RISKS AND BENEFITS OF ESTROGEN PLUS PROGESTIN IN HEALTHY POSTMENOPAUSAL WOMEN 1.

RAZN DE SER, JUSTIFICACIN E IMPORTANCIA DEL ESTUDIO A. OBJETIVOS: Grupo de Investigadores sobre la Iniciativa de Salud de la Mujer i) Cul es el problema de salud que pretende abordar este estudio?: La cardiopata coronaria en mujeres posmenopusicas. ii) Estaban definidos clara y correctamente los objetivos?, cul o cules son? El estudio plantea un objetivo general, el cual ejerce una actividad integradora de todos los aspectos evaluados en el estudio. Es un enunciado proposicional cualitativo, integral y terminal, est correctamente planteado. Aunque cabe sealar que la ausencia de objetivos especficos, que son en realidad los que brindan al lector los enunciados ms precisos y de tallados, que centran lo que se hace conductualmente dentro del estudio, pueden llegar a alejar al lector del contexto especfico que maneja este. Objetivo: Evaluar los beneficios y los riesgos para la salud de la preparacin hormonal combinada ms utilizada en los Estados Unidos. iii) El o los objetivos se refieren a la evaluacin eficacia, efectividad, seguridad, uso de medicamentos (patrones, calidad, determinantes, resultados o intervenciones del uso de medicamentos, o es una combinacin)? : El objetivo se refiere a los resultados (beneficios y riesgos) del uso de un medicamento (preparacin hormonal combinada). iv) Cul es la importancia de los objetivos?: La importancia de los objetivos en cualquier contexto es establecer qu pretende la investigacin y servir de gua inicial para la evaluacin de posibles desviaciones en el proceso de desarrollo de esta (mtodo, resultados, conclusiones) y por supuestollegar a determinar si los resultados del estudio llegaron a alcanzar los objetivos del mismo. B. OBJETO DEL ESTUDIO: Si es un estudio de uso de medicamentos, Cul es el objeto del estudio?, se refiere a la oferta, prescripcin, dispensacin o administracin del uso de medicamentos o es una combinacin de ellos?: Es un estudio de uso de medicamentos y su objeto es determinar la conveniencia o no de prescribir un tratamiento hormonal en mujeres posmenopusicas. Los resultados del ensayo WHI proporcionan los primeros datos definitivos sobre los cuales basar las recomendaciones de tratamiento para mujeres postmenopusicas sanas con tero intacto Pag 331 (Implications). 2. VALIDEZ METODOLGICA - DISEO DEL ESTUDIO A. TIPO DE ESTUDIO: i) Cul es el tipo de estudio: El estudio es experimental, es un ensayo clnico aleatorizado controlado doble ciego. ii) Es adecuado para responder las preguntas planteadas en los objetivos?: Como la pregunta tiene el objeto de determinar el efecto de diferentes tratamientos en la mejora de la funcin del paciente o para evitar acontecimientos adversos, se trata de una pregunta sobre el tratamiento, y el tipo de estudio ms adecuado para responder a estas preguntas son los Meta-anlisis o los Ensayos Controlados y

Aleatorizados, sin embargo los estudios de cohorte y de casos y controles proporcionaran mayor informacin sobre eventos adversos del medicamento a largo plazo y en poblaciones ms heterogneas. B. VALIDEZ INTERNA: i) Anlisis de la forma como se evitaron los posibles sesgos. (1) Sesgo de seleccin (a) Cmo se escogi la muestra?: Los caractersticas que determinaron la elegibilidad de la muestra corresponde a la edad entre 50 a 79 aos , que fueran mujeres que se encontraran despus de la menopausia, que tuvieran la probabilidad de residencia en la zona durante 3 aos, y que presentaran un consentimiento informado por escrito. La Exclusiones principales estaban relacionadas con tres aspectos: * Los riesgos competitivos (que no exista ninguna afeccin que est asociada con una supervivencia prevista de menos de 3 aos). * Seguridad (por ejemplo, el cncer de mama, el cncer antes de otra antes en los ltimos 10 aos, excepto el cncer de piel no melanoma, el hematocrito bajo o plaquetas cuenta las preocupaciones). *Factores que pudieran afectar la adherencia y la retencin al tratamiento, por ejemplo el alcoholismo o la demencia. (b) Si es pertinente evale si son claros y adecuados los criterios de exclusin e inclusin? Los criterios de inclusin y de exclusin si son claros y adecuados. Presentan ventajas para el estudio como lo son, que la muestra sea ms homognea, que se puedan detectar los efectos ms fcilmente y que los resultados tengan una mayor validez interna, aunque de igual forma se pueden hallar desventajas como los inconvenientes para la generalizacin de los resultados. (c) Pudo existir sesgo de seleccin?, explique las razones. No existe sesgo de seleccin, ya que no existe una distorsin en la estimacin de un efecto atribuible a la inclusin preferencial de ciertos subgrupos de la poblacin. Adems de esto, el tamao muestral es adecuado para el tipo de investigacin que se realiz (16608 mujeres para un ensayo clnico aleatorizado controlado doble ciego). (2) Sesgo en la asignacin (Experimento) o definicin de grupos de comparacin (Cohortes, Casos y controles). (a) Se asignaron o definieron adecuadamente las unidades de anlisis a los grupos de comparacin? (estudio/control, cohorte expuesta/no expuesta, casos/controles), explique su respuesta: Considero, que en el estudio no se asignaron, ni se definieron adecuadamente los grupos de comparacin inicialmente (estrgenos sin oposicin, estrgeno/progestina y placebo), ya que en el desarrollo de este se debi hacer un cambio en el protocolo y redisear el estudio para eliminar uno de los tres grupos. (b) Pudo existir sesgo en la asignacin o definicin de los grupos? Explique su respuesta. En el ensayo se haban distribuido la muestra en tres grupos Inicialmente (estrgenos sin oposicin, estrgeno/progestina y placebo), pero debido a la baja adherencia hacia el tratamiento con estrgenos sin oposicin se hizo un cambio en el diseo del estudio y se redistribuy el primer grupo en el grupo de estrgenos/progestina, esto podramos considerarlo como un error en la asignacin.

(c) Los grupos fueron comparables? Explique su respuesta: Los grupos fueron comparables, ya que en el momento de la eleccin de la muestra las mujeres que fueron elegidas cumplan con todas los criterios de inclusin y las variables preestablecidas por el diseo del estudio, por lo tanto al garantizar que la distribucin de las muestras en los grupos fuera aleatoria, permite que estos sean idnticos en todas sus variables. (3) Sesgo en el tratamiento y el seguimiento (a) Se garantiz que el seguimiento y los tratamientos concomitantes se hicieran de manea idntica en los grupos de comparacin?, Cmo?. En el artculo se hace referencia a un solo protocolo de seguimiento y de tratamiento para los dos grupos en comparacin, nunca se hace alguna distincin en la forma de contactar a los participantes(los participantes del estudio fueron contactados por telfono 6 semanas despus de la aleatorizacin para evaluar los sntomas y reforzar la adherencia), ni en el seguimiento de los eventos clnicos (el seguimiento de eventos clnicos se produjeron cada 6 meses, con la clnica anual de visitas necesarias. En cada visita semestral, una entrevista estandarizada recoge informacin sobre los sntomas y problemas de seguridad designados, y los informes iniciales de eventos de resultado se obtuvieron mediante un cuestionario auto-administrado), ni en la forma como se evala la adhesin al tratamiento. Por esto considero que el estudio garantiz que el seguimiento y el tratamiento se manejara de forma idntica en los dos grupos. (4) Sesgo en la valoracin, medicin o informacin (a) Cules son las fuentes de informacin?: *Enfermedad cardiaca coronaria (ECC). Se defini como el infarto agudo al miocardio *El diagnstico de infarto agudo de miocardio se estableci de acuerdo con un algoritmo de adaptacin de los criterios estandarizados en el que se incluan dolor cardaco, las enzimas cardacas y los niveles de troponina y el ECG. *El cncer de mama, el colonrrectal, el de endometrio, y otros fueron confirmados por los informes patolgicos, reportndose por medio de estos el 98% de los casos de cncer. *Las fracturas de cadera, vertebrales y otras fracturas osteoporticas (incluyendo todas las fracturas, excepto los de las costillas, el pecho / esternn, crneo / cara, dedos, dedos de los pies, y las vrtebras cervicales) fueron sistemticamente comprobadas, y verificadas por los informes de radiologa. (b) Son adecuadas para la medicin de las variables de exposicin y desenlace? Variables de exposicin: Tratamiento con estrgeno/progestina Variables de desenlace: -Primarias: Enfermedad cardiaca coronaria (ECC). Cncer de mama invasivo. -Secundarias: Fractura de cadera. Otras enfermedades cardiovasculares. Cncer de endometrio. Cncer colonrrectal y de otro tipo. Otras fracturas. Considero que si son las adecuadas para la medicin de las variables, estas fuentes de informacin son los ayudas diagnsticos usadas para evaluar estas mismas patologas regularmente en la clnica y han sido evaluadas en su sensibilidad y especificidad previamente por mltiples estudios. Aunque en el caso de las

determinaciones de laboratorio, no se indic si se realizaron controles (internos y externos) de calidad en los instrumentos, as como los coeficientes de variacin detectados. (c) Identifique si las variables de exposicin y/o desenlace en el estudio son las adecuadas para responder la pregunta de investigacin?: Pregunta de investigacin: el estrgeno ms progestina tiene un efecto favorable o desfavorable sobre la incidencia de cardiopata coronaria y sobre los riesgos y beneficios globales de las mujeres en su mayora sanas. Considero que las variables tanto de exposicin como de desenlace si responden a la pregunta de investigacin, puesto que estas abarcan lo que segn estudios previos sobre el uso de estrgenos y progesterona en mujeres posmenopusicas son los efectos (riesgos-beneficios)de este tipo de tratamiento. (d) Se valoraron las variables de exposicin y desenlace de manera objetiva, apropiada, exacta y completa?: Considero que si se valoraron las variables de exposicin y desenlace de manera objetiva, apropiada, exacta y completa, ya que fue previsto dentro del protocolo del estudio, tanto el proceso de doble ciego, como los estndares de medicin y de recoleccin de los resultados (formularios normalizados de estudio por parte del personal certificado), garantizando que los resultados del estudio fueran alterados por subjetividades de los investigadores. (e) Pudo haber existido sesgo en la valoracin de la exposicin y o desenlace?: Para evitar los sesgos de valoracin el estudio fue doble ciego, y el proceso de desenmascaramiento solo se realiz cuando era necesario ya sea por el manejo de los sntomas o por la seguridad de la paciente , y fue hecho por un gineclogo que no particip en las actividades de los resultados del estudio. En cuanto a los criterios de medida, fueron elegidos mtodos validados, sensibles y especficos, los cuales ayudaron a detectar las posibles diferencias existentes, y aseguraron que los resultados fueran fiables. Evitando as que los distintos puntos de vista de los investigadores pudieran introducir importantes sesgos que llegaran a invalidar los resultados. (f) El proceso de observacin/seguimiento se hizo de manera idntica en los grupos de comparacin, pudo existir sesgo de observacin/seguimiento: En el artculo se hace referencia a un solo protocolo de seguimiento y de tratamiento para los dos grupos en comparacin, nunca se hace alguna distincin en la forma de contactar a los participantes(los participantes del estudio fueron contactados por telfono 6 semanas despus de la aleatorizacin para evaluar los sntomas y reforzar la adherencia), ni en el seguimiento de los eventos clnicos (el seguimiento de eventos clnicos se produjeron cada 6 meses, con la clnica anual de visitas necesarias. En cada visita semestral, una entrevista estandarizada recoge informacin sobre los sntomas y problemas de seguridad designados, y los informes iniciales de eventos de resultado se obtuvieron mediante un cuestionario auto-administrado), ni en la forma como se evala la adhesin al tratamiento. Por esto conclumos, que el estudio garantiz que el seguimiento y el tratamiento se manejara de forma idntica en los dos grupos. (5) Qu sesgos considera que pueden afectar la validez del estudio?: Ningn sesgo afecta la validez del estudio, el artculo permite obtener la informacin

necesaria para evaluar que en el ensayo se tomaron las precauciones necesarias para evitar los sesgos de seleccin, de tratamiento, de seguimiento, de valoracin y de medicin, sin embargo si pudo darse un sesgo de asignacin, pero considero que fue manejado y no produjo variaciones considerables en el resultado. ii) Control de las variables de confusin. (1) Los grupos fueron similares en la distribucin de las variables de confusin?: Variable de confusin: Existencia de una enfermedad cardiovascular antes de iniciar el estudio. La asignacin a al azar de los grupos, permiti que esta variable fuera distribuida de forma aleatoria entre los 2 grupos. Medicin del error aleatorio. Cmo fue calculado el tamao de la muestra?: En el artculo no se describe la forma como se calcul el tamao de la muestra: sin embargo el nmero de participantes es lo suficiente grande para tener la probabilidad de hallar pequeas diferencias. Cul fue la confianza y poder del estudio?: 95% intervalo de confianza [IC]) 3. INTENSIDAD DE LOS RESULTADOS B. Si el estudio es experimental o analtico: i) Cul fue la fuerza de la asociacin estimada, o el tamao de la diferencia encontrados para las variables principales? (1) Cul fue el riesgo relativo (RR) o razn de disparidad (OR)?, cmo lo interpreta?

RR muerte global= 0.98 Es decir que por cada mujer postmenopusica sana que no recibe tratamiento con Estrgeno y Progestina muere, 0.98 mujer postmenopusicas sana que recibe tratamiento con Estrgeno y Progestina muere. RR enfermedad cardiovascular = 1.29 Es decir que por cada mujer postmenopusica sana que no recibe tratamiento con Estrgeno y Progestina que sufre enfermedad cardiovascular, 1.29 mujeres postmenopusicas sanas que recibe tratamiento con Estrgeno y Progestina sufren enfermedad cardiovascular. RR Cncer de mama masivo= 1.26 Por 1 mujer postmenopusica sana con Cncer de mama masivo que no recibe tratamiento con Estrgeno y Progestina, 1.26 mujeres postmenopusica sanas padecen Cncer de mama masivo al recibir tratamiento con Estrgeno y Progestina. RR Enfermedad tromboemblica venosa = 2.11 Por una mujer postmenopusica sana que tiene Enfermedad tromboemblica venosa y no recibe tratamiento con Estrgeno y Progestina, 2.11 mujeres postmenopusicas sanas tienen Enfermedad tromboemblica venosa y recibe tratamiento con Estrgeno y Progestina. RR Fracturas = 0.76 Factor protector el tratamiento.

(2) Cul fue la reduccin o incremento relativo del riesgo, cmo lo interpreta? *Reduccin RR muerte global= 1.8% ((0.53-0.52)/0.53)= 0.018*100=1.8%. Dar el tratamiento con Estrgeno y Progestina a mujeres postmenopusicas sanas reduce en un 1.8% el riesgo de muerte en comparacin con el grupo placebo. *Incremento del RR enfermedad cardiovascular = 23.3%. Dar el tratamiento con Estrgeno y Progestina a mujeres postmenopusicas sanas aumenta en un 23.3% el riesgo de tener enfermedad cardiovascular en comparacin con el grupo placebo. *Incremento RR Cncer de mama masivo= 26.6%: Dar el tratamiento con Estrgeno y Progestina a mujeres postmenopusicas sanas aumenta en un 26.6% el riesgo de cncer de mama masivo en comparacin con el grupo placebo. *Incremento RR Enfermedad tromboemblica venosa = 112.5%. Dar el tratamiento con Estrgeno y Progestina a mujeres postmenopusicas sanas aumenta en un 112.5% el riesgo de enfermedad trombtica venosa en comparacin con el grupo placebo. * Reduccin RR Fracturas= 23%. Dar el tratamiento con Estrgeno y Progestina a mujeres postmenopusicas sanas reduce en un 23% el riesgo de tener fracturas en comparacin con el grupo placebo. (3) Cul fue la reduccin o incremento absoluto del riesgo, cmo lo interpreta? *Reduccin absoluta del riesgo de muerte global= 1%. Por cada 100 mujeres postmenopusicas sanas que reciben el tratamiento, 1 no muere por el tratamiento con Estrgeno y Progestina. *Incremento absoluto del riesgo enfermedad cardiovascular= 7%. Por cada 100 mujeres postmenopusicas sanas que reciben el tratamiento, 7 tienen enfermedad cardiovascular por el tratamiento con Estrgeno y Progestina. *Incremento absoluto del riesgo de cncer de mama masivo = 8%. Por cada 100 mujeres postmenopusicas sanas que reciben el tratamiento, 8 tienen cncer de mama masivo por el tratamiento con Estrgeno y Progestina. *Incremento absoluto del riesgo de Enfermedad tromboemblica venosa =18%. Por cada 100 mujeres postmenopusicas sanas que reciben el tratamiento, 18 tienen Enfermedad tromboemblica venosa por el tratamiento con Estrgeno y Progestina. *Reduccin absoluta del riesgo de Fracturas= 44%. Por cada 100 mujeres postmenopusicas sanas que reciben el tratamiento, 44 no sufren fracturas por el tratamiento con Estrgeno y Progestina. (4) Cul fue el nmero necesario para tratar (NNT) y/o el nmero necesario para hacer dao (NNH), cmo lo interpreta? NNT muerte global= 100. Debo tratar 100 mujeres postmenopusicas sanas para que 1 no muera. NNH enfermedad cardiovascular= 14. Si trato 14 mujeres postmenopusicas sanas con Estrgenos y Progestina 1 tendr enfermedad. NNH cncer de mama masivo=12. Si trato 12 mujeres postmenopusicas sanas con Estrgenos y Progestina 1 tendr enfermedad. NNH Enfermedad tromboemblica venosa=5. Si trato 5 mujeres postmenopusicas sanas con Estrgenos y Progestina 1 tendr enfermedad.

NNT Fracturas= 2. Debo tratar 2 mujeres postmenopusicas sanas para que 1 no sufra una fractura. ii) Las diferencias encontradas son estadsticamente significativas? Explique su respuesta. Considero que s. Ya que en 2 de las variables de desenlace primarias riesgo de enfermedad cardiovascular y cncer de mama masivo se logr demostrar que el tratamiento aumentaba el riesgo. 4. APLICABILIDAD DE LOS RESULTADOS, VALIDEZ EXTERNA O EXTRAPOLACIN Diferencias del grupo de estudio y el grupo de inters: Segn el artculo no hay diferencias en la lnea de base teniendo en cuenta que tiene las mismas caractersticas y patrones que la poblacin de mujeres que tienen menopausia y que toman terapia de reemplazo hormonal. Adems las prdidas de participantes no son significativas. APRECIACIN FINAL: El estudio tiene una importancia significativa debido a que presenta que la terapia de reemplazo hormonal es un factor protector para cierto tipo de enfermedades como la osteoporosis (reduciendo el nmero de fracturas) pero a su vez representa el un factor de riesgo para la presentacin de otras enfermedades de alta morbilidad como enfermedad cardiovascular y trombosis venosa, por ello es pertinente evaluar el costo beneficio individual de cada paciente, el articulo es coherente con los resultados que presenta debido a la correspondencia del estudio epidemiolgico, el estudio tiene es vlido y aporta conocimiento sobre los efectos. El estudio seala que de manera concomitante junto a la disminucin del uso de compuestos de la terapia de remplazo hormonal hubo una cada significativa de la incidencia de enfermedades cardiovasculares y de cncer de mama.