Está en la página 1de 8

Inmunologa del trasplante

Trasplante: se toman clulas, tejidos u rganos (injertos) de un donante y se insertan en un receptor. Trasplante ortotpico: cuando el injerto se coloca en posicin anatmica normal. Trasplante heterotrpico: cuando el injerto se coloca en un lugar distinto. Transfusin: trasplante de clulas sanguneas circulantes o de plasma de una persona a otra. Los trasplantes comunes: rin, corazn, pulmn, hgado, pncreas, medula sea. Es comn en USA. Una limitacin importante para el xito de los trasplantes es la rpta inmunitaria del receptor frente al tejido donante. Esto se debe a una reaccin inflamatoria denominada rechazo. Se ha demostrado que este rechazo se debe a una rpta inmunitaria adaptativa. Rpta inmunitaria primaria: Los injertos d piel trasplantada entre individuos no relacionados genticamente son rechazados por un receptor sin tratamiento previo en un plazo de 7 a 10 das. Rpta inmunitaria secundaria: el rechazo de un injerto de piel posterior, trasplantada del mismo donante al mismo receptor. Este es mucho ms rpido porque ya ha habido previa exposicin (2 a 3 das). Esto se llama memoria inmunolgica y es consecuencia de la accin de los linf.sensibilizados demuestra que es rpta inmunitaria adaptativa. Los injertos pueden fracasar por anomalas distintas al rechazo. Es importante diferenciar los rechazos de naturaleza inmunitaria de otros casos de fracaso de injertos. La de naturaleza inmunitaria es la ms importante en trasplantes. Autoinjerto o injerto autlogo: un injerto trasplantado de una a otra parte del cuerpo del mismo individuo. Xenoinjerto o injerto xenognico: un injerto entre individuos de especies distintas. (animales a humanos) Aloantigenos: molculas reconocidas como extraas sobre los aloinjertos. Antgenos extraos: molculas reconocidas como extraas sobre los xenoinjertos. Los linf.y anticuerpos que reaccionan contra los aloantigenos o antgenos extraos se describen como alorreactivos o xenorreactivos respectivamente.

Inmunologa del alotrasplante


Los aloantigenos desencadenan rptas inmunitarias celulares y humorales. El reconocimiento de las clulas trasplantadas de cmo propias o extraas depende de genes polimorfos heredados de ambos progenitores y que se expresan de manera codominante. Las clulas u rganos trasplantados entre individuos de una misma cepa endogmica de una especie nunca se rechazan. Las clulas u rganos trasplantados entre individuos de distintas cepas endogmicas de una misma especie casi siempre son rechazados. Las cras de una pareja formada por individuos de dos cepas endogmicas distintas no rechazan los injertos procedentes de cualquiera de sus progenitores. Es decir un animal (AxB)F, no rechaza los injertos procedentes de los animales de las cepas A o B (excepto en el caso de la medula sea). Un injerto procedente de una cra de una pareja formada por individuos de dos cepas endogmicas distintas ser rechazado casi siempre por cualquiera de sus progenitores. Es decir, los animales de las cepas A o B rechazaran los injertos procedentes de un animal (AxB)F. Esto indica que los responsables del rechazo son molculas que se expresan en el injerto, de una manera polimorfa y codominante. Polimorfa los antgenos del injerto difieren ntrelos distintos individuos de una especie o entre cepas endogmicas distintas. Expresion codominante El animal (AxB)F expresa alelos tanto de la cepa A como de la cepa B, por lo que considera como propios tanto los tejidos del A como del B, mientras que los animales A o B consideran los injertos de AxB como parcialmente extraos. Las molculas del CPH son las responsables de casi todas las reacciones de rechazo intensas (rpidas). La presentacin de alomoleculas del CPH a los linf.T del receptor del injerto para que estos puedan reconocerla tiene lugar por dos vas distintas: presentacin directa e indirecta. Presentacin directa Implica el reconocimiento de una molcula del CPH intacta ofrecida por CPAs del donante existentes en el injerto y se debe a la similitud entre la estructura de la molcula del CPH extraa (alomolecula) intacta y las molculas del CPH propias. Por ende es exclusiva de las molculas del CPH extrao. Es una reaccin cruzada entre un RCT normal, previamente seleccionado para reconocer una molcula

del CPH propio mas un pptido extrao y una alomolecula del CPH mas un pptido. Un mismo RCT puede reconocer complejos formados por CPH propios y pptidos extraos as como alomoleculas del CPH. Un clon de linf.T que exprese un RCT especifico para el CPH propio mas un pptido extrao puede reconocer tambin una o varias molculas de un aloCPH en ausencia de ese pptido extrao. Los anticueros monoclonales especficos para los determinantes idiotipicos presentes en la molcula del RCT de estos clones de linf.T pueden inhibir el reconocimiento tanto del CPG propio asociado a un pptido extrao como el de las aloCPH. La transfeccion de los genes alfa y beta del RCT reordenados que codifican este RCT en otro linf. T, confiere a este ltimo especificidad tanto para el CPH propio mas un pptido extrao como para las molculas de alo CPH. Una molcula de un alo-CPH unida a un pptido puede simular el determinante formado por una molcula del CPG propio mas un pptido extrao determinado. Los determinantes formados por estas molculas de CPG deben compartir caractersticas estructurales. Los pptidos unidos a las moleclas del alo-CPH pueden desempear varis funciones importantes en el reconocimiento de estas molculas. Se ha demostrado que algunos clones de linf.T alorreactivos reconocen a las molculas de alo-CPG unidas a algunos pptidos concretos pero no a otros, lo que quiere decir que el pptido contribuye a la formacin del determinante reconocido por el linf. T alorreactivo, actuando exactamente igual que los pepidos que intervienen en el eeconocimiento normal de los antgenos. Muchos peptdos asociados a las moelculs del aloCPH que intervienen en la presentacin directa, proceden de protenas que son idnticas en el donante y el receptor, en otras palabras, el recepor los reconoce como pptidos propios. Los mecanismos de induccin de tolerancia actan para eliminar o desactivar linf.T que responden a pptidos unidos a molculas de CPH propios, pero no a los que estn unidos a alo-CPHs, entonces estos no se eliminan del repertorio y estn disponibles para actuar contra el injerto. Hasta el 2% de los linf.T de un individuo pueden reconocer de forma directa y responder a una molcula asilada de un CPH extrao, y esta elevada frecuencia de linf.T reactivos frente a molculas de alo-CPH es una de las causas por las que los aloinjertos desencadenas rptas inmunitarias in vivo. El hecho de que cada molcula de un alo-CPH es reconocida de una manera directa por tantos RCT distintos, cada uno de ellos seleccionado para un pptido extrao diferente se debe a los siguientes factores: La naturaleza polimorfa de las CPH hace que las molculas de alo-CPH diferiran de las del CPH propio en mltiples aminocidos. Muchos de los aas polimorfos se concentran en las sitios de unin al RCT, entonces cada uno puede contribuir a formar un determinante capaz de ser reconocido por un clon especfico de linf T restringidos por CPH propio. Cada molcula de alo-CPH puede ser reconocida por mltiples clones de linf.T, dando un alorreconocimiento con reaccin cruzada de los linf.T,atribuible en su totalidad a las diferencias existentes entre las secuencias de aminoacidos del CPH propio y las del aloCPH. (El pptido unido solo sirve para asegurar una expresin estable de la molcula del alo-CPH.) El producto gnico del alo-CPH puede unirse a muchos pptidos distintos para producir determinantes que son reconocidos por linf.T. La superficie de cada aloclula contiene 10 5 o ms copias del alo-CPH y cada una de estas molculas puede formar un complejo con un pptido diferente. Entonces, cualquier clula de un aloinjerto puede expresar numerosos complejos CPH-peptido, formados por pptidos distintos unidos a uno o varios alelos de las molculas del CPH extrao. Debido a que para activar un clon concreto de linf.bastan solo algunos cienos de complejos CPH-pptido, una misma alocelula puede activar muchos clones distintos de linf.T. Todas las molculas del CPH de una alo-CPA son extraas para el receptor y por tanto pueden ser reconocidas por los linf.T. En las CPA propias, la mayora de las molculas del CPH contienen pptidos propios y es probable que cualquier pptido extrao ocupe solo el 1% o menos del total de molculas del CPH expresadas. Por ende la densidad de alodetermianntes en las alo-CPA es mucho mayor que la densidad de complejos formados por CPH propio y pptidos extraos expresados en las CPA propias. La abundancia de las molculas de alo-CPH reconocibles puede inducir la activacin de linf.T con baja afinidad por el determinante, incrementando as el nmero de linf.T capaces de responder. Muchos de los linf.T alorreactivos capaces de responder a la primera exposicin a una molcula de alo-CPH son linf.T de memoria que se generaron durante una exposicin previa a otros antgenos extraos. Debido a la elevada frecuencia de linf.T alorreactivos, la rptas primarias de los aloingertos son las nicas rptas primarias ue pueden detectarse con facilidad invitro.

Presentacin indirecta Implica el procesamiento de las molculas del CPH del donante por parte de las CPA del receptor que penetran el injerto y la presentacin de los pptidos derivados de las alomoleculas de CPH asociadas a molculas del CPH propio. La molcula del CPH ajeno recibe el mismo tratamiento que cualquier antgeno proteico extrao y los mecanismos de las CPA son exactos. Los antgenos del injerto distintos a las molculas del CPH tambin pueden ser presentados al los linf.T del husped a travs de esta va. Como la estructura de las molculas del alo-CPH es distinta a las del husped, pueden procesarse y presentarse al igual que cualquier otro antgeno proteico ajeno. Este fenmeno se denomina presentacin cruzada o pre sensibilizacin cruzada, en las que las CPA profesionales (en general clulas dendrticas) presentan los antgenos del injerto para activar o preparar a los linf.T. La presentacin indirecta puede provocar un alorreconocimiento por parte de los linf.TCD4 ya que las CPA del husped adquieren el aloantigeno principalmente por medio de vesculas endoosmicas, por lo que es presentado por las molculas CPH clase II. Algunos antgenos de las clulas del injerto fagocitadas parecen introducirse a la via de presentacin de antgenos de la clase I del CPH y son objeto de un reconocimiento indirecto por linf.TCD8. Dad que las molculas del CPG son las protenas ms polimorfas del genoma, cada molcula del alo-CPH puede dar lugar a mltiples pptidos extraos, cada uno de los cuales ser reconocido por linf.T distintos. Uno de los primerios indicios de la presentacin indirecta fue la demostracin de la presensibilizacion cruzada de linf.T citotoxicos (LTC) CD8 alorreactivos por CPA propias que se haban expuesto a alocelulas. Las pruebas de que en el rechazo del injerto interviene la presentacin indirecta de molculas de alo-CPH se obtuvieron en estudios con ratones deficientes incapaces de expresar el CPG de clase II. Los injertos de piel de ratones donantes sin CPH clase II podan inducir rptas de linf.TCD4. Esto indica que son las molculas de clase II de las CPA del receptor las que procesan y presentan las molculas del CPH clase I del donante y estimulan a los linf.cooperadores del receptor. Pueden existir otros antgenos polimorfos distintos de las molculas del CPH que sean diferentes en el donante y el receptor. Estos antgenos provocan las reacciones de rechazo ms dbiles o lentas. A estos antgenos se les denomina antgeno de histocompatibilidad secundarios.

Activacin de los linf.T alorreactivos y rechazo de aloinjertos


La activacin de los linf.T alorreactivos in vivo requee la presentacin de aloantigenos por parte de CPA procedentes del donante presentes en el injerto (presentacin directa de aloantigenos) o por CPA del husped que captan y presentan aloantigenos del injerto (presentacin indirecta). La mayora de lo rganos contienen CPA residentes, como las clulas dendrticas. El translante de estos rganos a un alorreceptor proporciona CPA que expresan molculas del CPH del donante, adems de coestimuladores. Las CPA del donante migran a los ganglios linfticos regionales donde se reconocen por los linf.T del receptor que circulan por los rganos linfticos perifricos (va directa). Las clulas dendrticas del recetor pueden migrar tambin al injerto o loa aloantigeno del injerto pueden viajar a los ganglios linfticos para ser capturados y presentados por las CPA del receptor (va indirecta). Los linf.T alorreactivos del receptor pueden activarse por estas dos vas para despus migrar hacia el injerto y provocar su rechazo. Los linf.T coopeadores TCD4 alorreactivos se diferencian en clulas efectoras mediante reacciones parecidas a las HRS. Los linf.TCD8 alorreactivos activados por la via deirecta se diferencian en linf.citotoxicos cuya funcin consiste en eliminar clulas nucleadas del injerto que expresan alomoleculas del CPH calse I. Los LTC CD8 generados a travs de la via indirecta se limitan al CPG propio, por lo que no pueden eliminar de manera directa las clulas extraas del injerto. Cuando al estimulacin de los linf.T alorreactivos ocurre por al via indirecta es probable que el mecanismo mas importante de rechazo sea la HRS mediada por los linf.TCD4 efectores, que se infiltran en el injerto y reconocen a los aloantigenos del donante presentados por las CPA del husped que tambin han llegado al injerto. Los LTC CD8 generados a travs del reconocimiento directo de aloantigenos son mas importantes en el recazo agudo de los alongjertos y los linf.TCD4 efectores estimulados por la via indirecta son mas importantes en el rechazo crnico. La reduccin al minimo de las diferencias entre los CPH del donante y receptor mejora la supervivencia del injerto. Reaccin linfocitica mixta

La rpta de los linf.T alorreactivos a las molculas de los CPG extraos se investigo tambin mediante una reaccin in vitro denominada reaccin linfocitico mixta (RLM). La RLM es un modelo de reconocimiento directo de las molculas de un alo-CPH por parte de los linf.T y se uso para predecir el rechazo del injerto mediado por los linf.T, estos estudios fueron los primeros en confirmar la participacin de las CPG clase I y II en la activacin de linf.T. La RLM se desencadena cultivando lecuocitos mononucleares de un individuo junto con los de de otro. En el humano estas clulas estn en la sangre perifrica. Si los alelos de los genes del CPH son distintos en los dos individuos, varias clulas mononucleares proliferarn durante un periodo de 4 a 7 das. Las clulas de cada donante reaccionan contra las del otro RLM bidireccional. Para simplificar el anlisis antes del cultivo se hace que una de las dos poblaciones no prolifera (mediante radiacin gamma o antimittico mitomicina C). En esta RLM unidireccional las clulas tratadas actan solo como estimuladores y las no tratadas (capaces de proliferar) como clulas de rpta. Entre los linfoitos T que han respondido en la RLM, cada clula es especifica para una molcula de alo-CPH y la totalidad de linf.T activados contiene clulas que reconocen todas las diferencias entre los CPH de los estimuladoras y las respondedoras. Solo hay LTC CD8 si los alelos del CPH de clase I de las estimuladoras y las respondedoras son distintos y solo hay TCD4 efectores si las CPH II son diferentes. En una RLM, las clulas estimuladoras que carecen CPH no pueden activar las clulas de rpta. La transfeccion de genes del CPH de las estimuladoras las hace capaces de inducir una RLM. Los LTC CD8 producidos en una RLM solo eliminan las clulas de otros donantes si estas comparten algunos alelos de clase I con las clulas estimuladoras originales. Igualmente, los linf.TCD4 generados en las RLM solo reconocen a las CPA de otros donantes si tales CPA comparten alelos de clase II con las estimuladores. Esto demuestra que la activacin de los linf.T alorreactivos especficos para las molculas de alo-CPH, asi como en la RLM, pasa solo x via directa. Adems del reconocimiento de aloantigenos para la activacion de linf.T alorreactivos es importante la coestimulacin de los linf.T por las molculas B7 de las CPA. El rechazo de aoinjertos y estimulacin de los linf.T alorreactivos en una RLM pueden anularse con el uso de productos que se unen a las molculas B7 y las bloquean. Esto bloquea con mayor eficacia el rechazo agudo del aloinjerto y la activacin de los linf.T alorreactivos a travs de la via directa. Estos productos sin embargo no suelen inhibir el rechazo crnico ni la activacin de los linfoctios T alorreactivos por la via indirecta. A diferencia de lo que ocurre con la alorreactividad de los linf.T, se sabe poco acerca de los mecanismos que condicen a la sntesis de aloanitcuerpos frente a las moleuclas de CPH extraas por los linf.B. Mecanismos efectores del rechazo de aloinjertos El rechazo de injertos se clasifican segn sus caractersticas hispoatologicas o la evolucin temporal del rechazo tras el trasplante, ms que por mecanismos inmunitarios efectores. Rechazo hiperagudo Se caracteriza por una oclusin trombotica de la vasculatura del injerto que comienzo al cabo de minutos a horas despus de la anastomosis entre los vasos del receptor y los del injerto, y que se debe a la existencia previa en la circulacin del husped de anticuerpos que se unen a los antgenos endoteliales del donante. Esta unin activa el complemento, el cual junto con los anticuperos provoca alteraciones en el endotelio del injerto, facilitando la trombosis endovascular. Esto origina una lesin en las clulas endoteliales y una exposicin de las protenas de la membrana basal subendotelial y la activacin de las plaquetas. La estimulacin de las clulas endoteliales secretan el factor von Willebrand que intervienen n la adhesin y agregacin plaquetaria. Estas clulas experimentan una vesiculacion de la membrana que conduce a la salida departiculas de lpidos que ayudan a la coagulacin. Las clulas endoteliales pierden proteoglucanos de sulfato de heparano de su superficie, los cuales, en condiciones normales actan con la antitrombina III para inhibir la coagulacin. Todos estos procesos contribuyen a la trombosis y oclusin vascular lesin isqumica irreversible del rgano trasplantado. En los primeros trasplantes, el rechazo hiperagudo se deba a aloanticuerpos IgM preexistentes que se encontraban en concentraciones elevadas antes de la intervencin. Se cree que estos anticuepros naturales aparecan en rpta a hidratos de carbono antignicos expresados por las bacterias que colonizan habitualmente el intestino. Los ejemplos mejor ocnocidos de estos aloanticuerpos son los dirigidos contra los antgenos del grupo sanguieno ABO. Hoy en da esto ha dejado de ser un problema porque tanto donantes como receptores se seleccionana para tener el mismo tipo ABO.

Hoy en da el rechazo hipoeragudo de aloinjertos se debe a anticuerpos IgG dirigidos contra aloantigenos proteicos como molculas de CPH o contra aloantigenos expresaods por clulas de los endotelios vasculares. Cuando el titulo de estos anticuerpos alorreactivos es bajo, el rechazo hiperagudo puede desarrollarse de forma lenta, a lo largo de varios das, en cuyo caso se le denomina rechazo acelerado del aloinjerto ya que co,ienza antes que el rechazo agudo tpico. Rechazo agudo Es un proceso de lesin vascular y parenquimatosa en el que intervienen los linf.T y los anticuerpos y que suele iniciarse despus de la primera semana del trasplante. Los linf.T efectores y los anticuerpos que intervienen en el rechazo agudo se desarrollan a lo largo de das o semanas despus del trasplante. Los linf.T tienen una funcin esencial en el rechazo agudo debida a su capacidad de rpta a los aloantigenos, entre los que figuran las molculas del CPG existentes en las clulas endoteliales y parenquimatosas. Los linf.T activados producen la lisis directa de las clulas del injerto, o seretan citocinas que atraen y activan las clulas inflamatorias, que lesionan al injerto. En los injertos vascularizados como los del rin, las clulas endoteliales son las primerasdianas del rechazo agudo. La endotelitis microvascular es un hallazgo incial frecuente en los episodios de rechazo agudo. En las primeras etapas del rechazo agudo se produce una enfotelitis o arteritis de la intima de las arterias de mediano calubre que es un signo de rechazo grave y que si no se trata puede provocar insuficiendia aguda del injerto. Los linf.TCD4 y CD8 pueden contribuir al rechazo agudo. El reconocimiento y la eliminacin de las clulas del injerto por los LTC CD8 alorreactivos es un mecanismo importante del rechazo agudo. Los linf.TCD4 participan en el rechazo agudo mediante la secrecin de citocinas y la induccin de reacciones de tipo HSR en los injertos. Los anticuerpos tambin pueden intervenir en el rechazo agudo, cuando en el receptor de un injerto se desarrolla una rpta inmunitaria a antgenos de las paredes vasculares y los anticuerpos producidos se unen a dichas paredes y activan el complemento. El patrn histologidco de esta forma de rechazo agudo es el de una necrosis tumoral de la paredes vasculares del injerto, con una inflamacion aguda distinta a la oclusin trombotica sin la necrosis de la pared vascular tpica del rechazo hiperagudo. Rechazo crnico Se caracteriza por fibrosis y alteraciones vasculares con prdida de la funcin del injerto durante un periodo prolongado. La patogenia del rechazo crnico se da por la fibrosis, que se debe a reaccione sinmunitarias y la sntesis de citocinas que estimulan a los fibroblastos o puede representar una caracterizacin tras la necrosis clulas parenquimatosa ocurrida durante el rechazo agudo. La causa ms importante del rechazo crnico de los injertos de rganos vascularizados es la oclusin arterial secundaria, a la proliferacin de clulas musculares lisas de la intima. Esto se denomina arterioesclerosis acelerada o del injerto. La arterioesclerosis del injerto se asocia al fracaso de los aloinjertos cardiacos y renales, puede desarrollarse en cualquier rgano vascularizado trasplantado entre 6 y 12 meses despus del trasplante. La proliferacin de clulas musculares lisas en la intima vascular puede corresponder a una forma especial de reaccin de HSR crnica del parnquima del rgano en la que los linf.activados por los aloantigenos de las paredes vasculares del injerto estimularan la secrecon por parte de los macrfagos de factores de crecimiento de las clulas musculares lisas. El rechazo crnico de distintos rganos trasplantados se asocia a alteraciones anatomopatologicas peculiares. Los trasplantes de pulmon con recazo crnico muestran un engrosamiento de las vas respiratorias de pequeo calibre (bronquitis obliterante), mientras que los higados presentan vas biliares fibrosadas y no funcionantes (sndrome de la via biliar evanescente). Prevencin y tratamiento Los tratamientos consisten en la inmunodepresin general y la reduccin al mnimo de la intensidad de la alorreaccin especifica. Un objetivo importante en relacin con los trasplantes radica en inducir una tolerancia especfica para el donante, lo que permitira la supervivencia del injerto sin inmunodepresin farmacolgica. Inmunodepresin para evitar o tratar el rechazo de aloinjertos El tratamiento ms importante del rechazo de los injertos consiste en la administracin de frmacos inmunodepresores que inhiben o eliminan los linf.T. Ciclosporina su principal accin sobre los linf.T consiste en inhibir la transcripcin de determinados genes, en especial los que codificanciertas citocinas como la IL-2. Tiene una gran afinidad por ciclofilina (una protena ubicua), a la que se une formando un complejo que se fija e inhibe la actividad enzimtica

de la protena fosfatasa calcineurina activada por calcio: calmodulina. Dado que la funcin de la calmodulina es necesaria para la activacin del factor de transcripcin NFAT, la ciclosporina bloquea la activacin del NFAT y la trasncripcion de IL-2 y otros genes de citocinas. El resultado final es que la ciclosporina bloquea el crecimiento y la diferenciacin de los linf.T dependientes de la IL-2. Sin embargo, esta droga no es panacea, tiene consecuencias como lesiones renales y algunos episodios de rechazo no responden al frmaco. FK-506 (metabolito mictico) se une a la protena FKBP y como el complejo ciclosporina-ciclofilina, se unen a la calcineurina e inhiben su actividad. Este frmaco se usa principalmente para trasplantes hepticos y en caso de aloinjertos renales no controlados con ciclosporina. Rapamicina mecanismo de accin distinto. Su efecto principal es inhibir la proliferacin de los linf.T. La rapamicina se una tambin el FKBP pero el complejo formado no inhibe la calcineurina si no se fija a otra protena celular llamada MTOR. Se cree que esta protena puede ser un regulador de una protena cinasa que interviene en el control del ciclo celular. La combinacin de ciclosporina y rampamicina son inhibidores potentes de la rptas de linf.T. Para tratar el rechazo de los injertos tambin se usan toxinas metablicas que eliminan los linf.T proliferantes. Estos frmacos inhiben la maduracin de linf.T. Azatioprina es toxica para los precursores de los leucocito de la medula sea y para los enterocitos intestinales. Micofenolato de mofetil (MMF) mas utilizado. Se metaboliza a acido micofenolico que vloquea una isoforma de la inosina monosofato deshidrogenasa, especifica de los linf.s, una enzima necesaria para la sntesis de nucletidos de guanina. Sus efectos toxicos son escasos. Se usa en combinacin con ciclosporina para evitar el rechazo agudo de los aloinjertos. En el tratamiento de rechazo agudo se utilizan anticuerpos que reaccionan con estructuras de la superficie celular de los linf.T y provocan la desaparicin o inhibicin de estas clulas. Anticuerpo monoclonal murina OKT3 especifico para CD3 humano. Ancticuerpo monoclonal especifico para CD25 su sububidad alfa evida la activacin de los linf.T. Varios inmunodepresores nuevos como la rampamicina y brequinar inhiben la sntesis de anticuerpos y por lo tanto pueden ser tiles en la prevencin del rechazo cascular agudo. Los antiinflamatorios tambin se usan de manera sistematica en la prevenncion y el tratamiento de rechazo al injerto: Corticoides bloquean la sntesis de citocinas como el TNF y la IL1 por los macrfagos. Esto reduce la activacin de las clulas endoteliales del injerto y el reclutamiento de los leucocitos inflamatorios. En dosis muy altas inhiben la secrecin de citocinas por linf.T o incluso destruirlos. Todos los protocolos de inmunodepresores hay disminuido enormemente el rechazo agudo de injertos. En los trasplantes actuales el rechazo crnico es lo mas frecuente. En su caso la prevencin es mejor que el tratamiento. La inmunodepresin hace que los pacientes sean mas frecuentes a infecciones vricas (citomegalovirus) y a tumores malignos asociados a virus como: Linfomas de estirpe B asociados a secuelas de infecciones crnicas por virus Epstein Barr. Carcinoma escamoso cutneo asociado al papiloma virus humano. Mtodos para reducir la capacidad inmungena de los aloinjertos Lo ms importante es disminuir al mnimo ls diferencias aloantigenas entre el donante y el receptor. En los trasplanes sanguneos se hace una prueba cruzada para ver que los grupos sanguneos ABO sean exactos. En los trasplantes renales se hace una tipificacin tisular para determinar la identidad de las CPH expresadas. En este caso cuanto mayor numero de alelos de CPH compatibles entre donante y receptor mejor la supervivencia del trasplante. (Locis importantes: HLA-A, HLA-B, HLA-DR, el HLA-C no xq no es tan polimorfo). El rechazo de los aloinjertos puede evitarse haciendo que el husped tolere los aloantigenos del injerto. Esto sucedera por tres razones: Destruccin central de linf.T alorreactivos Anergia Desaparicin perifrica de los linf.T alorreactivos. En este caso no aumenta la propensin de infecciones o tumores porque el paciente no esta inmunodeprimido, solo contra los alorreactivos. Xenotrasplante El obstculo principal es la presencia de anticuerpos naturales que provocan rechazo hiperagudo.

Las combinaciones de especies que dan lugar a anticuerpos ente ellas se denominan discordantes. Esto no suele pasar en especies relacionadas como el chimpanc y el ser humano (especies concordantes). Por ende los primates superiores pueden utilizarse como donantes de rganos a humanos. Por razones de compatibilidad anatomica la xenoespecie preferida para la donacin a humanos es el cerdo. Los anticuerpos contra el xenoinjerto provocan un rechzo hiperagudo. Las consecuencias de la activacin del complemento so mas graves para el cerdo que para alocelulas humanas. Esto pasa porque en el cerdo no hay protenas reguladoras de complemento que limitan la lesin. Incluso cuando se evita el rechazo hiperagudo el xenoinjerto puede lesionarse por rechazo vascular agudo a los 2 o 3 das de trasplante. Esto se denomina rechazo retardado del xenoinjerto o rechazo agudo acelerado o rechazo vascular agudo y se caracteriza por trombosis vascular y necrosis fibrinoide de las paredes de los vasos. El rechazo del xenoinjerto tambin puede ser x rptas de linf.T frente a antgenos extraos. El reconocimiento de moleuclas CPH del cerdo por linf. T humanos puede hacerse por via directa e indirecta. Adems las interacciones CD4/CPHII, CD8/CPH1, CD2/LFA3, CD28/B7, CD40, CD40L, y VLA4/VCAM1 sigue siendo funcional aun cuando uno de los miembros es el cerdo y el otro el humano. Se recomienda inducir una tolerancia al aloinjerto, la que se hara bloqueando la coestimulacin cuando el receptor queda expuesto por primera vez al tejido del donante, la administracin de pptidos procedentes de alomoleculas de CPG y la creacin de xenoquimerisantes linfohematopoyeticos mixtos. Transfusin de sangre El obstculo mas importante es la rpta inmunitaria a las molculas de superficie celular que difieren de unos individuos a otros. El sistema de aloantigenos mas importante para las transufsiones de sangre es el ABO. Estos antgenos se expresan en todas las clulas y or lo tanto en hemates. Las personas que carecen de un antgeno o grupo sanguneo sintetizan anticuerpos IgM naturales frente a dicho antgeno. Cuadno estas personas reciben sangre que expresa el antgeno que carecen, los anticuerpos se unen a las clulas y activan el complemento provocando lisis de los hemates extraos, causando una reaccin trasfuncional que puede ser mortal. La trasfusin a travs de una barrera ABO puede desencadenar una reaccin hemoltica inmediata que da lugar a una lisis intravascular de los hemates, mediada por el sistema de complemento y una amplia fagocitosis de los eritrocitos recubiertos por anticuerpos del complemento por macrfagos. La hemoglobina de los hmaties lisados puede ser toxica por sus citocinas para las clulas renales necrosis tubular renal aguda, insuficiencia renal, fiebre alta, shock y coagulacin intravascular diseminada. En practica todas las personas tienen el antgeno H, por lo que no producen anticuerpos anti-H. Las personas que expresan antgeno A o B no elaboran anticuerpos anti-A o anti-B. Las personas OO y AO producen antcuerpos IgM anti-B Las personas OO y BO producen anticuerpos IgM anti-A Los AB pueden tolerar trasfusiones de todos los donantes receptores universales Los OO solo toleran trasfusiones de OO pero son donantes universales. Si una persona no tiene antgeno Rh pueden producir anticuerpos anti-Rh cuando reciben transfusiones de personas que expresan RhD. Las madres Rh negativas de fetos Rh positivos puden sensibilizarse a causa de eritrocitos fetales, esto puede hacer que la madre produzca anticuerpos anti-Rh que atraviesen la placenta y maten al feto eritroblastosis fetal. Trasplante de medula sea Se administran clulas precursoras hematopoyticas pluripotenciales que en la mayora de los casos se realiza por aspiracin. Despus del trasplante las clulas precursoras repueblan la medula sea del receptor con su progenie. Se usa para corregir defectos del sistema hematopoytico o el sistema inmunitario y para corregir deficiencias o anomalas hereditarias de enzimas y otras protenas. Esto proporciona una nueva fuente propia de clulas precursoras normales. Se usa tambin para rescatar al paciente de los efectos secundarios de las quimioterapias. En otros tumores en las que el cncer no afecta la MO, puede recogerse MO del mismo paciente e infundirse de nuevo tras quimioterapia. Esto se llama autotrasplante de medula sea y no provoca rptas inmunitarias asociadas al alotrasplante. Antes de hacer el trasplante de medula sea se debe preparar a los receptores con irradiacin y quimoterapia para eliminar las clula de MO propia. Las alocelulas precursoras se rechazan fcilmente,

incluso en pacientes con mnima inmunocompetencia por o que es necesario que el receptor y donante sean compatibles para todos los loci polimorfos de las CPH. Adems casi siempre hay que suprimir el sistema inmune del paciente. Este rechazo se debe a la inmunidad adaptativa y tambin a los NK. Aunque el trasplante sea satisfactorio se asocia a enfermedades como: Enfermedad de injerto contra el husped (EICH ) los linf.T del injerto medular pueden responder a los alonatigenos del huesed produciendo una EICH. La EICH aguda se caracteriza por la muerte de clulas epiteliales de la piel, intestino e hgado y puede ser mortal. La crnica se caracteriza por fibrosis y atrofia uno o varios de los mismos rganos diana, adems de los pulmones y tb puede ser mortal. Inmunodeficiencia tras el trasplante de medula sea los receptores de trasplantes de MO presentan una inmunodeficiencia grave que los hace contraer infecciones. Esto pasa porque los pacientes son incapaces de crear un repertorio de linf.nuevo. Se les administra antibiticos profilcticos anticitomegalovirus y contra bacterias encapsuladas como el neumococo.

También podría gustarte