[11] BIOTRANSFORMACIN Y ELIMINACIN DE FRMACOS Los seres humanos se encuentran expuestos a diario a una gran variedad de compuestos denominados

Xenobioticos (frmacos). La mayoria de estos frmacos son eliminados por el rin, cuando los frmacos poseen caractersticas polares y pesos moleculares pequeos, pero la mayor parte de los frmacos no poseen propiedades fisicoqumicas de este tipo; estas sustancias no se filtran con facilidad en el glomrulo. En consecuencia la mayor parte de los frmacos tendran una actividad prolongada si la terminacin de esta actividad dependiera nicamente de la excrecin renal. Un proceso alternativo que puede conducir a la terminacin o la modificacin de la actividad biologia es el metabolismo. La gran mayora de los frmacos son biotransformados o metabolizados en el organismo; el hgado es el organo que tiene la mayor capacidad para la biotransformacin. Las reacciones de biotransformacin se pueden considerar como parete de los mecanismos de defensa del organismo, ya que transforman a los frmacos lipofilicos en molculas hidrofilitas para poder eliminarlos con mayor facilidad. La biotransformacin es un proceso especifico de estructuras quimicas, mediado por enzimas, requiere energia y es unidireccional. Hay algunos factores que afectan al metabolismo y producen variaciones del mismo. Estos factores son: Genticos: hay diferencias entre especies e incluso entre individuos de la misma especie, que pueden ser resultado de diferencias genticas de los enzimas metablicos. Fisiolgicos: tales como la edad, las hormonas, el sexo, el embarazo, los cambios de la flora intestinal, enfermedades (sobretodo las que afectan al hgado) y el estado nutricional. Farmacodinmicos: como la dosis, frecuencia y va de administracin del frmaco.

Ambientales: como por ejemplo la interaccin con otros frmacos u otros productos qumicos txicos. Tales factores pueden cambiar no slo la cintica de una reaccin enzimtica, sino tambin todo el patrn del metabolismo y, en consecuencia, toda la actividad farmacolgica o la toxicidad de un frmaco. Metabolismo Los frmacos y sustancias hidrosolubles pueden eliminarse sin sufrir transformacin alguna. Pero tambin hay sustancias poco ionizadas y por lo tanto ms liposolubles.

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Biotransformacin son los cambios bioquimicos que las sustancias extraas sufren en el organismo para poder eliminarse mejor. En la cual se produzca a menudo inactivacin del compuesto original, y hay algunos que se convierten en metabolitos que son igual de activos o mas que de donde derivan, estos pueden ser responsables de efectos txicos. Aparte estos cuando son activos para su excrecin se inactivan o salen como tales. La excrecin renal desempea una funcin fundamental para dar por terminada la actividad biolgica de algunos frmacos, en particular los de pequeo volumen molecular. Las molculas orgnicas con actividad farmacolgica tienden a ser lipofilias y permanecer sin ionizarse. El hgado es el principal rgano donde se metabolizan los frmacos, aparte de en el aparato digestivo, pulmones, piel y mucosas. En la administracin oral muchos frmacos se absorben intactos en el intestino delgado y se transportan primero a travs del sistema porta al hgado y esto se conoce como efecto de primer paso. Los proceso sed biotransformacin se llevan principalmente en el hgado (sistema cromosomal heptico); tambin en riones, sangre, pulmn, glndulas suprarrenales, placenta o por accin bacteriana. Las biotransformaciones metabolicas se producen en algun momento entre la absorcin del frmaco en la circulacin general y su eliminacin renal. En general todas estas reacciones pueden atribuirse a una de las dos categoras principales, que se denominan fase I y fase II.

Las reacciones de la fase I suelen transformar el frmaco original en un metabolito mas polar, al introducir o descubrir un grupo funcional (-OH, -NH2, -SH). Con frecuencia estos metabolitos son inactivos aunque en algunos casos solo se modifica se actividad. Muchos productos de la fase I no se eliminan con rapidez y experimentan una reaccion posterior en la cual algun sustrato endogeno como acido glucuronico, sulfurico, acetico o un aminocido- se combinan con el grupo funcional recien establecido para formar un conjugado altamente polar. Estas reacciones sinteticas o de conjugacion son caracteristicas del metabolismo de fase II. Reacciones de Fase I Son lo que se llaman comnmente como reacciones de funcionalizacin, lo que hacen es transformar desde el punto de vista qumico a una sustancia para que pueda sufrir otras reacciones, la mayor parte son reacciones oxidativas, aunque tambin hay reacciones de reduccin y de hidrlisis. Oxidacin El 80 % de los xenobiticos van a sufrir oxidacin, va a tener lugar sobre todo en el hgado, aunque tambin en la mucosa intestinal, en el rin y en el pulmn. Estas reacciones las llevan a cabo un sistema de enzimas conocidas como citocromo p-450.

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Reduccin Son menos importantes, las llevan a cabo los mismos sistemas enzimticos (citocromo p-450), precisa bajas concentraciones de oxgeno. Hidrlisis: las llevan a cabo esterasas y proteasas, las esterasas las encontramos en el plasma y las proteasas son enzimas ubicuas y las encontramos en plasma, pueden ser ectoenzimas (enzimas de la membrana celular) o proteasas que van a hidrolizar pptidos o toxinas de reptiles e insectos que sean peptdicos, siendo mas inespecficas que el resto. Citocromo p-450 (CYP450) Todos los enzimas de esta familia son homoprotenas que cuando se combinan, cuando estn reducidas absorben a 450 mn. Son enzimas que se encuentran en el retculo endoplasmtico liso y su mecanismo de accin es el siguiente: en primer lugar la molcula de hierro presente en la enzima ha de estar en forma de Fe 3+, atrapndose el sustrato al citocromo frrico, formndose el complejo citocromo-xenobitico reducido. Un electrn es transferido al tomo Fe, pasando ste a su estado ferroso (Fe2+), esta transferencia se lleva a cabo a travs de NADPH. El complejo al combinarse con oxgeno, se forma un complejo citocromo-xenobitico-oxgeno, que sufrir una segunda reduccin por accin del NADPH. Este intermediario pierde una molcula de agua dejando un complejo (FeO)3+ que directamente oxida el sustrato, por ltimo el frmaco se libera oxidado, quedando de nuevo el citocromo en forma de Fe3+. El citocromo p-450 engloba varias familias. Hay muchos citocromos P, pero en el metabolismo de los xenobiticos encontramos a las familias 1, 2 y 3 (CYP1, CYP2 y CYP3). Dentro de Cada familia encontramos subfamilias que se denomina con letras y dentro de las subfamilias encontramos isoformas que se denomina con nmero. Cuando se habla del metabolismo de un xenobitico que se realiza a travs del citocromo p, la enzima se denomina con el nmero de familia, subfamilia y la isoforma: CYP2C9 Todas son protenas caracterizadas qumicamente, funcional y estructuralmente. Familia Subfamilia A 1 B 1 Isoforma 1,2

Familia 1: son pocos los frmacos que se metabolizan por estas enzimas, es importante en el metabolismo de hidrocarburos, de contaminantes ambientales y algunos txicos. Cafena y teofilina.

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Familia 2: es mas importante, las enzimas de esta familia sobre todo las de la clase B y C (CYP2C9), metabolizan varios xenobiticos. Los frmacos no tienen especificidad frmaco-enzima, la mayor parte pueden metabolizarse por enzimas diferentes, lo que su hay es enzimas preferentes. Esta familia presenta polimorfismos genticos, en diferentes individuos encontramos la misa enzima con diferencias estructurales pequeas, con funcionalidad diferente, por tanto el metabolismo de los frmacos tambin ser diferente. Es importante sobre todo en frmacos con margen de seguridad pequeos. Familia Subfamilia A B C 2 D E F G Isoforma 6,7,13 6 8,9,18,19 6 1 1 1

Familia 3: es cuantitativamente ms importante en el metabolismo de los frmacos, hay dos isoenzimas que participan en el metabolismo de ms del 50% de los frmacos la CYP3A4 y la CYP3A5. Aunque no sea la ruta principal todos los xenobiticos se metaboliza por estas familias en alguna fase. Este hecho hace que sean protagonistas en muchas interacciones, debido a reacciones de competicin. Si a un individuo se le aplican dos frmacos y uno tiene mucha afinidad por la enzima lo que har es inhibir la enzima. Las fumarocumarinas son compuestos presentes en el zumo de pomelo que inhibe al citopcromo p-450 dando lugar a una inhibicin irreversible del CYP3A4. Nos encontramos con frmacos y contaminantes ambientales que actan como inductores de la enzima, que aumenta su actividad, es decir, aumenta su metabolismo, disminuyendo la accin de los frmacos. Familia Subfamilia Isoforma

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3,4,5,7

REACCIONES METABLICAS Reacciones de oxidacin Va de metabolizacin ms frecuente. Se desarrollan en el sistema microsomal heptico.

Hidroxilacin aliftica y aromtica: alcohol que puede convertirse en aldehdo. RCh2R2R1CHOHR2 Desalquilacin: se suprimen radicales asociados a grupos amino (N-desalquimacin), O (Odesalquilacin) y S (S-desalquimacin) y se forman los respectivos aldehdos. RNHCH3 RO---CH3 RSCH3 RNH2HCHO ROHHCHO ESHHCOH

N-oxidacin y N-hidroxilacin: oxigenacion del N de aminas terciarias. RNH2 RNOH

Sulfoxidacin: un O en un radical ter. R1SR2 R1SOR2

Desaminacin oxidativa: un oxigeno sustituye a un grupo NH2. RCR2 S RCR O

Expondiacin: adicin de O mediante la escisin de un doble enlace.

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CH

C--H O

CH

CH

Deshalognacin: desplazamiento del halgeno por un grupo hidroxilo. RCHCLR RCHOHR

Reacciones de reduccin. Son las ms frecuentes despus de las oxidativas, pueden producirse en el sistema microsomal heptico o fuera de l, o por bacterias. Nitrorreduccin y azorreduccin. Son flavoproteinas que reducen el flavina-adenindinucletido (FAD) a FADH2. Deshalogenacin reductora Los grupos halgeno son desplazados por un H. RCCL3 RCHCL2

Reacciones de hidrlisis. Se producen por hidrolasas en hgado, hemates, plasma y otros. Las mas representativas son las de steres y amidas: RCOOR RCOOH--+OHR

Reacciones de conjugacin. Las enzimas necesarias son las transferasas. Glucuronoconjugacion. Enzimas sistlicas que catalizan la sntesis de uridindi-fosfato-cido-glucurnico a partir de glucosa y uridin-trifosfato. Sulfoconjugacin Activacin previa del SO4 mediante el adhenosintrifosfato, formandose 3 fosfatdenosil- 5 fosfosulfato. Mutilacin

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Ceden un grupo metilo. Hay distintos tipos: O-metiltransferasa: el grupo metilo se incorpora en un oxigeno. N-metiltransferasa: el grupo metilo se incorpora en un nitrgeno. S-metiltransferasa: el grupo metilo se incorpora en un azufre. C-metiltransferasa: el grupo metilo se incorpora en un carbono. Acilacin Incorporacin de radicales amino o carboxilo de los frmacos. Factores que modifican el metabolismo de los frmacos. Se dividen en fisiolgicos, farmacolgicos y patolgicos.

Fisiolgicos. Especie y raza: hay diferencias metablicas entre las especies. Edad: a las 8 semanas de gestacin ya existe la oxidacin, y en los ancianos los frmacos pueden ser txicos. Sexo y hormonas: hay diferencias en los niveles plasmticos y las semividas de los frmacos entre los hombres y las mujeres. Es mas intenso en las mujeres, podra ser por el tejido adiposo. Y las hormonas tienen influencias sobre el metabolismo de los frmacos. Genticas y tnicas: consecuencia de una anomala hereditaria que condiciona una modificacin de transformacin. Dieta: las protenas y los hidratos ejercen acciones contrapuestas sobre la oxidacin de los frmacos. La hiperproteica aumenta la concentracin de la P-450 en los microsomas hepticos y peso del hgado, y la dieta baja reduce la actividad enzimtica. Factores Farmacolgicos. La exposicin a un frmaco puede provocar aumento de la actividad metabolizante de la fraccin microsomial de diversos tejidos se llama induccin enzimtica. Factores patolgicos Enfermedades hereditarias. Enfermedades agudas o crnicas que afectan la estructura heptica o en su funcionamiento, como por ejemplo acumulacin de grasas, hepatitis alcohlica, cirrosis

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alcohlica activa o inactiva, hemocromatosis, hepatitis activa crnica y cirrosis biliar. Tambin el cncer heptico afecta el metabolismo de los frmacos, y las enfermedades cardiacas al limitar el flujo sanguneo.

Excrecin Los xenobiticos lipfilos son ms polares y por esto pueden excretarse con mayor facilidad. La excrecin de los frmacos es la salida de stos y de sus metabolitos desde el sistema circulatorio al exterior del organismo. El rin es el rgano ms importante para la excrecin de la mayora de los frmacos. El sistema hepatobiliar es el segundo en importancia como va de excrecin. Para los gases Y los frmacos voltiles, el rgano ms importante es el pulmn. La cantidad final de frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y la secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular. Excrecin renal El principal rgano de excrecin es el rin, glndula especialmente destinada a ello, con abundante irrigacin, que recibe el 25 % del gasto cardaco. Esta va de excrecin es particularmente relevante para frmacos que se eliminan en forma inalterada o como metabolitos activos. De hecho, al ser excretados por el rin, los frmacos alcanzan en la orina concentraciones mucho ms elevadas que en el plasma sanguneo. Diversos procesos estn involucrados en el acceso de los frmacos a la orina. El plasma sanguneo se filtra completamente en los capilares del glomrulo renal. Los frmacos que estn disueltos en el plasma pueden as pasar a la luz de la nefrona. La arteriola eferente que sale del glomrulo contina hacia el tbulo renal, con cuya pared entra en contacto, y el contenido de la sangre que no pudo filtrarse tiene tambin despus opcin de pasar a la luz tubular por secrecin pasiva o activa. Los frmacos presentes en los tbulos renales, porque han sido filtrados por el glomrulo o secretados, pueden reabsorberse parcialmente, lo que ocurre en la mayora de los casos, o reabsorberse por completo. As, la cantidad final de frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular

La principal va de eliminacin de los frmacos y sus metabolitos es la orina, y despus las heces. Las substancias voltiles se eliminan principalmente con el aire espirado. Las prdidas de frmacos por secreciones externas (sudor y leche) son insignificantes, aunque su presencia en ella pueden tener consecuencias importantes.

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Eliminacin urinaria En el cuadro 40-9 se muestra el grado de eliminacin urinaria de algunos frmacos. Estas cifras tienen variaciones considerables segn los individuos ya que dependen de las proporciones relativas de eliminacin por metabolismo y excrecin del frmaco sin modificar. Los procesos metablicos pueden afectarse por interacciones de frmacos y el ritmo de eliminacin de muchos de los que se indican en el cuadro adjunto depende del pH urinario (por ej. la proporcin de anfetamina que se excreta sin modificar puede variar desde ms del 90 % a menos del 70 % segn los valores extremos de acidez o a1calinidad urinaria, respectivamente). Filtracin glomerular El paso de un frmaco (o su metabolito) al filtrado glomerular depende de s peso molecular y su concentracin en el agua del plasma. La unin a las protenas del plasma retrasa su filtracin. La supresin de la unin alas protenas la facilita. Los capilares del glomrulo renal poseen abundantes poros intercelulares. Por ellos pasan todas las molculas, con excepcin de las que tienen un tamao muy grande y de las protenas. Todos los frmacos disueltos en el agua plasmtica, no unidos a las protenas y con un peso molecular inferior a 70.000, se filtran, por 10 tanto, en el glomrulo y pasan desde los capilares a la cpsula de Bowman en una cuanta que depende, en principio, exclusivamente de su concentracin libre en el plasma Excrecin por otras vas La excrecin pulmonar es importante para los anestsicos generales (ter, halotano, xido nitroso, etc.). Estos compuestos se eliminan siguiendo las leyes de los gases. Cuando estn disueltos en el plasma, tienden a alcanzar un equilibrio con la tensin parcial de gas en el aire alveolar, de acuerdo con la ley de Henry y de su coeficiente de particin sangre/aire, o coeficiente de Ostwald. Los frmacos son excretados en el tubo digestivo por las glndulas salivales, el estmago, el sistema hepatobiliar y el colon. El sistema hepatobiliar es el segundo en importancia como va de excrecin despus del rin. Por la bilis tienen un peso molecular alto. Tambin se eliminan por la bilis ciertos compuestos organometlicos. Los frmacos pasan de la circulacin a la bilis por difusin pasiva (si son pequeas molculas liposolubles) o por transporte activo. En el sistema hepatobiliar hay tres mecanismos de transporte activo que funcionan contra gradiente, y son frecuentes las relaciones bilis/plasma de 50/1 o mayores. Muchos frmacos se concentran en la bilis en forma activa, lo cual puede aprovecharse con fines teraputicos. Secrecin tubular

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Las clulas de los tubos contorneados proximales transportan activamente una gran variedad de substancias del plasma a la orina. Aparte de los mecanismos de transporte especficos (por ej. para la glucosa y los aminocidos) hay dos sistemas de transporte relativamente inespecficos. Uno para aniones y otro para cationes. En el cuadro 40-20 se dan ejemplos de frmacos y metabolitos transportados por estos sistemas. La afinidad de muchas substancias por los sistemas de transporte activo de las clulas del tubo proximales mucho mayor que su afinidad por las protenas del plasma. As, el cido p-aminohiprico es eliminado completamente del plasma en un paso a travs del rin, a pesar de que est unido en 90 % a la albmina. Por lo tanto, a diferencia de lo que sucede con la filtracin glomerular, la cuanta del transporte activo de un frmaco hacia la orina no se relaciona necesariamente con el grado de unin a la protena del plasma. La excrecin por el estmago, el intestino y el colon sigue los principios generales de transporte por membranas. La excrecin por las mucosas correspondientes puede producirse por difusin pasiva o por transporte activo pero, en todo caso, los frmacos excretados pueden reabsorberse de nuevo, y la excrecin es bastante lenta.

La excrecin por la saliva, el sudor y las lgrimas es cuantitativamente poco importante. Las clulas epiteliales de las glndulas mamarias se comportan como membranas lipoideas. A travs de ellas se excretan, por lo tanto, las sustancias liposolubles y la fraccin no ionizada de los cidos y las bases dbiles. Reabsorcin tubular Los frmacos filtrados por el glomrulo o secretados, que se encuentran en los tbulos renales, pueden ser reabsorbidos por las clulas del epitelio tubular, volviendo as a la circulacin general. Algunos compuestos se reabsorben de forma activa, pero en general los frmacos se reabsorben pasivamente en los tbulos proximal y dista! por un proceso de difusin simple. La reabsorcin del frmaco depende de su coeficiente de particin lpido/agua y de su gradiente de ionizacin, ya que las clulas del epitelio tubular se comportan como membranas lipoideas. La reabsorcin pasiva de las sustancias cidas y bsicas depende lgicamente del pH del medio. Factores y agentes que modifican la excrecin renal La edad condiciona la excrecin renal. En los nios prematuros y en los recin nacidos durante el primer mes de vida existe una inmadurez de los mecanismos de filtracin y secrecin tubulares renales. En el anciano tambin est reducida la funcin renal. La masa renal (tamao y nmero de nefronas) y el flujo renal disminuyen. Se produce un descenso en el filtrado glomerular por disminucin de la perfusin cortical y atrofia de la corteza renal, de forma que a los 65 aos la filtracin est reducida aproximadamente un 30 %. Tambin se reducen la secrecin y la reabsorcin

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tubulares. En embarazo, aumenta hasta un 50 % el aclaramiento renal de algunos frmacos debido al aumento del flujo sanguneo. Es sabido que la excrecin de un compuesto puede modificarse alterando el pH de la orina. Los agentes que deterioran o favorecen la filtracin glomerular, y los que compiten con la molcula en cuestin por los sitios de unin en las protenas plasmticas, pueden tambin variar su ndice de excrecin. Los diurticos que aumentan el flujo urinario por inhibicin de la reabsorcin tubular de iones y agua pueden aumentar el ndice de excrecin de los compuestos que se reabsorben durante su trnsito por el tbulo renal.

Constante de eliminacin y semivida La velocidad con que los frmaco s se eliminan del organismo es funcin de una constante, denominada constante de eliminacin (Ke)' Esta constante indica la probabilidad que tiene una molcula de eliminarse en la unidad de tiempo. La constante de eliminacin expresa habitualmente la eliminacin total del frmaco del organismo, englobando todos los procesos de eliminacin. Sin embargo, puede hablarse de una constante de eliminacin propia de cada uno de estos mecanismos (biotransformacin, excrecin renal, etc.). La constante de eliminacin es, por lo tanto, la suma de las constantes individuales del metabolismo farmacolgico y de la excrecin. La constante de eliminacin expresa la probabilidad que tiene una molcula de eliminarse en la unidad de tiempo. La semivida de eliminacin es el tiempo que tarda en reducirse a la mitad la concentracin plasmtica de un frmaco. Este valor esta relacionado con la constante de eliminacin y reviste gran importancia para decidir la pauta de administracin. La constante B de disposicin es la ms importante para predecir el curso temporal de los niveles plasmticos en el modelo bicompartimental. La mayora de los mecanismos de eliminacin son de orden uno, y la velocidad de eliminacin es mayor cuando las concentraciones plasmticas del frmaco son altas. Si se satura el mecanismo de eliminacin, el nmero de molculas que se elimina permanece constante. El proceso se ajusta a una cintica de orden cero. No obstante, habitualmente los procesos saturables se ajustan a una cintica de orden mixto y se rigen por la ecuacin de Michaelis-Menten. Aclaramiento El trmino aclaramiento (clearance) indica la capacidad de un rgano, o de la totalidad del organismo, para eliminar un frmaco. Expresa los mililitros de plasma (o lquido biolgico) que ese rgano, o el organismo completo, aclara (es decir, de los que elimina totalmente el frmaco) en la unidad de tiempo. La depuracin o aclaramiento renal de una sustancia es, concretamente, el volumen de plasma que a su paso por el rin es liberado de dicha sustancia en la unidad de tiempo. Este concepto se utiliza para expresar la cuanta de la excrecin renal y puede calcularse mediante la siguiente frmula:

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CI = Cu Vu Cp Donde Cl es el aclaramiento (depuracin) (expresado en ml/mil); Cu es la concentracin de la sustancia en la orina (en mg/ml); Vu es el flujo urinario (en ml/min), y Cp es la concentracin de la sustancia en el plasma (en mg/ml). El aclaramiento de una sustancia es el volumen de plasma o lquido biolgico que a su paso por un rgano, o por el organismo completo, es liberado de dicha sustancia en la unidad de tiempo. Este concepto indica la capacidad para eliminar un frmaco y, en general se utiliza para expresar la cuanta de la excrecin renal. El aclaramiento extrarrenal de mayor importancia es el heptico, que es fundamental para frmacos que presentan una eliminacin no restrictiva. La cintica de un frmaco es lineal cuando sus constantes de absorcin, distribucin y eliminacin no varan con el tiempo ni tampoco cuando se modifica la dosis. Los mecanismos para la no linealidad generalmente afectan a la eliminacin. BIBLIOGRAFA: Bowman y Rand. Farmacologa Bases Bioqumicas y Patolgicas 2 Edicin. Editorial Interamericana. Farmacologa Medica 13 Edicin, Mosby/Doyma Goodman y Gilman, Las Bases Farmacolgicas de La Teraputica 8 Edicin. Editorial Panamericana Goth, Clark, Brater, Jonson. Katzung, BG. 2002. Farmacologa Bsica y Clnica. 8 Edicin. Editorial Manual Moderno. Velsquez. Farmacologa Bsica y Clnica, 17 Edicin. Editorial Panamericana

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