el ambiente, lo que dificulta su investigacin. No obstante, ya hay estudios que avalan la implicacin de determinados genes en el desarrollo de la obesidad. Distintos autores dan un peso a la gentica en el desarrollo de la obesidad de hasta un 70%, mientras que para otros representa tan solo el 30%.

OBESIDAD MONOGNICA
La obesidad monognica solo se da en un pequeo porcentaje de casos, pero su identificacin ha permitido abrir lneas de investigacin, comprobando qu genes inicialmente implicados en la obesidad monognica, pueden tener importancia en la obesidad polignica. GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD MONOGNICA Las formas de obesidad monognica aunque no son frecuentes, tienen gran importancia ya que constituyen los prototipos para la comprensin de los mecanismos moleculares de formas frecuentes de obesidad. Constituyen herramientas para el diseo de nuevos frmacos para tratar esta enfermedad. Se clasifica en: 1-obesidad monognica no sindrmica 2-obesidad monognica sindrmica

1-obesidad monognica no sindrmica


Est constituda por las formas no sindrmicas de obesidad producidas por mutaciones raras responsables del 2 al 4% de los casos de obesidad humana. Los genes implicados hasta ahora en la obesidad monognica no sindrmica son: -el gen del receptor 4 de la melanocortina (MC4R). -el gen de la leptina (Lep) -el gen del receptor de la leptina (Rlep) -el gen de la propiomelanocortina (POMC) EL GEN MC4R. La deficiencia de MC4R es la causa ms comn de obesidad de herencia monognica en humanos en la infancia y de inicio precoz. El receptor de la melanocortina se expresa en el hipotlamo provocando la inhibicin de ingesta, mediante la estimulacin de las vas orexgenas. Estos nios se caracterizan por un aumento de talla, de peso corporal, de su ndice de masa corporal (IMC), de la masa magra y la masa grasa, as como un significativo aumento de la densidad mineral sea. Los determinantes genticos de las formas monognicas de obesidad, se solapan con los correspondientes a las formas polignicas que veremos en su apartado correspondiente.

2-obesidad monognica sindrmica


Est provocada por mutaciones de un gen nico disfuncional y representa un grupo pequeo de casos severos que aparecen en la edad infantil y se acompaan de fenotipos muy severos con alteraciones neuroendocrinas, del desarrollo y la conducta. Existen aproximadamente treinta sndromes que presentan obesidad como parte del cuadro clnico.

Generalmente la obesidad se acompaa de retraso mental y dismorfismos. Los ms frecuentes son: El sndrome de Prader Willi(PWS),el Sndrome de Alstrom,El sndrome de Bardet-Biedl (BBS),el sndrome de Cohen, el sndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann y la Osteodistrofia Hereditaria de Albright. Principales formas sindrmicas de la obesidad.

Sndrome Prader-Willi (PWS)

Localizacin cromosmica 15q1113

Modo de Herencia Defecto con prdida de paternidad Autosmico recesivo Oligognica: autosmica recesiva

Alstrom Bardet-Biedl (BBS)

2p13 11q13, 16q21 3p1213 15q2223 2q31, 20p12 4q27, 14q32 8q2223 Xq26 2q37

Cohen BorjesonForssman Lehmann Osteodistrofia hereditaria de Albright

Autosmico recesivo Dominante ligada a X Anormalidad cromosmica de novo o herencia de portador de translocacin balanceada

Sndrome de Prader-Willi (PWS) Es el caso ms frecuente de obesidad sindrmica. Es un trastorno autosmico dominante que se caracteriza por baja actividad fetal, obesidad temprana, hiperfagia, baja estatura, hipotona muscular e hipogonadismo hipogonadotrpico que se desarrolla entre los 12 y 18 meses de edad. Su incidencia es de 1 cada 25.000 nacimientos. La causa de la hiperfagia parece ser debida a una alteracin en el hipotlamo que provoca alteraciones endocrinas. Tambin se cree que hay un aumento de la secrecin de grelina por el estmago, lo que podra aumentar el apetito al interactuar con las neuronas hipotalmicas POMC/CART y NPY. Sndrome de Alstrm Se caracteriza por obesidad, distrofia de retina, sordera neurosensorial y diabetes. Bardet-Biedl (BBS) Se caracteriza por obesidad, dismrfismo de las extremidades, distrofia de retina o retinopata pigmentaria, hipogonadismo y anomalas estructurales del rin o insuficiencia renal funcional El sndrome de Cohen Caracterizado por prominentes incisivos centrales, oftalmopata, microcefalia y obesidad. Sndrome de Borjeson -Forssman -Lehmann Caracterizado por dedos afilados, ginecomastia y obesidad Osteodistrofia hereditaria de Albright

Los afectados por este sndrome presentan obesidad, estatura baja, braquidactilia y osificacin ectpica de los tejidos blandos ms resistencia a las varias hormonas (por ejemplo, la hormona paratiroidea).

OBESIDAD POLIGNICA.
Es el tipo ms frecuente y da cuenta de ms del 95% de todos los casos de obesidad. Resulta de complejas interacciones entre factores ambientales y factores genticos. Esos genes se consideran de susceptibilidad y cada uno en forma individual, tiene un pequeo efecto sobre el peso, pero en conjunto, o cuando se asocian a un ambiente obesognico se torna significativo. Dentro de los factores ambientales se ha demostrado una alta contribucin de la alimentacin poco saludable y el sedentarismo. La alimentacin poco saludable se caracterizada por ser rica en alimentos de alta densidad energtica, alta en sodio, baja en fibra y baja en una serie de micronutrientes. El sedentarismos es consecuencia del desarrollo tecnolgico que ha modificados los hbitos y costumbres de lo pases desarrollados y en el caso de la poblacin infantil se ha producido una revolucin en sus horas de juegos y esparcimiento, producto del excesivo uso de video juegos, computadores y televisin (Hammond RA, 2010). Se le conoce tambin como HERENCIA POLIGNICA o DE ALELIS-MO MLTIPLE porque aqu intervienen varios genes localizados en diferentes locus y diferentes cromosomas, generalmente de accin dbil pero aditiva, o sea que se va sumando una por una, la accin leve de cada uno de los genes que intervienen. A esto hay que agregar la marcada influencia de los factores externos y ambientales, para que puedan aparecer las alteraciones. La Herencia Polignica tiene tambin una evidente participacin en muchas de las caractersticas fisiolgicas del ser humano, tal como la estatura, el peso, el color del cabello, la inteligencia, el parecido familiar, la configuracin de los derma-toglifos, y se le puede definir como una tendencia fisiolgica o patolgica, pero siempre regida por el efecto aditivo de los mltiples genes de accin dbil y cir-cunscrita, que intervienen, condicionados por las influencias no genticas del medio ambiente. Los individuos presentan una tendencia a determinadas caractersticas como por ejemplo: tendencia a padecer de hipertensin arterial, cncer, etc. El Proyecto Genoma Humano, completado el ao 2003 es un proyecto de 13 aos duracin, en los cuales se definio la secuencia de los 3 billones de pares de bases y adems se concluy que la informacin gentica humana posee un 99,9% de similitud entre individuos (http://genomics.energy.gov). Posterior, y en base a esta informacin, se ha creado el proyecto HapMap, que inicia el 2002 y que tiene por objetivo asociar este 0,1% de diferencias(que determina la gentica individual) con diferentes rasgos o patologas(fenotipos), para descubrir factores genticos de susceptibilidad a determinadas enfermedades. Con este proyecto se reconoce que la variabilidad genotpica de cada individuo es un punto clave para determinar dicha susceptibilidad a variadas enfermedades, siendo los polimorfismos de tipo SNP o mutacin simple, los que se llevan casi un 90% de las variaciones (The International HapMap Consortium, 2003). Toda esta informacin ha permitido la creacin de grandes consorcios de estudios de asociacin de genoma completo (sus siglas en ingles GWAS) que han abordado la epidemiologa gentica para diversas patologas, entre ellas la enfermedad coronaria, diabetes mellitus tipo 1 y 2, artritis reumatoide, desorden bipolar, hipertensin, y lo que es objeto de nuestro estudio, la obesidad, entre otras (http://gwas.nih.gov).

En consecuencia, nos encontramos en la era post-genmica en donde el conocimiento generado de todos estos estudios es radicalmente importante para la medicina humana, por ejemplo para prevenir o retardar el desarrollo de diversas patologas, ya que es posible determinar la susceptibilidad individual en una etapa muy precoz de la vida, idealmente desde el momento del nacimiento. As, en el caso de la obesidad, la tecnologa del anlisis de polimorfismos genticos en el laboratorio clnico puede ser til para planificar y promover estilos de vida saludable, y evitar la aparicin de esta patologa. Los estudios de obesidad polignica se basan en anlisis de polimorfismos de nucletido nico (SNP) o la repeticin de las bases (polyCAS o microsatlites) situados dentro o cerca de un gen candidato. Un gen candidato es aquel que cumple una serie de requisitos, como estar prximo a un locus de rasgos cuantitativos, o tener un efecto fenotpico tras su manipulacin gentica. Las variantes de un gen candidato, estudios in vitro y en modelos animales, y su asociacin con el fenotipo de obesidad, pueden ser examinados en casos y estudios de familia. Sin embargo, a diferencia de la obesidad mono gnica, hay muchos genes implicados en la definicin del fenotipo de obesidad comn. Estos genes han sido implicados en muchas funciones biolgicas como: la regulacin de la ingesta de alimentos. el gasto de energa. la regulacin del metabolismo de los lpidos. la regulacin del metabolismo de la glucosa. la termorregulacin.

La evolucin en el conocimiento de nuevos polimorfismos genticos asociados a obesidad, hace que cada da se descubran nuevas variables relacionadas con la obesidad. En la herencia polignica de la obesidad, cuanto mayor sea el nmero de genes anmalos, ms probabilidad de que su patologa sea ms grave; y sus familiares de primer grado constituirn una poblacin de riesgo a la que los cambios medioambientales pueden producir alteraciones cuando a otros individuos no les afectaran, y a su vez son susceptibles de una modificacin del mismo favorable para la prevencin de la aparicin de la obesidad. GENES IMPLICADOS EN LA OBESIDAD POLIGNICA Se han descrito un gran nmero de polimorfismos genticos relacionados con el desarrollo de obesidad tanto en nios como en adultos. Dentro de los cuales el gen FTO (Fat Mass and Obesity associated gene) es uno de los mas fuertemente asociados. Recientemente, el consorcio GWAS (Genome Wide Association Study) ha confirmado 6 nuevos locus asociados a esta patologa descritos en la tabla III. Tabla: Seis nuevos locus asociados a obesidad polignica. Gen Protena
TMEM18 KCTD15 GNPDA2 NEGR1 MTCH2 Protena de transmembrana 18 Dominio de tetramerizacin del canal de potasio 15 Glucosamina-6-fosfato deaminasa 2 Regulador de crecimiento neuronal 1 Transportador mitocondrial homlogo 2

SH2B1

Protena adaptadora SH2B1

Se sugiere que cada uno de los genes participantes en el desarrollo de obesidad comn contribuye a la magnitud del IMC y que en conjunto estos genes adicionan su efecto, confiriendo una respuesta individual frente a la dieta, ejercicio fsico y en general al estilo de vida que posee.

EL GEN FTO (Fat mass and obesity associated gene) rs9939609.


Est situado en el cromosoma 16

Figura: cromosoma 16, gen FTO. Fuente: UCSC Genome Browser on Human Feb. 2009 El FTO se encuentra codificado en el cromosoma 16 y presenta varios polimorfismos de tipo SNP (syngle nucleotide polimorphism) en su primer intrn (Figura). En este tipo de polimorfismos se cambia un solo nucletido de su secuencia. Durante el desarrollo de esta tesis analizamos la prevalencia del polimorfismo rs9939609 en poblacin chilena, cuya mutacin corresponde al reemplazo de una timina por una adenina en la posicin Chr16:53820527 (www.Hapmap.org) (Loos RJ, 2008). Este polimorfismo se encuentra con mayor frecuencia en sujetos adultos e infanto-juveniles con obesidad (Dina C, 2007).

Polimorfismos tipo SNP del gen FTO asociados con IMC. Modificado de Stratigopoulos G, 2008. El rol preciso del producto de este gen, una demetilasa nuclear de cidos nucleicos dependiente de 2-oxoglutarato (Figura, no ha sido dilucidado an. Sin embargo, dado que es expresado en una variedad de tejidos, como msculo, grasa y el ncleo arquato del hipotlamo, FTO podra estar jugando un rol en la regulacin del metabolismo tanto central como perifrico, y se le ha relacionado con inhibicin de la sensacin de saciedad, sensibilidad cerebrocortical a insulina (Lpez-Bermejo, 2008), posiblemente mediante la regulacin de la expresin gnica de molculas involucradas en esta rutas y de otras an no elucidadas. Esta variante del gen FTO fue asociada en un comienzo con Diabetes Mellitus Tipo 2 (DMT2) y dislipidemias, sin embargo, esta asociacin desapareca luego de realizar ajustes por IMC, debido a la mayor ndice de masa corporal de los casos de diabetes en comparacin a controles no diabticos indicando que el producto del gen FTO actuara primeramente como regulador de la masa grasa (Loos RJ 2003). La confirmacin de este efecto en el peso corporal se obtuvo en 13 cohortes con un total de 38.759 personas dentro de un meta-anlisis que muestra que un alelo de la variante rs9939609 (intrn 1) se asoci con un 31% ms de riesgo de desarrollar obesidad y con un 18% de desarrollar sobrepeso (Razn de Odds (OR) de este polimorfismo para sobrepeso es 1.18 y para obesidad es 1.32) con una prevalencia del polimorfismo de 45%(Frayling TM, 2007). Entre los adultos 16% eran homocigotos para este alelo de riesgo, cuando se compararon con los individuos que no poseen ninguna copia del alelo de riesgo, tenan un 1,67 veces ms de probabilidades en relacin con la obesidad. El estudio GWAS indic que la el cambio del IMC por cada uno de los alelos mutados es de un 0.33 Kg/m2. (Willer C, 2009)

FTO fue uno de los genes de relieve en GWAS de tipo 2 diabetes mellitus (DMT2) [95, 96]. Se ha demostrado en diversos estudios que la presencia de un ambiente obesgeno, con la falta de actividad fsica como uno de los factores, es un requisito para la asociacin de la variante rs9939609 del gen FTO con la obesidad.

GEN TMEM18 RS6548238


El gen TMEM18 est codificado en el cromosoma 2 y posee un polimorfismo de tipo SNP, que en este caso la Timina es reemplazada por una Citocina en la posicin Chr2:634905 (www.Hapmap.org). Este gen codifica para una protena transmembrana altamente conservada (Figura 16), que se expresa en el hipotlamo y su funcin se ha relacionado con la migracin de clulas neuronales in vitro (Jurvansuu J, 2008).

Figura: Esquema de la protena TMEM18. Posee 3 -hlice transmembrana. El extremo N-terminal y el segundo loop se encuentra con orientacin hacia el ncleo, mientras que el primer loop y el extremo C-terminal se encuentran orientados hacia el citoplasma. El segundo loop contiene un sitio de fosforilacin marcado con una estrella azul, y en el extremo N-terminal se indican con pentgonos rojos los sitios de glicosilacin. Extrado de Almn MS, 2010

El GWAS indic que la prevalencia de este polimorfismo es de un 80% y el cambio del IMC por cada uno de los alelos mutados fue de 0.26 Kg/m2 (Willer C, 2009). Un estudio en poblacin infanto-juvenil caucsica demostr que existe una diferencia significativa en el peso al nacer de los portadores del este polimorfismo tanto a la forma hetero como homocigota, sin embargo, no se encontr datos de impacto metablico de este polimorfismo en sujetos adultos (Almn MS, 2010).

Gen MC4R rs17782313


El receptor MC4 es codificado por un gen situado en el exn nico en el cromosoma 18q22 a 56.19 Mb (NCBI Asamblea construir 36,3), que cuenta con 1438 pares de bases (pb) de los cuales 999 pb (que son de codificacin) se traducen en 332 aminocidos. En este locus se encuentra situado a 500 kb aguas abajo (en Chr18q21.32 en 55.72 Mb) de MC4R el gen PMAIP (phorbol-12-myristate-13-acetateinduced protein 1)convirtiendose en el gen ms cercano. El gen del Receptor de melanocortina-4 (MC4R) se expresa en varios sitios en el cerebro y se ha implicado en la mediacin de la mayor parte de los efectos de la melanocortina en el consumo de alimentos y el gasto energtico MC4R es un receptor de membrana acoplado a protena G que activa la adenilato ciclasa rs17782313 y rs12970134, son las dos variantes que se identific por primera

vez se asocia con el IMC y circunferencia de la cintura a travs de la estudios de asociacin genmica.