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CONSTITUCIN DE LA PIEL La piel normal est constituida por tres zonas: Epidermis Dermis Hipodermis La epidermis es la parte ms superficial

ial y se encuentra constituida por dos grupos de clulas: queratinocitos o clulas no dendrticas y clulas dendrticas. Los queratinocitos a su vez se organizan en capas o estratos, que de la ms superficial hacia adentro son: Capa crnea Capa lcida Capa granulosa Capa espinosa Capa basal La capa crnea est formada por clulas que no tienen ncleo, por lo que con los colorantes de rutina (hematoxilina y eosina) se tie nicamente por la eosina. Su grosor vara de acuerdo al sitio anatmico, en las zonas como palmas y plantas es mayor. El estrato lcido es una lnea intensamente eosinfila ubicada por debajo de la capa crnea y se le identifica en los sitios donde sta es gruesa (palmas y plantas). La capa o estrato granuloso est formado por clulas romboidales que tienen grnulos de queratohialina, mismos que le dan su nombre y que se tien intensamente con la hematoxilina. Su grosor depende del de la capa crnea. El estrato espinoso, escamoso o Malpighiano, lo constituyen clulas poligonales que poseen puentes intercelulares, estructuras que sirven como medio de unin entre ellas y a la vez con las capas adyacentes. El nmero de estas clulas tambin vara dependiendo de la regin corporal de que se trate, en general es de cinco a siete hileras. Se tien plidamente con la hematoxilina. La capa basal, germinal o germinativa, est formada por clulas cilndricas que se disponen generalmente en una hilera, se tien intensamente con la hematoxilina, tienen puentes intercelulares que son menos evidentes que los de la capa espinosa. En el estrato basal se encuentra la melanina, pigmento normal de la piel, cuya cantidad vara de acuerdo al tipo de piel de cada individuo.

La dermis est situada por debajo de la epidermis y est constituida por tejido conectivo, sustancia fundamental y clulas. El tejido conectivo a su vez est formado por tres tipos de fibras: Colgenas, elsticas y reticulares. Las fibras colgenas son las ms numerosas, la disposicin y el grosor de las mismas, vara de acuerdo al nivel en que se encuentran: en la dermis superficial o papilar son fibras delgadas, a diferencia de la dermis media y profunda, donde son ms gruesas y se disponen en haces casi paralelos a la superficie de la epidermis. Las fibras elsticas se observan con tinciones especiales de orcena o resorcina-fuccina, son fibras delgadas de 1 a 3 micras de dimetro, el grosor al igual que el de la colgena y vara de acuerdo al nivel en que se encuentran: delgadas en dermis superficial y gruesas en dermis profunda. En la dermis papilar configuran un plexo: son las fibras de elaulina y de oxitaln. Las fibras reticulares tambin requieren de tinciones especiales para su observacin. Miden de 0.2-1 micra de dimetro, son un tipo especial de fibra colgena de tipo III. La sustancia fundamental de la dermis contiene glucosaminoglicanos o mucopolisacridos cidos. La hipodermis, llamada tambin panculo adiposo o tejido celular subcutneo, est constituido por clulas grasas, que se conocen con el nombre de adipocitos, los cuales se disponen en lbulos separados por tejido conectivo llamados septos o tabiques interlobulillares. El complejo pilosebceo est formado por: Complejo pilosebceo. Glndulas sudorparas Uas. Las glndulas sudorparas se dividen en: Folculo piloso. Glndula sebcea. Msculo erector del pelo. El folculo piloso est constituido por tres segmentos: superior o infundbulo, medio o istmo e inferior o bulbo piloso. El infundbulo comprende desde la desembocadura del conducto sebceo hasta el orificio folicular y se queratiniza por intermedio de grnulos queratohialinos. El istmo comprende desde la desembocadura del conducto sebceo hasta la insercin del msculo erector del pelo, es la porcin ms corta del folculo.

El extremo inferior o parte inferior o bulbo va desde la insercin del msculo erector hasta el bulbo piloso, constituye la parte ms compleja del folculo piloso, ya que est formada por varias estructuras: Papila drmica. Matriz del pelo. Pelo propiamente dicho. Vainas radiculares. La papila drmica (papila capilar drmica) es la responsable del crecimiento del pelo y es rica en mucopolisacridos cidos. La matriz capilar da origen al pelo propiamente dicho y a la vaina radicular interna. Las clulas que forman la matriz son de citoplasma muy basfilo y entre ellas estn distribuidos los melanocitos que dan el color al pelo. El pelo propiamente dicho est formado de dentro hacia afuera por mdula, corteza y cutcula. La mdula capilar sufre queratinizacin gradual por prdida de los ncleos y de esta manera se produce queratina dura. La cutcula capilar situada por fuera de la corteza. Las vainas radiculares son dos: interna y externa, la interna est constituida por tres hojas: Cutcula Capa de Huxley Capa de Henle Todas estas capas se queratinizan por medio de grnulos tricohialinos, los cuales son escasos en la cutcula pero numerosos en la de Huxley y Henle. La vaina radicular interna se desintegra al llegar al istmo. La vaina radicular externa se extiende desde la base del bulbo piloso hasta la desembocadura del conducto sebceo, donde constituye la epidermis superficial que tapiza el infundbulo. Las clulas que la constituyen son de citoplasma claro por tener grandes cantidadesde glucgeno. La vaina radicular externa a nivel del istmo sufre queratinizacin triquilemal sin grnulos queratohialinos. Por ltimo, la capa vtrea es una hoja eosinoflica densa que rodea la vaina radicular externa, PAS positiva. Por fuera de ella existe una vaina radicular fibrosa formada por colgena.

PROCESO DE CICATRIZACIN La cicatrizacin o curacin de las heridas es un proceso fisiolgico de gran complejidad que tiene la finalidad de restaurar la integridad de la piel y evitar, as, cualquier anomala en su funcin barrera, lo cual resulta fundamental para mantener la homeostasis y el bienestar general de cualquier individuo. Todos los cambios clnicos, visibles con el ojo desnudo, que tienen lugar desde que ocurre una herida hasta su completa curacin, traducen la puesta en marcha de una serie de reacciones celulares y moleculares de una gran complejidad1,2. El objeto de esta revisin es describir, de forma breve y sencilla, todos estos fenmenos que, de manera fisiolgica, acontecen tras cualquier herida en la piel. Aunque resulte artificial, el proceso de curacin de las heridas se divide en 3 fases: la fase inflamatoria, la fase proliferativa y la fase madurativa o de remodelacin. Si bien cada una de estas fases tiene una duracin en el tiempo y siguen un orden ms o menos establecido, es preciso recordar que se trata de un proceso continuo, en el que existe un claro solapamiento entre ellas. FASE INFLAMATORIA Hemostasia

La curacin de una herida se inicia con la hemostasia, que se manifiesta en la clnica por el blanqueamiento local de la piel circundante, la formacin de un cogulo y el cese del sangrado. Desde el punto de vista celular, los mediadores ms importantes de la hemostasia son la fibrina, las plaquetas y los vasos sanguneos. As, las plaquetas y la fibrina forman el cogulo, al mismo tiempo que los vasos sanguneos se contraen durante 10-15 min tras la agresin, gracias a la accin de aminas vasoactivas que, como las prostaglandinas y los tromboxanos, son liberadas por las propias clulas lesionadas. El cogulo es algo ms que sangre seca. Constituye una matriz dinmica y viable de protenas y clulas que contribuye no slo a la hemostasia sino tambin a la llegada de clulas inflamatorias, fibroblastos y factores de crecimiento indispensables para que tenga lugar el proceso de cicatrizacin. As, la fibrina es capaz de inducir la subsiguiente fase inflamatoria de la cicatrizacin tras unirse a receptores que, como el CD11b, se encuentran en la superficie de los monocitos y los neutrfilos, y sirve de reservorio de ciertos factores de crecimiento, como el fibroblast growth factor-2 (FGF-2) y el vascular endothelial growth factor (VEGF), y de citosinas que estimulan la proliferacin de los fibroblastos y la angiognesis. La fibrina se forma a partir del fibringeno bajo la accin de la trombina. Los monmeros insolubles de fibrina se entrecruzan gracias al factor XIII, a la vez que se unen a las plaquetas para formar el cogulo. Las plaquetas se activan tambin por medio de la trombina. Esta activacin condiciona el incremento en el nmero de receptores de superficie, la liberacin de los grnulos citoplasmticos y la agregacin. Estos grnulos contienen protenas activas que participan en todas las fases de la cicatrizacin, como la selectina P, el

fibringeno o la albmina, que ayudan en la formacin del cogulo y la matriz extracelular inicial, y diversos factores de crecimiento que tienen influencia sobre muchas clulas, como los queratinocitos, los fibroblastos o la clula endotelial. Inflamacin

Tras la hemostasia sobreviene la inflamacin, que se manifiesta en la clnica por la aparicin de eritema, hinchazn y dolor, clara consecuencia de la vasodilatacin y el aumento de la permeabilidad de unos capilares que, inicialmente, haban presentado vasoconstriccin para conseguir la hemostasia. La vasodilatacin y el incremento de la permeabilidad facilitan la extravasacin de las protenas del suero al interior de la herida, as como la diapdesis de clulas inflamatorias. Ambos fenmenos estn claramente influenciados por la estimulacin de nervios sensoriales, la liberacin de histamina y leucotrienos por parte de los mastocitos, la produccin de prostaglandinas, la trombina y factores del complemento que, como el C3 y el C5a, estimulan la vasodilatacin y atraen clulas inflamatorias con la perpetuacin del proceso inflamatorio. Los polimorfonucleares son las primeras clulas inflamatorias que llegan al lugar de la herida, atradas por diversos factores de crecimiento y citocinas como el platelet-derived growth factor (PDGF), la interleucina (IL)-8 y el growth related oncogen (GRO)-/CXCL1 quimiocina. Si la herida no se infecta, el tiempo de estancia de los polimorfonucleares es corto, y el mximo pico de poblacin se alcanza a las 24-48 h. Durante este tiempo actan como eficaces barrenderos, y eliminan detritus celulares, partculas extraas y bacterias10. Los monocitos llegan a la herida poco tiempo despus, donde se activan y se transforman en macrfagos. Los macrfagos, como los polimorfonucleares, tambin eliminan detritus, partculas extraas y bacterias12, pero alcanzan el pico mximo de poblacin ms tarde, a las 48-72 h, permanecen ms tiempo, das a semanas, y participan en fases mucho ms complejas de la curacin de la herida. As, perpetan el proceso inflamatorio a travs de la liberacin de citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral [TNF]-), estimulan la produccin de colgeno por parte de los fibroblastos y liberan factores de crecimiento que influyen en el proceso de epitelizacin. Las citocinas y los factores de crecimiento que inducen la llegada de los macrfagos a la herida se recogen. Otras clulas que llegan a este escenario de la reparacin de la herida juegan asimismo un papel importante. Por un lado, estn las diferentes subpoblaciones de linfocitos T como los CD4+, CD8+ y /, las cuales parecen tener un papel determinado en la cicatrizacin13,14; cabe destacar la participacin de las clulas T / epidrmicas, que producen factores de crecimiento como FGF-7 y FGF-10, que contribuyen a la proliferacin de los queratinocitos15, o bien connective tissue growth factor (CTGF) que estimula a los fibroblastos e induce en ellos la expresin de colgeno tipo I, fibronectina y la integrina 5 16. Por otro lado, estn los fibrocitos, una poblacin de clulas circulantes, recientemente descrita17, que incrementa durante la cicatrizacin su capacidad de sintetizar colgeno I, as como de liberar diversas quimiocinas (macrophage inflammatory protein [MIP]-1, MIP-, macrophage chemoattractant protein-1 [MCP-1], IL-8, GRO-, factores de crecimiento [IL-6, IL-10] y granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]).

FASE PROLIFERATIVA En la fase proliferativa de la cicatrizacin, que ocurre aproximadamente a los 4 das de la herida, tienen lugar 2 eventos fundamentales: la formacin de un tejido de granulacin y el restablecimiento de una epidermis intacta sobre el mismo o proceso de epitelizacin10. La gnesis del tejido de granulacin implica la migracin y la proliferacin de fibroblastos, la produccin de una matriz extracelular y la formacin de nuevos capilares (angiognesis) que, en conjunto, conducirn finalmente a la regeneracin de una dermis funcional. El tejido de granulacin contiene adems macrfagos que, como ya se ha mencionado antes, gracias a la produccin de una gran variedad de factores de crecimiento y citocinas, sirven de puente entre la fase inflamatoria y la proliferativa, y ayudan a orquestar con xito la completa curacin de la herida. Migracin Diversas citocinas y factores de crecimiento liberados en la fase inflamatoria estimulan la migracin y la proliferacin de los fibroblastos (PDGF, nerve growth factor [NGF], TGF-, CTGF, cystein riche 61 [Cyr61] y fibronectina)4,19. Estos fibroblastos proceden, al menos, de 2 poblaciones celulares; la primera est formada por clulas ya diferenciadas residentes en la proximidad de la herida, mientras que la otra est formada por clulas mesenquimales indiferenciadas que son estimuladas para transformarse en fibroblastos, gracias a la accin de diversos productos liberados por los macrfagos. La migracin de los fibroblastos, lejos de realizarse al azar, se produce de una forma ordenada y dirigida, de la misma manera que un tren circula sobre los rales. As, los fibroblastos circulan entre la matriz extracelular bajo la direccin, por un lado, de las integrinas que se expresan en su superficie celular21, que interaccionan con los diversos componentes de la matriz (fibrina, fibronectina, vitronectina y cido hialurnico)22, y, por otro, de las metaloproteinasas (MMP), en concreto MMP1, MMP-2, MMP-3 y MMP-19, unas enzimas capaces de degradar cualquier componente de la matriz extracelular y eliminar, as, cualquier obstculo que se interponga en la migracin ordenada de estas clulas mesenquimales23. Las MMP son un grupo de enzimas que pertenecen a una gran familia de enzimas dependientes del zinc. Se han identificado al menos 24 MMP diferentes que se agrupan en 6 familias: las colagenasas, las estromolisinas, las metaloelastinas, las matrilisinas, las metaloproteinasas tipo matriz (MT-MMP) y las gelatinasas. Adems de tener un papel importante en la invasin tumoral y las metstasis, las MMP constituyen un elemento clave en el desarrollo, la angiognesis y la migracin de los fibroblastos en el proceso de curacin de las heridas25. Por todo ello, estas enzimas disponen de mecanismos muy precisos de regulacin. En primer lugar, slo algunas MMP se expresan de forma constitutiva, por lo que un primer nivel de regulacin viene determinado por la expresin de los genes que codifican cada una de las MMP. En segundo lugar, todas las MMP son secretadas por las clulas en forma de proenzimas o zimgenos, cuya activacin est controlada por componentes extracelulares. Finalmente, la forma activa de las MMP est controlada por la accin de unas protenas inhibidoras (TIMP). Es probable que el desequilibrio en la ratio MMP/TIMP sea el responsable de procesos en los que se da una fibrosis aberrante como la formacin de queloides, cicatrices hipertrficas o en la esclerodermia.

Produccin de la matriz extracelular El fibroblasto es la clula mesenquimal ms importante en el proceso de curacin de las heridas, ya que no slo acta como fbrica en la elaboracin de la matriz extracelular, sino tambin como maquinaria especializada que permitir, gracias a sus propiedades contrctiles, reaproximar los bordes de la herida durante la fase madurativa de la cicatrizacin. Entre los productos que elabora estn los componentes de la matriz extracelular permanente, que incluira el colgeno, los glucosaminoglucanos y los proteoglucanos, as como diversas citocinas y factores de crecimiento que regulan otras fases de la cicatrizacin, como el FGF-7 que participa en la activacin de los queratinocitos. La sntesis de colgeno se inicia hacia el tercer o quinto da de la herida, estimulada por la accin de numerosos factores de crecimiento (PDGF, TGF-, epidermal growth factor [EGF], IGF-1, FGF-2, CTGF, Cyr61 y sphingosine-1-phosphate [S1p]). En el interior de los fibroblastos se produce la formacin de las cadenas de polipptidos, tambin llamadas procolgeno, que finalmente se liberan a la matriz extracelular donde tiene lugar su agregacin y formacin de las fibrillas de colgeno. Para que esta agregacin extracelular tenga lugar con xito, en primer lugar, es necesaria una correcta hidroxilacin de los residuos lisina y prolina de las cadenas polipeptdicas en el interior del retculo endoplasmtico de los fibroblastos, y, en segundo lugar, la participacin de los proteoglucanos en el ensamblaje del procolgeno29. En la dermis normal y en las cicatrices maduras, la proporcin de colgeno tipo I (80-90%) es mayor que la de colgeno tipo III (10-20%). Por el contrario, en una herida reciente la proporcin de colgeno tipo III se incrementa hasta en un 30%30. El colgeno formado no slo sirve para conferir fuerza a la cicatriz, sino que tambin facilita el movimiento de otras clulas, como las de los endotelios y los macrfagos. Los proteoglucanos, cuya sntesis se lleva tambin a cabo por los fibroblastos, son cadenas de polipptidos que se unen a los glucosaminoglucanos, de distinta estructura y longitud, como el cido hialurnico, el dermatansulfato, el condroitinsulfato y el heparinsulfato. Las cadenas de proteoglucanos, unidas a sus correspondientes glucosaminoglucanos resultan clave como mensajeros de informacin en la interaccin entre las clulas que, a travs de citocinas, factores de crecimiento y otras protenas solubles, ocurre dentro de la matriz extracelular31. Un claro ejemplo de ello es la interaccin que existe entre el heparinsulfato y el FGF-2, un potente estimulador de la angiognesis. En ausencia de heparinsulfato, este factor de crecimiento es incapaz de estimular la clula endotelial32. Por otro lado, la expresin de los diferentes glucosaminoglucanos es un proceso dinmico que va oscilando en las distintas fases de la curacin de una herida. En un principio predomina la expresin de cido hialurnico, que rompe las interacciones adhesivas entre las clulas y la matriz de colgeno con el fin de facilitar la migracin de diferentes clulas. Ms tarde aumenta la expresin de condroitinsulfato y dermatansulfato, que resultan fundamentales para asistir la adecuada polimerizacin de las molculas de colgeno en fibrillas maduras. La elastina, componente habitual de la dermis normal, no se produce durante la cicatrizacin de una herida. La ausencia de este componente de la matriz extracelular de la dermis normal podra explicar la firmeza y la falta de elasticidad de las cicatrices.

Angiognesis La angiognesis, que se inicia hacia el segundo da tras la herida, es el proceso por el que los vasos sanguneos daados son sustituidos por brotes de capilares nuevos procedentes de los vasos intactos de la vecindad de la herida. Estimulan la angiognesis, en primer lugar, los cambios locales que se producen en el tejido daado, como el incremento en lactato y el descenso del pH y de la presin de oxgeno; en segundo lugar, las diversas citocinas y los factores de crecimiento que se liberan durante la fase inflamatoria (VEGF, FGF, angiopoyetina, TGF-); cabe destacar el papel del TGF-, que no slo estimula la migracin endotelial, su diferenciacin y la formacin de tbulos, sino que adems amplifica el proceso. Por ltimo, no hay que olvidar el papel en la angiognesis de los proteoglucanos y glucosaminoglucanos (sindecanos 1 y 4, heparinsulfato), las metaloproteinasas (MMP-1, MMP-2, MMP-9, MT-MMP y MMP-19) y otros componentes de la matriz extracelular (fibronectina, colgeno, vitronectina, lamininas 8 y 10), que en conjunto dirigen, como ya se ha comentado en la migracin de los fibroblastos, la migracin de la clula endotelial, en cuya superficie es necesario que expresen, para este fin, determinadas integrinas. Epitelizacin Durante el proceso de epitelizacin, que se inicia a las 24-48 h de la herida, ocurre, en primer lugar, la eliminacin de cualquier costra o residuo y, finalmente, el restablecimiento de una epidermis intacta sobre el tejido de granulacin. Para ello, los queratinocitos procedentes de la proximidad de la herida y tambin del bulbo piloso, dispuestos a migrar y proliferar, sufren una serie de alteraciones fenotpicas. stas incluyen la retraccin de los tonofilamentos intracelulares, la disolucin de los desmosomas y hemidesmosomas (encargados de mantener la cohesin entre los queratinocitos y entre estos y la membrana basal) y, finalmente, la formacin de filamentos de actina que permiten el movimiento de las clulas10. A medida que el proceso de epitelizacin progresa, una masa de queratinocitos en forma de cua se desplaza cruzando el tejido de granulacin. El extremo en cabeza de esta cua est constituido por queratinocitos que migran y dejan en su camino una capa estratificada de queratinocitos que proliferan. Este proceso contina hasta que los queratinocitos de los extremos opuestos de la herida restablecen el contacto1 . Numerosas citocinas y factores de crecimiento favorecen la migracin y proliferacin de los queratinocitos (fig. 3)4,36, a la vez que stos expresan en su superficie integrinas (5 1 , 5 5

, 5 6 ), que permiten su interaccin con los diversos elementos de la matriz extracelular (fibrina, fibronectina, vitronectina), y liberan enzimas que degradan diversos componentes de esta matriz (urokinase plasminogen activator [uPA] y MMP), con el fin de allanar el camino de los queratinocitos que migran37-39 . FASE MADURATIVA O DE REMODELACIN Finalmente, en la fase madurativa tiene lugar la contraccin de la cicatriz, al tiempo que disminuye el enrojecimiento, el grosor y la induracin de sta y se incrementa su resistencia. Este proceso, que tiene lugar durante un perodo de semanas, meses e incluso aos, solapa su inicio con la formacin del tejido de granulacin en la fase proliferativa. Por tanto, los fibroblastos y sus productos, como el colgeno y las metaloproteinasas, son, junto con los vasos sanguneos, los principales elementos en la maduracin de las heridas. La contraccin de la herida se inicia a los 45 das y se produce gracias a la transformacin de los fibroblastos en miofibroblastos, que deben su capacidad contrctil a la presencia de filamentos de actina. La transformacin de fibroblastos en miofibroblastos se inicia gracias a la accin de 2 factores de crecimiento, PDGF y TGF-beta. El incremento de la resistencia y la disminucin en el grosor que la cicatriz adquiere con el tiempo se deben a la disminucin progresiva en la sntesis de colgeno, que ocurre aproximadamente hacia la tercera semana, y su posterior remodelacin. La produccin de colgeno se autorregula por el propio incremento de colgeno que ocurre durante las primeras semanas en la matriz extracelular, y por el efecto inhibidor de factores de crecimiento como el interfern- (INF-) y el TNF- 40,41. El proceso de remodelacin consiste bsicamente en la fragmentacin del colgeno formado y el reordenamiento de sus fibrillas, a la vez que disminuye la proporcin de colgeno III y se incrementa la de colgeno I. Tambin disminuye la cantidad de proteoglucanos y de agua. En la fragmentacin del colgeno participan, en perfecto equilibrio, determinadas metaloproteinasas y sus correspondientes inhibidores25. En una cicatriz reciente, las fibras de colgeno se encuentran dispuestas al azar, lo que explica que resulte poco resistente, a pesar de su elevada concentracin de colgeno. Con el tiempo, las fibrillas aumentan su grosor, se incrementan las uniones interfibrilares y se organizan de manera ordenada, con lo que se maximiza su resistencia. Todo este proceso de remodelacin ocurre de forma ms activa durante los primeros 6 meses. La cicatriz, a medida que madura, se torna menos rojiza debido a que disminuye la densidad de capilares. As, muchos de los vasos sanguneos formados durante la fase proliferativa se desintegran como resultado de un fenmeno de apoptosis. Esta muerte celular programada est probablemente regulada por una variedad de molculas de la matriz, como las trombospondinas 1 y 2, y diversos factores antiangiognicos, como la angiostatina, la endostatina

y la angiopoyetina. Asimismo, disminuye el nmero de fibroblastos y es caracterstica la ausencia de apndices cutneos. Se especula que la ausencia de pelo en la cicatrices se debe a que en el tejido cicatricial no se reproduce el microambiente o nicho necesario para que viva la clula madre responsable de la formacin de estos apndices.

http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/pdf/21/21v21n04a13087174pdf001.pdf http://medicina.unmsm.edu.pe/publicaiones_online/LIBRO%20HISTOLOGIA/capitulo%2012%20fin al.pdf http://www.ejournal.unam.mx/rfm/no46-4/RFM46403.pdf