Farmacocinetica Relacin entre la dosis, concentracin plasmtica y el efecto.

Para que un frmaco produzca sus efectos teraputicos o toxicos, debe alcanzar un intervalo preciso de concentracin en la biofase, es decir, el medio en el que interactua con los receptores. La concentracin de un frmaco que se alcanza en su lugar de accin es la consecuencia de los siguientes procesos: Absorcin: entrada del frmaco en el organismo que incluye procesos de liberacin de su forma farmacutica, disolucin y absorcin. Distribucin: una vez absorbido el frmaco, este pasa a la circulacin sistmica y desde ella a los tejidos. Eliminacin: ya sea por metabolismo prinipalmente heptico o por excrecin del frmaco inalterado por la orina, bilis, etc.

En los frmacos en los que el efecto depende directamente de la concentracin alcanzada en el lugar de accin y en los que esta concentracin en la biofase esta en equilibrio con la concentracin plasmtica, es posible establecer una relacin entre el curso temporal de las concentraciones plasmticas y el de los efectos mediante unos parmetros que convienen definir: Concentracion minima eficaz (CME): aquella por encima de la cual suele observarse el efecto teraputico. Concentracion minima toxica (CMT): aquella por encima de la cual suelen observarse efectos toxicos. El cociente entre CMT y CME definen el ndice teraputico del frmaco: cuanto mayor sea este ndice, mas acil ser conseguir efectos teraputicos sin producir efectos toxicos. Periodo de latencia (PL): tiempo que transcurre desde la administracin hasta el comienzo del efecto farmacolgico, es decir, hasta que la concentracin plasmtica alcanza la CME. Duracion de la accin: tambin llamado tiempo eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de esta. AUC: rea bajo la curva, que describe la concentracin plasmtica del frmaco, que es igual a la absorbida solo cuando se administra por via intravascular.

Variabilidad individual la administracin de la misma dosis de un frmaco a un grupo de pacientes produce el efecto esperado en la mayor parte de ellos, pero en algunos pacientes resulta ineficaz y en otros se observan efectos toxicos. Esta variabilidad depende de factores farmacocineticos y farmacodinamicos.

Farmacocintica Estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los frmacos, y de sus metabolitos, en los liquidos biolgicos, tejidos y excretas. Basndose en estos conocimientos puede predecirse el curso temporal de las concentraciones plasmticas y de los efectos y disearse pautas especiales para los subgrupos de pacientes, llegando a individualizar el tratamiento en un paciente concreto en funcin de sus caractersticas fisiolgicas, enfermedad y tto. Mecanismos de transporte Difusion pasiva: la mayor parte de los frmacos tienen un tamao mediano-pequeo que permite su paso a travs de la membrana por difusin pasiva a favor de un gradiente de concentracin cuando no estn ionizados. La velocidad, segn la ley de Fick, ser mayor cuanto mayor sea el gradiente de concentracin, menor sea el tamao de la molecula y mayor sea su liposolubilidad. A su vez la liposolubilidad depende del grado de ionizacin: la forma ionizada no difunde a travs de la membrana, mientras que la forma no ionizada difundir hasta que se equilibre la concentracin a ambos lados de ella. Transporte activo: de esta forma se transportan los frmacos contra un gradiente electroqumico. Requiere consumo de energa procedente del metabolismo celular, por lo que esta ntimamente acoplado a una fuente de energa, como la hidrolisis de ATP. Con frecuencia el trasnporte de la molecula se asocia a iones (H o Na), que pueden ser trasnportados en la misma direccin o en direccin contraria. Esta modalidad de transporte debe ser: saturable a una concentracin que ocupe todos los puntos de fijacin de la protena transportadora, debe permitir la posibilidad de una inhibicin competitiva con sust. afines.

Absorcion El proceso de absorcin comprende los procesos de liberacin del frmaco de su forma farmacutica, su disolucin, la entrada de los frmacos en el organismo desde su lugar de administracin. El conocimiento de las carcateristicas de absorcin de un frmaco es til para seleccionar la via de administracin y la forma farmacutica optimas para cada caso, asi como para conocer las repercusiones que pueden tener sobre la respuesta la existencia de factores que alteran la velocidad de absorcin o la cantidad absorbida. La absorcin de un frmaco depende de las siguientes caractersticas: a) Caractersticas fisicoqumicas del frmaco: comprenden el peso molecular que condiciona el tamao de la molecula, la liposolubilidad y su carcter acido o alcaino que junto con su pK, condicionan el grado de ionizacin. De estos factores depende el mecanismo por el cual se produce la absorcin (disfusion pasiva, filtracin y transporte activo) y la velocidad a la que se realiza. b) Caractersticas de la preparacin farmacutica: para que el frmaco se absorba, debe estar disuelto. La preparacin farmacutica condiciona la velocidad con que el frmaco

se libera, se disgrega y se disuelve. Algunas caractersticas son: la formulacin (solucin, polvo, capsulas o comprimidos), el tamao de las partculas, la presencia de aditivos y excipientes y el propio proceso de fabricacin. c) Caractersticas del lugar de absorcin: dependiendo de la via de administracin, (oral, intramuscular o subcutnea). En general la absorcin ser tanto mas rpida cuanto mayor y mas prolongado sea el contacto con la superficie de absorcin. Algunas de estas caractersticas son: superficie y espesor de la membrana, el flujo sanguneo que mantiene el gradiente; en la administracin oral, el ph del medio y la motilidad gastrointestinal, y en la administracin o subcutnea los espacios interelulares. d) Eliminacion presistemica o fenmeno primer paso. Por cualquier via que no sea la intravenosa haber absorcin incompleta porque parte del frmaco administrado ser eliminado o destruido antes de llegar a la circulacin sistmica. Por ej, por via oral, un frmaco puede eliminarse por las heces antes que se complete su absorcin, puede ser quelado, degradado por la accin del ph acido del estomago o de las enzimas digestivas y metabolizado por las bacterias de la luz intestinal; una vez absorbido, puede metabolizarse en el epitelio intestinal en el hgado o en los pulmones antes de llegar a la circulacin sistmica. Se entiende por primer paso heptico la metabolizacin del frmaco absorbido en el tracto gastrointestinal que llega al hgado a travs de la vena porta y que se metaboliza en el antes de llegar a la circulacin sistmica. La fraccin de extraccin heptica es la fraccin del frmaco que hay en el cuerpo y que se metaboliza en un solo paso por el hgado. Los frmacos con primer paso heptico poseen una fraccin de extraccin alta, mayor a 0,7, lo que significa que menos del 30% del frmaco llega a la circulacin. Ej. Morfina, propanolol, testosterona, estradiol (fraccin de absorcin menor a 0,5). Vias de administracin Vas enterales: oral, sublingual, rectal Vias parenterales: intravenosa, intramuscular, subcutnea. Cinetica de la absorcin Incluye el estudio de la velocidad de absorcin, la cantidad absorbida y los factores que la alteran. 1. Velocidad de absorcin y cantidad absorbida: la velocidad de absorcin, es decir, el numero de molculas de un frmaco que se absorbe en una unidad de tiempo, depende de la constante de absorcin (probabilidad que tiene una molecula de absorberse en una unidad de tiempo) y del numero de molculas que se encuentren en solucin en el lugar de absorcin. Tipos de cinetica de absorcin: Orden 0: el numero de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante durante todo o la mayor parte del proceso de absorcin.

Orden 1: la velocidad de absorcin disminuye con la cantidad del frmaco que queda por absorberse y, por lo tanto, el numero de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo disminuye con el tiempo en forma exponencial. 2. Concepto de biodisponibilidad: indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un frmaco que accede a la circulacin sistmica. Distribucion La distribucin de los frmacos permite su acceso a los rganos en los que debe actuar y a los rganos que los van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. Transporte en la sangre y unin a protenas plasmticas. Las molculas de un frmaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a las protenas plasmticas o unidas a clulas sanguneas. La unin de los frmacos a las protenas es muy variable, haciendo que el porcentaje de frmaco libre que pasa a los tejidos fluctue entre el 100% del atenolol al 0.1% del flurbiprofeno. La fijacin a la albmina es la mas importante y frecuente. Aunque la carga de la albmina a ph 7.4 es negativa, fija tanto frmacos acidos como bases mediante enlaces ionicos, y ocacionalmente, enlaces covalentes. Distribucion en los tejidos Distribucion regional: un frmaco muy liposoluble accedera mas fcilmente a los rganos muy irrigados, como el cerebro, el corazn, el hgado o los riones, mas despacio al musculo y con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las vlvulas cardiacas. Un frmaco menos liposoluble llegara bien a los tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares, como el caso de los sinusoides hepticos cuyas abundantes fenestraciones y hendiduras intercelulares permiten el paso de las sustancias con elevado peso molecular, pero tendr dificultad para acceder a los tejidos que carecen de ellas. Dentro de un rgano, el frmaco puede estar disuelto en el liquido intersticial y en el agua intracelular, o fijado a diversos componentes, como protenas o lpidos. La forma del frmaco que accede al tejido intersticial y en el agua intracelular, o fijado a diversos componentes como protenas o lpidos. Cinetica de distribucin Compartimentos farmacocineticos El organismo humano esta formado por multiples compartimentos reales o ficticios. Por una parte existen compartimentos acuosos, como el agua plasmtica, el agua intersticial y el agua intracelular. Por otra parte hay medios no acuosos, que pueden actuar como depsitos, como las protenas plasmticas y tisulares, los ac. Nucleicos y los lpidos intracelulares. Desde un punto de vista cintico suelen considerarse tres compartimentos, atendiendo a la velocidad con que el frmaco los ocupa y los abandona: a) Compartimento central: incluye el agua plasmtica, intersticial e intracelular fcilmente accesible, es decir, los tejidos bien irrigados, como corazn, pulmn, hgado, rion, glndulas endocrinas y SNC.

b) Compartimento perifrico superficial: esta formado por el agua intracelular menos accesible; es decir, la de los tejidos menos irrigados, como la piel, grasa, musculo o medula osea, asi como los depsitos celulares (protenas y lpidos). c) Compartimento perifrico profundo: incluye los depsitos tisulares a los que el frmaco se une mas fuertemente y de los que por tanto, se libera con mayor lentitud. La distribucin de un frmaco se considera: Monocompartimental: se distribuye rpida y uniformemente en todo el organismo, es decir, se comporta como un nico compartimento central. Bicompartimental: el frmaco difunde a los rganos bien irrigados por medio del sistema vascular y luego se equilibra con el resto del organismo. Tricompartimental: el frmaco difunde a los rganos bien irrigados por medio del sistema vascular, luego se equilibra con el resto del organismo y la acumulacin continua en los rganos al que el frmaco se fija fuertemente.

Volumen aparente de distribucin Es el volumen en que tendra que haberse disuelto la dosis administrada de un frmaco para alcanzar la concentracin plasmtica observada. No es un volumen real, sino que busca establecer una relacin: Vd= Cantidad de frmaco Concentracin plasmtica. Este volumen aparente depender del volumen real en que se distribuya el frmaco, de su unin a las protenas del plasma y de su unin a los tejidos. Eliminacion La concentracin activa del frmaco en el organismo humano disminuye como consecuencia de dos mecanismos: la metabolizacin y la excrecin. Los frmacos liposolubles, aunque se filtren por el rion, se reabsorben y deben metabolizarse a metabolitos mas polares. Estos metabolitos junto a frmacos hidrosolubles se excretan principalmente por el rion y la bilis. La mayora de los farmacosse elimina, en mayor o menor proporcin, por ambos mecanismos. La eliminacin de un frmaco condiciona el tiempo que tarda en alcanzarse y en desaparecer su efecto cuando se administran dosis multiples y, por tanto, el numero de tomas diarias que deben administrarse para evitar fluctuaciones excesivas de sus concentraciones plasmticas Metabolismo: la mayor parte de los frmacos se metabolizan en el organismo humano a metabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metaboliza cada frmaco, la variedad de sus metabolitos genticamente establecido de cada individuo y de la influencia de numerosos factores fisiolgicos, patolgicos y yatrogenicos que condicionan notables diferencias de unos individuos a otros.

Excrecion: Los frmacos se excretan por orden decreciente de importancia, por via urinaria, via biliar entrica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados. Excrecin renal: es la via mas importante. La cantidad final de un frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin tubular, menos de la reabsorcin tubular. La filtracin glomerular se produce en los capilares del glomrulo renal, que poseen abundantes poros intercelulares por donde pasan todas las molculas, excepto las de gran tamao y las unidas a protenas plasmticas. Como consecuencia, la filtracin aumenta cuando disminuye la unin de los frmacos a protenas plasmticas. La secrecin tubular puede ser activa o pasiva. El transporte activo utiliza protenas transportadoras de sustancias endgenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones organicos que pueden competir entre si y otro para cationes organicos que compiten igualmente entre si. La reabsorcin tubular se produce principalmente por difusin pasiva cuando la reabsorcin de agua en el tbulo proximal aumenta la concentracin del frmaco en su luz, invirtiendo el gradiente de concentracin. La reabsorcin pasiva depende de la liposolubilidad del frmaco, y por tanto, del ph de la orina que condiciona el grado de ionizacin. La alcalinizacin de la orina aumenta la eliminacin de acidos debilies, mientras que la orina acida favorece la eliminacin de bases dbiles. Cinetica de eliminacin Semivida de eliminacin: es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica de un frmaco en reducirse a la mitad. Tipos de cinetica de eliminacin Cinetica de eliminacin de orden 1: la velocidad de eliminacin (o disminucin de la concentracin plasmtica por unidad de tiempo) es mayor cuando las concentraciones plasmticas son altas que cuando son bajas. Cinetica de eliminacin de orden 0: el numero de molculas que se elimina por unidad de tiempo permanece constante. Esta cinetica se observa cuando el mecanismo d eliminacin, sea por metabolismo o por excrecin renal, es saturable y las concentraciones plasmticas alcanzan valores que saturan estos mecanismos. El descenso de los niveles plasmticos es lineal en una representacin numrica y se mantendr hasta que la concentracin plasmtica del frmaco descienda por debajo de la saturacin, en cuyo momento pasara a ser de orden 0