VIII Jornadas Complutenses de investigacin en CC.SS.

para alumnos pregraduados

Fenotipos del Cncer Medular de Tiroides: Serie de casos espordicos y hereditarios

Guillermo Ropero Luis. Carmen Ortega Tapia. Javier Prats Ulloa.
Grado en Medicina. Universidad Complutense de Madrid. guillermoroperoluis@gmail.com

Jos ngel Daz Prez. Paz de Miguel Novoa.

Departamento de Medicina. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. joseangeldiaz@mixmail.com, pazdemiguel@telefonica.net

Resumen: El cncer medular de tiroides (CMT) es una neoplasia poco frecuente (3-5% del total de cnceres tiroideos) derivada de las clulas C (secretoras de calcitonina). Alrededor de una cuarta parte de los casos se asocia a sndromes de herencia autosmica dominante causados por mutaciones en el proto-oncogn ret (gen RET, 10q11.2), concretamente a las neoplasias endocrinas mltiples (MEN) tipo 2. Presentamos una serie de casos clnicos para mostrar diferentes fenotipos de este tumor, y repasamos las claves de su diagnstico y tratamiento. Palabras clave: Cncer medular de tiroides, neoplasia endocrina mltiple tipo 2, proto-oncogn ret, calcitonina, inhibidores tirosn quinasa.

INTRODUCCIN Las neoplasias endocrinas mltiples (MEN) tipo 2 son sndromes genticos con una prevalencia estimada de 1 por cada 30.000 habitantes, y se asocian aproximadamente al 25% de los casos de cncer medular de tiroides (CMT). Existen algunas diferencias en la presentacin clnica del CMT entre los casos espordicos y hereditarios, pero la historia natural y el pronstico son muy similares: el CMT en la MEN tipo 2 suele ser bilateral y/o multifocal, aparece temprano (entre los 20-30 aos de edad) y surge en el seno de una hiperplasia de clulas C. Hasta en el 10-12% de los casos el CMT puede coexistir con otros carcinomas diferenciados de la glndula tiroides (CDT). Se han descrito ms de 25 mutaciones diferentes del gen RET que causan MEN tipo 2 (lnea germinal) o CMT espordico (somticas), con variaciones fenotpicas entre ellas. La American Thyroid Association (ATA) clasifica las mutaciones en la lnea germinal del gen RET en cuatro grupos (A, B, C, D) en funcin del riesgo para padecer CMT altamente agresivo; las de mayor riesgo (ATA-D) son las asociadas a la MEN 2B.

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En pacientes con alta sospecha clnica la ATA recomienda el uso de la puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF) guiada por ecografa de los ndulos tiroideos y la determinacin de calcitonina srica (normal <10 pg/ml, dudoso entre 10-100 pg/ml, sospechoso >100 pg/ml) como mtodos de despistaje del CMT; si la calcitonina es >400 pg/ml o se objetivan adenopatas metastsicas en la ecografa cervical est indicado realizar un estudio de extensin (TC de cuello y trax, RMN abdominal, PET-TC). La diseminacin hacia ndulos linfticos regionales es precoz, comenzando en el compartimento central del cuello, por ello el tratamiento de eleccin es la tiroidectoma total (TT) con vaciamiento del compartimento central (VCC); si hay adenopatas a otros niveles, se realizar un vaciamiento cervical (VCM) y/o mediastnico modificado. La radioterapia postoperatoria de cuello y mediastino superior est indicada cuando no se puede realizar una reseccin curativa. La edad en el momento del diagnstico es un factor pronstico muy importante: las supervivencias globales libres de recada a 5 y 10 aos son mayores en pacientes 40 aos de edad (95% vs 65%, 75% vs 50%). Las metstasis a distancia ms habituales aparecen en hgado, pulmn, hueso y cerebro. Los nuevos inhibidores tirosn quinasa (ITK) vandetanib y cabozantinib estn indicados en pacientes con enfermedad metastsica progresiva que no pueden ser tratados mediante ciruga y/o radioterapia; pueden estabilizar la enfermedad a largo plazo pero no han demostrado un aumento de la supervivencia global. Niveles postoperatorios de calcitonina >100 pg/ml sugieren recurrencia, por lo que estara indicado realizar un nuevo estudio de extensin. MATERIAL Y MTODOS Se realiz el estudio de una serie de casos, recogiendo datos de las Historias Clnicas de varios pacientes seleccionados diagnosticados de CMT, intervenidos en el Hospital Clnico San Carlos (Madrid), y sometidos a anlisis de la lnea germinal para detectar mutaciones del gen RET. DESCRIPCIN DE LOS CASOS CMT espordico La forma de presentacin ms habitual del CMT espordico es como un ndulo tiroideo nico (75-95% de los casos) en la regin superior, tpicamente en la quinta o sexta dcada de la vida. La mayora de los pacientes tendrn metstasis en el momento del diagnstico (en torno al 50% presentan adenopatas metastsicas cervicales y un 5% metstasis a distancia). Presentamos dos casos de CMT espordico con caractersticas poco frecuentes. El primer caso es un hombre de 77 aos con un cuadro de dolor lumbar y centrotorcico de varios meses de evolucin. Entre las mltiples pruebas que se le realizaron destaca una ecografa cervical negativa para ndulos tiroideos y adenopatas

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metastsicas. En una radiografa de trax se apreciaba ensanchamiento mediastnico debido a una gran masa, por lo que se le realiz una biopsia por mediastinoscopia, que result positiva para metstasis ganglionares de CMT (estadio IV). El paciente tena una calcitonina basal de 5000 pg/ml, y en la gammagrafa sea se detect una captacin en D11 compatible con metstasis a distancia. Ante la imposibilidad de plantear un tratamiento quirrgico curativo, el paciente fue tratado con quimioterapia clsica (cisplatino + epiadriamicina) y anlogos de somatostatina; a pesar de ello los niveles de calcitonina siguieron aumentando (hasta 7680 pg/ml) y el paciente falleci tres aos despus del diagnstico por complicaciones de la enfermedad. El segundo caso es una mujer de 54 aos que en 2009 presenta un ndulo de 28 mm en el lbulo tiroideo izquierdo (LTI) doloroso a la palpacin, y una adenopata yugular izquierda de 11 mm. La PAAF del ndulo fue sospechosa de carcinoma papilar, por lo que se realiz TT+VCC+VCM yugular izquierdo, y posteriormente se administr una dosis ablativa de 131I; la anatoma patolgica (AP) confirm la presencia de un CDT tipo papilar (estadio III). La paciente permaneci asintomtica hasta que dos aos despus se detect una adenopata cervical izquierda de 10 mm; se hizo una biopsia excisional, con el resultado de metstasis ganglionar de CMT. Se revis la AP de la primera ciruga encontrndose un foco de CMT, y el estudio de extensin fue negativo (estadio III). Actualmente la paciente se encuentra en remisin de ambas neoplasias. CMT asociado a MEN tipo 2A La MEN tipo 2A (70-80% de los casos de MEN tipo 2) asocia CMT en el 95% de los afectados, feocromocitoma (FCC) en el 50% e hiperparatiroidismo primario (HPTP, hiperplasia) en el 20-30%. El 98% de las familias tiene una mutacin en los exones 10 u 11 del gen RET, el 87% de ellos en el codn 634 y el resto sobre todo en los codones 609, 611, 618 y 620. Presentamos el caso de una familia con mutacin en el codn 634 del gen RET. El caso ndice fue la madre, detectado incidentalmente en 2007 (con 55 aos) tras una hemitiroidectoma y paratiroidectoma izquierdas por HPTP (mltiples tumores pardos, calcemia 14,5 mg/dl, PTH >1500 pg/ml); en la AP se observaron focos de CMT junto con hiperplasia de la paratiroides inferior izquierda. Despus de la ciruga la paciente no presentaba adenopatas cervicales ni sntomas generales, y tena una calcitonina basal de 931 pg/ml. Mes y medio ms tarde fue reintervenida para completar la tiroidectoma y realizar VCC+VCM bilateral; la AP de los ganglios resecados fue negativa (estadio II), y la calcitonina postoperatoria fue 25,5 pg/ml. Ante la sospecha clnica de MEN 2A (HPTP + CMT) se solicita estudio gentico, que resulta positivo para la mutacin C634W del gen RET (ATA-C). A lo largo del seguimiento los niveles de calcitonina han ido elevndose progresivamente hasta 380 pg/ml, sin que se hayan podido objetivar recidivas locales o metstasis en los estudios de extensin. En 2009 se realiz estudio gentico a los cinco hijos de la paciente, de los cuales tres fueron positivos para la misma mutacin. Todos estaban clnicamente asintomticos en el momento del estudio, no presentaban adenopatas metastsicas en la ecografia cervical, ni metstasis a distancia.
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El hijo mayor fue diagnosticado con 29 aos, en la ecografa cervical se apreciaban tres ndulos tiroideos (el mayor de 23 mm), y tena una calcitonina basal de 5217 pg/ml. Se le realiz TT+VCC+VCM bilateral; en la AP los ganglios fueron positivos (estadio III). Tras la ciruga la calcitonina descendi a 11 pg/ml y en la actualidad permanece estable en remisin completa. El hijo mediano fue diagnosticado con 28 aos, en la ecografa cervical se apreciaban dos microndulos tiroideos (el mayor de 5 mm), y tena una calcitonina basal de 52,5 pg/ml. Se le realizo TT+VCC+VCM bilateral; en la AP los ganglios fueron positivos (estadio III). Tras la ciruga la calcitonina descendi a 3 pg/ml y en la actualidad permanece estable en remisin completa. La hija pequea fue diagnosticada con 25 aos, en la ecografa cervical se apreciaban dos ndulos tiroideos (el mayor de 12 mm), y tena una calcitonina basal de 1080 pg/ml. Se le realiz TT+VCC+VCM bilateral; en la AP los ganglios fueron negativos (estadio I). Tras la ciruga la calcitonina descendi a niveles indetectables y en la actualidad permanece estable en remisin completa.

CMT asociado a MEN tipo CMT familiar (CMTF) Es una variante clnica de la MEN 2A (10-20% de los casos de MEN tipo 2) con fuerte predisposicin para CMT pero sin las otras manifestaciones de los tipos 2A y 2B. El 95% de las familias tiene mutaciones identificables, tpicamente en los codones 618, 620 y 634 (60-90%), y en menor proporcin en los codones 609, 611, 768, 804 y 891. Presentamos el caso de una familia con mutacin en el codn 891 del gen RET. El caso ndice fue la madre, detectado incidentalmente en 2003 (con 59 aos) tras una tiroidectoma subtotal por bocio multinodular; en la AP se observaron focos de CMT. La paciente no presentaba adenopatas cervicales, y no se hizo determinacin de calcitonina basal. Fue reintervenida para completar la tiroidectoma y realizar el VCC; la AP de los ganglios resecados y el estudio de extensin fueron negativos (estadio II), y la calcitonina postoperatoria fue 7,3 mg/dl. Se realiz estudio gentico, que fue positivo para la mutacin S891A del gen RET (ATA-A). Actualmente la paciente se encuentra estable en remisin completa. Ese mismo ao se realiz estudio gentico a los tres hijos de la paciente, de los cuales uno fue positivo para la misma mutacin. En el momento del diagnstico tena 34 aos, presentaba un nico ndulo de 7 mm en el LTI, sin adenopatas cervicales ni sntomas generales, y tena una calcitonina basal de 28,5 pg/ml. Se le realiz TT+VCC; la AP de los ganglios fue negativa (estadio I) y la calcitonina postoperatoria fue 6,5 mg/dl. Actualmente el paciente se encuentra estable en remisin completa. CMT asociado a MEN tipo 2B Ms prematuro y agresivo que la MEN 2A pero menos frecuente (5% de los casos de MEN tipo 2), asocia CMT en el 100% de los casos, FCC en el 50%, y ms raramente HPTP; los pacientes pueden presentar adems hbito marfanoide (70%), neuromas mucocutneos, ganglioneuromatosis intestinal (40%) y otras alteraciones del
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desarrollo. El 95% de los afectados tiene una mutacin en el codn 918, que en ms de la mitad de los casos es de novo; un 2-3% de las mutaciones se dan en el codn 883. Presentamos el caso de un paciente con mutacin de novo en el codn 918 del gen RET. Este paciente fue derivado en 2010 (con 14 aos) desde otro hospital para estudio con sospecha de sndrome hereditario, por antecedentes de consanguinidad (sus padres y sus abuelos maternos son primos) y alteraciones del desarrollo (fibromas en conjuntiva tarsal, hbito marfanoide, neurofibromas mucosos en lengua, hiperlaxitud articular, pie cavo, neuropata axonal del nervio peroneo). En el momento del diagnstico presentaba una gran masa de 4 cm en el LTI, adenopatas cervicales bilaterales palpables (la mas grande de 20 mm), y una calcitonina basal de 2408 pg/ml. Se le realiz TT+VCC+VCM bilateral; la AP confirm el CMT con extensin extranodal (estadio IVa). El estudio gentico fue positivo para la mutacin M918T del gen RET (ATA-D), mientras que ambos padres fueron negativos. Tras la ciruga la calcitonina segua muy elevada (1672 pg/ml) y permanece en niveles similares en la actualidad, sin que se hayan podido objetivar recidivas o metstasis a distancia en los estudios de extensin, por lo que se mantiene una actitud expectante y en caso de recidiva locorregional se planteara una nueva ciruga. DISCUSIN Existen claras diferencias fenotpicas entre el CMT espordico y hereditario, as como entre los distintos tipos de CMT hereditario. Los casos hereditarios son ms precoces y tienen mayor incidencia de multifocalidad, metstasis y recurrencia; dentro de los casos hereditarios, el CMT asociado a MEN 2B es el de peor pronstico. Las diferentes mutaciones en el gen RET determinan las caractersticas clnicas del CMT, por lo que su conocimiento es til para valorar el pronstico de estos pacientes. El anlisis de la lnea germinal para mutaciones en el gen RET est indicado siempre que haya confirmacin histolgica de CMT dada la alta proporcin de casos hereditarios. BIBLIOGRAFA DE CONSULTA 1. American Thyroid Association Guidelines Task Force, Kloos RT, Eng C, Evans DB, Francis GL, Gagel RF, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009 Jun;19(6):565-612. RECURSOS ELECTRNICOS 1. Moline J, Eng C. Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 [Actualizado 10 Enero 2013]. En: GeneReviews [Internet]. Fecha de consulta: 15 Febrero 2013. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1257/

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