Está en la página 1de 238

ESTRATEGIA GLOBAL

PARA EL MANEJO Y LA
PREVENCION DEL ASMA
________________________________________

Revisado 2006

i
Traducción realizada por :

Dr. Manuel E Soto-Quirós Costa Rica


Chairman GINA Mesoamérica
Floryana Brenes Costa Rica
Secretaria GINA Mesoamerica

Comité Ejecutivo GINA Mesoamérica

Dr. Carlos Aguilar Honduras


Dr Jorge Cuadra Nicaragua
Dr. Carlos Jiménez Mexico
Dr. Valente Mérida Mexico

La traducción realizada es un esfuerzo por parte de GINA Mesoamerica, cualquier


aclaración,comentario o sugerencia se puede comunicar al correo electrónico
ginamesoamerica@yahoo.com.

ii
ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL MANEJO Y LA PREVENCION DEL ASMA

COMITÉ EJECUTIVO DE GINA


Peter J. Barnes, MD
Paul O'Byrne, MD, Chair National Heart and Lung Institute
McMaster University London, UK
Hamilton, Ontario, Canada
Jean Bousquet, MD, PhD
Eric D. Bateman, MD Montpellier University and INSERM
University Cape Town Lung Institute Montpellier, France
Mowbray, Cape Town, South Africa.
Jeffrey M. Drazen, MD
Jean Bousquet, MD, PhD Harvard Medical School
Boston, Massachusetts, USA
Montpellier University and INSERM
Montpellier, FRANCE Mark FitzGerald, MD
University of British Columbia
Tim Clark, MD Vancouver, BC, Canada
National Heart and Lung Institute
London UK Peter Gibson, MD
John Hunter Hospital
Ken Ohta. MD, PhD NSW, Australia
Teikyo University School of Medicine
Tokyo, Japan Paul O'Byrne, MD
McMaster University
Pierluigi Paggiaro, MD Hamilton, Ontario, CANADA
University of Pisa
Pisa, Italy Ken Ohta. MD, PhD
Teikyo University School of Medicine
Soren Erik Pedersen, M.D. Tokyo, Japan
Kolding Hospital
Kolding, Denmark Soren Erik Pedersen, MD
Kolding Hospital
Manuel Soto-Quiroz, MD Kolding, Denmark
Hospital Nacional de Niños
San José, Costa Rica Emilio Pizzichini. MD
Universidade Federal de Santa Catarina
Raj B Singh MD Florianópolis, SC, Brazil
Apollo Hospital
Chennai, India Sean D. Sullivan, PhD
University of Washington
Wan-Cheng Tan, MD Seattle, Washington, USA
St Paul's Hospital,
Vancouver, BC, Canada Sally E. Wenzel, MD
National Jewish Medical/Research Center
COMITE CIENTIFICO GINA Denver, Colorado, USA

Eric D. Bateman, MD, Chair Heather J. Zar, MD


University Cape Town Lung Institute University of Cape Town
Cape Town, South Africa Cape Town, South Africa

iii
iv
PREFACIO

El asma es un serio problema de salud a nivel mundial. Personas de todas las edades, en
países de todo el mundo se ven afectadas por esta enfermedad crónica, que cuando no se
controla, puede afectar la vida cotidiana y en ocasiones inclusive podría ser fatal. La
prevalencia de asma está aumentando en la mayoría de los países, especialmente en la
población pediátrica. El asma representa una carga significativa, no solo en términos de
costos a nivel de sistemas de salud, sino también en términos de pérdida de productividad
y en la reducción de la participación de vida en familia.

Durante las dos últimas décadas, hemos sido testigos de avances científicos que han
mejorado nuestro entendimiento del asma y nuestra habilidad de tratarla y controlarla
efectivamente. Sin embargo, la diversidad de sistemas nacionales de salud y las
variaciones de disponibilidad de terapias para el tratamiento del asma, requieren una
adaptación de las recomendaciones para el tratamiento de dicha enfermedad a las
condiciones locales en una determinada comunidad. Además, las autoridades de salud
requieren información sobre los costos para lograr manejar efectivamente esta
enfermedad, así como de métodos educativos para transmitir esta información a las
necesidades particulares de cada país.

En 1993, el National Heart, Lung, and Blood Institute (Instituto Nacional del Corazón,
Pulmón y Sangre) colaboró con la Organización Mundial de la Salud para convocar un
taller que produjo el reporte: Global Strategy for Asthma Management and Prevention
(Estrategia Global para el Manejo y Prevención del Asma). Este presentó un plan
comprensivo para manejar el asma con la meta de reducir esta incapacidad crónica y
muertes prematuras, así como permitir a los pacientes con asma llevar una vida
productiva y satisfactoria.

Así mismo, la Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma, GINA) fue
implementada para desarrollar una red de individuos, organizaciones, y autoridades de
salud pública para diseminar la información sobre el cuido de pacientes con asma, al
mismo tiempo que aseguraba un mecanismo para incorporar los resultados de
investigaciones científicas en el tratamiento de esta enfermedad.

Las publicaciones basadas en el Reporte de GINA han sido preparadas y traducidas para
promover colaboración internacional y la diseminación de la información. Para difundir
la información sobre el cuidado del asma, una asamblea del GINA se inició contando con
expertos de muchos países para guiar talleres con médicos locales y líderes de opinión
nacional. También se coordinó para llevar a cabo seminarios a nivel nacional como
internacional. Además, GINA inició un Día Mundial del Asma por año (en el 2001) , el
cual ha logrado llamar la atención de las personas año con año para crear conciencia
sobre diferentes aspectos del asma, logrando así actividades a nivel local y nacional para
educar a las familias y a los profesionales en servicios de salud sobre métodos efectivos
para su manejo y control.

v
A pesar de estos esfuerzos de difusión, las encuestas internacionales brindan evidencia
de un control ineficiente del asma en muchos países, aún con la disponibilidad de terapias
efectivas. Está claro que si las recomendaciones de este reporte tienen el objetivo de
mejorar el cuidado del asma, todo esfuerzo debe ser encaminado a fomentar a los líderes
de los diferentes sistemas de salud a asegurar la disponibilidad del acceso a los
medicamentos, y desarrollar medios para implementar programas efectivos de manejo del
asma, incluyendo el uso de herramientas apropiadas para medir el éxito.

En el 2002, el Reporte GINA sostuvo que “es razonable esperar que en la mayoría de
pacientes asmáticos, el control de la enfermedad puede y debe ser lograda y mantenida”.
Para enfrentar este reto, en el 2005 El Comité Ejecutivo recomendó la preparación de un
reporte nuevo no solo para incorporar datos científicos actualizados, sino también para
implementar un enfoque del manejo del asma basado en el control del asma, más que en
la severidad. El documento proporciona recomendaciones para evaluar, tratar y mantener
el control del asma. Los métodos utilizados para preparar este documento están descritos
en la Introducción.

Es para mí un privilegio reconocer el trabajo de muchas personas que colaboraron en la


actualización de este proyecto, así como también reconocer el trabajo monumental de
todos los que contribuyeron al éxito del programa GINA. El programa GINA ha sido
dirigido por las subvenciones sin restricciones de Altana, AstraZeneca, Boehringer
Ingelheim, Chiesi Group, GlaxoSmithKline, Meda Pharma, Merck, Sharp & Dohme,
Mitsubishi-Pharma
Corporation, LTD., Novartis, y PharmAxis. Las contribuciones tan generosas de estas
compañías hicieron posible que los miembros de los Comités se reunieran y discutieran
los diferentes asuntos y llegaran a un consenso de manera constructiva y oportuna. Los
miembros de los comités GINA son los únicos responsables por las afirmaciones y
conclusiones presentadas en esta publicación.
Las Publicaciones GINA están disponibles en Internet .
(http://www.ginasthma.org).

Paul O'Byrne, MD
Chair, GINA Executive Committee
McMaster University
Hamilton, Ontario, Canada

vi
ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL MANEJO Y LA PREVENCION DEL ASMA
TABLA DE CONTENIDOS

PREFACIO
INTRODUCCION
RESUMEN EJECUTIVO: MANEJO DEL ASMA EN NIÑOS MENORES DE 5 AÑ
OS

CAPITULO 1. DEFINICION Y DESCRIPCIÓN


PUNTOS CLAVES
DEFINICION
IMPORTANCIA DEL ASMA
Prevalencia, Morbilidad y Mortalidad
Social and Economic Burden
FACTORES QUE INFLUYEN EN EL RIESGO DE DESARROLLAR ASMA
Factores del huesped
Geneticos
Obesidad
Sexo
Factores Ambientales
Alergenicos
Infecciones
Sensibilizadores ocupacionales
Humo del Tabaco
Pulucion ambiental Intra y extra domiciliaria
Dieta
MECANISMOS DE ASMA
Inflamacion de las Vias aereas en el asma
Celulas inflamatorias
Mediadores de la inflamacion
Cambios Estructurales de las Vías Aéreas
Fisiopatologia
Hiperreactividad de la via aerea
Mecanismos Especiales
Exacerbaciones agudas
Asma Nocturna
Limitacion Irreversible de las Vías Aéreas
Dificultad para tratar el asma
El Fumado y el Asma
REFERENCIAS

vii
CAPITULO 2. DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION
PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
DIAGNOSTICO CLINICO
Historia Médica
Síntomas
Tos como variante del asma
Ejercicio induciendo broncoespasmo
Exámen Físico
Exámenes para el Diagnóstico y Monitoreo
Pruebas de funcion pulmonar
Pruebas para medicion de la hiperreactividad de la via aerea
Marcadores No-Invasivos de vla Inflamacion de la vias aereas
Medición del Estado Alérgico
RETOS DIAGNOSTICOS Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Niños menores de 5 años
Niños mayores y adultos
Asma en el anciano
Asma Ocupacional
Distinguir Asma de EPOC (COPD)
CLASIFICACION DEL ASMA
Etiologia
Severidad del Asma
Control del Asma
REFERENCIAS

CAPITULO 3: MEDICAMENTOS PARA EL ASMA


PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
MEDICAMENTOS DEL ASMA: ADULTOS
Vía de Administración
Medicamentos Controladores
Glucocorticosteroides Inhalados
Glucocorticosteroides Sistémicos
Modificadores Leucotrienos
b2-agonistas de acción prolongada
Teofilina
Cromonas:crmoglicato sodico y nedocromil sodico
b2-agonistas de acción prolongada
Anti-IgE
Glucocorticoesteroides Sistémicos
Medicamentos antialergicos oraless
Terapia Sistemica con esteroides
Inmunoterapia alergeno-especifica

viii
Medicamentos de rescate
b2-agonistas de acción prolongada
Glucocorticosteroides Sistémicos
Anticolinergicos
Teofilina
b2-agonistas de acción corta
Medicina Complementaria y Alternativa

MEDICAMENTOS PARA EL ASMA: NIÑOS


Ruta de administracion
Medicamentos Controladores
Glucocorticosteroides Inhalados
Modificadores Leucotrienos
b2-agonistas de acción prolongada
Teofilina
Cromonas: cromoglicato sodico y nedocromil sodico
b2-agonistas de acción prolongada
Glucocorticosteroides Sistémicos
Medicamentos de Alivio
b2-agonistas de acción prolongada y b2-agonistas de acción corta
Anticolinergicos
REFERENCIAS

CAPITULO 4. ASMA PROGRAMA DE MANEJO Y PREVENCION

INTRODUCCION

COMPONENTE 1: DESARROLLO DE LA RELACION PACIENTE/MEDICO


PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
EDUCACION DEL ASMA
Al principio de la Consulta
Planes Personales Acción del manejo del Asma
Seguimiento y Revisión
Mejorando la adherencia o cumplimiento
Automanejo en Niños
LA EDUCACION EN OTROS
REFERENCIAS

COMPONENTE 2: IDENTIFICAR Y REDUCIR LA EXPOSICION A LOS


FACTORES DE RIESGO

PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
ix
PREVENCION DEL ASMA
SINTOMAS Y ATAQUES
Alergenos intradomiciliarios
Acaros domesticos
Pieles de animaless
Cucarachas
Hongos
Alergenos extradomiciliarios
Contaminantes aereos intradomiciliarios
Contaminantes aereos extradomiciliarios
Exposición Ocupacional
Comida y Aditivos en la Comida
Drogas
Vacunacion contra Influenza
Obesidad
Estrés Emocional
OTROS FACTORES QUE PUEDEN EXACERBAR EL ASMA
REFERENCIA

COMPONENTE 3: EVALUACION, TRATAMIENTO Y MONITOREO DEL


ASMA

PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
EVALUANDO EL CONTROL DEL ASMA
Tratamiento Pasos para obtener control
Paso1: Medicamento de rescate cuando es necesario
Paso2: Medicamento de rescate mas un solo o baja dosis de un controlador
Paso3: Medicamento de rescate mas una dosis media de un controlador o
combinacion de tratamiento con controladores
Paso4: Medicamento de rescate mas la combinacion de controladores en dosis
media o alta
Paso5: Medicamento de rescate mas controladores adicionales

MONITOREANDO PARA MANTENER EL CONTROL


Tiempo de duracion de respuesta del tratamiento y duración del Tratamiento
Dificultades para tratar el asma
REFERENCIAS

COMPONENTE 4 – MANEJANDO LAS EXACERBACIONES DEL ASMA

PUNTOS CLAVES
EVALUACION DE LA SEVERIDAD DE LAS EXACERBACIONES
MANEJO EN CASA DE LAS EXACERBACIONES
Tratamiento
x
Broncodilatadores
Glucocorticosteroides
MANEJO DE LAS EXACERBACIONES TRATAMIENTO AGUDO
Evaluación
Tratamiento
OIygeno
ß2 agonistas de accion rapida
Epinepfrina
Bbronchodilaadores adicionales
Glucocorticosteriodes sistemicos
Glucocorticosteroides inhalados
Magnesio
Terapia con Helio oxigeno
Modificadores de leucotrienos
Sedación
Criterio para distinguir entre el Departamento de Emergencias vrs Hospitalización
REFERENCIAS

COMPONENTE 5: CONSIDERACIONES ESPECIALES


Embarazo
Cirugía
Actividad Física
Rinitis, Sinusitis, y Pólipos Nasales
Rinitis
Sinusitis
Pólipos Nasales
Asma Ocupacional
Asma
Infecciones Respiratorias
Reflujo Gastroesofagico
Aspirina-Induciendo asma
Anafilaxis y asma
REFERENCIAS

CAPITULO 5: IMPLEMENTACION DE UNA GUIA DEL ASMA EN LOS


SISTEMAS DE SALUD
PUNTOS CLAVES
INTRODUCCION
GUIA PARA LA IMPLEMECION DE ESTRATEGIAS
VALOR ECONOMICO DE LAS INTERVENCIONES EN EL ASMA
Utilización De los recursos en salud y el impacto en el costo como una medida directa.
Utilización y datos de costos para encontrar el control del asma
Determinando el valor económico de las intervenciones en el asma
DISEMINACION E IMPLEMENTACION DE LAS GUÍAS GINA
REFERENCIAS

xi
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

INTRODUCCION

El asma es un problema serio de salud pública a través del mundo, afectando a la gente
de todas las edades. Cuando el asma no está controlada, puede poner límites graves en la
vida diaria, y algunas veces es fatal.

En 1993, la Iniciativa Global para el Asma (GINA) fue formada. Sus metas y objetivos
fueron descritos en un informe 1995 NHLBI/WHO Workshop Report, Una Estrategia
Global para el Manejo y la Prevención del Asma. Este informe (revisado en 2002), y los
documentos que lo acompañaban, se han distribuido y se han traducido extensamente a
muchos idiomas. Se ha creado una red de individuos y de organizaciones interesados en
los cuidados del asma y se han iniciado varios programas específicos por sobre el
manejo del asma. Todavía se requiere mucho trabajo para reducir la morbilidad y
mortalidad de esta enfermedad crónica.
En enero de 2004, el Comité Ejecutivo de GINA recomendó que la Estrategia Global
para el Manejo y la Prevención del Asma sea revisada para enfatizar el manejo del asma
basado en el control clínico, más que en la clasificación de severidad del paciente. Este
cambio importante del paradigma para el cuidado del asma refleja el progreso que se ha
hecho en el cuidado farmacológico de pacientes.
Muchos pacientes con asma están recibiendo, o han recibido, algunas medicaciones para
el asma. El papel del profesional de la salud es establecer el nivel actual de tratamiento y
de control de cada paciente, después ajustar el tratamiento para aumentar y para mantener
el control.
Esto significa que los pacientes asmáticos no deben tener que éstos sean los mínimos
(incluidos los síntomas nocturnos), no tener ninguna limitación en sus actividades
(ejercicio físico incluido), no tener (o mínima) necesidad de las medicamentos de
rescate, tener la función pulmonar cerca de lo normal, y experimentar solamente
exacerbaciones muy infrecuentes.

1-12
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

DESAFIOS DEL FUTURO

A pesar de esfuerzos loables de mejorar el cuidado del asma en la última década, una
mayoría de pacientes no se ha beneficiado de los avances en el tratamiento del asma y
hay mucha carencia incluso de los rudimentos del cuidado. Un desafío para los próximos
años es trabajar con los proveedores primarios del cuidado de la salud y los funcionarios
de la salud pública en varios países para diseñar, implementar, y evaluar los programas
del cuidado en ejecución del asma para resolver necesidades locales.
El Comité Ejecutivo de GINA reconoce que esto es una tarea difícil y, para ayudar en
este trabajo, ha formado a varios grupos de expertos globales, incluyendo: un Grupo
encargado de la Difusión; la Asamblea de GINA, una red de personas que se encargan de
los pacientes con asma en diversas formas diseñando programas regionales (los primeros
dos son GINA Mesoamerica y GINA Mediterráneo).
Estos esfuerzos apuntan realzar la comunicación de los especialistas del asma, los
profesionales a nivel primario de salud, otros trabajadores del cuidado de la salud y
organizaciones de ayuda a los pacientes. El Comité Ejecutivo continúa examinando
barreras para poner en práctica las recomendaciones del tratamiento del asma,
especialmente a los desafíos que se presentan en ajustes del cuidado primario y en países
en vías de desarrollo.
Mientras que el diagnóstico temprano del asma y la puesta en práctica de la apropiada
terapia significa reducir las cargas socioeconómicas del asma y realzan la calidad de
vida de los pacientes, las medicaciones continúan siendo el componente principal del
costo del tratamiento del asma. Por esta razón, el costo de los medicamentos del asma
continúa siendo un tema urgente para la investigación, pues ésta tiene implicaciones
importantes para los costos totales para el manejo del asma.
Por otra parte, un segmento grande de la población del mundo vive en áreas con las
instalaciones médicas inadecuadas y con pobres recursos financieros. El Comité
Ejecutivo de GINA reconoce que “fijas” pautas internacionales y “rígidos” protocolos
científicos no trabajarán en muchas localidades. Así, las recomendaciones encontradas

1-13
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

en este reporte se deben adaptar para que sirvan en las prácticas locales y la
disponibilidad de los recursos del cuidado de la salud.
Cuando los comités de GINA amplien su trabajo, cada esfuerzo será hecho para
interactuar recíprocamente con los pacientes y grupos de médicos a nivel nacional,
distrital, y a nivel local, y en múltiple locales de salud para fijar los ajustes, para
examinar continuamente los nuevos e innovadores tratamientos que asegurarán la entrega
del mejor cuidado posible del asma.
GINA es un socio en la organización de en un programa lanzado en marzo de 2006 por
la Organización Mundial de la Salud, la Alianza Global contra las Enfermedades
Respiratorias Crónicas (GARD). A través del trabajo de los comités de GINA, y en
cooperación con iniciativas de GARD, el progreso hacia un cuidado mejor para todos los
pacientes con asma debe ser substancial en la década próxima.

METODOLOGIA

A. Preparación de actualizaciones anuales:


Inmediatamente después del lanzamiento del reporte actualizado de GINA en el 2002, el
Comité Ejecutivo designó al Comité Científico de GINA*, como el encargado de
mantener el reporte actualizado todas las publicaciones sobre el manejo y la prevención
del asma, evaluando el impacto de esta investigación sobre las recomendaciones del
manejo y de la prevención en los documentos de GINA, y fijando las actualizaciones
anuales de estos documentos en el sitio Web de GINA.
La primera actualización fue fijada en Octubre de 2003, basado en publicaciones a partir
de enero de 2000 hasta Diciembre de 2002. Una segunda actualización apareció en
Octubre de 2004, y una tercera en Octubre de 2005, cada una incluyendo las
publicaciones de impacto a partir de Enero hasta Diciembre del año previo.

*
Members 2005: E. Bateman, Chair; P. Barnes, J. Bousquet, W. Busse, J. Drazen, M. FitzGerald, P.
Gibson, P. O’Byrne, K. Ohta, S. Pedersen, E. Pizzichini, S. Sullivan, S. Wenzel, H. Zar.
1-14
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

El proceso de producir las actualizaciones anuales comenzó con una búsqueda de la


Publicación Med usando los campos de la búsqueda establecidos por el comité:
1) Asma, Todos los Campos, Todas las Edades, solamente artículos con los
resúmenes, Ensayo Clínico, Ser Humano, clasificado por Autores; y 2) Asma Y
Sistemático, Todos los Campos, TODAS LAS Edades, solamente artículos con los
resúmenes, Ser Humano, Clasificado por Autor.

Además, las publicaciones pre-revisadas no capturadas por la Publicación Med se


podrían someter por miembros individuales del Comité que proporcionarán un
resumen y los artículos completos fueron traducidos a inglés.
Todos los miembros del Comité recibieron un resumen de citaciones y de todos los
resúmenes. Cada uno de los resúmenes fue asignado a dos miembros del comité, y se
dio la oportunidad de proporcionar una opinión sobre cualquier resúmen fue dada a
todos los miembros. Los miembros evaluaron el resumen o, de acuerdo a su juicio, si
la publicación completa, contestando a preguntas específicas escritas de un
cuestionario corto, indicando si los datos científicos presentados afectaron las
recomendaciones dadas en el informe de GINA.

Si fue así pidieron al miembro identificar específicamente las modificaciones que


deben ser hechas.

Todo el Comité de la Ciencia de GINA se reunió sobre una base regular para discutir
cada publicación individual que fue juzgada por lo menos por un miembro para tener
un impacto en las recomendaciones del manejo y de la prevención del asma, y para
alcanzar un consenso en los cambios del informe. Los desacuerdos eran decididos
por voto.

Las publicaciones que resolvieron los criterios de la búsqueda para cada


actualización anual (entre 250 y 300 artículos por año) afectaron principalmente el
capítulo 7, un Programa de seis Partes sobre el Manejo del Asma. Las listas de las

1-15
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

publicaciones consideradas por el Comité de la Ciencia cada año, junto con los
informes actualizados anuales, se fijan en el sitio web de GINA, www.ginasthma.org.

B. Preparación del nuevo informe 2006


En enero de 2005, el Comité de la Ciencia de GINA inició su trabajo sobre este nuevo
informe. Durante una reunión de dos días, el Comité estableció que el tema principal del
nuevo informe debe ser el control del asma. Se desarrolló una tabla de contenidos, se
establecieron los temas para cada capítulo identificado, y se formaron los equipos que
prepararán el informe escrito.
El Comité se reunió en Mayo y en Setiembre del 2005 para evaluar el progreso y para
alcanzar consenso en los mensajes que se proporcionarán en cada capítulo.
A través de su trabajo, el Comité se puso como objetivo el desarrollar un documento que:
alcanzara audiencia global, basado en la literatura científica más actual, y que fuera tan
conciso como sea posible, mientras que al mismo tiempo se reconociera que uno de los
valores del informe de GINA ha sido proporcionar información de fondo sobre el manejo
del asma y la información científica en las cuales se basan las recomendaciones del
manejo.
En enero de 2006, el Comité se reunió otra vez en una sesión de dos días durante los
cuales otra profunda evaluación de cada capítulo fue conducida. En esta reunión, los
miembros repasaron la literatura que apareció en 2005 - con los mismos criterios
desarrollados para el proceso de la actualización. La lista de 285 publicaciones a partir
de 2005 que eran consideradas se publicaron en el sitio web de GINA.
En la reunión de Enero, estaba claro que el trabajo restante permitiría que el informe
fuera acabado durante el verano de 2006 y, por consiguiente, el Comité solicitó que las
publicaciones que aparecieron desde principios del 2006, fuesen cuidadosamente
revisadas para valorar el impacto en este documento.
En la siguiente reunión del Comité en mayo de 2006 las publicaciones que resolvían los
criterios de la búsqueda eran consideradas e incorporadas en los bosquejos actuales de los

1-16
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

capítulos si eran apropiados. Una reunión final del Comité fué celebrada en Setiembre
del 2006, en donde todas las publicaciones que aparecieron antes del 31 de julio de 2006
fueron consideradas por su impacto en el documento.
Periódicamente a través de la preparación de este informe, los representantes del Comité
Científico de GINA se han reunido con los miembros de la Asamblea de GINA (mayo y
septiembre de 2005 y mayo de 2006) para discutir los puntos fundamentales sobre el
control del asma y de lospuntos específicos en cada uno de los capítulos.
La Asamblea de GINA incluye representantes de 50 países y muchos participaron en el
interin de estas discusiones. Además, se invitó a que los miembros de la Asamblea que
propusieran comentarios sobre un documento de BOSQUEJO durante el verano de 2006.
Los comentarios fueron considerados por el Comité en Septiembre de 2006
Durante el verano de 2006, varios otros expertos enviaron comentarios sobre el
documento como revisores. Una lista de los revisores y de los miembros de la Asamblea
de GINA que enviaron comentarios es proporcionada en el material delantero del
documento final.

NIVELES DE EVIDENCIA

En este documento, los niveles de la evidencia se asignaron en las recomendaciones del


manejo en el Capítulo 4, los Cinco Componentes de Evidencia del Manejo del Asma.
Los niveles de la evidencia se indican en negrilla incluido entre paréntesis después del
punto relevante, (evidencia A). Los comentarios metodológicos referentes al uso de la
evidencia de meta-análisis fueron considerados cuidadosamente1.
Este esquema del nivel de la evidencia (Tabla A) se ha utilizado en informes anteriores
de GINA, y se utilizó a en la preparación de este documento. El Comité Científico de
GINA se introdujo una nueva manera para los niveles2 de evidencia
y planes para repasar y
para considerar la introducción posible de este enfoque en los informes futuros y extender
los aspectos evaluativos del cuidado.

1-17
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Tabla A. Descripción de niveles de evidencia


Evidencia Fuentes de Evidencia Definición
Categoria
A Estudios aleatorios controlados La evidencia es de objetivos
(RCTs). Mucha riqueza en los finales bien diseñados RCTs que
datos proporcionar un patrón constante
de resultados en la población para
quien la recomendación se hace.
La categoría A requiere números
substanciales de estudios que
implican números substanciales de
participantes.
B Estudios aleatorios (RCTs). La evidencia es de objetivos
Estudios limitados de datos finales de los estudios de
intervención que incluyen
solamente un número limitado de
pacientes, de análisis del
subgrupos de RCTs, o meta-
análisis de RCTs. En general, la
categoría B pertenece cuando
pocos ensayos seleccionados al
azar existen, son pequeños de
tamaño, ellos fueron tomados en
la población que difirió de la
población meta recomendada, o
los resultados son inconsistentes.
C Estudios No randomizados La evidencia es de resultados de
Estudios Observacionales estudios no randomizados
incontrolado o de estudios
observacionales.
D Panel de Consenso Se usa esta categoría cuando los
hallazgos son de alguna Guía y
son de algún valor, pero la
literatura clínica que justifica estos
hallazgos es insuficiente para
colocarlos en otras categorías. El
panel de consenso se basa en la
experiencia clínica o en el
conocimiento en donde no se
encuentra la lista de criterios
anteriormente descrita.

1-18
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

REFERENCIAS

1. Jadad AR, Moher M, Browman GP, Booker L, Sigouis C, Fuentes M, et al. Systematic
reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ
2000;320:537-40.

2. Guyatt G, Vist G, Falck-Ytter Y, Kunz R, Magrini N, Shcunemann H. An emerging


consensus on grading recommendations? Available from URL: http://www.evidence-
basedmedicine.com

1-19
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

RESUMEN EJECUTIVO
MANEJO DE ASMA EN NIÑOS MENORES DE 5 AÑOS

INTRODUCCION
Desde que las primeras directrices fueron publicadas hace más de 30 años, ha habido una
tendencia hacia la producción de las mismas de manera unificada para que se puedan
aplicar a todos los grupos etarios. Ha sido reconocido rápidamente que los mecanismos
patógenos e inflamatorios comunes están en la base del asma, por la literatura basada en
la evidencia de la eficacia de los medicamentos controladores claves y los medicamentos
para el alivio, y por un esfuerzo para unificar los enfoques de tratamiento para pacientes
asmáticos de diferentes edades. Este enfoque evita la repetición de detalles que son
comunes en pacientes con asma. Hay realmente pocos datos relacionados con edades
específicas en el manejo del asma en niños y las directrices han tendido a extrapolarse
con la evidencia obtenida de adolescentes y adultos.

Esta revisión de la Estrategia Global para el Manejo del Asma y su Prevención brinda,
de nuevo, un texto unificado como una fuente documental. Cada capítulo contiene
secciones separadas con detalles y consejos sobre el manejo para categorías de edad
específica, en donde éstas son consideradas relevantes. Estas clases de grupos de edad
incluyen niños de 5 años y menores (en ocasiones llamados edad preescolar), niños
mayores de 5 años, adolescentes, adultos, y adultos mayores. La mayoría de las
diferencias entre estos grupos de edad, se relacionan con la historia natural y
comorbilidades, pero hay también diferencias importantes en el enfoque del diagnóstico,
medidas para evaluar la severidad y monitorear el control, respuestas a diferentes tipos
de medicamentos, técnicas de compromiso con el paciente y su familia para establecer y
mantener un plan de tratamiento, y los retos psicológicos que se presentan en las
diferentes etapas de la vida.

Los retos especiales a ser considerados en manejar el control del asma en niños en los
primeros años de vida incluyen dificultades con el diagnóstico, la eficacia y la seguridad
de las drogas y los sistemas de distribución de la droga, la falta de datos sobre nuevas
terapias. Los pacientes en este grupo de edad son la mayoría del tiempo tratado por
pediatras que rutinariamente enfrentan una gran variedad de asuntos relacionados con
enfermedades infantiles. Por lo tanto, para la conveniencia de los lectores este Resumen
Ejecutivo extrae secciones del reporte que conciernen al diagnóstico y manejo del asma
en niños de 5 años o menores. Estos extractos pueden también ser encontrados en el texto
principal, junto con una discusión detallada de otros datos de fondo relevantes sobre el
asma en este grupo de edad.

Como se enfatizó a lo largo del reporte, para pacientes en todos los grupos de edad con
un diagnóstico confirmado de asma, el objetivo del tratamiento debe ser lograr
mantenerla y controlarla (ver Figura4.3-2) por periodos prolongados, poniendo atención a

1-20
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

la seguridad del tratamiento, a los posibles efectos adversos, y al costo del tratamiento
requerido para alcanzar este meta.

DIANOSTICO DE ASMA EN NIÑOS DE 5 AÑOS Y MENORES


Sibilancias y diagnóstico del asma: El diagnóstico del asma en niños de 5 años y
menores presenta un problema particularmente difícil. Esto es porque las sibilancias
episódicas y la tos también son comunes en niños que no tienen asma, particularmente en
aquellos menores de tres años. Las sibilancias están usualmente asociadas con
enfermedades virales de las vías respiratorias- predominantemente el virus respiratorio
sincitial en niños menores de 2 años, y otros virus en preescolares más grandes. Tres
categorías de sibilancias han sido descritas en niños de 5 años y menores:
• Sibilancias tempranas transitorias, estas desaparecen en los primeros tres años.
Esto se asocia con niños prematuros, o padres fumadores.
• Sibilancias persistentes de inicio temprano, (antes de los 3 años). Estos niños
presentan episodios recurrentes de sibilancias asociados con infecciones virales
respiratorias agudas, sin evidencia de atopia y sin historia familiar de esta. Sus
síntomas persisten durante toda la edad escolar, y están aún presentes en una gran
proporción de niños a los 12 años. La causa de los episodios de sibilancias es
usualmente un virus respiratorio sincitial en los niños menores de 2 años, mientras
que otros virus predominan en niños de 2-5 años.
• Sibilancias tardías / asma. Estos niños tienen asma que comúnmente persiste a lo
largo de la niñez y hacia la edad adulta. Ellos tienen antecedentes de atopia,
normalmente como eczema, y patologías de la aérea que son características del
asma.

Las siguientes categorías de síntomas son altamente sugestivas para un diagnóstico de


asma: episodios frecuentes de sibilancias (más de una vez al mes), tos y ahogo provocado
por actividad física, tos nocturna en periodos libres de infecciones virales, ausencia de
variación estacional del ahogo, y síntomas que persisten después de los 3 años. Un índice
simple clínico basado en la presencia de sibilancias antes de los 3 años, y la presencia de
un factor de riesgo mayor (historia familiar de asma y eczema) o dos de tres factores de
riesgo menor (eosinofilia, sibilancias sin presencia de resfriados, y rinitis alérgica) ha
demostrado ser predictores para la presencia de asma en la niñez tardía.

Figura4. 3-1 NIVEL DE CONTROL DEL ASMA


Figura 4.3-1 Niveles de control del Asma
Característica Controlada (Todos Parcialmente Controlada No Controlada
los siguientes) (alguna medida presente
en una semana)
Síntomas en horas del Ninguna (dos veces o Más de dos veces por Tres o más
día menos por semana) semana características de
Limitaciones en Ninguna Alguna Parcialmente
Actividades Controlada por
semana
1-21
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Síntomas Nocturnos Ninguna Alguna semana


Necesidad de un Ninguna (dos veces o Más de dos veces por
Aliviador / Tratamiento menos por semana) semana
de Rescate
Función Pulmonar Normal <80% Predecible o el mejor
(PEF o FEV1) personal (si es conocido)
Exacerbaciones Ninguna Una o más por año Una por semana

xi
Otras causas de sibilancias recurrentes deben ser consideradas y excluidas. Estas
incluyen:
• Rino-sinusitis crónica
• Reflujo gastroesofágico
• Infecciones virales recurrentes del tracto respiratorio bajo
• Fibrosis cística
• Displasia broncopulmonar
• Tuberculosis
• Malformaciones congénitas que causas estrechamiento de las vías respiratorias
intra torácicas
• Aspiración de cuerpo extraño
• Síndrome disquinesia ciliar primaria
• Deficiencias inmunológicas
• Enfermedades cardíacas congénitas

Síntomas que inician en la etapa neonatal (asociados a fallo de crecimiento) o asociados


al vómito, y signos localizados en los pulmones o cardiovasculares sugieren un
diagnóstico alternativo e indican la necesidad de más investigación.

Exámenes para el diagnóstico y monitoreo. En niños de 5 años y menores, el diagnóstico


del asma debe ser fundamentalmente basado en un juicio clínico y una evaluación de
síntomas y de hallazgos físicos. Un método útil para confirmar el diagnóstico del asma en
este grupo de edad es un proceso de tratamiento con broncodilatadores de corta acción y
glucococorticoides inhalados. La mejoría clínica durante el tratamiento y deterioro
cuando el tratamiento es interrumpido apoya el diagnóstico del asma. Las medidas
diagnósticas recomendadas en niños mayores y adultos como medición de reactividad
bronquial y marcadores inflamatorios de la vía aérea resulta difícil y requiere de un
equipo complejo que impiden que sean cómodos en el uso rutinario
CONTROL DEL ASMA
El control del asma se refiere al control de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Un programa de trabajo basando en la opinión actual que no ha sido validada brinda las
características de asma controlada, parcialmente controlada, y asma descontrolada. El
control completo del asma se logra comúnmente con tratamiento, cuyo objetivo tendría
que ser, el lograr mantener el control por periodos prolongados, con la debida atención a

1-22
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

la seguridad del tratamiento y potenciales efectos adversos, y además el costo del


tratamiento.

MEDICAMENTOS PARA EL ASMA


(Información detallada sobre los antecedentes de medicamentos para el asma para
niños de todas las edades está incluida en el Capítulo 3)
La terapia inhalada es la piedra angular del tratamiento del asma para niños de todas las
edades. A casi todos los niños se les puede enseñar a utilizar esta. Los diferentes grupos
de edad requieren diferentes inhaladores para una terapia efectiva, por lo que la
escogencia del inhalador debe ser individualizada. (Capítulo 3, Figura 3-3)

Medicamentos Controladores
Glucocorticosteroides inhalados: El tratamiento con glucocorticosteroides inhalados en
niños de 5 años y menores con asma generalmente produce efectos clínicos similares en
niños mayores, pero la relación en la respuesta a la dosis no ha sido muy bien estudiada.
La respuesta clínica a los glucocorticoesteroides inhalados puede depender del inhalador
escogido y la habilidad del niño para usar el inhalador correctamente. Con el uso de un
aparato espaciador, la dosis diaria de 400 µg de budesonida o el equivalente resulta
beneficiosa en la mayoría de los pacientes. El uso de glucocorticoesteroides inhalados no
induce la remisión del asma, y los síntomas regresan cuando se interrumpe el tratamiento.

Los beneficios clínicos de glucocorticosteroides inhalados o sistémicos intermitentes para


niños con sibilancias intermitentes o inducidas por virus permanecen siendo
controversiales. Mientras que algunos estudios en niños mayores han encontrado
pequeños beneficios, un estudio en niños pequeños no encontró efectos en los síntomas
de sibilancias. No hay evidencia que apoye el uso mantenido de bajas dosis de
glucocorticosteroides inhalados para prevenir las sibilancias transitorias tempranas.

Modificadores de leucotrienos: Los beneficios clínicos de la monoterapia con


modificadores leucotrienos han sido demostrados en niños mayores de 2 años. Estos
medicamentos reducen las exacerbaciones del asma inducida por virus en niños de 2 a 5
años con historia asma intermitente. No se ha mostrado preocupación por seguridad del
uso de modificadores leucotrienos en niños.

Teofilina: Algunos estudios en niños de 5 años y menores sugieren algún beneficio


clínico a la teofilina. Sin embargo, la eficacia de este medicamento es menor que las
bajas dosis de los glucocorticoesteroides inhalados y los efectos secundarios son más
pronunciados.

Otros medicamentos controladores: El efecto de los beta agonistas de acción prolongada


o la combinación de productos no ha sido estudiada adecuadamente en niños de 5 años o
menores. Los estudios sobre el uso de cromonas en este grupo de edad son escasos y los
resultados son negativos. Por los efectos secundarios del uso prolongado, los

1-23
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

glucocorticosteroides orales en niños con asma deberían ser restringidos al tratamiento de


exacerbaciones agudas severas, ya sea, inducidas por virus o no.

Medicamento para aliviar


Los beta dos agonistas de acción corta son los broncodilatadores más efectivos
disponibles y por lo tanto, el tratamiento de preferencia para el asma aguda en niños de
todas las edades.

MANEJO Y PREVENCIÓN DEL ASMA


Para lograr y mantener el control del asma por periodos prolongados la estrategia para el
manejo del asma y prevención incluye cinco componente interrelacionados: (1)
Desarrollar de una sociedad entre Doctor y Paciente/Pariente/Tutor; (2) Identificar y
Reducir la Exposición de los factores de riesgo; (3) Evaluar, tratar, y monitorear el asma;
(4) Manejar las exacerbaciones del asma; y (5) Consideraciones especiales.

Componente 1 – Desarrollar sociedad entre Paciente y Doctor:


La educación debe ser una parte integral de todas las interacciones entre profesionales de
la salud y los pacientes. A pesar de que el enfoque de la educación de los niños pequeños
va estar en manos de los padres o sus cuidadores, a los niños de 3 años de edad se les
pueden enseñar destrezas simples del manejo del asma.

Componente 2 – Identificar y Reducir la Exposición al Riesgo


Factores: A pesar de que las intervenciones farmacológicas para tratar el asma establecida
son bastante efectivas para controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida, las
medidas para prevenir el desarrollo del asma, síntomas del asma, y las exacerbaciones del
asma evitando y reduciendo la exposición al factores de riesgo – en particular al humo
del tabaco- deben ser implementados en la medida de lo posible. Niños mayores de 3
años con asma severa deben ser vacunados contra la influenza todos los años, o por lo
menos cuando la vacunación de toda la población es recomendada. Sin embargo, la
vacunación rutinaria contra la influenza en niños con asma no parece protegerlos de las
exacerbaciones del asma o mejorar el control de ésta.

Componente 3 – Evaluar, Tratar, y Monitorear el Asma:


El objetivo del tratamiento del asma, que es, lograr y mantener el control clínico, puede
ser alcanzado por la mayoría de los pacientes con una estrategia de intervención
farmacológica desarrollada en conjunto con el paciente o su familia y su doctor. Una
estrategia de tratamiento es dada en el capítulo 4, Componente 3-Figura 4.3-2.

La literatura disponible sobre el tratamiento del asma en niños menores de 5 años excluye
recomendaciones detalladas para el tratamiento. El tratamiento mejor documentado para
controlar el asma en estos grupos de edades en la segunda etapa son los
glucocorticosteroides inhalados en baja dosis, los cuales son recomendados como el
tratamiento controlador inicial. Dosis equivalentes de glucocorticosteroides inhalados, los

1-24
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

cuales pueden ser suministrados como una sola dosis diaria, se encuentra en el Capítulo 3
(Figura 3-4) para niños de 5 años y menores.

Si las dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados no controlan los síntomas, un


aumento en la dosis de estos puede ser la mejor opción. Las técnicas inhalatorias deben
ser monitoreadas cuidadosamente, ya que, pueden ser mal practicadas en este grupo de
edad.

La terapia combinada, o la suma de beta dos agonistas de acción prolonga o un


modificador leucotrienos, o teofilina cuando el asma de un paciente no está controlada
con dosis moderadas de glucocorticoesteroides inhalados, no ha sido estudiada en niños
de 5 años o menores.

El tratamiento intermitente con glucocorticosteroides inhalados es en el mejor de los


casos no es tan efectivo. El mejor tratamiento de las sibilancias inducidas por virus en
sibilancias transitorias tempranas (sin asma) no es conocido. Ninguna de las drogas anti-
asma disponibles han demostrado efectos convincentes en estos niños.

Duración y Ajuste al Tratamiento


Los síntomas asmáticos desaparecen espontáneamente en una proporción considerable de
niños de 5 años y menores. Por lo tanto, la necesidad continua de tratamiento para el
asma en este grupo de edad debe ser evaluada por lo menos dos veces al año.

Componente 4 – Manejar las Exacerbaciones del Asma:


Las exacerbaciones del asma (ataques de asma o asma aguda) son episodios de un
aumento progresivo de falta de aire, tos, sibilancias, o pecho apretado, o la combinación
de algunos de estos síntomas. Las exacerbaciones severas amenazan la vida
potencialmente, y su tratamiento requiere de una supervisión continua. Los pacientes con
exacerbaciones severas deben ser alentados a ver a su doctor inmediatamente, o
dependiendo de la organización de los servicios de salud local, proceder a la clínica más
cercana o al hospital que brinde acceso de emergencia a los pacientes con asma aguda.

Evaluación: Varias diferencias en la anatomía pulmonar y en la fisiología ubica a los


niños en un riesgo teóricamente mayor que niños mayores para fallos respiratorios. A
pesar de esto, los fallos respiratorios son raros en la infancia. Un monitoreo de cerca,
usando la combinación de los parámetros otros que PEF (Capítulo 4, Componente 4:
Figura 4. 4-1), permitirían una evaluación bastante certera. La falta de aire
suficientemente severa que le impide al paciente alimentarse es un síntoma importante de
fallo respiratorio inminente.

La saturación de oxígeno, la cual debe ser medida en los niños con oxímetro, es
normalmente, mayor del 95%. La medición del gas en la sangre capilar en las arterias
debe ser considerada en niños con saturación de oxígeno menor del 90%, con un flujo

1-25
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

alto de oxígeno cuya condición se está deteriorando. Los rayos X de tórax rutinarios no
son recomendados a menos de que los signos físicos sugieran enfermedad
parenquimatosa.

Tratamiento: Para lograr la saturación arterial de oxígeno al 95 %, el oxígeno debe ser


administrado por cánula nasal, mascarilla, o rara vez con halo en algunos niños. Los beta
dos de acción rápida deben ser administrados en intervalos regulares. Una combinación
de terapia beta dos agonistas y anticolinérgicos está asociada con bajas tasas de
hospitalización y una mayor mejoría en PEF y FEV1. Sin embargo, una vez que niños
con asma son hospitalizados en el departamento de emergencia, la combinación de
bromuro de ipratropium nebulizado y beta dos agonistas nebulizados y
glucocorticoesteoides sistémico parece no conferir beneficio extra.

En vista de la efectividad y de la seguridad relativa de beta dos agonistas de acción


rápida, la teofilina tiene un rol mínimo en el manejo del asma aguda. Su uso está asociado
con efectos secundarios severos y potencialmente fatales, particularmente en pacientes
con terapia con teofilina de liberación prolongada por largo tiempo, y su efecto
broncodilatador es menor que el del beta dos agonista. En un estudio de niños con asma
casi fatal, la teofilina intravenosa brindó un beneficio adicional a pacientes que también
recibían un régimen agresivo de beta agonistas inhalados e intravenosos, bromuro de
ipatropium inhalado, y glucocorticosteroides intravenoso sistémico. El sulfato de
magnesio intravenoso no ha sido estudiado en niños de 5 años y menores.

Una dosis de glucocorticosteroides oral de 1mg/kg diario es adecuada para el tratamiento


de exacerbaciones en niños con asma leve persistente. Un tratamiento de 3 a 5 días es
considerado apropiado. La evidencia actual sugiere que no hay beneficio en disminuir la
dosis de glucocorticosteroides oral, ni a corto plazo ni en varias semanas. Algunos
estudios han encontrado que altas dosis de glucocorticosteroides inhalada administrada
frecuentemente durante el día son efectivas para tratar las exacerbaciones, pero se
necesitan más estudios antes de que esta estrategia sea recomendada.

Para niños admitidos a una unidad para el tratamiento de una exacerbación aguda, el
criterio para determinar si deben ser dados de alta de un departamento de emergencia o
admitidos al hospital se provee en el Capítulo 4, Componente 4.

1-26
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-27
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

CAPITULO 1: Definición y Descripción

Puntos claves
• El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de la via aerea, en el cual
diversas células y elementos celulares desempeñan un papel importante. La
inflamación crónica induce a un aumento en hiperreactividad de la vía aérea que
provoca los episodios recurrentes de sibilancias, disnea, dificultad respiratoria, y
la tos, particularmente en la noche o temprano en la mañana. Estos episodios se
asocian generalmente a una obstrucción extensa y variable del flujo aéreo
pulmonar que es a menudo reversible ya sea espontáneamente o con el
tratamiento.

• Las manifestaciones clinicas del asma pueden ser controladas con un tratamiento
adecuado. Cuando el asma se controla no deben existir mas que sintomas
ocasionales, las exacerbaciones graves deben ser poco frecuentes

• El asma es un problema mundial que afecta a aproximadamente 300 millones de


individuos

• Aunque desde el punto de vista del paciente y la sociedad el costo del control
del asma parece ser alto, el costo de no tratar el asma correctamente es todavía
mayor.

• Se han identificado diversos factores que influyen en el riesgo de una persona


para desarrollar asma. Éstos se pueden dividir en: factores del huesped
(principalmente genéticos), y los factores ambientales

• El cuadro clínico del asma es altamente variable y diferentes patrones celulares


han sido observados, pero el patrón de la inflamación de la via aerea permanece
constante

Este capítulo cubre varios topicos relacionados con el asma, incluyendo la definición,
importancia de la enfermedad, los factores que influyen en el riesgo de desarrollarla, y
sus mecanismos. No se pretende establecer un compendio detallado de estos temas, sino
más bien proporcionar una breve revisión que ayude a establecer el abordaje diagnóstico

1-28
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

y tratamiento detallado en los capitulos subsecuentes. Información mas detallada puede


encontrarse en las revisiones y referencias citadas al final de cada capitulo.

DEFINICION

El asma es un trastorno definido por sus características clínicas, fisiológicas, y


patológicas. La característica predominante de la historia clínica Es en los episodios de
dificultad respiratoria, particularmente en la noche, y acompañada frecuentemente por
tos. Las sibilancias en la auscultación del torax es el hallazgo físico encontrado más
frecuentemente.
La característica fisiológica principal del asma es la obstrucción episódica de vía aérea
caracterizada por la limitación espiratoria del flujo de aire. La característica patológica
predominante es la inflamación de la vía aérea, asociada a veces a -- cambios
estructurales de la misma.
El asma tiene importantes componentes genéticos y ambientales, pero debido a que su
patogenesis no está clara, mucho de su definición es solamente descriptiva. De acuerdo
con las consecuencias funcionales de la inflamación de la vía aérea, una descripción
operacional del asma es:

El asma es un trastorno inflamatorio crónico de la via aérea en la cual participan


diversas células y elementos celulares. La inflamación crónica esta asociada a un
aumento en la hiperreactividad de la vía aérea que conduce a los episodios recurrentes
de sibilancias, disnea, opresion torácica, y tos, particularmente en la noche o temprano
en la mañana. Estos episodios se asocian generalmente a la obstrucción generalizada
pero variable en el flujo aéreo pulmonar que es a frecuentemente reversible
espontáneamente o con el tratamiento.

Debido a que no hay una definición clara del fenotipo del asma, los investigadores que
estudian el desarrollo de esta compleja enfermedad se inclinan hacia las características
que pueden ser medidas objetivamente, por ejemplo la atopia (manifestada por la
presencia de pruebas cutáneas positivas o la reaccion clínica a los alergenos ambientales

1-29
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

mas comunes.), hiperreactividad de la vía aérea (la tendencia de vías aéreas a estrecharse
excesivamente en respuesta a los disparadores que tienen poco o ningún efecto en
individuos normales), y otras medidas de sensibilización alérgica. Aunque la asociación
entre el asma y la atopia esta bien establecida, la relacion exacta entre estas dos
condiciones no ha sido claramente y comprensiblemente definida

Hay actualmente buenas evidencias que las manifestaciones clínicas del asma, trastornos
durante el sueño, limitaciones de la actividad diaria y el uso de terapia de rescate pueden
ser controladas con el tratamiento apropiado. Cuando el asma es controlada, debe haber
recurrencia mínima de síntomas y las exacerbaciones graves deben ser poco frecuentes.

IMPORTANCIA DEL ASMA


Prevalencia, Morbilidad, y Mortalidad

El asma es un problema en todo el mundo con un estimado de 300 millones de


individuos afectados 1,2. A pesar de centenares de informes sobre la prevalencia del asma
en poblaciones muy diferentes, la carencia de una definición precisa y universalmente
aceptada hace que una comparación confiable de los reportes de la prevalencia en las
diferentes partes del mundo sea un problema. No obstante, basado en el uso de métodos
estandarizados para medir el prevalencia del asma y enfermedad sibilante en niños 3 y
adultos 4, parece que el prevalencia global del asma se varia entre el 1% al 18% de la
población en diferentes países. (cuadro 1-1) 2-3 Hay evidencia de que la prevalencia del
asma ha aumentando recientemente en algunos países4-6, pero se ha estabilizado en
otros. 7-8

La Organización Mundial de la Salud ha estimado que 15 millones de años vida ajustados


para incapacidad (DALYs) han sido perdidos anualmente debido al asma, representando
el 1% del total de la carga global por enfermedad 1. Las muertes anuales mundiales por
1-30
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

asma se han estimado en 250.000 y la mortalidad no parece correlacionarse con la


prevalencia (figura 1-1) 1,2. No hay suficientes datos para determinar las causas
probables de las variaciones descritas en la prevalencia dentro y entre diferentes
poblaciones poblaciones.

Carga Social y Económica


Los factores sociales y económicos deben de inbtegrarse para entender el asma y su
manejo, ya sean vistos desde la perspectiva del individuo que la sufre, del profesional del
cuidado médico, o de las organizaciones que pagan por el cuidado de la salud. Escuélale
ausentismo escolar y los días perdidos del trabajo son reportados como una problemática
social y económica importnte del asma en estudios en India, región Asia-Pacífico,
Estados Unidos y Reino Unido
India y Latinoamérica 8-10.

Figura 1-1Prevalencia y Mortalidad del Asma1, 2 (permiso para el uso solicitado)???

1-31
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

El costo del asma se ha estimado en diversos sistemas de salud como sustanciales,


incluyendo aquellos en los Estados Unidos 11-13 y en el Reino Unido 14.
En el análisis de la carga económica del asma, la atención necesita ser pagada tanto por
costos médicos directos (las admisiones de hospital y costo de medicamentos) y costos
indirectos, costos no médicos (tiempo laboral perdido, muerte prematura) 15.
Por ejemplo, el asma es la causa mas frecuente de ausentismo laboral en muchos países,
incluyendo Australia, Suecia , el Reino Unido y los Estados Unidos14,15,16. Las
comparaciones del costo del asma en diversas regiones conducen a algunas conclusiones:

• Los costos del asma dependen del nivel del control individual de cada paciente y
del grado en que eviten las exacerbaciones.

• El tratamiento de emergencia es más costoso que el tratamiento planeado.

• Los costos económicos no médicos del asma son importantes

• El control del asma establecido por guias es mas conveniente


1-32
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

• Las familias pueden sufrir de la carga financiera del tratamiento de asma

Aunque el costo para controlar el asma desde la perspectiva del paciente y la sociedad
parezca alto, el costo de no tratar el asma correctamente es más alto. El tratamiento
apropiado de la enfermedad plantea un desafío para los individuos, los profesionales del
cuidado médico, las organizaciones de la salud, y los gobiernos. Hay razones para creer
que la carga substancial del asma se puede reducir dramáticamente a trves del esfuerzo
compartido entre de los pacientes, los proveedores de la salud, organizaciones para el
cuidado de la salud y los gobiernos locales y nacionales para mejorar el control.

La información de referencia detallada sobre la carga del asma se puede encontrar en el


informe sobre la carga global (Global Burden of Asthma†.
Otros estudios de la carga social y económica del asma y de costo beneficio del
tratamiento se necesitan en países en vías de desarrollo y desarrollados.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL RIESGO DE DESARROLLAR Y EXPRESAR


EL ASMA

Los factores que influyen en el riesgo de desarrollar asma pueden ser divididos en
aquellos que provocan el desarrollo de asma y aquellos que precipitan los síntomas de
asma; algunos participan en ambas situaciones. Los primeros son relacionados a factores
del huésped ( que primariamente son genéticos) y los otros son usualmente factores
ambientales (figura 1-2) 19.
Los mecanismos que conducen al eventual desarrollo y expresiones del asma son
complejos e interactivos. Por ejemplo, los genes interactúan con otros genes y con
factores ambientales para determinar la susceptibilidad al asma20,21.


(http://www.ginasthma.org/ReportItem.asp?l1=2&l2=2&intId=94[0]).
1-33
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Además, aspectos de desarrollo tales como la maduración de la respuesta inmune y la


exposición a infecciones durante los primeros años de vida están emergiendo como
factores importantes que modifican el riesgo del asma en la persona genéticamente
susceptible.

Figura 1-2. Factores que influyen en el desarrollo y


expresión del Asma

1-34
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Factores del huesped


Geneticos
• Genes que predisponen a la atopia
• Genes que predisponen a la hiperreactividad de la vía
aérea
Obesidad
Sexo (Genero)

FACTORES AMBIENTALES
ALERGENOS
• Intradomiciliarios: Los ácaros, animales domésticos,
(perros, gatos, ratones), alergenos de la cucaracha, hongos,
levaduras
• Extradomiciliario:Polenes, hongos, - - - , levaduras.
Infecciones (predominantemente virales)
Senbilizantes ocupacionales
Humo del tabaco
• Fumador pasivo
• Fumador activo
Contaminacion ambiental (Intra o extradomiciliaria)
Dieta

Además, algunas características se han ligado con el creciente riesgo del asma, pero no
son los factores mismos los causales verdaderos. Las diferencias raciales y étnicas
evidentes en la prevalencia del asma reflejan variaciones genéticas de fondo con una
sobreposicion de factores socioeconómicos y ambientales.

Por otro lado , la relacion entre el asma y el estado socioeconómico, con una prevalencia
más alta en países desarrollados que en países en desarrollo, en los estratos sociales mas
pobres que los ricos de los paises desarrollados , y en las clases opulentes mas que en las
clases bajas en los paises en vias de desarrollo reflejan diferencias de la forma de vida
tales como exposición a los alergenos, acceso los servicio medicos , etc.

Mucho de lo que se sabe sobre factores de riesgo del asma viene de estudios de niños.
Los factores de riesgo para el desarrollo del asma en adultos, particularmente de novo en
los adultos que no tenían asma en niñez, son menos definidos.

1-35
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La carencia de una definición clara del asma presenta un problema significativo al


estudiar el papel de los diversos factores de riesgo en el desarrollo de esta enfermedad
compleja , porque las características que definen el asma (ej. hiperreactividad de la vía
aérea, atopia y sensibilización alérgica) son por si solas producto de interacciones
geneticas-ambientales complejas y son por lo consiguiente, tanto caracteristicos de asma
como factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad.

FACTORES DEL HUESPED


Geneticos

El asma tiene un componente hereditario pero no es asi de sencillo. Los datos actuales
demuestran que múltiples genes pueden estar implicados en la patogenesis del asma22,23
y distintos genes pueden estar involucrados con diferentes grupos etnicos. La búsqueda
de los genes ligados al desarrollo del asma se ha centrado en cuatro áreas importantes:
producción de los anticuerpos IgE antigeno-especificos (atopia); expresión de la
hiperreactividad de la vía aérea; generación de mediadores inflamatorios, tales como
citoquinas, quimioquinas, y de factores de crecimiento; y la determinación de la relacion
de la respuesta inmuno Th1 y Th2 (en relacion con la hipótesis de la higiene del asma)
24
.

Estudios de las familias y los análisis de la asociación de caso-control, han identificado


varias de regiones cromosómicas asociadas a la susceptibilidad del asma. Por ejemplo
una tendencia a producir niveles sericos elevados de IgE total, se co-hereda con la
hiperreactividad de la vía aérea, y un gene (o genes) que regula dicha hiperreactividad de
la via aerea, está situado cerca de un locus principal que regula los niveles de IgE serica
en el cromosoma 5q. 25. Sin embargo, la búsqueda para un gen específico (o los genes)
implicados en la susceptibilidad a la atopia o al asma continuan, debido a que los
resultados hasta la fecha han sido inconsistentes 22-23.

1-36
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Además de los genes que predisponen el asma hay genes que se asocian con la respuesta
del tratamiento del asma. Por ejemplo, las alteraciones en el gene que codifica a los beta-
adrenoreceptores han sido relacionadas con las diferencias en individuos que responden
los a b2-agonists26. Otros genes de interes modifican la sensibilidad a glucocorticoides y
a los modificadores de leucotrienos 27. Estos marcadores genéticos podrian llegar a ser
importantes no solamente como factores de riesgo en la patogenesis del asma sino
también los determinantes en la respuesta al tratamiento. 26,28-31.

Obesidad

La obesidad también ha demostrado ser un factor de riesgo para el asma. Ciertos


mediadores, tales como las leptinas, pueden afectar la función pulmonar y aumentar el
desarrollo de una probable asma 32.

Sexo
El ser del sexo masculino es un factor de riesgo para tener asma en la infancia. Antes de
los 14 años de edad, la prevalencia del asma es casi dos veces mayor en niños que en
niñas 33. Cuando los niños van creciendo la diferencia entre los sexos se hace menor, y
en la edad adulta la prevalencia del asma es mayor en mujeres que en hombres. Las
razones de esta diferencia en la relación de los sexos no están claras. Sin embargo, el
tamaño del pulmón es más pequeño en varones que en niñas al nacer 34, pero es mayor
en edad adulta.

1-37
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

FACTORES AMBIENTALES

Hay una sobreposicion entre los factores ambientales que influyen en el riesgo para
desarrollar asma, y los factores que causan los síntomas del asma, por ejemplo, los
sensibilizadores ocupacionales pertenecen a ambas categorías.
Sin embargo, hay algunas causas importantes de los síntomas del asma tales como la
contaminacion ambiental y algunos alergénos los cuales no han podido ser relacionados
claramente al desarrollo del asma. Los factores de riesgo que causan los síntomas del
asma se discuten detalladamente en el capítulo 4.2.

Alergenos

Aunque los alergenos intradomiciliarios y los extradomiciliarios son reconocidos como


causantes de exacerbaciones del asma, su papel específico en el desarrollo del asma
todavía no se aclara completamente. Los estudios de cohorte al nacimiento han
demostrado que la sensibilización al los alergenos del ácaro del polvo, al pelo del gato,
el pelo del perro, y el del aspergillus son factores de riesgo independientes para el
desarrollo del asma en niños de hasta 3 años de edad. 35,36
La relación entre la exposición del alergeno y la sensibilización alérgica en niños no es
directa. Depende al alergeno, de la dosis, del tiempo de exposición, de la edad del niño, y
probablemente también de la genética.

Para algunos alergenos, como aquellos derivados del ácaro del polvo casero y cucarachas,
la prevalencia de la sensibilización parece ser correlacionada directamente con la
exposición35,37. Sin embargo, aunque ciertos datos sugieren que la exposición a los
alergenos del ácaro del polvo de la casa puede ser un factor causal en el desarrollo de
asma38 , otros estudios han cuestionado esta interpretación. 39,40

1-38
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La infestación de cucarachas ha demostrado ser una causa importante de la


sensibilización alérgica, particularmente en hogares de ciudad. 41
En el caso de perros y de gatos, algunos estudios epidemiológicos han encontrado que la
exposición temprana a estos animales puede proteger a un niño contra la sensibilización
alérgica o el desarrollo del asma42-44, pero otros sugieren que tal exposición puede
aumentar el riesgo de la sensibilización alérgica43,45-47 Este planteamiento sigue estando
sin resolver.
La prevalencia de asma se reduce en los niños provenientes de areas rurales, que se
puede relacionar a la presencia de la endotoxina en estos ambientes48 .

Infecciones
Durante la infancia, diversos virus se han relcionado al inicio del fenotipo asmático. El
virus sincicial respiratorio (VSR) y el virus de parainfluenza producen un patrón de los
síntomas incluyendo bronquiolitis que son similares a muchas características del asma en
la niñez49,50

Un número de estudios prospectivos a largo plazo en los niños admitidos en el hospital


con infeccion documentada de VSR han demostrado que aproximadamente el 40%
continuarán con sibilancias o desarrollar asma al final de la niñez49. Por otra parte, la
evidencia también indica que ciertas infecciones respiratorias tempranas en la vida,
incluyendo el sarampión y en algunas ocasiones incluso el VSR, pueden proteger contra
el desarrollo de asma51,52. Los datos no permiten establecer conclusiones específicas.

La “hipótesis de la higiene” del asma sugiere que la exposición a infecciones


tempranas en la vida influyen en el desarrollo del sistema inmune a través de una via “no
alérgica” dando como resultado un menor riesgo de asma y otras enfermedades alérgicas.
Aunque la teoría de la higiene continúa en investigación, este mecanismo podria
explicar las asociaciones observadas entre el tamaño de la familia, orden de nacimiento,
asistencia a guarderías y el riesgo de asma.

1-39
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Por ejemplo, los niños menores con hermanos mayores y los que van a una guardería
están en un riesgo creciente de infecciones, pero gozan de la protección contra el
desarrollo posterior de enfermedades alérgicas, incluyendo asma 54, 55.
La interacción entre atopia y las infecciones respiratorias virales parecen ser una
compleja relación 60, en la cual el estado atópico puede influir la respuesta de la via
respiratoria baja a la infecciones virales. Las infecciones virales pueden entonces influir
en el desarrollo de la sensibilización alérgica, y las interacciones pueden ocurrir cuando
se expone a los individuos simultáneamente a los alergenos y a los virus.

Sensibilizantes ocupacionales
Más de 300 sustancias se han asociado al asma ocupacional57-61, que se define como el
asma causada por la exposición a un agente encontrado en el ambiente del trabajo. Estas
sustancias incluyen las moléculas pequeñas altamente reactivas tales como isocianatos,
los irritantes que pueden causar una alteración en la reactividad de la vía aérea,
inmunogenos conocidos como sales de platino, y los productos biológicos complejos de
plantas y animales que estimulan la producción de IgE. (cuadro 1-3).

Figura 1-3. Agentes que Causan Asma en diferentes ocupaciones

1-40
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Ocupación/area Agente
ocupacional
Proteinas de Plantas y Animales
Panaderos Harina, amilasa
Granjeros de lechería Acaros de almacenaje
Manufactura de detergentes Bacillus subtilis enzimas
Soldadores eléctricos Colophonia (resina del pino)
Granjeros Polvo de soya
Fabricantes de comida para Moscas , parásitos
pescados
Procesadores de comida Polvo de semillas de café, ablandadores de carne, te,
huevo, amilasa, proteínas de huevo, enzimas pancreáticas,
papaína.
Trabajadores de graneros Ácaros de almacenaje, Aspergillus, polenes de pastos y
malezas.
Trabajadores de la salud Psyllium, látex
Fabricación de laxantes Ispaghula, psyllium
Granjeros de aves de corral Ácaros de la aves de corral, excretas, plumas
Investigadores, veterinarios proteína de la orina
Carpinteros Polvo de madera ( cedro rojo occidental, roble, caoba,
secoya ,cedro de Líbano, cedro blanco del este)
Trabajadores de envíos Polvo de grano, (hongos, insectos, granos)
Trabajadores de Seda Polillas y larvas del gusano de seda
Químicos Inorgánicos
Salones de belleza Persulfato
Galvanizados Sales de Níquel
Trabajadores de refinería Sales Platino, vanadio
Químicos Orgánicos
Anestesistas Enflurane
Pintores de automóvil Etanoalimas, Disocianatos
Trabajadores de Hospitales Desinfectantes (Sulfatiazol, cloraminas, formaldeido,
glutaraldeido), látex
Fabricantes Antibióticos, piperazina, metildopa, salbutamol,
cimetidina

1-41
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

cimetidina
Procesadores de Caucho Formaldeido, etilenediamina, anhidro ftalico
Industria Plástica disocianato de tolueno, hexametil disocianato,difenilmetil
isocianato, anhídrido ftalico, tietrilen tetraminas, anhidrido
trimelitico, hexametil tetramine, acrilates

El asma ocupacional se presenta predominantemente en adultos 62,63, y los


sensibilizadores ocupacionales se estima que causan cerca de 1 en cada 10 casos de asma
entre adultos de edad trabajadora64. El asma es el trastorno respiratorio ocupacional más
común en países industrializados69. Los trabajos que se asocian a un alto riesgo para
tener asma ocupacional incluyen cultivo y trabajo agrícola, el pintar (incluyendo la
pintura en aerosol), trabajo de limpieza, y la fabricación de plástico58.

La mayoría del asma ocupacional esta mediada inmunologicamente y el periodo de


latencia es de meses a años después del inicio a la exposición70.
La reacción alérgica mediada por IgE y la respuesta inmune celular han sido
involucradas. 71-72.

Niveles superiores a los necesarios para que ocurra la sensibilizacion han sido propuestos
para muchos sensibilizantes ocupacionales. Sin embargo, los factores que causan que
solo algunas personas desarrollen asma ocupacional en respuesta a la misma exposición
no están bien identificados. Altas exposiciones a irritantes inhalados pueden causar “asma
inducida por irritantes (anteriormente llamada síndrome disfuncional reactivo de las vías
aéreas) incluso en personas no atópicas. La atopia y tabaquismo pueden aumentar el
riesgo de la sensibilización ocupacional, sin embargo el buscar individuos atopicos para
prevenir el asma ocupacional tiene un valor limitado 73. El método más importante de
prevenir asma ocupacional es la eliminación o reducción a la exposición de los
sensibilizantes ocupacionales.

1-42
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Tabaquismo

El tabaquismo se asocia a la rapida disminución de la función pulmónar en los pacientes


con asma, aumenta la severidad de los síntomas, puede hacer a que los pacientes
respondan menos a los tratamientos con esteroides inhalados 74 y sistémicos 75, y reduce
la posibilidad de que el asma sea controlada 76

La exposición al humo del tabaco en las estapas prenatal y postnatal se asocia a efectos
dañinos incluyendo un mayor riesgo de desarrollar síntomas similares a asma en la niñez
temprana. Sin embargo, la evidencia del aumento del riesgo de enfermedades alérgicas es
incierta, 77,78. Distinguir los efectos independientes del tabaquismo materno prenatal y
postnatal es difícil79.

Sin embargo, estudios de la función pulmonar inmediatamente después del nacimiento


ha demostrado que el tabaquismo materno durante el embarazo tiene una influencia en
el desarrollo pulmonar37. Además, los lactantes de madres que fuman son 4 veces más
propensos a desarrollar enfermedad sibilante en el primer año de vida80. En contraste, hay
poca evidencia (basada en meta-análisis) que el tabaquimso materno durante embarazo
tienga un efecto en la sensibilización alérgica 78.
La exposición al humo ambiental del tabaco (fumador pasivo) aumenta el riesgo de
padecer enfermedades del tracto respiratorio inferior en la lactancia 81, y en la niñez 82.

Contaminación Extradomiciliaria/Intradomiciliaria

El papel de la contaminación extradomiciliaria como causa del asma sigue siendo


controversial79. Los niños criados en un ambiente contaminado tienen una función
pulmonar disminuida 84, pero la relación de esta pérdida de función y el desarrollo de
asma es aun desconocida.

1-43
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Se ha demostrado que los brotes de exacerbaciones del asma estan relacionados con los
niveles elevados de contaminación ambiental, y esto puede relacionarse con el aumento
de agentes contaminantes o a los alergenos específicos a los cuales el paciente esta
sensibilizado85-87. Sin embargo, el papel de los agentes contaminantes en el desarrollo del
asma no está bien definido. Asociaciones similares se han observado en lo referente a los
agentes contaminantes intradomiciliarios, e.j. uso del gas y los combustibles para la
calefacción y el aire acondicionado, los hongos, y la infestaciones por cucarachas.

Dieta
El papel de la dieta, particularmente la leche materna, en lo referente al desarrollo del
asma se ha estudiado extensamente y, en general, los resultados revelan que los lactantes
alimentados con fórmulas de leche de vaca intacta o proteína de soya comparada con la
leche materna tienen una incidencia más alta de tener enfermedades de sibilantes en la
niñez temprana 88.

Ciertos datos también sugieren que ciertas características de las dietas occidentales, tales
como uso creciente de alimentos procesados y reducción de aintioxidantes (frutas y
vegetales), aumento n-6 del ácido grasos poli-insaturados (encontrados en margarina y el
aceite vegetal), y disminución de productos poli-insaturados del ácido graso n-3
(encontrado en pescados) hayan contribuido a los aumentos recientes en asma y
enfermedades atopicas. 89.

MECANISMOS DEL ASMA

El asma es un trastorno inflamatorio en la vía aérea, en el que participan varias células


inflamatorias y múltiples mediadores que dan lugar a los cambios fisiopatologicos
característicos 21,90. De una manera que todavía no está bien entendida este patrón de
inflamación está fuertemente asociado a hiperreactividad de la vía aérea y a los síntomas
de asma.

1-44
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Figura 1-4: Inflammation in Asthma*


Fig. 1
Allergen

Macrophage/ Mast cell


Dendritic cell

Th2 cell
Neutrophil

Eosinophil
Mucus plug
Epithelial shedding
Nerve activation

Subepithelial
fibrosis
Plasma leak Sensory nerve
Edema activation
Mucus
hypersecretion Vasodilatation Cholinergic
hyperplasia New vessels (angiogenesis) reflex
Bronchoconstriction
Hypertrophy/hyperplasia
Airway smooth muscle

*Printed with permission of Dr. Peter Barnes.


Inflamación de las Via Aerea en el asma

El cuadro clínico del asma es muy variable, y se observan diferentes patrones celulares,
pero la presencia de la inflamación permanece como una caracteristica constante. La
inflamación de la vía aérea en el asma es persistente aunque los síntomas sean episódicos;
y la relación entre la severidad y la intensidad de la inflamación no está claramente
establecida 91,92.
La inflamación afecta todas las via aerea incluyendo, en la mayoría de los pacientes, el
tracto respiratorio superior y la nariz, pero estos efectos fisiológicos son más
pronunciados en los bronquios de mediano calibre.
El patrón de la inflamación parece ser similar en todas las formas clínicas de asma, ya
sea alérgica, no-alérgica, o inducida por aspirina, y a todas las edades.

Células Inflamatorias

El patrón característico de la inflamación encontrado en las enfermedades alérgicas se


encuentra en el asma, con activación de las celulas cebadas , aumento en el numero de
eosinofilos activados y un aumento de las células T receptoras, células T asesinas (Tk) y

1-45
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

linfocitos T cooperadores 2 (Th2), que desencadenan la salida de mediadores que


contribuyen a los síntomas (Fig 1-4)

Las células estructurales de la via aerea también producen mediadores inflamatorios, y


contribuyen a la persistencia de la inflamación de varias maneras. (Figura 1-5).

Figura 1-4: Células Inflamatorias en la Via Aerea Asmatica


Cel. Cebadas : Las cel. Cebadas activadas de la mucosa, liberan mediadores de la
broncoconstricción (histamina, cisteinleucotrienos, prostaglandinas D2)89. Activadas por
alergenos a través de receptores de alta afinidad para IgE, también los mastocitos son
activados por estimulo osmótico (en asma inducida por ejercicio). El Aumento en su
concentracion en el músculo liso de la vía aérea puede que estar relacionado a
lahiperreactividad de la via aerea 90.
Eosinofilos está presente en gran número en la via aerea , la liberacion de proteina
bascia que pueden dañar las células epiteliales de la vía aérea. Pueden tener un papel en
la liberación de los factores de crecimiento y de la remodelación de la vía aérea 96
• Linfocitos T Están presentes en un numero elevado en la via aerea provocando la
salida de citocinas especificas incluyendo IL-4, IL-5, IL-9 e IL 13 que provoca la
inflamación eosinofilica y la producción de IgE de parte de los linfocitos B 92. Un
aumento en la actividad de las celulas Th2 puede deberse en parte a la reducción en
las celulas T reguladoras que normalemente las inhiben . Puede haber un aumento en
las Cel TK que liberan grandes cantidades de citocinas Th1 y Th2 97

Las células dendríticas captan los alergenos de la superficie de la vía aérea y migran a
los nódulos linfáticos regionales donde interactúan con las células reguladoras y
estimulan finalmente la producción de la células Th2 a partir de celulas T madres 98
Macrófagos están aumentados en la via aerea y pueden ser activados por los alergenos a
través de los receptores para IgE de baja afinidad , para liberar los mediadores
inflamatorios y las citocinas que amplifican la respuesta inflamatoria 99 .
.
Neutrofilos estan presentes en gran cantidad en la via aerea y el esputo de pacientes con
asma severa y en asmáticos que fuman, pero su papel fisiopatologico es incierto y su
aumento puede deberse a la terapia con glucocorticoides96

Figura 1-5: Células estructurales de la vía aérea relacionadas en la patogénesis del


asma
Las células epiteliales de la vía aérea detectan su ambiente mecánico y expresan
múltiples proteínas inflamatorias en el asma y liberan citocinas, quimocinas y

1-46
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

mediadores del lipidos. Los virus y los agentes contaminantes ambientales aire
interaccionan con las células epiteliales

Las células del músculo liso de la vía aérea expresan proteínas inflamatorias similares a
las células epiteliales 101
Las células endoteliales de la circulación bronquial desempeñan un papel en el
reclutamiento de las células inflamatorias de la circulación hacia la vía aérea.

Los fibroblastos y los miofibroblastos producen componentes del tejido conectivo como
colageno y proteinglicanos, que están implicados en el remodelamineto de la vía aérea.
.
Los nervios de la vía aérea también están relacionados. Los nervios colinérgicos se
pueden activar por disparadores reflejos en las vías aéreas y causar broncoconstricción y
la secreción del moco. Los nervios sensoriales se pueden sensibilizar por estímulos
inflamatorios, incluyendo neurotrofinas y causan los cambios reflejos y los síntomas tales
como la tos y opresion torácica, y pueden liberar neuropeptidos inflamatorios 102.

Mediadores Inflamatorios

Actualmente se reconocen mas de 100 mediadores quimicos de estr relacionado con asma
y regulan la compleja respuesta inflamatoria en la vía aérea99. (Figura 1-7).

Figura 1-7 Principales Mediadores Quimicos del Asma

Quimocinas son importantes en el reclutamiento de células inflamatorias en las vías


aéreas y se expresan principalmente en las celulas epiteliales de la via aérea 104. La
eotaxina es relativamente selectiva para los eosinofilos, mientras que las quimocinas
timo y las reguladas por activacion (TARC) y las quimocinas derivadas de los
macrófagos (MDC) reclutan las células Th2

Cistein-leucotrienos son broncoconstrictores potentes derivados principalmente de las


células cebadas y eosinofilos, su inhibición tiene cierta ventaja clínica en el asma101; son
el único mediador que su inhibición se ha asociado a una mejoria en la función
respiratoria y los síntomas del asma.106
Citoquinas Regulan la respuesta inflamatoria en asma y determinan su severidad102.
Las citoquinas más importantes incluyen la IL-1_ y TNF-_ , que amplifican la respuesta
inflamatoria y el GM-CSF que prolongan la supervivencia de los eosinófilos en la via
aérea. Las citocinas derivadas de Th2 incluyen IL-5 que es necesaria para la
diferenciación y supervivencia de los eosinófilos, IL-4 es importante para la
diferenciación de las células Th2 y la IL-13 necesaria para la formación de IgE

1-47
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La histamina es liberada por las células cebadas, contribuye a la broncoconstricción y


a la respuesta inflamatoria.

El óxido nítrico (NO) Es un potente vasodilatador se produce principalmente por la


acción de la óxido nitrico sintetasa en células epiteliales de la vía aérea 107.. El óxido
nítrico exhalado se está utilizando cada vez más como una medida de monitoreo de la
efectividad del tratamiento del asma debido a que su presencia se relaciona con la
inflamación en el asma104.
La prostaglandina D2 es un broncoconstrictor derivado predominante de las células
madres y están implicados en el reclutamiento de células Th2 en las vías aéreas

Cambios Estructurales en las Vías Aéreas

Además de la respuesta inflamatoria hay cambios estructurales característicos en via


aérea de pacientes asmáticos, descritas como remodelamiento de la vía aérea. (Figura 1-
7). Algunos de estos cambios se relacionan con la severidad de la enfermedad y puede
dar lugar a un estrechamiento irreversible en la via aérea, 109,110 .Estos cambios pueden
representar una reparación en respuesta a la inflamación crónica.

Figura 1-7: Cambios estructurales en la Via Aerea de los Asmáticos


La fibrosis subepitelial resulta del deposito de fibras de colágeno y proteinglicanos por
debajo de la membrana basal, se ve en todos los pacientes asmáticos incluyendo los
niños, aun antes del inicio de los síntomas de asma y puede ser modificada con el
tratamiento.
La fibrosis ocurre en otras capas de la pared de la vía aérea, con el depósito de colágeno
y de proteinglicanos.

El músculo liso de la vía aérea aumenta debido a la hipertrofia (aumento en el tamaño


de las células individuales) y la hiperplasia (división de célula) y contribuye al
engrosamiento progresivo de la pared de la vía aérea 110. Este proceso puede
relacionarse con la severidad de la enfermedad y es causada por los mediadores
inflamatorios, tales como los factores del crecimiento.
Los vasos sanguíneos en las paredes de la vía aérea aumentan bajo la influencia de los
factores del crecimiento tales como factor de creciemiento del endotelio vascular (VEGF)
y pueden contribuir al engrosamiento de la vía aérea,

1-48
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La hipersecreción del moco resulta del aumento en el número de las células goblet en el
epitelio de la vía aérea y del aumento en el tamaño de las glándulas submucosas

Fisiopatología

La disminución del calibre de la via aérea es el evento final común que conduce a los
síntomas y a los cambios fisiológicos en el asma. Varios factores contribuyen para su
desarrollo. (Figura 1-8).

Figura 1-8: Engrosamiento de las vías Aéreas en el asma

.
La contracción del músculo liso de la vía aérea como respuesta a los mediadores
múltiples y a los neurotransmisores broncoconstrictores es el mecanismo predominante
del estrechamiento de la vía aérea que se revierte con los broncodilatadores.
El edema de la vía aérea es debido al exudado microvascular en respuesta en a
medidadores inflamatorios. Esto puede ser particularmente importante durante las
exacerbaciones agudas.
El engrosamiento de las vías aéreas es debido a cambios estructurales descritos como
remodelamiento y pueden ser importantes en enfermedades más severas y no son del
todo reversibles con la terapia actual.

La hipersecreción de moco puede conducir a la obstrucción del lumen ("tapones de


moco ") y es producto del aumento en la secrecion de moco y de exudados inflamatorios.

Hiperreactividad de la Vía Aérea

La hiperreactividad de la vía aérea, es la alteración funcional característica del asma,


provoca un estrechamiento de la vía aérea en en respuesta a estímulos que serian
inofensivos en personas normales. En consecuencia, este estrechamiento de la vía aérea
provoca limitación variable al flujo del aire y síntomas intermitentes.

1-49
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La hiperreactividad se asocia a la inflamación y a la reparación de la via aérea y es


parcialmente reversible con terapia. Sus mecanismos aun no se han dilucidado
completamente.

Mecanismos especiales

Figura 1-10: Mecanismos de la hiperreactividad en la vía aérea

La contracción excesiva del músculo liso de la vía aérea puede resultar del aumento del
volumen y/o de la contractilidad de las células del músculo liso de la vía aérea. 112
Desacoplamiento de la contracción de la vía aérea como resultado de los cambios
inflamatorios en la pared de las vías aéreas pueden conducir al excesivo estrechamiento
de la vía aérea y a una pérdida del umbral máximo de la contracción encontradas en vías
aéreas normales cuando se inhalan sustancias broncoconstrictoras 113.

El engrosamiento de la pared de la vía aérea por edema y los cambios estructurales


amplifican el estrechamiento de la vía aérea debido a la contracción del músculo liso de
la vía aérea por razones geométricas 114

Los nervios sensoriales pueden ser sensibilizados por la inflamación y llevar a un


broncoconstricción exagerada en respuesta a los estímulos sensoriales

Exacerbaciones agudas: El agravamiento transitorio del asma puede ocurrir como


resultado de la exposición de los factores de riesgo tales como ejercicio y contaminantes
del aire115, e incluso ciertas condiciones climatológicas, ej: tormentas. Un agravamiento
prolongado es generalmente debido a las infecciones virales del tracto respiratorio
superior (particularmente riinovirus y virus respiratorio sincitial) 117 o a la exposición a
alergenos que aumentan la inflamación en las vías aéreas inferiores (inflamación aguda o
crónica) que pueden persistir por varios días o semanas.

1-50
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Asma nocturna: Los mecanismos que intervienen en el empeoramiento del asma en la


noche no se entienden totalmente pero pueden ser provocados por el ritmo circadiano de
hormonas circulantes tales como epinefrina, cortisol y melatonina y los mecanismos
neuronales tales como el tono colinergico. Hay un aumento en la inflamación de la vía
aérea en la noche, reflejando posiblemente una reducción en mecanismos anti -
inflamatorios endógenos 118.

Limitación irreversible del flujo de la vía aérea: Algunos pacientes con asma grave
desarrollan limitación progresiva al flujo de la vía aérea que no es completamente
reversible con la terapia disponible actualmente. Esto puede reflejar los cambios en la
estructura de la vía aérea en el asma crónica 119.

Dificultad para tratar el asma: Las razones por las que algunos pacientes desarrollan
asma que es difícil de tratar y relativamente insensible a los efectos del
glucocorticosteroides, no están bien entendidas. Se puede asociar a la falta de apego al
tratamiento y a factores conductuales o alteraciones psiquiatricas. Los factores genéticos
pueden contribuir en parte. Muchos de estos pacientes desarrollan asma de difícil control
desde el inicio de la enfermedad en lugar de progresar desde formas moderadas. En estos
pacientes la obstrucción de la via aérea llega al atrapamiento de aire e hiperinflación.
Aunque la patología parece similar a otras formas de asma, hay un aumento en los
neutrofilos, más participación de la vía aérea pequeña y más cambios estructurales100.

Tabaquismo y asma: Los pacientes asmáticos que fuman desarrollan asma que es más
difícil de controlar, tienen exacerbaciones y admisiones en los hospitales más frecuentes,
una perdida más rápida en la función pulmonar y un riesgo creciente de muerte 120. Estos
pacientes asmáticos tienen una inflamación con predominio de neutrofilos en la via
aérea y una pobre respuesta terapeútica a los glucocorticosteroides.

1-51
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

REFERENCIAS
1. Vincent SD, Toelle BG, Aroni RA, Jenkins CR, Reddel HK. Exasperations" of asthma:
a qualitative study of patient language about worsening asthma. Med J Aust
2006;184(9):451-4.
2. Masoli M, Fabian D, Holt S, Beasley R. The global burden of asthma: executive
summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004;59(5):469-78.
3. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma
(GINA). Available from http://wwwginasthmaorg 2004.
4. Yan DC, Ou LS, Tsai TL, Wu WF, Huang JL. Prevalence and severity of symptoms of
asthma, rhinitis, and eczema in 13- to 14-year-old children in Taipei, Taiwan. Ann
Allergy Asthma Immunol 2005;95(6):579-85.
5. Ko FW, Wang HY, Wong GW, Leung TF, Hui DS, Chan DP, et al. Wheezing in
Chinese schoolchildren: disease severity distribution and management practices, a
community-based study in Hong Kong and Guangzhou. Clin Exp Allergy
2005;35(11):1449-56.
6. Carvajal-Uruena I, Garcia-Marcos L, Busquets-Monge R, Morales Suarez-Varela M,
Garcia de Andoin N, Batlles-Garrido J, et al. [Geographic variation in the prevalence of
asthma symptoms in Spanish children and adolescents. International Study of Asthma
and Allergies in Childhood (ISAAC) Phase 3, Spain]. Arch Bronconeumol
2005;41(12):659-66.
7. Teeratakulpisarn J, Wiangnon S, Kosalaraksa P, Heng S. Surveying the prevalence of
asthma, allergic rhinitis and eczema in school-children in Khon Kaen, Northeastern
Thailand using the ISAAC questionnaire: phase III. Asian Pac J Allergy Immunol
2004;22(4):175-81.
8. Garcia-Marcos L, Quiros AB, Hernandez GG, Guillen-Grima F, Diaz CG, Urena IC, et
al. Stabilization of asthma prevalence among adolescents and increase among
schoolchildren (ISAAC phases I and III) in Spain. Allergy 2004;59(12):1301-7.
9. Mahapatra P. Social, economic and cultural aspects of asthma: an exploratory study in
Andra Pradesh, India. Hyderbad, India: Institute of Health Systems; 1993.
10. Lai CK, De Guia TS, Kim YY, Kuo SH, Mukhopadhyay A, Soriano JB, et al. Asthma
control in the Asia-Pacific region: the Asthma Insights and Reality in Asia-Pacific Study.
J Allergy Clin Immunol 2003;111(2):263-8.
11. Lenney W. The burden of pediatric asthma. Pediatr Pulmonol Suppl 1997;15:13-6.
12. Neffen H, Fritscher C, Schacht FC, Levy G, Chiarella P, Soriano JB, et al. Asthma
control in Latin America: the Asthma Insights and Reality in Latin America (AIRLA)
survey. Rev Panam Salud Publica 2005;17(3):191-7.
13. Weiss KB, Gergen PJ, Hodgson TA. An economic evaluation of asthma in the United
States. N Engl J Med 1992;326(13):862-6.
14. Weinstein MC, Stason WB. Foundations of cost-effectiveness analysis for health and
medical practices. N Engl J Med 1977;296(13):716-21.
15. Weiss KB, Sullivan SD. The economic costs of asthma: a review and conceptual
model. Pharmacoeconomics 1993;4(1):14-30.
16. Action asthma: the occurrence and cost of asthma. West Sussex, United Kingdom:
Cambridge Medical Publications; 1990.
17. Marion RJ, Creer TL, Reynolds RV. Direct and indirect costs associated with the
management of childhood asthma. Ann Allergy 1985;54(1):31-4.

1-52
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

18. Action against asthma. A strategic plan for the Department of Health and Human
Services. Washington, DC: Department of Health and Human Services; 2000.
19. Thompson S. On the social cost of asthma. Eur J Respir Dis Suppl 1984;136:185-91.
20. Karr RM, Davies RJ, Butcher BT, Lehrer SB, Wilson MR, Dharmarajan V, et al.
Occupational asthma. J Allergy Clin Immunol 1978;61(1):54-65.
21. Busse WW, Lemanske RF, Jr. Asthma. N Engl J Med 2001;344(5):350-62.
22. Ober C. Perspectives on the past decade of asthma genetics. J Allergy Clin Immunol
2005;116(2):274-8.
23. Holgate ST. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma. J Allergy
Clin Immunol 1999;104(6):1139-46.
24. Holloway JW, Beghe B, Holgate ST. The genetic basis of atopic asthma. Clin Exp
Allergy 1999;29(8):1023-32.
25. Wiesch DG, Meyers DA, Bleecker ER. Genetics of asthma. J Allergy Clin Immunol
1999;104(5):895-901.
26. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989;299(6710):1259-60.
27. Postma DS, Bleecker ER, Amelung PJ, Holroyd KJ, Xu J, Panhuysen CI, et al.
Genetic susceptibility to asthma--bronchial hyperresponsiveness coinherited with a major
gene for atopy. N Engl J Med 1995;333(14):894-900.
28. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, Boushey HA, Cherniack R, Craig TJ, et al. Use of
regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomised,
placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364(9444):1505-12.
29. Ito K, Chung KF, Adcock IM. Update on glucocorticoid action and resistance. J
Allergy Clin Immunol 2006;117(3):522-43.
30. In KH, Asano K, Beier D, Grobholz J, Finn PW, Silverman EK, et al. Naturally
occurring mutations in the human 5-lipoxygenase gene promoter that modify
transcription factor binding and reporter gene transcription. J Clin Invest
1997;99(5):1130-7.
31. Drazen JM, Weiss ST. Genetics: inherit the wheeze. Nature 2002;418(6896):383-4.
32. Lane SJ, Arm JP, Staynov DZ, Lee TH. Chemical mutational analysis of the human
glucocorticoid receptor cDNA in glucocorticoid-resistant bronchial asthma. Am J Respir
Cell Mol Biol 1994;11(1):42-8.
33. Tattersfield AE, Hall IP. Are beta2-adrenoceptor polymorphisms important in
asthma--an unravelling story. Lancet 2004;364(9444):1464-6.
34. Shore SA, Fredberg JJ. Obesity, smooth muscle, and airway hyperresponsiveness. J
Allergy Clin Immunol 2005;115(5):925-7.
35. Beuther DA, Weiss ST, Sutherland ER. Obesity and asthma. Am J Respir Crit Care
Med 2006;174(2):112-9.
36. Horwood LJ, Fergusson DM, Shannon FT. Social and familial factors in the
development of early childhood asthma. Pediatrics 1985;75(5):859-68.
37. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma
and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl
J Med 1995;332(3):133-8.
38. Wahn U, Lau S, Bergmann R, Kulig M, Forster J, Bergmann K, et al. Indoor allergen
exposure is a risk factor for sensitization during the first three years of life. J Allergy Clin
Immunol 1997;99(6 Pt 1):763-9.

1-53
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

39. Sporik R, Holgate ST, Platts-Mills TA, Cogswell JJ. Exposure to house-dust mite
allergen (Der p I) and the development of asthma in childhood. A prospective study. N
Engl J Med 1990;323(8):502-7.
40. Hogaboam CM, Carpenter KJ, Schuh JM, Buckland KF. Aspergillus and asthma--any
link? Med Mycol 2005;43 Suppl 1:S197-202.
41. Huss K, Adkinson NF, Jr., Eggleston PA, Dawson C, Van Natta ML, Hamilton RG.
House dust mite and cockroach exposure are strong risk factors for positive allergy skin
test responses in the Childhood Asthma Management Program. J Allergy Clin Immunol
2001;107(1):48-54.
42. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Wiecek EM, Taylor DR, Flannery EM, et al. A
longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood.
N Engl J Med 2003;349(15):1414-22.
43. Sporik R, Ingram JM, Price W, Sussman JH, Honsinger RW, Platts-Mills TA.
Association of asthma with serum IgE and skin test reactivity to allergens among children
living at high altitude. Tickling the dragon's breath. Am J Respir Crit Care Med
1995;151(5):1388-92.
44. Charpin D, Birnbaum J, Haddi E, Genard G, Lanteaume A, Toumi M, et al. Altitude
and allergy to house-dust mites. A paradigm of the influence of environmental exposure
on allergic sensitization. Am Rev Respir Dis 1991;143(5 Pt 1):983-6.
45. Rosenstreich DL, Eggleston P, Kattan M, Baker D, Slavin RG, Gergen P, et al. The
role of cockroach allergy and exposure to cockroach allergen in causing morbidity among
inner-city children with asthma. N Engl J Med 1997;336(19):1356-63.
46. Platts-Mills T, Vaughan J, Squillace S, Woodfolk J, Sporik R. Sensitisation, asthma,
and a modified Th2 response in children exposed to cat allergen: a population-based
cross-sectional study. Lancet 2001;357(9258):752-6.
47. Ownby DR, Johnson CC, Peterson EL. Exposure to dogs and cats in the first year of
life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA 2002;288(8):963-72.
48. Gern JE, Reardon CL, Hoffjan S, Nicolae D, Li Z, Roberg KA, et al. Effects of dog
ownership and genotype on immune development and atopy in infancy. J Allergy Clin
Immunol 2004;113(2):307-14.
49. Celedon JC, Litonjua AA, Ryan L, Platts-Mills T, Weiss ST, Gold DR. Exposure to
cat allergen, maternal history of asthma, and wheezing in first 5 years of life. Lancet
2002;360(9335):781-2.
50. Melen E, Wickman M, Nordvall SL, van Hage-Hamsten M, Lindfors A. Influence of
early and current environmental exposure factors on sensitization and outcome of asthma
in pre-school children. Allergy 2001;56(7):646-52.
51. Almqvist C, Egmar AC, van Hage-Hamsten M, Berglind N, Pershagen G, Nordvall
SL, et al. Heredity, pet ownership, and confounding control in a population-based birth
cohort. J Allergy Clin Immunol 2003;111(4):800-6.
52. Braun-Fahrlander C. Environmental exposure to endotoxin and other microbial
products and the decreased risk of childhood atopy: evaluating developments since April
2002. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2003;3(5):325-9.
53. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson F, Kjellman B. Respiratory syncytial virus
bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J
Respir Crit Care Med 2000;161(5):1501-7.

1-54
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

54. Gern JE, Busse WW. Relationship of viral infections to wheezing illnesses and
asthma. Nat Rev Immunol 2002;2(2):132-8.
55. Stein RT, Sherrill D, Morgan WJ, Holberg CJ, Halonen M, Taussig LM, et al.
Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years.
Lancet 1999;354(9178):541-5.
56. Shaheen SO, Aaby P, Hall AJ, Barker DJ, Heyes CB, Shiell AW, et al. Measles and
atopy in Guinea-Bissau. Lancet 1996;347(9018):1792-6.
57. Illi S, von Mutius E, Lau S, Bergmann R, Niggemann B, Sommerfeld C, et al. Early
childhood infectious diseases and the development of asthma up to school age: a birth
cohort study. BMJ 2001;322(7283):390-5.
58. Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, Holberg CJ, Martinez FD, Wright AL.
Siblings, day-care attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. N
Engl J Med 2000;343(8):538-43.
59. de Meer G, Janssen NA, Brunekreef B. Early childhood environment related to
microbial exposure and the occurrence of atopic disease at school age. Allergy
2005;60(5):619-25.
60. Zambrano JC, Carper HT, Rakes GP, Patrie J, Murphy DD, Platts-Mills TA, et al.
Experimental rhinovirus challenges in adults with mild asthma: response to infection in
relation to IgE. J Allergy Clin Immunol 2003;111(5):1008-16.
61. Malo JL, Lemiere C, Gautrin D, Labrecque M. Occupational asthma. Curr Opin Pulm
Med 2004;10(1):57-61.
62. Venables KM, Chan-Yeung M. Occupational asthma. Lancet 1997;349(9063):1465-
9.
63. Chan-Yeung M, Malo JL. Table of the major inducers of occupational asthma. In:
Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, eds. Asthma in the workplace. New
York: Marcel Dekker; 1999:p. 683-720.
64. Newman LS. Occupational asthma. Diagnosis, management, and prevention. Clin
Chest Med 1995;16(4):621-36.
65. Fabbri LM, Caramori G, Maestrelli P. Etiology of occupational asthma. In: Roth RA,
ed. Comprehensive toxicology: toxicology of the respiratory system. Cambridge:
Pergamon Press; 1997:p. 425-35.
66. Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI. Definition and classification of
asthma. In: Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, eds. Asthma in the
workplace. New York: Marcel Dekker; 1999:p. 1-4.
67. Chan-Yeung M, Malo JL. Aetiological agents in occupational asthma. Eur Respir J
1994;7(2):346-71.
68. Nicholson PJ, Cullinan P, Taylor AJ, Burge PS, Boyle C. Evidence based guidelines
for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup
Environ Med 2005;62(5):290-9.
69. Blanc PD, Toren K. How much adult asthma can be attributed to occupational
factors? Am J Med 1999;107(6):580-7.
70. Sastre J, Vandenplas O, Park HS. Pathogenesis of occupational asthma. Eur Respir J
2003;22(2):364-73.
71. Maestrelli P, Fabbri LM, Malo JL. Occupational allergy. In: Holgate ST, Church MK,
Lichtenstein LM, eds. Allergy, 2nd edition. 2nd Edition ed. London: Mosby International;
1999:pages??

1-55
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

72. Frew A, Chang JH, Chan H, Quirce S, Noertjojo K, Keown P, et al. T-lymphocyte
responses to plicatic acid-human serum albumin conjugate in occupational asthma caused
by western red cedar. J Allergy Clin Immunol 1998;101(6 Pt 1):841-7.
73. Bernstein IL, ed. Asthma in the workplace. New York: Marcel Dekker; 1993.
74. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC.
Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma.
Thorax 2002;57(3):226-30.
75. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Thomson L, Borland W, Thomson NC.
Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic
asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(11):1308-11.
76. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al.
Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-44.
77. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 6. Parental smoking and
childhood asthma: longitudinal and case-control studies. Thorax 1998;53(3):204-12.
78. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking .5. Parental smoking and
allergic sensitisation in children. Thorax 1998;53(2):117-23.
79. Kulig M, Luck W, Lau S, Niggemann B, Bergmann R, Klettke U, et al. Effect of pre-
and postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant
allergens during the first 3 years of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany.
Allergy 1999;54(3):220-8.
80. Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME. Impaired airway function and
wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to
asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(2):403-10.
81. Nafstad P, Kongerud J, Botten G, Hagen JA, Jaakkola JJ. The role of passive
smoking in the development of bronchial obstruction during the first 2 years of life.
Epidemiology 1997;8(3):293-7.
82. Environmental tobacco smoke: a hazard to children. American Academy of Pediatrics
Committee on Environmental Health. Pediatrics 1997;99(4):639-42.
83. American Thoracic Society. What constitutes an adverse health effect of air
pollution? Official statement of the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care
Med 2000;161(2 Pt 1):665-73.
84. Gauderman WJ, Avol E, Gilliland F, Vora H, Thomas D, Berhane K, et al. The effect
of air pollution on lung development from 10 to 18 years of age. N Engl J Med
2004;351(11):1057-67.
85. Anto JM, Soriano JB, Sunyer J, Rodrigo MJ, Morell F, Roca J, et al. Long term
outcome of soybean epidemic asthma after an allergen reduction intervention. Thorax
1999;54(8):670-4.
86. Chen LL, Tager IB, Peden DB, Christian DL, Ferrando RE, Welch BS, et al. Effect of
ozone exposure on airway responses to inhaled allergen in asthmatic subjects. Chest
2004;125(6):2328-35.
87. Marks GB, Colquhoun JR, Girgis ST, Koski MH, Treloar AB, Hansen P, et al.
Thunderstorm outflows preceding epidemics of asthma during spring and summer.
Thorax 2001;56(6):468-71.
88. Friedman NJ, Zeiger RS. The role of breast-feeding in the development of allergies
and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115(6):1238-48.

1-56
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

89. Devereux G, Seaton A. Diet as a risk factor for atopy and asthma. J Allergy Clin
Immunol 2005;115(6):1109-17.
90. Tattersfield AE, Knox AJ, Britton JR, Hall IP. Asthma. Lancet 2002;360(9342):1313-
22.
91. Cohn L, Elias JA, Chupp GL. Asthma: mechanisms of disease persistence and
progression. Annu Rev Immunol 2004;22:789-815.
92. Bousquet J, Jeffery PK, Busse WW, Johnson M, Vignola AM. Asthma. From
bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am J Respir Crit Care
Med 2000;161(5):1720-45.
93. Galli SJ, Kalesnikoff J, Grimbaldeston MA, Piliponsky AM, Williams CM, Tsai M.
Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent advances. Annu Rev
Immunol 2005;23:749-86.
94. Robinson DS. The role of the mast cell in asthma: induction of airway
hyperresponsiveness by interaction with smooth muscle? J Allergy Clin Immunol
2004;114(1):58-65.
95. Kay AB, Phipps S, Robinson DS. A role for eosinophils in airway remodelling in
asthma. Trends Immunol 2004;25(9):477-82.
96. Larche M, Robinson DS, Kay AB. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of
asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;111(3):450-63.
97. Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, Berry GJ, Wahlstrom J, Kronenberg M, et al. CD4+
invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med
2006;354(11):1117-29.
98. Kuipers H, Lambrecht BN. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory
T cells in asthma. Curr Opin Immunol 2004;16(6):702-8.
99. Peters-Golden M. The alveolar macrophage: the forgotten cell in asthma. Am J Respir
Cell Mol Biol 2004;31(1):3-7.
100. Wenzel S. Mechanisms of severe asthma. Clin Exp Allergy 2003;33(12):1622-8.
101. Chung KF. Airway smooth muscle cells: contributing to and regulating airway
mucosal inflammation? Eur Respir J 2000;15(5):961-8.
102. Groneberg DA, Quarcoo D, Frossard N, Fischer A. Neurogenic mechanisms in
bronchial inflammatory diseases. Allergy 2004;59(11):1139-52.
103. Barnes PJ, Chung KF, Page CP. Inflammatory mediators of asthma: an update.
Pharmacol Rev 1998;50(4):515-96.
104. Miller AL, Lukacs NW. Chemokine receptors: understanding their role in asthmatic
disease. Immunol Allergy Clin North Am 2004;24(4):667-83.
105. Leff AR. Regulation of leukotrienes in the management of asthma: biology and
clinical therapy. Annu Rev Med 2001;52:1-14.
106. Barnes PJ. Cytokine modulators as novel therapies for asthma. Annu Rev Pharmacol
Toxicol 2002;42:81-98.
107. Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, Folkerts G. Nitric oxide in health and disease of
the respiratory system. Physiol Rev 2004;84(3):731-65.
108. Smith AD, Taylor DR. Is exhaled nitric oxide measurement a useful clinical test in
asthma? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005;5(1):49-56.
109. James A. Airway remodeling in asthma. Curr Opin Pulm Med 2005;11(1):1-6.
110. Vignola AM, Mirabella F, Costanzo G, Di Giorgi R, Gjomarkaj M, Bellia V, et al.
Airway remodeling in asthma. Chest 2003;123(3 Suppl):417S-22S.

1-57
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

111. Hirst SJ, Martin JG, Bonacci JV, Chan V, Fixman ED, Hamid QA, et al.
Proliferative aspects of airway smooth muscle. J Allergy Clin Immunol 2004;114(2
Suppl):S2-17.
112. Black JL. Asthma--more muscle cells or more muscular cells? Am J Respir Crit
Care Med 2004;169(9):980-1.
113. McParland BE, Macklem PT, Pare PD. Airway wall remodeling: friend or foe? J
Appl Physiol 2003;95(1):426-34.
114. Wang L, McParland BE, Pare PD. The functional consequences of structural
changes in the airways: implications for airway hyperresponsiveness in asthma. Chest
2003;123(3 Suppl):356S-62S.
115. Tillie-Leblond I, Gosset P, Tonnel AB. Inflammatory events in severe acute asthma.
Allergy 2005;60(1):23-9.
116. Newson R, Strachan D, Archibald E, Emberlin J, Hardaker P, Collier C. Acute
asthma epidemics, weather and pollen in England, 1987-1994. Eur Respir J
1998;11(3):694-701.
117. Tan WC. Viruses in asthma exacerbations. Curr Opin Pulm Med 2005;11(1):21-6.
118. Calhoun WJ. Nocturnal asthma. Chest 2003;123(3 Suppl):399S-405S.
119. Bumbacea D, Campbell D, Nguyen L, Carr D, Barnes PJ, Robinson D, et al.
Parameters associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. Eur
Respir J 2004;24(1):122-8.
120. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur
Respir J 2004;24(5):822-33.

1-58
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-59
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Capítulo 2 Diagnóstico y Clasificación

Puntos Claves

• El diagnóstico clínico del asma se basa usualmente en la presencia de


síntomas característicos tales como disnea episódica, la sibilancias, tos y
congestionamiento de pecho.

• Las pruebas de función pulmonar (espirometría o pico espiratorio


máximo) proporcionan una idea de la severidad de la limitación al flujo de
aire, de su reversibilidad, de su variabilidad, y proporcionan la
confirmación del diagnóstico del asma

• Las investigación del estado alérgico (las pruebas de alergia) pueden


ayudar en la identificación de los factores de riesgo que causan los
síntomas de asma en pacientes de manera individual

• Medidas adicionales (pruebas adicionales) se pueden requerir para la


diagnóstico del asma en niños de 5 años o menores, en los ancianos, y en
el asma ocupacional.

• Tradicionalmente, el asma ha sido clasificada por la severidad. Sin


embargo, la severidad del asma puede cambiar en un cierto plazo, y
depende no solamente de la severidad de la enfermedad subyacente sino
también de su sensibilidad al tratamiento.

• Para ayudar en el manejo clínico del asma, se recomienda la clasificación


por su nivel de control

• El control clínico del asma se define como:


- Ninguna (2 o menos/semana) de los síntomas durante el día
- No limitación en las actividades diarias incluyendo ejercicio
- No síntomas nocturnos o despertares a causa del asma
- Ningún (2 o menos veces por semana) necesidad de tratamiento de rescate
- Función pulmonar normal, o cerca de lo normal
- No exacerbaciones

1-60
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

INTRODUCCION

Un diagnóstico correcto de asma es esencial, para dar una terapia adecuada. Loa síntomas
del asma pueden ser intermitentes, y su interpretación por ende, subestimada, tanto por
los médicos, como por pacientes. Debido a su inespecificidad pueden conducir a un
diagnóstico equivocado (por ej: bronquitis silbante o sibilante, EPOC, o la disnea del
adulto mayor), esto es particularmente cierto en niños, en los que el diagnóstico puede
incluir varias formas de bronquitis o croup, lo que conduce a una terapia errónea.

DIAGNOSTICO CLINICO

Historia Médica

Síntomas

El diagnóstico clínico del asma es aclarado a menudo por síntomas tales como disnea
episódica, sibilancias, tos y tirantez de pecho. La variabilidad estacional de los síntomas
y los antecedentes familiares positivos del asma y de una enfermedad atópica son
también guías de diagnóstico provechosas.
El asma se asocia con síntomas que pueden ocurrir en forma intermitente, con el paciente
asintomático entre las temporadas o pueden incluir empeoramiento estacionario en el
paciente con antecedente de asma persistente.
Las características de los síntomas que sugieren fuertemente un diagnóstico de asma son
su variabilidad; su precipitación por los irritantes no específicos, tales como humo de
cigarrillo, los humos o los olores fuertes, o por ejercicio; su probabilidad de empeorar en
la noche; y de su respuesta a la terapia antiasmática apropiada (). Las preguntas útiles a
considerar cuando se establece un diagnóstico de asma se describen en el cuadro 2-1.

1-61
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Cuadro 2-1. Preguntas a Considerar en el Diagnóstico del Asma

¿Ha tenido el paciente un ataque o ataques recurrentes de sibilancias?


¿Ha tenido el paciente problemas de tos en la noche?
¿Ha tenido el paciente sibilancias o tos después de hacer ejercicio?
¿Ha tenido el paciente sibilancias, tirantez del pecho, o tos después de la
exposición a los alergenos o a los agentes contaminantes aerotransportados?
¿Los resfríos de los pacientes se”van al pecho” o toman más de 10 días en
aliviarse?
¿Mejoran los síntomas con el tratamiento anti-asmático apropiado?

En algunos individuos sensibilizados, el asma se puede exacerbar por cambios


estacionales con aeroalergenos específicos 1. Los ejemplos incluyen el abedul, hierba, la
alternaria, los pólenes de malezas.

Tos como Variante del Asma

Los pacientes con tos como variante de asma, tienen tos como su principal manifestación.
Es particularmente frecuente en niños, y a menudo empeora durante la noche. Las
evaluaciones en el día pueden ser normales. En estos pacientes la documentación de la
variabilidad de la función pulmonar o de hiperreactividad de la vía aérea y posiblemente
la presencia de eosinófilos en esputo, son particularmente importantes. La tos como
variante del asma, debe ser diferenciada de la llamada bronquitis eosinofílica en la cual
los pacientes tienen tos, eosinófilos en esputo, pero valores normales de función
pulmonar cuando son evaluados a través de espirometría o por hiperreactividad de la vía
aérea)
Otros diagnósticos a considerar es la tos inducida por los inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina (ACE), reflujo gastroesofagico, el goteo postnasal, la
sinusitis crónica, y la disfunción de las cuerdas vocales.

1-62
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Bronconstriccion inducida por ejercicio


La broncoconstricción inducida por ejercicio, típicamente se desarrolla 5 a 10 minutos
después de finalizado el ejercicio, raramente ocurre durante el mismo.
Los pacientes experimentan los síntomas típicos del asma, o a veces una tos molesta, que
se resuelve espontáneamente en el plazo de 30-45 minutos. Algunas formas de ejercicio,
tales como correr, son disparadores más potentes6.
El ejercicio induciendo broncoconstricción( la broncoconstricción inducida por ejercicio)
puede ocurrir en cualquier condición climática, pero es más común cuando el paciente
está respirando aire seco y frío y menos común en climas calientes, húmedos7.
La rápida mejora de los síntomas del post ejercicio después de inhalar _2-agonistas, o su
prevención por el previo tratamiento con inhalador _2-agonistas antes del ejercicio, apoya
el diagnóstico del asma.
Algunos niños con asma presentan síntomas luego del ejercicio; en este grupo, o cuando
hay duda sobre el diagnóstico, la prueba del ejercicio es provechosa. Un protocolo de 8
minutos de correr se realiza fácilmente en la practica clínica y puede establecer una
diagnóstico firme del asma8.

Exámen Físico

Debido a que los síntomas del asma son variables, el exámen físico del sistema
respiratorio puede ser normal. Generalmente lo más anormal encontrado en el exámen
físico son las sibilancias en la auscultación, un hallazgo que confirma la limitación del
flujo de aire.
Sin embargo, en algunas personas con asma, la auscultación puede ser normal o las
sibilancias se detectan solamente cuando le solicitan exhalar fuertemente, incluso en
presencia de una limitación significativa al flujo de aire.
De vez en cuando, en exacerbaciones severas del asma, las sibilancias pueden estar
ausentes debido a una seria reducción en el flujo de aire y a la ventilación.
Sin embargo, los pacientes en este estado usualmente tienen otros signos físicos que
reflejan la exacerbación y su severidad, tal como cianosis, somnolencia, dificultad del
habla, taquicardia, tórax hiperinsuflado, el uso de músculos accesorios y la retracción
intercostal.

1-63
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Otros signos clínicos son solamente probables que estén presentes si se examinan a los
pacientes durante períodos sintomáticos.
Las características de la hiperinflación se dan en los pacientes que respiran con un
volumen pulmonar más altos para aumentar la contracción exterior de las vías aéreas,
para mantener el patrón de vías aéreas más pequeñas (normalmente son estrechas por una
combinación de la contracción del músculo liso, edema, y de la hipersecreción de moco.
La combinación de la hiperinflación y de la limitación al flujo de aire en una
exacerbación del asma aumenta marcadamente el trabajo de la respiración.

Examen para un Diagnóstico y Monitoreo.

Medición de la Función Pulmonar

El diagnóstico del asma se basa generalmente en la presencia de síntomas característicos.


Sin embargo, las medidas de la función pulmonar, y particularmente la reversibilidad de
las anormalidades de la función pulmonar, aumentan la certeza en el diagnostico. Esto
es porque los pacientes con asma tienen con frecuencia un pobre reconocimiento de sus
síntomas y una pobre percepción de la severidad de los síntomas, especialmente si tienen
asma desde hace muchos años. 9,10. El reconocimiento de síntomas tales como disnea y
sibilancias por parte de los médicos puede también ser inexacto.

Las pruebas de función pulmonar proporcionan un reconocimiento de la gravedad de la


limitación al flujo del aire, de su reversibilidad, y de su variabilidad, y proporcionan la
confirmación del diagnóstico del asma.
Aunque las medidas de la función pulmonar no se correlacionan fuertemente con los
síntomas u otras medidas de control de la enfermedad tanto en adultos10 11 como en
niños11 12, estas medidas proporcionan información complementaria sobre diversos
aspectos del control del asma.

1-64
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Diversos métodos están disponibles para determinar la limitación al flujo de aire, pero
dos métodos han encontrado una extensa aceptación para su uso en pacientes mayores de
5 años de edad.

Éstas son espirometría, particularmente la medición del volumen espiratorio forzado en 1


segundo (FEV1) y de la capacidad vital forzada (FVC) , al igual que el pico flujo durante
la espiración.

Los valores predichos de FEV1, FVC y PEF se basan en la edad , genero, y talla, han sido
obtenidos de estudios poblacionales, y son continuamente revisados, siendo de gran
ayuda para determinar si un valor es valido o no, excepto el PEF, cuyos valores predichos
tienen un rango muy amplio

Los términos de variabilidad y reversibilidad se refieren a cambios en los síntomas


acompañados de cambios en la limitación del flujo de aire que ocurre espontáneamente o
en respuesta al tratamiento. El término reversibilidad es generalmente aplicado a las
mejoras en FEV1 (o PEF), medido en los minutos después de la inhalación de un
broncodilatador de rápida acción por ejemplo después de 200-400 microgramos de
salbutamol (albuterol), o una mejora sostenida días o semanas después de la introducción
de un tratamiento controlador efectivo como los glucocorticosteroides inhalados 13.

El término variabilidad se refiere a la mejora o deterioro en los síntomas y la función


pulmonar, la cual ocurre a través del tiempo. La variabilidad puede experimentarse
durante el curso de un día (la cual se llama variabilidad diurna), día a día, de un mes a
otro o anualmente con cambios de temporada. Obtener el historial de la variabilidad es un
componente esencial del diagnóstico del asma.
Además, la variabilidad forma parte de la evaluación del control del asma.

Espirometría es el método recomendado para medir la limitación al flujo de aire y


reversibilidad para establecer el diagnóstico del asma. Las medidas del FEV1 y FVC se

1-65
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

realizan durante una maniobra espiratoria usando un espirómetro. Las recomendaciones


para la estandarización de la espirometría han sido publicadas13, 15.
El grado de reversibilidad en el FEV1 que indica el diagnóstico de asma y que ha sido
aceptado es ≥12 % (o≥ 200ml) a partir del valor pre-brocodilatador. 13
A pesar de esto la mayoría de los pacientes asmáticos no muestran reversibilidad en cada
determinación, particularmente aquellos con tratamiento y entonces el examen muestra
una disminuida sensibilidad.
Repetir el examen en diferentes visitas es recomendado.
La espirometría es reproducible pero es esfuerzo dependiente.
Por ello, se recomienda dar instrucciones apropiadas a los pacientes sobre como realizar
la prueba.
Debido a que se han demostrado diferencias en los valores según la etnia, se deben
establecer ecuaciones predictivas apropiadas de FEV1 y FVC según el paciente. Los
rangos normales son más amplios y los valores predictivos son menos confiables en gente
joven (menores a 20 años) y los ancianos (mayores a 70 años). Debido a que muchas
enfermedades pulmonares pueden resultar en un reducido FEV1, una evaluación de la
limitación del flujo de aire es el radio de FEV1 a FVC. El radio de FEV1/FVC
normalmente es mayor que 0.75 a 0.80 y en niños posiblemente mayores a 0.90.
Cualquier valor menor a este sugiere alguna limitación del flujo de aire.

Las medidas de Pico Flujo Espiratorio se realizan utilizando un medidor de pico flujo y
pueden ser una importante ayuda tanto en el diagnóstico como en el monitoreo del asma.
Los medidores modernos de PEF son relativamente baratos, portátiles, de plástico e
ideales para pacientes que desean utilizarlo en la casa día a día con el objetivo de medir la
obstrucción del flujo de aire. Sin embargo, las medidas de PEF no son necesariamente
equivalentes con otras mediciones de la función pulmonar tales como FEV1 tanto en
adultos 16 o niños16 17. El PEF puede desestimar el grado de obstrucción del flujo de
aire, particularmente cuando el grado de limitación al flujo de aire y el atrapamiento
aéreo empeora.
Además, los valores de PEF obtenidos con diferentes medidores de PEF pueden variar.
Por estas razones, las mediciones de PEF son idealmente comparadas con las mejores

1-66
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

mediciones17 anteriores del paciente utilizando el mismo medidor de pico de flujo del
paciente.

Instrucciones cuidadosas se requieren para medir confiablemente el PEF debido a que las
mediciones de PEF son dependientes del esfuerzo. Más comúnmente, el PEF es medido a
primera hora en la mañana antes de tomar el tratamiento, cuando los valores normalmente
están cerca de sus más bajos, y antes de acostarse por la noche cuando los valores son
normalmente más altos. Un método para describir la variabilidad del PEF diurno es como
la amplitud (la diferencia entre el máximo y el mínimo valor del día), expresada como el
porcentaje del valor diario de PEF, y promediado de 1 a 2 semanas. Otro método para
describir la variabilidad del PEF es el mínimo valor de la mañana con el PEF pre-
broncodilatador por una semana, expresado en porcentaje del mejor (Min%Max)18 19.
(Fig 2-2) Este último método ha sido sugerido como el mejor indicador de PEF para
mostrar la habilidad en la práctica diaria dado a que solo requiere una lectura diaria, se
correlaciona mejor que cualquier otro índice con hiperreactividad de la vía área, y su
cálculo es sencillo.

1-67
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Figura 2-2. Gráfico PEF de un hombre de 27 años con asma poco controlada,
antes y después de iniciar el tratamiento de inhalación de glucocorticosteroides.
Con tratamiento, los niveles de PEF se incrementan y la variabilidad de PEF
disminuye. Como se aprecia en Min%Max (período de 2 semanas, PEF más bajo
en la mañana PEF/más alto PEF %)

Inhaled glucocorticosteroids commenced

800

700

600
PEF L/min

500 620/720
= 86%
400
500/710
300 = 70%

200
310/700
= 44%
100

0
-2 0 2 4 6 8
Weeks of inhaled glucocorticosteroid treatment

El monitoreo de PEF es valioso en un subgrupo de pacientes asmáticos y puede ayudar a:


• Para confirmar el diagnóstico del asma. A pesar de que la espirometría es el
método preferido para documentar la limitación de flujo de aire, una mejora de 60
L/min (o 20% o mas de PEF pre-broncodilatador) después de la inhalación de un
broncodillatador19 20, o una variación en el PEF de más de 20% (a pesar de que
de dos lecturas diarias, de más del 10 % 20 21) sugiere un diagnóstico de asma.
• Para mejorar el control del asma, particularmente en pacientes con poca
percepción de síntomas9. Los planes de manejo del asma que incluyen un auto-
monitoreo de síntomas o PEF para tratamiento de exacerbaciones han mostrado
que mejoran los resultados21 22. Es más fácil observar una respuesta a la terapia
desde un gráfico PEF que de un PEF diario.23
• Para identificar las causas ambientales de los síntomas del asma incluida el asma
ocupacional. Esto envuelve el monitoreo PEF diario del paciente con varias veces

1-68
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

al día en períodos de exposición a factores de riesgo en el hogar, lugar de trabajo


o durante ciertas actividades (ejercicio o factores ambientales) que pueden causar
sintomas durante períodos de no exposición.

Mediciones de la hiperreactividad Bronquial

Para pacientes con síntomas consistentes de asma, pero con función pulmonar normal, las
mediciones de la respuesta de las vías respiratorias a la metacolina, histamina,
provocación con ejercicio o manitol pueden ayudar a establecer un diagnóstico del
asma24. Mediciones de hiperreactividad de las vías respiratorias reflejan el grado de
sensibilidad de las vías respiratorias a los diferentes factores que puedan causar asma y
las pruebas son usualmente expresadas como concentración provocativa (o dosis) del
agonista causando una caída en (generalmente en 20%) en FEV1 (Figura 2-3).
Estas pruebas son sensitivas para el diagnóstico del asma, pero tienen una especificidad
limitada 25. Esto significa que una prueba negativa puede ser útil para excluir un
diagnóstico de asma persistente que no utiliza glucocorticoides inhalados, pero una
prueba positiva no siempre asegura que el paciente tenga asma26. Esto se da porque la
hiperreactividad de la vía aérea ha sido descrita en pacientes con rinitis alérgica27 y en
aquellos con limitaciones de flujo de aire causado por condiciones diferentes al asma,
tales como la fibrosis quística28, bronquiectasias, y la enfermedad pulmonar
obstructiva ( COPD) 29.

Figure 2-3. Airway responsiveness (AHR) to inhaled methacholine or histamine


in a normal subject, and in asthmatics with mild, moderate or severe airway
hyperresponsiveness. Asthmatics have an increased sensitivity and an increased
maximal bronchoconstrictor response to the agonist. The response to the agonist
is usually expressed as the provocative concentration causing a 20% decline in
FEV1 (PC20)

1-69
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Histamine (mg/ml)
Methacholine (mg/ml)
0.03 0.3 2 16 64
0
1

% Fall in FEV
20
PC20 Normal
40
Mild
AHR
60
Moderate
Severe AHR
AHR

Marcadores no invasivos de inflamación de vías aéreas

La inflamación de las vías aéreas asociadas al asma puede ser valorada examinando la
producción de eosinófilos en esputo, inducido por solución salina hipertónica nebulizada
o en forma espontánea. Agregado a esto, la medición de los niveles de óxido nítrico
exhalado (FeNO)30 y monóxido de carbono (FeCO)32 se han sugerido como marcadores
no invasivos de las vías aéreas en el asma. Los niveles de FeNO son elevados en personas
con asma (quienes no inhalan glucocorticosteroides) comparados con las personas sin
asma, aunque estos hallazgos no sean específicos del asma. Ni la eosinofilia en esputo ni
el FeNO han sido evaluados prospectivamente como una ayuda en el diagnóstico del
asma, pero sus mediciones pueden ayudar a determinar un tratamiento óptimo32, 34.

Mediciones de un Estado Alérgico

Debido a la fuerte asociacion entre el asma y la rinitis alergica, la presencia de alergias


incrementan la probabilidad de un diagnóstico de asma en pacientes con síntomas
respiratorios. Más aún, la presencia de alergias en pacientes con asma (identificados por
pruebas cutáneas o mediciones de IgE sérica) pueden ayudar a determinar factores de
riesgo o disparadores de manera que causan síntomas de asma en pacientes individuales.
La provocación deliberada de las vías respiratorias con un posible alergeno o agente
sensibilizador pueden ayudar en el asma ocupacional, pero no es rutinariamente

1-70
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

recomendado, dado a que es raramente útil en establecer un diagnóstico, se requiere de


cierta experiencia y puede resultar en un cuadro de broncoespasmo difícil.

Las pruebas de piel con alergenos representan la herramienta principal para determinar el
estado alérgico. Éstas son simples y rápidas de realizar, y además de un costo bajo y alta
sensibilidad. Sin embargo, cuando se realizan de forma no adecuada, las pruebas de piel
pueden orientar a falsos positivos o resultados negativos. Las mediciones de IgE
específico en suero no sobrepasan las pruebas de piel y son más costosos. La principal
limitación de los métodos para evaluar el estado alérgico, radica en que una prueba
positiva no necesariamente significa que la enfermedad es alérgica en naturaleza o que
esté causando el asma, así como algunos individuos tienen anticuerpos IgE específicos
sin ningún síntoma y no pueden ser causalmente involucrados. La exposición relevante y
su relación a los síntomas deben de ser confirmados por el historial del paciente. La
medición del total de IgE en suero no tiene valor como prueba de diagnóstico para la
atopia.

Retos diagnósticos y diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial en pacientes con sospecha de asma difiere en los diferentes


grupos: lactantes, niños, adultos, jóvenes y ancianos.

Niños de 5 años de edad y menores

El diagnóstico del asma en la niñez temprana es un reto y debe basarse en un amplio


sustento clínico y en la clínica y hallazgos físicos. Dado que el término de asma para
niños “sibilantes” tiene importantes consecuencias clínicas, debe distinguirse de otras
causas de sibilancias persistentes y recurrentes.

1-71
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las sibilancias episódicas y la tos también son comunes en niños que no tienen asma
particularmente en aquellos menores a 3 años36. Tres categorías de sibilancias se han
descrito en niños de 5 años y menores:

• Sibilantes tempranos transitorios generalmente sin síntomas luego de los tres


primeros años. Frecuentemente se asocian con prematuridad y fumado en los
padres.
• Sibilantes persistentes de inicio temprano (antes de 3 años). Estos niños
típicamente presentan episodios de sibilancias asociados con infecciones
respiratorias virales. Los síntomas normalmente persisten en la edad escolar y se
mantienen presente a los 12 años en una grande proporción de niños.
La causa de los episodios es usualmente una infección por virus respiratorio
sincitial en niños menores de 2 años, cuando otros virus son más prevalentes en
niños pre-escolares mayores.
• Sibilancias de inicio tardío/asma tardía. Estos niños tienen asma que persiste
desde la niñez hasta la vida adulta38, 39. Estos niños típicamente poseen
antecedentes atópicos a menudo asociado con eczema y la patología de la vía
aérea es característica del asma.
Los siguientes tipos de síntomas son altamente sugestivos del diagnóstico de asma:
episodios frecuentes de sibilancias (más de una vez al mes) la actividad induciendo tos o
sibilancias, tos nocturna en períodos que no haya evidencia de una infección viral,
ausencia de variaciones estacionarias de sibilancias y síntomas que persistan luego de 3
años.
Un simple índice clínico basado en la presencia de sibilancias antes de la edad de 3 años
y la presencia de un factor de riesgo mayor (historia familiar o paterna de asma o eczema)
o de 2 o 3 factores de riesgo menores (eosinofilia, sibilancias sin resfríos y rinitis
alérgica) han mostrado predecir la presencia de asma posteriormente en la niñez. 38
Sin embargo el tratamiento de los niños a riesgo con glucocorticosteroides inhalados no
ha mostrado afectar el desarrollo de asma40.

1-72
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Otras causas de sibilancias recurrentes deben ser consideradas y excluidas. Estas


incluyen:

• Rinosinusitis Crónica
• Reflujo Gastroesofágico
• Infecciones recurrentes del tracto respiratorio
• Fibrosis Quística
• Displasia Broncopulmonar
• Tuberculosis
• Malformaciones Congénitas causando estrechez en las vías aéreas intratorácicas
• Aspiración de Cuerpo extraño
• Síndrome de disquinesia ciliar primaria

Niños Mayores y Adultos


Una historia clínica y un exámen físico cuidadoso, juntos con la demostración de
reversibilidad y obstrucción variable al flujo aéreo (preferiblemente por
espirometría), puede en la mayoría de los casos confirmar el diagnóstico. Las
siguientes categorías o diagnósticos alternativos necesitan ser considerados:
• Síntomas de hiperventilación y ataques de pánico.
• Obstrucción de la vía aérea superior e inhalaciones de cuerpos extraños. 43
• Disfunción de cuerdas vocales. 44
• Otras formas de enfermedad pulmonar obstructiva, particularmente EPOC
• Formas no obstructivas de enfermedad pulmonar (Ej enfermedad pulmonar
parenquimatosa difusas.
• Otras causas no respiratorias de síntomas ( Ej falla ventricular izquierda)

Debido a que el asma es una enfermedad frecuente, puede encontrarse asociada con
cualquier de las anteriores diagnósticos que complican y dificultan el valorar la
seriedad y control

1-73
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Asma en los Ancianos

El asma no diagnosticada es una causa frecuente de síntomas respiratorios tratables en los


ancianos y la presencia frecuente de enfermedades mórbidas complican el diagnóstico.
Las sibilancias, sensación de falta del aire y tos causada por fallas ventriculares son
algunas veces denominadas por error como asma39. El uso del término “asma cardiaca” es
confuso y no recomendable. La presencia del aumento de los síntomas con ejercicios y en
la noche puede agregar al diagnóstico algo de confusión debido a que estos síntomas son
consistentes con el asma o alguna falla ventricular. Un estudio cuidadoso del historial y el
examen físico combinado con un ECG y Rayos-X del tórax normalmente ayudan a
determinar mejor el cuadro. En los ancianos, distinguir el asma del EPOC (COPD) es
particularmente difícil, y puede requerir un tratamiento de prueba.

El tratamiento del asma y la evaluación del adecuado control en el anciano es complicado


por varios factores: poca percepción de los síntomas, aceptación de la disnea como
“normal” para la edad y una reducida expectativa de movilidad y actividad. Estos factores
también influyen en el tratamiento y lograr el control del asma en el adulto mayor.

Asma Ocupacional

El asma adquirida en el lugar de trabajo es un diagnóstico que con frecuencia no se


diagnostica. Debido a su inicio insidioso, el asma ocupacional se diagnostica a menudo
como bronquitis crónica o COPD (EPOC) y por lo tanto no es tratada del todo o es
tratada inadecuadamente.

1-74
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La detección del asma de origen ocupacional requiere una investigación sistemática sobre
la ocupación y exposiciones. El diagnóstico requiere una historia definida de la
exposición ocupacional a los agentes sensibilizantes; ausencia de los síntomas de asma
antes de iniciar con su trabajo o un documentado empeoramiento de síntomas al volver al
trabajo)40.

La relación entre los síntomas y el lugar de trabajo (mejoría de los síntomas cuando está
ausente del trabajo y empeoramiento de los síntomas al retornar) pueden ser de ayuda
para establecer una asociación entre el agente sensibilizante sospechado y el asma. 45
Puesto que el manejo del asma ocupacional requiere con frecuencia que el paciente
cambie su trabajo, el diagnóstico lleva implicaciones socioeconómicas considerables y es
importante confirmar el diagnóstico objetivamente.
Esto se puede alcanzar por medio de una prueba de reto bronquial específica46, aunque
hay pocos centros con las instalaciones necesarias para la prueba específica de la
inhalación. Otro método es monitorear el PEF por lo menos 4 veces al día por un período
de 2 semanas en que el paciente está trabajando y por un período similar lejos del
trabajo47-50.

El aumento reconocido de que el asma ocupacional puede persistir, o continúa


deteriorando, aún en la ausencia de la continua exposición del agente ofensor51, Se
enfatiza la necesidad de un diagnóstico temprano para poder aplicar el que se evite la
exposición y que la intervención farmacológica pueda ser aplicada. La evidencia basada
en guías contienen la información adicional sobre la identificación del asma
ocupacional52.

DISTINGUIENDO ASMA DE EPOC (COPD)


El asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son las enfermedades
obstructivas crónicas más importantes de las vías aéreas que involucran inflamación de
las vías aéreas.

1-75
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

El EPOC (COPD) se caracteriza por la limitación al flujo de aire que no es


completamente reversible, es generalmente progresiva, y se asocia a una respuesta
inflamatoria anormal de los pulmones a las partículas o a los gases nocivos,
particularmente al tabaquismo.

Los individuos con asma que se exponen a los agentes nocivos (particularmente
tabaquismo) pueden desarrollar la limitación fija al flujo de aire y una mezcla de
inflamación “ de algo como asma" y de la inflamación de "como EPOC- ".(COPD)
Aún así el asma puede generalmente ser distinguida de EPOC (COPD), en algunos
individuos que desarrollan síntomas respiratorios crónicos y la limitación fija del flujo de
aire, puede ser difícil de distinguir entre las dos enfermedades.

Un cuestionario basado en sistemas para diferenciar de EPOC (COPD) y asma para ser
utilizado por profesionales de salud a nivel primario está disponible. 53-54

CLASIFICACION DEL ASMA

Etiología
Se han hecho muchos intentos de clasificar el asma según la etiología, particularmente
con respecto a agentes de sensibilizantes ambientales. Tal clasificación, sin embargo, es
limitada por la existencia de pacientes en quienes ninguna causa ambiental puede ser
identificada.

A pesar de esto, un esfuerzo de identificar una causa ambiental para el asma (por
ejemplo, asma ocupacional) debe ser parte de la tarea inicial, para permitir el uso de las
estrategias para evitar estos factores en el manejo del asma.

Describir a pacientes como que han tenido asma alérgica usualmente es de poco
beneficio, puesto que los agentes causantes únicos se identifican raramente.

1-76
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Severidad del Asma


Los documentos previos de GINA subdividen al asma de acuerdo a la severidad basado
en el nivel de los síntomas, limitación al flujo de aire y variabilidad de la función
pulmonar, y la divide en cuatro categorías: intermitentes, leve persistente, moderada
persistente, y severa persistente. (cuadro 2-4).

La clasificación del asma, basada en la severidad, es útil de establecer cuando las


decisiones se están tomando sobre el manejo en la evaluación inicial de un paciente. Es
importante reconocer, sin embargo, que la severidad del asma implica ambas, la
severidad de la enfermedad subyacente y su sensibilidad al tratamiento. 45

Así, el asma se puede presentar con síntomas severos y la obstrucción al flujo aéreo,
puede ser clasificada como severo persistente en la presentación inicial, pero responde
completamente al tratamiento y después se clasifique como asma persistente moderada.
Además, la severidad no es una característica invariable de un individuo con asma, sino
que puede cambiar a través de los meses o años.

Cuadro 2-4.

Clasificación del asma por la severidad y características


clínicas antes del tratamiento
Intermitente
Síntomas menos de una vez por semana
Exacerbaciones de corta duración
Síntomas Nocturnos no más de dos veces al mes
• FEV1 o PEF > 80% del valor predicho
• Variabilidad en el PEF o FEV1 < 20%
Persistente leve
Síntomas más de una vez por semana pero menos de una vez
al día
Exacerbaciones pueden afectar la actividad y el sueño
Síntomas Nocturnos más de dos veces por mes
• FEV1 o PEF > 80% del valor predicho
• Variabilidad en el PEF o FEV1 < 20 – 30%

1-77
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Moderada Persistente
Síntomas diarios
Exacerbaciones afectan la actividad y el sueño
Síntomas Nocturnos más de una vez a la semana
Uso diario de inhaladores con _2 agonistas de acción corta
• FEV1 o PEF 60-80% valor predicho
• Variabilidad en el PEF o FEV1 > 30%
Severa Persistente
Síntomas Diarios
Exacerbaciones frecuentes
Síntomas frecuentes de asma nocturna
Limitación de realizar actividades físicas
• FEV1 o PEF ≤ 60% valor predicho
• Variabilidad en el PEF o FEV1 > 30%

Debido a estas consideraciones, la clasificación de la severidad del asma proporcionada


en el cuadro 2-4 que está basada en la opinión de expertos en vez de evidencias ya no es
recomendada como la base para las decisiones del tratamiento, pero puede conservar su
valor como un medio para caracterizar a un grupo de pacientes con asma que no están
utilizando tratamientos con glucocorticoides inhalados, como para seleccionar a pacientes
para la inclusión en un estudio del asma.

Su limitación principal es su pobre se puede valor en predecir qué tratamiento será


requerido y será la respuesta a ese tratamiento. Para este propósito, una evaluación
periódica del control del asma es más relevante y útil.

Control del Asma

El término control del asma se puede definir de muchas maneras. En general el término
control puede indicar la prevención de la enfermedad, incluso la curación. Pero en el
asma, donde ninguna de éstas son opciones reales actualmente, se refiere al control de las
manifestaciones de la enfermedad. Idealmente esto se debe aplicar no solamente a las
manifestaciones clínicas, sino en los marcadores del laboratorio de la inflamación y a las
características fisiopatológicas de la enfermedad.

1-78
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Hay evidencia de que reduciendo la inflamación con terapia de control se alcanza control
clínico, pero debido al costo y a la carencia en la disposición general de pruebas tales
como eosinófilos del esputo, óxido nítrico exhalado, biopsias endobronquial28-32, se
recomienda que el tratamiento esté dirigido a controlar las características clínicas de la
enfermedad, incluyendo pruebas de función pulmonar alteradas.
El cuadro 2-5 prevé las características de asma controlada, parcialmente, controlada y no
controlada. Este es un esquema basado en la opinión actual y no ha sido validado.

Cuadro 2-5. Niveles del Control del Asma


Características Controlada ( todos los Parcialmente Sin control
Controlada
siguientes)
(Cualquier medida
presente en cualquier
semana)

Síntomas en el día Ninguna ( dos o menos Más de dos


veces/semana) veces/semana Tres o más
Limitación de las Ninguna Alguna características
actividades del asma
Síntomas Ninguna Alguna
nocturnos/se parcialmente
despierta controlada
Necesidad Ninguna (dos o menos dos o más veces/semana
/tratamiento de presente en
veces/ semana)
rescate cualquier
semana

1-79
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Función Pulmonar Normal < 80% valor predicho


(PEF o FEV1) (***)
mejor personal (si se
sabe)
Exacerbaciones Ninguna Una o más/año.(*) Una en
cualquier
semana. (**)
(*)Cualquier exacerbación debe hacer valorar el tratamiento para asegurarse
que es adecuado.
(***)La función pulmonar no es un exámen confiable en niños menores de 5
años y más jóvenes
(**)Por definición una exacerbación en alguna semana hace que el asma no
este controlada en esa semana
El control completo se alcanza frecuente con el tratamiento. La meta debe ser alcanzar y
mantener el control por períodos prolongados50, con respecto a la seguridad del
tratamiento los potenciales efectos nocivos, y el costo del tratamiento requerido para
alcanzar esta meta.

Hay medidas validadas para determinar el control clínico del asma utilizando variables
continuas que proporcionan valores numéricos para distinguir diversos niveles del
control. Los ejemplos de instrumentos validados son la Prueba del Control del
Asma(ACT) (http://www.asthacontrol.com.)51,el Cuestionario de Control del
Asma(ACQ) (http://www.qoltech.co.uk/Asthma1.htm.)52 y el Cuestionario de Evaluación
de la Terapia del Asma(ATAQ) (http://www.ataqinstrument.com)53. Ninguno de estos
instrumentos incluye la medición de la función pulmonar.

Estos instrumentos se están promoviendo para su uso, no solamente en investigación,


sino para el cuidado de pacientes incluso a nivel primario de atención. Algunos son
convenientes para las auto evaluación de los pacientes, y están disponibles en muchos
idiomas, en el sitio de Internet y en formularios que se pueden completar por los
pacientes antes de o en la consultas con su médico o encargado del manejo.

1-80
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Tienen el potencial para mejorar la evaluación del control y proporcionar una objetiva
medida reproductiva que se pueda planear en un cierto plazo (semana por semana o mes
por mes), y representan una mejora en la comunicación entre el paciente y el encargado
del manejo.

Su valor en el uso clínico más que para la investigación todavía no se ha demostrado,


pero llegará a ser evidente en los años que vienen.

REFERENCIAS

1. Yssel H, Abbal C, Pene J, Bousquet J. The role of IgE in asthma. Clin Exp Allergy
1998;28 Suppl 5:104-109; discussion 117-108.
2. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation
of bronchial asthma. N Engl J Med 1979;300(12):633-637.
3. Gibson PG, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and
implications for treatment. Thorax 2002;57(2):178-182.
4. Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH, Hargreave FE. Chronic cough:
eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989;1(8651):1346-1348.
5. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V, Ing AJ, McCool
FD, O'Byrne P, Poe RH, Prakash UB, Pratter MR, Rubin BK. Managing cough as a
defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College
of Chest Physicians. Chest 1998;114(2 Suppl Managing):133S-181S.
6. Randolph C. Exercise-induced asthma: update on pathophysiology, clinical diagnosis,
and treatment. Curr Probl Pediatr 1997;27(2):53-77.
7. Tan WC, Tan CH, Teoh PC. The role of climatic conditions and histamine release in
exercise- induced bronchoconstriction. Ann Acad Med Singapore 1985;14(3):465-469.
8. Anderson SD. Exercise-induced asthma in children: a marker of airway inflammation.
Med J Aust 2002;177 Suppl:S61-63.
9. Killian KJ, Watson R, Otis J, St Amand TA, O'Byrne PM. Symptom perception during
acute bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(2 Pt 1):490-496.
10. Kerstjens HA, Brand PL, de Jong PM, Koeter GH, Postma DS. Influence of treatment
on peak expiratory flow and its relation to airway hyperresponsiveness and symptoms.
The Dutch CNSLD Study Group. Thorax 1994;49(11):1109-1115.
11. Brand PL, Duiverman EJ, Waalkens HJ, van Essen-Zandvliet EE, Kerrebijn KF. Peak
flow variation in childhood asthma: correlation with symptoms, airways obstruction, and
hyperresponsiveness during long-term treatment with inhaled corticosteroids. Dutch
CNSLD Study Group. Thorax 1999;54(2):103-107.
12. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, Coates A, van
der Grinten CP, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, Johnson DC, MacIntyre N, McKay
R, Miller MR, Navajas D, Pedersen OF, Wanger J. Interpretative strategies for lung
function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948-968.

1-81
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

13. Standardization of Spirometry, 1994 Update. American Thoracic Society. Am J


Respir Crit Care Med 1995;152(3):1107-1136.
14. Standardized lung function testing. Official statement of the European Respiratory
Society. Eur Respir J Suppl 1993;16:1-100.
15. Sawyer G, Miles J, Lewis S, Fitzharris P, Pearce N, Beasley R. Classification of
asthma severity: should the international guidelines be changed? Clin Exp Allergy
1998;28(12):1565-1570.
16. Eid N, Yandell B, Howell L, Eddy M, Sheikh S. Can peak expiratory flow predict
airflow obstruction in children with asthma? Pediatrics 2000;105(2):354-358.
17. Reddel HK, Marks GB, Jenkins CR. When can personal best peak flow be determined
for asthma action plans? Thorax 2004;59(11):922-924.
18. Reddel HK, Salome CM, Peat JK, Woolcock AJ. Which index of peak expiratory
flow is most useful in the management of stable asthma? Am J Respir Crit Care Med
1995;151(5):1320-1325.
19. Dekker FW, Schrier AC, Sterk PJ, Dijkman JH. Validity of peak expiratory flow
measurement in assessing reversibility of airflow obstruction. Thorax 1992;47(3):162-
166.
20. Boezen HM, Schouten JP, Postma DS, Rijcken B. Distribution of peak expiratory
flow variability by age, gender and smoking habits in a random population sample aged
20-70 yrs. Eur Respir J 1994;7(10):1814-1820.
21. Gibson PG, Powell H. Written action plans for asthma: an evidence-based review of
the key components. Thorax 2004;59(2):94-99.
22. Reddel HK, Vincent SD, Civitico J. The need for standardisation of peak flow charts.
Thorax 2005;60(2):164-167.
23. Cockcroft DW. Bronchoprovocation methods: direct challenges. Clin Rev Allergy
Immunol 2003;24(1):19-26.
24. Cockcroft DW, Murdock KY, Berscheid BA, Gore BP. Sensitivity and specificity of
histamine PC20 determination in a random selection of young college students. J Allergy
Clin Immunol 1992;89(1 Pt 1):23-30.
25. Ramsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave FE. Asymptomatic bronchial
hyperresponsiveness in rhinitis. J Allergy Clin Immunol 1985;75(5):573-577.
26. van Haren EH, Lammers JW, Festen J, Heijerman HG, Groot CA, van Herwaarden
CL. The effects of the inhaled corticosteroid budesonide on lung function and bronchial
hyperresponsiveness in adult patients with cystic fibrosis. Respir Med 1995;89(3):209-
214.
27. Ramsdale EH, Morris MM, Roberts RS, Hargreave FE. Bronchial responsiveness to
methacholine in chronic bronchitis: relationship to airflow obstruction and cold air
responsiveness. Thorax 1984;39(12):912-918.
28. Pizzichini MM, Popov TA, Efthimiadis A, Hussack P, Evans S, Pizzichini E,
Dolovich J, Hargreave FE. Spontaneous and induced sputum to measure indices of
airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(4 Pt 1):866-869.
29. Kharitonov S, Alving K, Barnes PJ. Exhaled and nasal nitric oxide measurements:
recommendations. The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J
1997;10(7):1683-1693.
30. Horvath I, Barnes PJ. Exhaled monoxides in asymptomatic atopic subjects. Clin Exp
Allergy 1999;29(9):1276-1280.

1-82
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

31. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, Bradding P, Wardlaw
AJ, Pavord ID. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised
controlled trial. Lancet 2002;360(9347):1715-1721.
32. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric
oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med
2005;352(21):2163-2173.
33. Wilson NM. Wheezy bronchitis revisited. Arch Dis Child 1989;64(8):1194-1199.
34. Martinez FD. Respiratory syncytial virus bronchiolitis and the pathogenesis of
childhood asthma. Pediatr Infect Dis J 2003;22(2 Suppl):S76-82.
35. Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD. A clinical index to
define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care
Med 2000;162(4 Pt 1):1403-1406.
36. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Wiecek EM, Taylor DR, Flannery EM, Cowan
JO, Herbison GP, Silva PA, Poulton R. A longitudinal, population-based, cohort study of
childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003;349(15):1414-1422.
37. Frey U, Stocks J, Sly P, Bates J. Specification for signal processing and data handling
used for infant pulmonary function testing. ERS/ATS Task Force on Standards for Infant
Respiratory Function Testing. European Respiratory Society/American Thoracic Society.
Eur Respir J 2000;16(5):1016-1022.
38. Sly PD, Cahill P, Willet K, Burton P. Accuracy of mini peak flow meters in
indicating changes in lung function in children with asthma. BMJ 1994;308(6928):572-
574.
39. Dow L. Asthma in older people. Clin Exp Allergy 1998;28 Suppl 5:195-202;
discussion 203-195.
40. Tarlo SM, Liss GM. Occupational asthma: an approach to diagnosis and
management. Cmaj 2003;168(7):867-871.
41. Tarlo SM. Laboratory challenge testing for occupational asthma. J Allergy Clin
Immunol 2003;111(4):692-694.
42. Chan-Yeung M, Desjardins A. Bronchial hyperresponsiveness and level of exposure
in occupational asthma due to western red cedar (Thuja plicata). Serial observations
before and after development of symptoms. Am Rev Respir Dis 1992;146(6):1606-1609.
43. Cote J, Kennedy S, Chan-Yeung M. Sensitivity and specificity of PC20 and peak
expiratory flow rate in cedar asthma. J Allergy Clin Immunol 1990;85(3):592-598.
44. Vandenplas O, Malo JL. Inhalation challenges with agents causing occupational
asthma. Eur Respir J 1997;10(11):2612-2629.
45. Bright P, Burge PS. Occupational lung disease. 8. The diagnosis of occupational
asthma from serial measurements of lung function at and away from work. Thorax
1996;51(8):857-863.
46. Chan-Yeung M, MacLean L, Paggiaro PL. Follow-up study of 232 patients with
occupational asthma caused by western red cedar (Thuja plicata). J Allergy Clin Immunol
1987;79(5):792-796.
47. Nicholson PJ, Cullinan P, Taylor AJ, Burge PS, Boyle C. Evidence based guidelines
for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup
Environ Med 2005;62(5):290-299.
48. Mok Q, Piesowicz AT. Foreign body aspiration mimicking asthma. Intensive Care
Med 1993;19(4):240-241.

1-83
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

49. Place R, Morrison A, Arce E. Vocal cord dysfunction. J Adolesc Health


2000;27(2):125-129.
50. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, Pedersen
SE. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-844.
51. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, Murray JJ,
Pendergraft TB. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma
control. J Allergy Clin Immunol 2004;113(1):59-65.
52. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation of a standardized
version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest 1999;115(5):1265-1270.
53. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Sanocki LL, Fitterman L, Berger M, Buist
AS. Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am J
Respir Crit Care Med 1999;160(5 Pt 1):1647-1652.

1-84
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-85
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Capítulo 3: Tratamiento del ASMA

Puntos relevantes

• Los medicamentos para tratar el asma pueden ser clasificados como controladores o
preventivos y de alivio, también llamados de rescate. Los controladores son
medicamentos tomados diariamente en un programa a largo plazo para mantener el
asma bajo control clínico a través de sus efectos antiinflamatorios.

• Los medicamentos de alivio se utilizan en la base de actuar rápidamente para


revertir la broncoconstricción y sus síntomas.

• El tratamiento del asma puede ser administrado de diferentes maneras: inhalado, vía
oral, o por vía inyectable. La principal ventaja de la terapia inhalada es que los
medicamentos entran en contacto directo con las vías aéreas respiratorias
permitiendo mayores concentraciones locales con menos efectos secundarios
sistémicos.

• Los glucocorticosteroides inhalados son los controladores más efectivos


actualmente disponibles.

• Los medicamentos beta 2 agonistas de rápida acción son los medicamentos de


elección para el alivio de la broncoconstricción y para el pre-tratamiento de la
broncoconstricción inducida por el ejercicio, tanto en adultos como en niños en
todas las edades.

• El aumento en el uso, especialmente durante el día, de un medicamento de rescate o


de alivio es una muestra de deterioro e indica que se necesita reevaluar el
tratamiento.

INTRODUCCION

El objetivo del tratamiento del asma consiste en lograr y mantener el control clínico. Los
medicamentos para tratar el asma pueden ser clasificados como controladores o
preventivos y de alivio también llamados de rescate. Los controladores o preventivos son
medicamentos tomados diariamente por un período prolongado de tiempo para mantener
el asma bajo control clínico a través de sus efectos antiinflamatorios. Estos incluyen
glucocorticosteroides inhalados o sistémicos, los modificadores de leucotrienos, los ß2-

1-86
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

agonistas inhalados de acción prolongada en combinación con glucocorticosteroides


inhalados, teofilina de acción prolongada, cromonas, anti-IgE, y otras terapias de
esteroides sistémicos. Los glucocorticosteroides inhalados son considerados como la
terapia más efectiva actualmente utilizada.

Los medicamentos de alivio o de rescate son medicamentos utilizados en caso de ser


requeridos para actuar rápidamente y aliviar la broncoconstricción y sus síntomas. Ellos
incluyen los ß 2-agonistas inhalados de acción rápida, anticolinérgicos inhalados, la
teofilina de acción corta, y ß 2-agonistas de acción corta orales.

Medicamentos para el Asma: ADULTOS

Ruta de Administración

El tratamiento del asma en adultos puede ser administrado de diferentes formas,


inhalados, vía oral o parenteral (vía subcutánea, intramuscular o intravenosa). La
principal ventaja de la terapia inhalada es que los medicamentos son administrados
directamente en las vías respiratorias permitiendo concentraciones locales más altas con
un número considerablemente menor de efectos secundarios sistémicos.

Los medicamentos inhalados para el asma están disponibles en inhaladores presurizados


de dosis medida (MDI), inhaladores presurizados con dosis medida (MDI) con
participación de la respiración, inhaladores de polvo seco (DPIs) y aerosoles nebulizados
o húmedos.
Los dispositivos inhalados difieren en su eficiencia de administración en el tracto
respiratorio inferior.
Dependiendo de la forma del dispositivo, formulación del medicamento, tamaño de las
partículas, de la velocidad de la nube de aerosol y la facilidad con la cual puede ser
utilizado por la mayoría de los pacientes.

1-87
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La preferencia individual de los pacientes, conveniencia y facilidad de uso puede influir


no solo en la eficiencia de la administración, sino también en la adherencia del paciente al
tratamiento y el control en el largo plazo.

Los MDIs presurizados requieren de entrenamiento y habilidad para coordinar la


activación del inhalador y la inhalación.

Estos medicamentos pueden ser dados como suspensión en clorofluorocarbono (CFCs) o


una solución de hidrofluoroalcanos (HFAs). Para los BMDIs presurizados que
contienen CFC, el uso de un espaciador mejora la administración, incrementa la
deposición pulmonar y puede reducir los efectos secundarios locales y sistémicos. Sin
embargo, los dispositivos de la inhalación de CFC están siendo eliminados debido al
impacto de CFCs sobre la capa de ozono atmosférica, y están siendo substituidos por
HFAs.

Para los pMDIs que contienen broncodilatadores, el cambio de CFC a los inhaladores de
HFA no implica un cambio en eficacia con la misma dosis nominal. Sin embargo, para
algunos glucocorticosteroides, las formulaciones de HFA proporcionan un aerosol del
tamaño de una partícula más pequeña que da lugar a menor deposición oral (con la
reducción asociada en efectos secundarios orales), y de la mayor deposición en el
pulmón.

Esto puede resultar en una mayor eficacia sistémica a dosis equivalentes del anterior,
pero también a la mayor exposición sistémica y más riesgo de efectos secundarios3-5. Se
aconseja a los clínicos consultar los insertos del paquete de cada producto para confirmar
la dosis recomendada equivalente a las drogas actualmente utilizadas. Algunas de estas
comparaciones se proporcionan en el cuadro 3-1.

1-88
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Los MDIs presurizados se pueden utilizar para los pacientes con todas las severidades del
asma (se pueden utilizar en los pacientes con cualquier grado de severidad) inclusive
durante exacerbaciones. Los aerosoles en donde actúa la respiración(los aerosoles
activados por la respiración) pueden ser provechosos para los pacientes que tienen
dificultad usando los MDIs6 presurizados tipo “oprima y respire”. Los inhaladores de
niebla fina parecen requerir menos coordinación.

Los inhaladores de polvo seco DPIs son generalmente más fáciles de utilizar, pero
requieren un mínimo flujo inspiratorio y pueden ser dificultosos de utilizar en algunos
pacientes. Los DPIs difieren con respecto a la fracción de la dosis del ex-actuator
administrada al pulmón. Para algunos, las dosis de los DPI de la terapia pueden requerir
algunos ajustes al cambiar de un MDI a un DPI7. Los nebulizadores en aerosol se indican
rara vez para el tratamiento del asma crónica en los adultos8.

Medicamentos de Control o Preventivos

Glucocorticosteroides Inhalados‡.

Papel en la terapia - Los glucocorticosteroides inhalados son actualmente el más


efectivo medicamento anti-inflamatorio para el tratamiento del asma persistente. Los
estudios han demostrado su eficacia en reducir los síntomas del asma 9, mejorando la
calidad de vida, mejorar la función pulmonar, disminuyendo la hiperreactividad de las vía
aérea 10, y controlando la inflamación de las vías respiratorias 11, reduciendo la
frecuencia y la severidad de las exacerbaciones 12, y reduciendo la mortalidad por el


En esta seccion las dosis recomendadas de glucocorticosteroides inhalados estan dados
comos “ug/day budesonida r equivalenest,” dado que la mayoria de la literature
cientifica utiliza esta comparacion para estos medicamentos..

1-89
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

asma 13. Sin embargo, no curan el asma y cuando se descontinúan, el deterioro del
control clínico se da semanas o meses después en una proporción de los pacientes14, 15.

Los glucocorticosteroides inhalados difieren en potencia y biodisponibilidad, pero debido


a la relación dosis-respuesta relativamente directa, pocos estudios han podido confirmar
la importancia clínica de estas diferencias. El cuadro 3-1 enumera las dosis aproximadas
equipotentes o equivalentes de diversos glucocorticosteroides inhalados basados en la
literatura disponible, pero la clasificación en categorías de la dosificación no implica una
clara relación dosis-respuesta que hayan sido demostradas para cada droga.

Figura 3-1. Dosis equivalentes estimadas para los glucocorticosteroides inhalados en adultos†
Dosis baja diaria Dosis media diaria
Droga Dosis alta diaria (µg)‡
(µg) (µg
Beclometasona > 500-1000
dipropionato 200-500 1,000-2000

Budesonide* 200-400 400-800 800-1600

Ciclesonide* 80- 160 160-320 320-1280

Flunisolide 500-1,000 1,000-2,000 2,000

Fluticasona 100-250 250-500 500-1000


_________________ _________________ ____________________
___ ____ ___
Mometasona furoato* 200-400 400-800 800-1200

Triamcinolone acetonide 400-1,000 1,000-2,000 2,000

Notas
*† comparaciones basadas en datos de eficacia
Los pacientes que se consideren deben utilizar dosis altas, excepto por cortos periodos deben ser
referidos a un especialista para su valoración y considerar otras combinaciones de controladores
como alternativa. La máxima dosis es arbitraria, pero el uso prolongado se asocia con un mayor
riesgo de efectos sistémicos secundarios.
* Aprobada para una dosis diaria para una vez al día en pacientes moderados
ß* El mas importante determinante de la dosis apropiada esta determinada por el medico basado en
la respuesta del paciente a la terapia. El clínico debe monitorizar la respuesta del paciente en
términos de control clínico y sus ajustes en la dosis de acuerdo a ello. Una vez que se alcance el
control, la dosis del medicamento debe ser cuidadosamente ajustada al mínimo requerido para
mantener control, de esta manera reducir los potenciales efectos adversos.
1-90
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

control, la dosis del medicamento debe ser cuidadosamente ajustada al mínimo requerido para
mantener control, de esta manera reducir los potenciales efectos adversos.
ß* La designación de la dosis baja, media y alta fue dada por los fabricantes hasta donde fue
posible. Una clara demostración de los beneficios de la dosis respuesta es dada o se encuentra
disponible. El principio es establecer la mínima dosis que controle a cada paciente dado que la
dosis alta no va a ser mas efectiva y probablemente se asocia con un mayor potencial ed efectos
secundarios
ß* Como las preparaciones con CFC están presentes cada vez mas en el mercado, insertos en los
medicamentos con HFA deben ser cuidadosamente revisados por el clínico para utilizar una dosis
equivalente correcta.

La eficacia de algunos productos varía cuando está administrada vía diferentes


dispositivos de inhalación16. La mayoría (> 90%) del beneficio de los
glucocorticosteroides inhalados es obtenido en adultos con dosis relativamente bajas,
equivalentes a 400 µg de budesonide por día17. El aumento a una dosis mayor provee
pocos beneficios en términos de control del asma pero incrementa el riesgo de efectos
secundarios17-18. Sin embargo hay una marcada variabilidad individual en la respuesta a
los esteroides inhalados y es por esto y al reconocer una pobre adherencia al tratamiento
con los glucocorticosteroides inhalados que muchos pacientes pueden requerir dosis altas
para obtener un beneficio terapéutico adecuado. El fumado de tabaco reduce la
respuesta a los glucocorticosteroides inhalados, altas dosis pueden requerirse en
pacientes que fuman, para alcanzar un control clínico el agravar una terapia con otra clase
de controlador o preventivo es preferible en vez de incrementar la dosis de los esteroides
inhalados sin embargo hay una clara relación entre la dosis de glucocorticosteroides
inhalados y la prevención de exacerbaciones de asma agudas graves 12. Por lo tanto,
algunos pacientes con asma severa pueden beneficiarse del tratamiento a largo plazo con
dosis más altas de glucocorticosteroides inhalados.

Efectos secundarios: efectos adversos locales de los glucocorticosteroides inhalados


incluyen la candidiasis orofaríngea, disfonía, y de vez en cuando tos por irritación de las
vías aéreas superiores. Para los MDIs presurizados la prevalencia de estos efectos puede
ser reducida usando ciertos dispositivos de espaciadores. El lavado de la boca
(enjuagando con agua, realizando gárgaras y escupiendo hacia fuera) después de la
inhalación puede reducir la candidiasis oral. El uso de algunas pro drogas que se activan

1-91
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

en el pulmón pero no en la faringe (ej.: la ciclesonide) 19, y nuevos dispositivos que


pueden reducir la deposición orofaríngea, pueden minimizar tales efectos sin la
necesidad de utilizar un espaciador o el lavado de la boca.

Los glucocorticosteroides inhalados se absorben de los pulmones ayudando en cierto


grado a la biodisponibilidad sistémica. El primer paso en el metabolismo, conversión a
metabolitos inactivados en el hígado y la vida media de la fracción de la droga
sistémicamente absorbida del pulmón y posiblemente del intestino20. Los efectos
sistémicos por lo tanto difieren entre los glucocorticosteroides inhalados. Algunos
estudios comparativos han demostrado que el ciclesonide, la budesonide y el propionato
de fluticosona a dosis equivalentes tiene menos efectos sistémicos20-23. Evidencias
actuales sugiere que en los adultos los efectos sistémicos de glucocorticosteroides
inhalados no son un problema a las dosis 400 µg o menos de budesonide o dosis
equivalentes diarias.

Los efectos sistémicos secundarios del tratamiento a largo plazo con altas dosis de
glucocorticosteroides inhalados incluyen reducción y fácil contusión de la piel 24,
supresión adrenal 20, y disminución en la densidad mineral de los huesos25-26..Los
glucocorticosteroides inhalados también se ha asociado a cataratas y al glaucoma en los
estudios transversales28-29,( pero no hay evidencia de cataratas27 y glaucoma en estudios
transversales 28-29 eliminar) y no hay evidencia de cataratas subcapsulares posteriores en
estudios prospectivos30-32 . Una dificultad en establecer el significado clínico de tales
efectos nocivos recae en la disociación del efecto de altas dosis de glucocorticosteroides
inhalados con el efecto de cursos de los glucocorticosteroides orales tomados por los
pacientes con asma severa. No hay evidencia que el uso de glucocorticosteroides
inhalados aumenta el riesgo de infecciones pulmonares incluyendo tuberculosis, y los
glucocorticosteroides inhalados no están contraindicados en pacientes con la tuberculosis
activa33.

1-92
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Modificadores de leucotrienos.

Función en la terapia - los modificadores de leucotrienos incluyen los antagonistas del


receptor del cisteinil leucotrieno 1 (CysLT1) (montelukast, pranlukast, zafirlukast) y los
inhibidores de 5-lipo-oxigenasa (zileuton). Los estudios clínicos han demostrado que los
modificadores de leucotrienos tienen un mínimo y variable efecto broncodilatador,
reducen síntomas incluyendo la tos34, mejoran la función pulmonar, reducen la
inflamación de la vía aérea y las exacerbaciones de asma 35-37. Pueden ser utilizados
como tratamiento alternativo para los pacientes adultos con asma38-40 persistente leve y
algunos pacientes con asma aspirina-sensible responden bien a los modificadores de
leucotrienos. 41

Sin embargo, cuando se utilizan solo como controladores o preventivos, el efecto de los
modificadores de leucotrienos generalmente es menor que la de bajas dosis de esteroides
inhalados, y, en pacientes que actualmente utilizan glucocorticosteroides inhalados, un
modificador de leucotrieno no debe sustituirse a este tratamiento debido al riesgo de la
pérdida del control42, 43 del asma. Los modificadores de leucotrienos usados como terapia
aditiva pueden reducir la dosis de los glucocorticosteroides inhalados requeridos por los
pacientes con asma moderada o severa44, y pueden mejorar el control del asma en los
pacientes con asma que no se controlan con dosis bajas o altas de glucocorticosteroides
inhalados43,45-47. Con la excepción de un estudio que demostró equivalencia en la
prevención de las exarcerbaciones48, muchos estudios han demostrado que los
modificadores del leucotrienos son menos efectivos que los ß2-agonistas de acción
prolongada como terapia aditiva49-51.

Efectos secundarios - los modificadores de leucotrienos son bien tolerados, y son pocos
los efectos secundarios encontrados hasta el momento. El zileuton se ha asociado a
toxicidad hepática, y la supervisión de las pruebas de función hepática se recomienda
durante el tratamiento con este medicamento. La asociación aparente con el síndrome de

1-93
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Churg-Strauss se ha demostrado que está asociada a una reducción en la dosis sistémica


y/o inhalada de glucocorticosteroides51-53.

ß2-agonistas de Acción prolongada inhalados.


Función en la terapia - ß 2-agonistas inhalados de acción prolongada,, incluyendo
formoterol y salmeterol, no deben ser utilizados como monoterapia en el asma dado que
estos medicamentos no parecen influir en la inflamación de la vías aéreas en asma. Son
más eficaces cuando están combinadas con los glucocorticosteroides inhalados54, 55 y esta
terapia combinada es el tratamiento preferido cuando la dosis de glucocorticosteroides
inhalados no puede alcanzar el control del asma. El incluir ß 2-agonistas inhalados de
acción prolongada al régimen diario de glucocorticosteroides inhalados mejora los
síntomas, disminuye el asma nocturna, mejora la función pulmonar, disminuye el uso de
ß 2-agonistas inhalados de acción rápida56-58, reduce el número de las exacerbaciones12, 56-
59, 60-61
y alcanza el control clínico del asma en más pacientes, más rápidamente y a una
dosis más baja de glucocorticosteroides inhalados que los glucocorticosteroides inhalados
dados solamente63.

Esta mayor eficacia ha conducido al desarrollo de los inhaladores combinados fijos que
suministran a los glucocorticosteroides inhalados y los ß 2-agonistas de acción
prolongada simultáneamente (propionato de fluticasona más salmeterol, budesonide más
formoterol). Los estudios controlados han demostrado que administrar los
glucocorticosteroides junto con ß 2-agonistas inhalados de acción prolongada en un
inhalador combinado es tan eficaz como dar cada medicamento por separado62,65. Los
inhaladores fijos combinados son más convenientes para los pacientes, pues aumentan el
apego al tratamiento, y se aseguran de que los ß 2-agonistas inhalados de acción
prolongada siempre estarán acompañados por un glucocorticosteroide. Aún más, los
inhaladores combinados conteniendo formoterol y budesonide pueden ser utilizados
como medicamentos de rescate y mantenimiento. Ambos componentes de budesonide-
formoterol utilizados cuando son necesarios contribuyen ha mejorar la protección de
exacerbaciones graves en pacientes recibiendo terapia combinada de mantenimiento 67 y
proveen mejoría en el control del asma en dosis relativamente bajas de tratamiento. Los ß

1-94
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

2-agonistas inhalados de acción prolongada se pueden también utilizar para prevenir el


broncoespasmo inducido por el ejercicio y pueden proporcionar una protección más larga
que los ß 2-agonistas inhalados de acción rápida 71 . El salmeterol y el formoterol
proporcionan una duración similar de broncodilatación y de la protección contra los
broncoconstrictores, pero hay diferencias farmacológicas entre ellos. Formoterol tiene un
inicio más rápido de acción que el salmeterol72-73 , que pueden hacer el formoterol más
conveniente para la mejoría de los síntomas así como la prevención de los mismos68.

Efectos secundarios – La terapia con ß 2- agonistas inhalados de acción prolongada


causan pocos efectos sistémicos nocivos - tales como estímulo cardiovascular, tremor del
músculo esquelético, e hipocalemia al compararla con la terapia oral. La utilización
regular de los ß 2-agonistas de acción rápida o larga acción puede provocar un periodo
refractario a los ß 2-agonistas. 74 Los datos que indicaban el posible riesgo creciente de
muertes relacionadas al asma asociado al uso de salmeterol en un grupo pequeño de
individuos75 condujo a que la oficina de Administración de Alimentos y Drogas (FDA)§
de los E.E.U.U. y de Salud de Canadá** a determinar que los ß 2-agonistas inhalados de
acción prolongada no son un sustituto para los glucocorticosteroides inhalados u orales y
se deben utilizar solamente conjuntamente con una dosis apropiada del
glucocorticosteroide inhalado según lo determinado por un médico. Un estudio ha
identificado que el asma en sujetos con un genotipo inusual para el receptor de ß
2agonistas (con sustitución de la arginina por glicina en la posición B-16) puede
deteriorarse con el uso regular de salmeterol, este o no administrado con glucocorticoides
inhalados. 76

Teofilina
Papel en la terapia –

La teofilina es un broncodilatador que cuando se utiliza a dosis bajas tiene una modesta
acción antiinflamatoria77, 79, y está disponible en presentaciones de acción prolongada
para dosificaciones de una vez o dos veces al día. Los datos muestran sobre la relativa
eficacia de la teofilina como controladores en un largo tiempo. Tienen poco efecto como

§
http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/LABA/default.htm
**
http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/2005/2005_107_e.html

1-95
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

controladores o preventivos de primera línea.80 Pueden proporcionar algún beneficio


como terapia adicionada en los pacientes no controlados con solo glucocorticosteroides
inhalados81-89 . En pacientes, su retiro se ha asociado al deterioro del control 84. Como
terapia aditiva, la teofilina es menos eficaz que los ß 2-agonistas inhalados de acción
prolongada85-86.

Efectos secundarios - En dosis más altas (10 mg/kg de peso corporal x día o más), la
teofilina provoca significativos efectos secundarios, lo cuál reduce su utilización. Los
efectos secundarios pueden reducirse o desaparecer con una selección adecuada de la
dosis y monitoreo y generalmente disminuyen o desaparecen con el uso continuo.
Algunos efectos secundarios incluyen síntomas gastrointestinales, heces líquidas,
arritmias, convulsiones e incluso muerte. La náusea y el vomito son los síntomas
tempranos más comunes. La supervisión es aconsejada cuando se comienza a una alta
dosis o si el paciente desarrolla algún efecto secundario utilizando una dosis usual,
cuando las objetivos terapéuticos esperados no se alcanzan, y cuando existen las
condiciones conocidas para alterar metabolismo de la teofilina. Por ejemplo, la
enfermedad febril, el embarazo y los medicamentos contra la tuberculosis 87 reducen los
niveles sanguíneos cuando existen enfermedades del hígado, fallo cardíaco congestivo y
el uso de ciertas drogas incluyendo la cimetidina, algunas quinolonas y ciertos
macrolidos aumentan el riesgo de la toxicidad. Bajas dosis de teofilina, ha demostrado
que proporcionan el efecto antiinflamatorio completo con esta droga83 se asocian a
efectos secundarios menos frecuentes, y los niveles plasmáticos de teofilina en pacientes
con dosis-bajas no necesitan ser controladas a menos que se sospeche una sobredosis.

Cromonas: cromoglicato sódico y nedocromil sódico

Papel en la terapia –

El papel del cromoglicato sódico y del nedocromil sódico en el tratamiento a largo plazo
del asma en adultos es limitado. La eficacia se ha reportado en pacientes con asma
persistente leve y broncoespasmos producidos por el ejercicio. Su efecto antiinflamatorio

1-96
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

es débil y son menos eficaces que una dosis baja de glucocorticosteroide inhalado101. Los
efectos secundarios son infrecuentes e incluyen tos al utilizarse por la via inhalada y
odinofagia. Algunos pacientes encuentran el gusto del nedocromil sódico desagradable.

1-97
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

ß 2 -agonistas orales de acción prolongada.

Papel en la terapia – Los ß 2-agonistas orales de acción prolongada incluyen


formulaciones bajas de salbutamol, terbutalina y bambuterol, una prodroga que se
convierte la terbutalina en el cuerpo. Estas son utilizadas solamente en raras ocasiones
cuando se requiere una broncodilatación adicional.

Efectos secundarios – El perfil de los efectos secundarios es más alto que para los ß 2-
agonistas inhalados, e incluyen estimulación cardiovascular (taquicardia), ansiedad, y
tremor de músculo esquelético. Las reacciones cardiovasculares adversas pueden ocurrir
con la combinación de ß 2-agonistas orales y teofilina. La monoterapia en forma regular
de los ß 2-agonistas orales puede ser peligrosa y siempre se deben utilizar en
combinación con glucocorticosteroides inhalados.

Anti-IgE

Papel en la terapia: El Anti-IgE (Omalizumab) es una opción de tratamiento limitado


a pacientes con IgE séricos elevados. Su actual indicación es para pacientes con asma
alérgica grave89 que no está controlada con glucocorticosteroides inhalados. La
dosificación en tratamiento concurrente es variable en los diferentes estudios. La mejoría
en el control del asma se refleja con menos síntomas, menor necesidad de medicamentos
de rescate y menos exacerbaciones 90-91. Futuras investigaciones probablemente irán a
proveer más datos que clarifiquen su papel.

Efectos Secundarios: Basado en varios estudios en pacientes con asma en edades entre
los 11 y 50 años que están recibiendo tratamiento con glucocorticosteroides inhalados y/o
orales, así como con beta agonistas de acción prolongada 89 el tratamiento con anti IgE
parece ser segura y se puede utilizar como terapia aditiva 92-94.

1-98
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Glucocorticosteroides sistémicos

Papel en la terapia – La terapia con glucocorticosteroides orales por periodos


prolongados (por períodos mayores de dos semanas) puede ser requerida para asma grave
no controlada, pero su uso es limitado debido al riesgo de efectos secundarios
significativos. El índice terapéutico (efecto/efecto secundario) de los
glucocorticosteroides inhalados utilizados por un periodo prolongado es siempre más
favorable que los glucocorticosteroides sistémicos por periodos prolongados en la terapia
del asma 95-96. Si los glucocorticosteroides orales tienen que ser administrados por un
largo plazo, se debe poner atención para aplicar medidas para minimizar los efectos
secundarios sistémicos. Las preparaciones orales se prefieren por encima de los
parenterales (intramuscular o intravenoso) en terapias de largo plazo por sus bajos efectos
mineralocorticoides, relativa corta media vida, menos efectos en el músculo estriado, y su
relativa vida media y menos efectos en el músculo estriado y su gran flexibilidad en la
dosificación que permite utilizar la menor dosis aceptable que permita mantener un
adecuado control.

Efectos Secundarios – Los efectos secundarios sistémicos de los glucocorticosteroides


orales o parenterales por periodos prolongados incluyen osteoporosis, hipertensión
arterial, diabetes, supresión del eje hipotálamo-pituitario adrenal, obesidad, cataratas,
glaucoma, y engrosamiento de la piel dando estrías cutáneas, facilidad de moretones, y
debilidad muscular. Los pacientes con asma que utilizan glucocorticosteroides por
periodos prolongados en cualquiera de sus formas deben recibir un tratamiento
preventivo contra la osteoporosis97-98. (Fig 3-2) A pesar de que es raro, el retiro de los
glucocorticosteroides orales puede provocar falla adrenal o enmascarar otra enfermedad,
tales como el síndrome de Churg-Strauss94-100. La precaución y la supervisión médica
cercana son recomendadas cuando se considera el uso de glucocorticosteroides sistémicos
en pacientes con asma que también tienen tuberculosis, infecciones por parásitos,
osteoporosis, glaucoma, diabetes, depresión severa, o úlceras pépticas. Infecciones virales
fatales por herpes han sido reportadas en pacientes que se han expuesto a estos virus
mientras tomaban glucocorticosteroides sistémicos, inclusive en cursos cortos.

1-99
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Compuestos antialérgicos orales

Su papel en la terapia -Varios otros compuestos antialérgicos orales se han introducido en


algunos países para el tratamiento del asma alérgica leve a moderara.

Éstos incluyen el tranilast, el repirinast, el tazanolast, el pemirolast, el ozagrel, el


celatrodast, el amlexanox, y el ibudilast. En general, su efecto anti-asmático parece ser
limitado101 pero estudios acerca de la relativa eficacia de estos compuestos son
necesarios antes de que se puedan hacer recomendaciones sobre su papel en el
tratamiento del asma a largo plazo.

Efectos Secundarios – La sedación es potencialmente un efecto secundario en algunos de


estos medicamentos.

Otras terapias de control o preventivas

Papel en la terapia - Varios regímenes terapéuticos para reducir la dosis de los


glucocorticosteroides orales requeridos por los pacientes con asma grave han sido
propuestos. Estas medicaciones se deben utilizar solamente en pacientes seleccionados
bajo supervisión de un especialista en asma, pues su efecto esteroideo potencial puede no
compensar el riesgo de serios efectos secundarios. Dos meta-análisiss que consideraban
el efecto esteroide-limitado de bajas-dosis

Cuadro 3-2. GLUCOCORTICOSTEROIDS Y OSTEOPOROSIS


Los pacientes asmáticos con dosis de glucocorticosteroides orales o de altas dosis de
glucocorticosteroides inhalados se consideran en riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas, pero
no es cierto que tal riesgo exista para las dosis bajas recomendadas de glucocorticosteroides
inhalados1. Los médicos deben considerar supervisar a los pacientes que están en ese riesgo. Las
pautas para el manejo de esteroides que inducen a la osteoporosis están disponibles2,3.

Investigación –las radiografías de tórax se deben revisar para ver si hay presencia de fracturas
vertebrales. Lesiones en cuña, compresiones, pescado de bacalao de cuerpos vertebrales son
sinónimos de fracturas, e indican a los que están en el riesgo más alto para futuras fracturas. En los
hombres, esto puede ser un predictor mejor del riesgo de fractura que la densidad mineral del hueso
(BMD).
1-100
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

hombres, esto puede ser un predictor mejor del riesgo de fractura que la densidad mineral del hueso
(BMD).
Las medidas de BMD por radiografía dual de energía de absorción (exploración de DXA) se deben
hacer en:
• Cualquier paciente con asma que la terapia oral del glucocorticosteroide dure más de 6 meses
en una dosis diaria de 7.5 de prednisona/prednisolona o mayor.
• Mujeres de Post-menopausicas que toman dosis de más de 5 mg de prednisona/prednisolona
por más de 3 meses.
• Cualquier paciente con asma y con historia de fracturas vertebrales u otras que se pueden
relacionar con osteoporosis.
Las medidas de densidad del hueso se deben ofrecer también a:
• Mujeres post-menopausicas que toman > 2mg BDP inhalada o su equivalente diario.
• Cualquier otro paciente que esté recibiendo frecuentemente cursos cortos de
glucocorticosteroides orales de alta dosis
La osteoporosis está presente si la densidad del hueso en la espina lumbar dorsal o las del cuello
del fémur presentan:

• Calificación T debajo de -2.5 (2.5 desviaciones estándar debajo del valor medio de personas
normales jóvenes del mismo sexo en pacientes 19-69 años).
• Calificación Z- debajo de -1 (1 desviación estándar debajo del valor predicho para la edad y el
sexo).

Scanning de seguimiento – Repetir el scanning debe ser hecho:


• En 2 años en los que la exploración inicial no era osteoporotica pero en los que
tratamiento (como arriba) con los glucocorticosteroides orales continúa.
• En 1 año para los que tienen osteoporosis en la primera exploración que comienzan en el
tratamiento.
.

Manejo:
• Las medidas generales incluyen que se evite el fumar, ejercicio regular, dosis baja o
glucocorticosteroide oral posibles y una buena ingestión dietética del calcio.
• Para las mujeres con osteoporosis con 10 años de post-menopausia ofrezca los bifosfonatos o
la terapia de la hormona4,5,6 (Evidencia A).
• Para los hombres, las mujeres pre-menopausicas, y las mujeres más de 10 años desde la
menopausia con osteoporosis considere el tratamiento con un bisphosphonate7 (Evidencia A).

1. Goldstein MF, Fallon JJ, Jr., Harning R. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in
patients with obstructive lung disease. Chest 1999; 116:1733-1749.
2. Eastell R, Reid DM, Compston J, Cooper C, Fogelman I, Francis RM et al. A UK Consensus
Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J Intern Med 1998;
244:271-292.
3. Sambrook PN, Diamond T, Ferris L, Fiatarone-Singh M, Flicker L, MacLennan A et al.
Corticosteroid induced osteoporosis. Guidelines for treatment. Aust Fam Physician 2001; 30:793-796.
4. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML et al. Risks
and benefits of estrogen

1-101
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health
Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321-33.
5. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ, LeBoff M, Lewis CE,
McGowan J, Neuner J, Pettinger M, Stefanick ML, Wactawski-Wende J, Watts NB. "Effects of
Estrogen Plus Progestin on Risk of Fracture and Bone Mineral Density." JAMA 2003;290(13):1729-
1738.
6. Brown JP, Josse RG. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of
osteoporosis in Canada. CMAJ. 2002;167:S1-34.
7. Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R et al. Bisphosphonates for steroid
induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD001347.

de metotrexate demostró un pequeño beneficio, pero una frecuencia relativamente alta de


efectos secundarios 102-103. Este pequeño potencial de reducir el impacto de los efectos
secundarios del glucocorticosteroides es probablemente insuficiente para compensar los
efectos nocivos del metotrexate104,ciclosporina 106 y oro106-107 han mostrado también sus
efectos en algunos pacientes.

El macrólido troleandomicina tiene un pequeño efecto esteroide-reducido cuando se


utiliza con metilprednisolona pero esto puede resultar debido a que los macrolidos
disminuyen el metabolismo de los glucocorticosteroides. Sin embargo, otros efectos del
uso a largo plazo de macrólidos en asma continúan bajo estudio. El uso de
inmunoglobulina intravenosa no se recomienda109-111

Efectos Secundarios - El uso de macrólidos se asocian con náuseas, vomito, y dolor


abdominal y en algunas ocasiones toxicidad hepática. El metotrexate puede causar
síntomas gastrointestinales y en raras ocasiones enfermedad hepática y pulmonar difusa
al igual que efectos hematológicos y teratogénicos.

1-102
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Inmunoterapia alergeno-específica

Su papel en la terapia –
El papel de la inmunoterapia específica en asma de adultos es limitado. La apropiada
inmunoterapia requiere de la identificación y el uso de un sólo y bien definido alergeno
relevante clínicamente, y administrado en dosis progresivamente cada vez más altas para
inducir tolerancia. Una revisión de Cochrane112 que examinó 75 ensayos controlados
seleccionados randomizados de la inmunoterapia específica comparados al placebo en
asma confirmó la eficacia de esta terapia en asma en reducir el puntaje de síntomas y el
requerimiento de medicamentos y mejorando la hiperreactividad alergénico especifica y
no específica. A pesar de esta evidencia relativa y modesta eficacia, de la inmunoterapia
alergeno específico comparado con otras opciones de tratamiento, en la terapia del asma:
estos beneficios deben sobrepasar a otros riesgos de los efectos adversos y las
inconveniencias.
Debido a esto y a su relativo modesto efecto los posibles beneficios deben ser medidos
contra el riesgo de los efectos adversos y el inconveniente del prolongado curso de la
terapia inyectada, incluyendo un mínimo de media hora de espera requerida después
cada inyección.
Dado el estado actual de la información, la inmunoterapia específica se debe considerar
solamente después de un estricto control ambiental y la intervención farmacológica,
incluyendo glucocorticosteroides inhalados, que no pudieron controlar el asma de un
paciente113. No hay estudios que comparen la inmunoterapia específica con la terapia
farmacológica del asma. El valor de la inmunoterapia con múltiple alergenos no tiene
soporte.

Efectos secundarios – Los efectos secundarios locales y sistémicos pueden ocurrir


conjuntamente con la administración de inmunoterapia específica. Las reacciones
localizadas en el sitio de la inyección pueden extenderse desde una mínima e inmediata
induración a una enrojecida y grande hasta dolorosa respuesta alérgica tardía.

1-103
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Los efectos sistémicos pueden incluir las reacciones anafilácticas, que pueden ser una
amenaza para la vida, así como exacerbaciones graves del asma. Las muertes por una
inmunoterapia específica han ocurrido en pacientes con asma grave.

MEDICAMENTOS DE ALIVIO O RESCATE


Los medicamentos de alivio actúan rápidamente para aliviar la broncoconstricción y sus
síntomas agudos que se presentan conjuntamente.

ß2 agonistas de acción rápida

Su papel en la terapia – Los ß 2 -agonistas de acción rápida son los medicamentos de


elección para el alivio del broncoespasmo durante las exacerbaciones agudas del asma y
para el tratamiento previo del asma inducida por el ejercicio. Se incluyen el salbutamol
(albuterol), la terbutalina, el fenoterol, el reproterol, y el pirbuterol. El formoterol, ß2 -
agonista de acción prolongada está probado para el alivio de los síntomas debido a su
rápido inicio de acción, pero no debe ser utilizado para este propósito a menos que los
pacientes estén con terapia regular de mantenimiento con glucocorticosteroides
inhalados.

Los ß 2 -agonistas de acción prolongada se deben utilizar solamente cuando se necesiten


en las dosis más bajas y la frecuencia requerida. El uso creciente frecuente especialmente
su uso diario - es una advertencia del deterioro del control del asma e indica la necesidad
de valorar de nuevo el tratamiento.
Regularmente la falta para alcanzar una respuesta rápido y sostenida del tratamiento con
los ß 2-agonistas durante una exacerbación demanda atención médica , y puede indicar la
necesidad de un tratamiento corto con glucocorticoides orales.

Efectos Secundarios – La terapia con ß 2-agonistas de acción rápida utilizada en dosis


estándar se asocian con más efectos sistémicos adversos como tremor y taquicardia
comparados con las preparaciones inhaladas.

1-104
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Glucocorticosteroides Sistémicos

Su papel en la terapia –

A pesar de que los glucocorticoides sistémicos no son utilizados como medicamentos de


rescate, son importantes en el tratamiento de las exacerbaciones agudas graves debido a
que previenen la progresión de una exacerbación de asma, reducen la necesidad de
referencia a un departamento de emergencia y hospitalizaciones, previendo la aparición
de reagudización luego del tratamiento de emergencia. Los principales efectos de los
glucocorticosteroides sistémicos en el asma aguda son solamente evidentes después de 4
a 6 horas. La terapia oral se prefiere y es tan eficaz como la hidrocortisona intravenosa114.
Un típico curso corto de los glucocorticosteroides orales para una exacerbación es de
40-50 mg de prednisolona dado diariamente de 5 a 10 días dependiendo de la severidad
de la exacerbación.
Cuando los síntomas han mejorado la función pulmonar se ha acercado al mejor valor
personal, los glucocorticosteroides orales pueden ser suspendidos o ser disminuidos,
continuando con el tratamiento de los glucocorticosteroides inhalados. 116
La inyección intramuscular de glucocorticosteroides no tiene ninguna ventaja sobre un
curso corto de glucocorticosteroides orales en la prevención de recaída. 114-116

Efectos Secundarios –

Los potenciales efectos secundarios de una dosis alta por vía sistémica de la terapia
sistemática son infrecuentes e incluyen anormalidades reversibles en el metabolismo de
la glucosa, aumento de apetito, retención de líquidos, aumento de peso, redondeo de la
cara, alteración del humor, hipertensión, úlcera péptica, y la necrosis aséptica del fémur.

1-105
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Anticolinergicos.

Papel en la terapia – Los broncodilatadores utilizados en el asma incluyen el ipatropium


y el oxitropium. El bromuro de ipatropium inhalado es menos efectivo que los ß 2-
agonistas de acción rápida.

Un meta-análisis de ensayos utilizando ipratropium inhalado usado en asociación con un


ß 2 -agonistas de acción rápida demostró que el anticolinergicos produjo un cambio
estadísticamente significativo, no obstante modesto de mejora en la función pulmonar, y
redujo perceptiblemente el riesgo de hospitalización112.

Las ventajas del bromuro de ipratropium en el manejo a largo plazo del asma no se han
establecido, aunque se reconoce como broncodilatador alternativo para los pacientes que
experimentan los efectos nocivos tales como taquicardia, arritmia, y temblor de los ß 2-
agonistas de acción rápida

Efectos secundarios

La inhalación del ipratropium o del oxitropium puede causar una sequedad en la boca y
un sabor amargo. No hay evidencia de ningún efecto adverso en la secreción del moco118

Teofilina
Papel en la terapia-
La teofilina de corta acción se puede considerar para el alivio de los síntomas del asma119.
El papel de la teofilina en el tratamiento de las exacerbaciones sigue siendo polémico.
La teofilina de acción corta puede proporcionar efectos broncodilatadores no aditivos
sobre adecuadas dosis de ß 2 -agonistas de acción rápida, pero puede mejorar la
respuesta respiratoria.

Efectos Secundarios –
La teofilina tiene el potencial para significativos efectos nocivos, aunque éstos se pueden
evitar generalmente con la dosificación y la supervisión apropiadas. La teofilina de

1-106
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

acción corta no se debe administrar a los pacientes que ya están en tratamiento a largo
plazo con teofilina de liberación sostenido al menos que las concentraciones del suero de
teofilina se sepan que van hacer bajas y/o pueden ser supervisadas.

ß 2-agonistas orales de acción corta.

ß 2-agonistas de acción corta son apropiados para usar en los pocos pacientes que no
pueden utilizar la medicación inhalada. Sin embargo su uso se asocia a una mayor
prevalencia de efectos secundarios.

MEDICINA COMPLEMENTARIA Y ALTERNATIVA


El papel de la medicina complementaria y alternativa en el tratamiento del asma en
adultos es limitado porque hay insuficientes investigaciones y su eficacia está en gran
parte no validada. Generalmente, estas terapias no han sido validadas por los estándares
convencionales.
Aunque el papel de la psicoterapia forma parte del efecto placebo de todos los
tratamientos, este aspecto se ve como una parte integral del supuesto uso holístico usado
por los practicantes de estos métodos, y atenúa contra la implementación de grandes
investigaciones de estudios multicéntricos placebo-controlado requeridos para confirmar
la eficacia. Sin embargo, sin éstos, la eficacia relativa de estas medidas alternativas
seguirá siendo desconocida130.

La medicina complementaria y alternativa incluye la acupuntura, homeopatía, medicina


de hierbas, suplementos dietéticos, la medicina de Ayurvedic, ionizantes, osteopatía y
manipulación quiropráctica, espeloterapia, entre otros.

Una investigación controlada de manipulación espinal del quiropráctica no demostraba


ninguna ventaja significativa de esta terapia en el asma121 y una revisión sistemática, de
homeopatía se encontraron solamente tres pruebas relevantes de homeopatía en asma y
no alcanzaron ninguna conclusión sobre la eficacia de homeopatía114, no ha sido
satisfactorio ningún estudio de estas terapias. Por lo tanto, no se puede hacer ninguna

1-107
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

conclusión sobre sus ventajas. Un estudio del método de respiración “butgeko” sugirió
efectos menores y un estudio posterior de dos técnicas de respiración muestra similares
mejorías y los glucocorticosteroides inhalados usados en ambos grupos sugieren que la
mejoría percibida es el resultado de factores no fisiológicos. 122

Efectos Secundarios

La acupuntura asociada con hepatitis B, neumotórax bilateral y las quemaduras han sido
descritas. Los efectos secundarios de otras medicinas alternativas y complementarias son
en gran parte desconocidos.

Sin embargo, algunas medicinas herbarias populares podrían ser potencialmente


peligrosas, según lo ejemplificado por la presencia de la enfermedad veno-oclusiva
hepática asociada al consumo del “comfrey” que es una hierba comercialmente
disponible.

Los productos del “comfrey” se venden como tés de hierbas y polvos de raíz de hierbas, y
su toxicidad es debido a la presencia de los alcaloides del pyrrolizidine

TRATAMIENTO DEL ASMA: NIÑOS

Vía de Administración
La terapia inhalada es la piedra angular del tratamiento del asma para los niños de todas
las edades. Casi todos los niños pueden ser educados a utilizar eficientemente la terapia
inhalada.
Los diferentes grupos de edades requieren diversos inhaladores para una terapia eficaz
y la opción del inhalador debe ser individualizada. La información sobre la dosis que se
deposita en el pulmón para un medicamento droga poco disponible para los niños, y
existen diferencias marcadas entre los varios inhaladores.
Esto debe ser considerado siempre que un dispositivo de inhalación se substituya con
otro.

1-108
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Además la opción del dispositivo de inhalación debe incluir la eficacia de la droga, de


los costos, de la seguridad, de la facilidad de empleo, de la conveniencia y de la
documentación de la droga en su uso en diferentes grupos etarios122-123.

En general, un inhalador de dosis medida (MDI) con espaciador es preferible a la


terapia nebulizada debido a su conveniencia, a una deposición pulmonar más eficaz, a
menos efectos secundarios y a un costo más bajo.
De acuerdo con estas consideraciones una estrategia general para la escogencia del
inhalador en los niños se muestra en el cuadro 3-3.

Cuadro 3-3 Opción del dispositivo del inhalador para los niños *
Edad del Grupo Dispositivo Preferido Dispositivo Alterno
Inhalador presurizado con Nebulizador con mascara
Menos de 4 años
espaciador con máscara facial facial
Inhalador presurizado con Nebulizador con pieza bucal
4 – 6 años
inhalador con pieza bucal
Inhalador presurizado con Nebulizador con pieza bucal
dosis medida o inhalador de
Mayores de 6 años
dosis medida con espaciador y
pieza bucal
* Basado en eficacia de la disposición de la droga, de la rentabilidad, de la seguridad,
de la facilidad de empleo y de la conveniencia.

Los espaciadores conservan partículas grandes de la droga que serían normalmente


depositadas en la orofaringe, reduciendo la absorción oral, gastrointestinal y la
disponibilidad sistémica de la droga inhalada.
Esto es muy importante para los glucocorticosteroides inhalados con metabolismo de
primer paso tal como BDP, flunisolide, triamcinolona y budesonide pMDI. El uso de un
espaciador también reduce efectos secundarios orofaríngeos.
Durante ataques agudos del asma, un MDI se debe utilizar siempre con un espaciador ya
que en esta situación un niño puede no poder coordinar correctamente la inhalación con
la impulsión del MDI. Los espaciadores comercialmente producidos con características
de expulsión del medicamento son preferibles. Si no hay disponible un espaciador

1-109
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

comercial, es factible utilizar un espaciador hecho en casa (por ejemplo, uno hecho de
una botella plástica de bebida de 500 ml) puede ser utilizado. 126
Los nebulizadores tienen dosificación algo imprecisa, son costosos, consumen tiempo en
utilizarlos y cuidado, y requieren mantenimiento. Son principalmente reservados para los
niños que no pueden utilizar otros dispositivos de inhalación. En exacerbaciones agudas
severas del asma un nebulizador se utiliza a menudo aunque un inhalador de dosis
medida con un espaciador es igualmente eficaz127.

MEDICACIONES DE CONTROL O PREVENTIVOS

En los medicamentos de control para niños se incluyen los glucocorticosteroides


inhalados y sistémicos, modificadores de leucotrienos, ß2-agonista de acción prolongadas,
teofilina, cromoglicato sódico, nedocromil, y ß2-agonistas de acción prolongada.

Glucocorticosteroides Inhalados
Papel en la terapia –
Los glucocorticosteroides inhalados son la terapia de control más eficaz, y son por lo
tanto el tratamiento recomendado para el asma en los niños de todas las edades. El
cuadro 3-4 enumera las dosis equivalentes de los diversos glucocorticosteroides
inhalados administrados con diversos dispositivos de inhalación.

Niños de 5 años y mayores. los estudios de la dosis-respuesta y otros tipo de estudios en


niños120, 121 demuestran marcadas y rápidas mejoras clínicas en síntomas y la función
pulmonar con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados (e.g., 100 - 200 mg
budesonide diarios)130-134 y la enfermedad leve es bien controlada en tales dosis en la
mayoría de los pacientes132.
Algunos pacientes requieren dosis más altas (400 mg/day) para alcanzar el control óptimo
del asma y la protección eficaz contra el asma inducida por el ejercicio.
Solamente una minoría de pacientes requieren el tratamiento con altas dosis
glucocorticosteroides inhalado133-134.

1-110
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

En niños mayores de 5 años el tratamiento de mantenimiento con glucocorticosteroides


inhalados controla los síntomas del asma, reduce la frecuencia de las exacerbaciones
agudas y el número de las admisiones en el hospital, mejora la calidad de vida, de la
función pulmonar, de la hiperreactividad bronquial, y reduce la broncoconstricción
inducida por el ejercicio132-135.

FIGURA 3.4. Dosis equivalentes de Glucocorticoesteroides inhalados en


niños. †
Medicamento Dosis baja diaria Dosis Media diaria Dosis Alta diaria
(_g) (_g) (_g)

Dipropionato de 100 – 200 > 200 – 400 > 400


Beclometasona
Budesonide 100 – 200 > 200 – 400 > 400

Budesonide Neb 250 – 500 >500 – 1000 >1000


inhalacion
suspensión
Ciclesonide 80 – 160 >160 – 320 > 320
Flunisolide 500 – 750 >750 – 1250 > 1250
Fluticasona 100 – 200 >200 – 500 > 500
Furoato de 100 – 200 >200 – 400 > 400
Mometasona
Acetonide d e 400 – 800 > 800 – 1200 > 1200
Triamcinolona
† Comparación basada en datos de eficacia.

‡ Los pacientes que requieran dosis altas diarias deben de ser referidos donde el especialista,
excepto si lo requieren por tiempo corto. En este caso el especialista debe de recomendar según
las guías la combinación de algún otro controlador.

* Aprobado solo para una única dosis diaria en pacientes con asma moderada.

Notas adicionales:
ß El determinante mas importante de la dosis apropiada para un determinado paciente lo define el
medico, ya que usualmente es el que mide la respuesta al tratamiento. El clínico debe de monitorizar la
respuesta de cada paciente en términos de controlado o simplemente ajustar la dosis a una mas
acorde al paciente. Una vez que se logro el control de asma, la dosis debe de ir paulatinamente
disminuyendo hasta lograr llegar a un mínimo de dosis requerida para mantener control, y así disminuir
el riesgo de efectos adversos.
ß Las casas productores de los medicamentos determinan las dosis bajas, moderadas o altas. Una
demostración de la dosis respuesta es proveída o disponible. El principio del tratamiento es establecer
la mínima dosis requerida para poder mantener controlado al paciente. El dar dosis elevadas no implica
que el tratamiento sea más eficiente, más bien podría traer más efectos secundarios.
ß Las preparaciones ACF son tomadas del mercado, los medicamentos con HFA deben ser
cuidadosamente revisadas por el clínico y encontrar la dosis equivalente correcta.

1-111
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

El control de los síntomas y la mejoría en la función pulmonar ocurren rápidamente


(después de 1 a 2 semanas), aunque un tratamiento más largo (meses) y a veces dosis más
altas se puede requerir para alcanzar la máxima mejoría en la hiperreactividad de la vía
aérea135.
Cuando el tratamiento con glucocorticosteroides es descontinuado, el control del asma se
deteriora en semanas a meses135.

Niños de 5 años y menores. El tratamiento con los glucocorticosteroides inhalados en


niños preescolares con asma ha demostrado generalmente efectos clínicos similares a los
niños mayores, pero esas relaciones a la respuesta de la dosis han sido menos estudiadas.
La respuesta clínica puede diferir de un inhalador a otro y puede relacionarse con la
capacidad del niño de utilizar el inhalador correctamente. Con el uso de un dispositivo
para inhalar, dosis diarias< 400 mg de budesonide resultan en efectos muy parecidos. El
uso de glucocorticoides inhalados no induce remisión del asma y esta puede retornar
cuando el tratamiento es parado en la mayoría de pacientes136-137

Las ventajas clínicas de los glucocorticosteroides sistémicos o inhalados para los niños
con sibilancias intermitentes, inducidas por virus siguen siendo polémicas. Sin embargo,
no hay evidencia para apoyar el uso de los glucocorticosteroides inhalados en bajas -
dosis de mantenimiento para prevenir las sibilancias transitorias tempranas de esta
condición. 138-139
Algunos estudios en niños mayores encontraron pocos beneficios, un estudio en niños
menores no encontró ningún efecto en las sibilancias. 139
No hay evidencia para soportar el uso de terapia de mantenimiento con dosis bajas de
esteroides inhalados para prevenir las sibilancias transitorias tempranas 138-139

1-112
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Efectos Secundarios –
La mayoría de estudios que evaluaban los efectos sistémicos de glucocorticosteroides
inhalados han sido hechos en niños mayores de 5 años.

Crecimiento.
Al determinar los efectos de glucocorticosteroides inhalados en el crecimiento en niños
con asma, es importante considerar factores potenciales de confusión. Por ejemplo,
muchos niños con asma recibiendo glucocorticoides inhalados experimentan una
reducción en la velocidad del crecimiento hacia el final de la primera década de la
vida140.
Esta reducción en la velocidad de crecimiento continúa en los mediados de-adolescencias
y es asociada al retraso en el inicio de la pubertad. La desaceleración pre-puberal de la
velocidad del crecimiento se asemeja al retraso del crecimiento.
Sin embargo, el retraso en el crecimiento puberal también se asocia al retraso en la
maduración esquelética de modo que la edad ósea del niño corresponde a su altura140-141,
132
. En última instancia, la altura del adulto no se disminuye, aunque se alcanza más tarde
de la edad normal. El uso de 400mg de budesonide inhalado o equivalente diario para
controlar el asma tiene menor impacto en el crecimiento que aquella dada por estado
socioeconómico. 141
Un resumen de los resultados de estudios de los glucocorticosteroides inhalados y en el
crecimiento se resume en el cuadro 3-5.

Huesos. Los potenciales efectos clínicos de adversos relevantes de glucocorticosteroides


inhalados en los huesos de los niños son osteoporosis y fractura. Varios estudios
epidemiológicos longitudinales y de control cruzado han determinado los efectos del
tratamiento con glucocorticosteroides inhalado a largo plazo en estos resultados.
132,135,143,149
. Las conclusiones se resumen en el cuadro 3-6.

Cuadro-5. Resumen: Glucocorticosteroides y Crecimiento en niños 140,142


• El asma no controlada o grave afecta al crecimiento y altura final del adulto
• Ninguno estudio controlado a largo plazo han reportado ningún efecto adverso
clínicamente o estadísticamente significativo sobre el crecimiento utilizando 100a 200
µg por día del glucocorticosteroide inhalado
1-113
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

clínicamente o estadísticamente significativo sobre el crecimiento utilizando 100a 200


µg por día del glucocorticosteroide inhalado
• El retraso del crecimiento se puede ver en todos los glucocorticosteroides
inhalados cuando se administra una dosis alta
• El retraso del crecimiento en estudios a corto y mediano plazo es dosis
dependiente
• Diferencias importantes parecen existir entre los efectos de retardado crecimiento
de varios glucocorticosteroides inhalados y los inhaladores
• Diversos grupos de edad parecen diferir en su susceptibilidad a los efectos de
retardado crecimiento de los glucocorticosteroides inhalados; los niños de edad 4 a 10
son más susceptibles que los adolescentes. El cambio en la velocidad del crecimiento
inducido por glucocorticosteroides durante el primer año de tratamiento parece ser
temporal.
• Los niños con asma tratados con los glucocorticosteroides inhalados logran una
altura normal de adultos (predicha para los miembros de familia) pero a edades tardías
• El Glucocorticosteroide indujo cambios en medidas de crecimiento durante el
primer año del tratamiento parece ser temporal y no predice la altura de adulto.

Cuadro3-6. Resumen: Huesos y Glucocorticosteroids en Niños


• Ningún estudio ha reportado un aumento estadísticamente significativo del riesgo
de fracturas en niños usando glucocorticosteroides inhalados
• El uso oral o sistémico del glucocorticosteroide aumenta el riesgo de fractura. El
riesgo de fractura aumenta con el número de tratamientos con un aumento del 32% en
cuatro cursos sistémicos, pero los glucocorticosteroides inhalados reducen la
necesidad de tales métodos.
• Estudios longitudinales controlados de 2 - 5 años de duración y varios estudios
transversales no encontraron ningún efecto nocivo en el tratamiento inhalado con
glucocorticosteroide en la densidad del mineral del hueso.
• Ningún estudio prospectivo ha seguido a niños en el tratamiento inhalado con
glucocorticosteroide hasta que se ha alcanzado el pico de la densidad mineral del
hueso máximo (peak bone mineral density)

Eje Hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA). Aunque existen diferencias entre varios


glucocorticosteroides inhalados y dispositivos para inhalar, el tratamiento con dosis de
glucocorticosteroides de menos de 200 mg de budesonide o dosis equivalente diaria no
se asocia normalmente a ninguna supresión significativa del eje de HPA en niños135.

1-114
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

En dosis más altas, cambios pequeños en la función del eje de HPA se pueden detectar
con métodos sensibles148.
La importancia clínica de estos resultados es desconocida puesto que no ha habido
informes de la crisis suprarrenal en ensayos clínicos de glucocorticosteroides inhalados
en niños. Sin embargo, la crisis suprarrenal se ha reportado en los niños tratados con
dosis altas excesivas de glucocorticosteroides inhalados. 150

Cataratas. Los glucocorticosteroides inhalados no se han asociado a un aumento en el


desarrollo de las cataratas en niños.30, 127

Efectos del Sistema Nervioso Central. Aunque los casos aislados han sugerido que el
comportamiento hiperactivo, agresividad, insomnio, inhibido comportamiento, y
trastornos en la concentración se puede ver con el tratamiento de glucocorticosteroides
inhalado, no se ha encontrado ningún aumento en tales efectos en dos grandes ensayos
de 10.000 años de tratamiento con el uso de budesonide inhalado 132-135.

Candidiasis oral, ronquera, y contusión La presencia de aftas es un efecto secundario


que parece estar relacionado con el uso concomitante de glucocorticosteroides inhalados
o sistémicos. Los efectos secundarioas parecen depender de del uso concomitante de
antibioticos, dosis diarias elevadas, frecuencia de la dosis, y dispositivo del inhalador.
Los espaciadores reducen la incidencia de la candidiasis oral151. El enjuague bocal es
beneficioso152. La presencia de disfonía, u otros cambios sensibles de la voz durante el
tratamiento con budesonide es similares al placebo30. El tratamiento con una dosis
promedio diaria budesonide 500 mg por un peíodo de 3 a 6 años no se asocia a una
tendencia creciente a contusiones. 30

Efectos Secundarios Dentales. El tratamiento inhalado con glucocorticosteroides no se


asocia a la incidencia creciente de la caries. Sin embargo, el nivel creciente de la erosión
dental reportado en niños con asma153 se puede asociar a una reducción en el pH oral que
puede resultar de la inhalación de ß2-agonistas. 154

1-115
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Otros Efectos Secundarios Locales . El uso crónico de glucocorticosteroides inhalados


no se asocia a una incidencia creciente de infecciones en el tracto de la zona respiratoria
baja, incluyendo tuberculosis.

Modificadores de Leucotrienos

Papel en laTerapia – Las ventajas clínicas de la monoterapia con modificadores de


leucotrienos se ha demostrado en niños mayores de dos años con asma leve o moderada
pero la magnitud de mejora clínica es generalmente menor que la obtenida con el
glucocorticosteroide inhalado en una dosis baja145-148. También se han demostrado que
proporcionan ventaja como tratamiento adicionado en niños de 5 años y mayores en que
su asma es escasamente controlada por dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados.

Niños de 5 años y mayores Los modificadores de leucotrienos proporcionan beneficios


clínicos en niños cinco años y mayores en todos los niveles de severidad155-159, pero éste
es generalmente menor que lo proporcionada por dosis bajas de glucocorticosteroides
inhalado 160.Los modificadores de leucotrienos proporcionan la protección parcial contra
la broncoconstricción inducida por el ejercicio en horas posteriores de la administración.
Como tratamiento aditivo en niños cuya asma es escasamente controlada con dosis bajas
de glucocorticosteroides inhalados, los modificadores de leucotrienos proporcionan
moderadas mejorías clínicas, incluyendo una reducción significativa en las
exacerbaciones161, 162.

Niños de 5 años y menores Adicional a la eficacia descrita anteriormente163, 164 el


tratamiento con modificadores de leucotrienos reducen exacerbaciones de asma inducidas
por virus en edades entre los 2 y 5 años de edad con un historial de asma intermitente164.

Efectos Secundarios –Ninguna preocupación en cuanto a la seguridad ha sido


demostrado con el uso de los modificadores de leucotrienos en niños.

b2-agonistas de acción prolongada


Papel en la terapia –Los b2-agonistas de acción prolongada se utilizan sobre todo como

1-116
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

terapia adicional en niños mayores de 5 años que su asma es insuficientemente controlada


por las dosis moderadas de glucocorticosteroides inhalados o con terapia única antes del
ejercicio vigoroso. La monoterapia con b2-agonistas de acción prolongada debe ser
evitada. 75
Niños mayores de 5 años. Los b2-agonistas de acción prolongada se han estudiado
principalmente en niños mayores de 5 años como terapia adicional a los pacientes en que
el asma no está controlada con dosis bajas a altas de glucocorticosteroides inhalados.
Mejoras significativas en el pico flujo y la función del pulmonar se han encontrado en la
mayoría de los estudios55,165,169.
Sin embargo, el efecto sobre otros resultados tales como síntomas y la necesidad de la
medicación de rescate han sido menos consistentes y se han observado solamente
alrededor de la mitad de los ensayos conducidos. El tratamiento aditivo con b2-agonistas
de acción prolongada no ha demostrado que reduce la frecuencia de las
exacerbaciones170.
La inhalación de una sola dosis delb2-agonistas de acción prolongada bloquea con
eficacia por varias horas el asma inducida por ejercicio171. Con terapia diaria la duración
de la protección se reduce algo171, pero sigue siendo más larga que la proporcionada por
b2-agonistas de acción corta.

Los productos combinados que contienen un glucocorticosteroides inhalados y un b2-


agonistas de acción prolongada son preferidos a los b2-agonistas de acción a los
glucocorticosteroides inhalados administrados en inhaladores separados. Con inhaladores
fijos combinados se aseguran de que el b2-agonistas de acción prolongada sea
acompañado siempre por un glucocorticosteroide.

Niñosde 5 años o menores: El efecto de los b2-agonistas de acción prolongada o de la


combinación de productos todavía no se ha estudiado adecuadamente.

Efectos Secundarios -- b2-agonistas de acción prolongada son generalmente bien


tolerados por los niños, incluso después de uso a largo plazo debido a reportes

1-117
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

inconsistentes de los efectos en las exacerbaciones de asma, no son la opción


recomendada cuando más de un controlador es requerido. 170
Por lo tanto, los b2-agonistas de acción prolongada se deben utilizar solamente
conjuntamente con una dosis apropiada del glucocorticosteroides inhalados según lo
determinado por un médico y administrados preferiblemente con un inhalador fijo de la
combinación.

Teofilina

Papel en la terapia –
La teofilina ha demostrado ser eficaz como monoterapia y como tratamiento adicionado
a los glucocorticosteroides inhalados u orales en niños 5 años y mayores. Es
considerablemente más eficaz que el placebo para controlar los síntomas de día y de
noche y mejorar la función de pulmón. 172-174
El tratamiento de mantenimiento ofrece un efecto protector marginal contra el asma
inducida por el ejercicio175. Adicionar al tratamiento con teofilina se ha encontrado que
mejora el control del asma y reduce la dosis del glucocorticosteroide de mantenimiento
en niños con asma grave tratados con glucocorticosteroides inhalados u orales176-177.
Algunos estudios en niños menores de 5 años y menores también sugieren una ventaja
clínica. Sin embargo la eficacia de la teofilina es menos que la proporcionada por una
dosis baja de glucocorticosteroides inhalados.

La mayoría de la evidencia clínica con teofilina en niños se ha obtenido de los estudios en


los cuales los niveles de teofilina en plasma fueron mantenidos dentro del rango
terapéutico de 55 - 110 µmol/L.(5-10ml).

Otros estudios sugieren que sus funciones como controlador puedan ocurrir en niveles
más bajos del plasma (tratamiento de la dosis alrededor de 10 mg/kg/día).
Las teofilinas de acción prolongada son preferibles para la terapia de mantenimiento,
puesto que permiten la dosificación dos veces al día.

1-118
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las teofilinas de acción prolongada con perfiles confiables de absorción y la


biodisponibilidad completa con y sin la toma de comida concomitante son preferidas.
La eliminación de la teofilina puede ser hasta de diez veces entre los diferentes
individuos.

La cuantificación de los niveles de teofilina plasmática no es necesaria en niños sanos


cuando se utilizan dosis menores de 10 mg/kg/día; sin embargo cuando se utilizan dosis
más altas o cuando se utilicen drogas que pueden aumentar los niveles de teofilina estos
niveles deben monitorearse dos horas antes de la administración de la dosis siguiente
cuando se ha alcanzado el estado basal (después de 3 días).

Efectos secundarios -- Los efectos secundarios mas comunes de la teofilina son anorexia,
náusea, el vomito, y dolor de cabeza168. El estímulo nervioso central suave, las
palpitaciones, la taquicardia, las arritmias, el dolor abdominal, la diarrea, y el sangrado
gástrico pueden también ocurrir raramente. Estos efectos secundarios se consideran
principalmente en las dosis mayores a 10 mg/kg/día. El riesgo de efectos nocivos se
reduce si el tratamiento se inicia con las dosis diarias alrededor de 5 mg/kg y después se
aumenta gradualmente a 10 mg/kg/día. La sobre-dosificación con teofilina puede ser
fatal.

Cromonas: cromoglicato sódico y nedocromil sódico.

Papel en la terapia -- El cromoglicato sódico y el nedocromil sódico tienen un papel


limitado en el tratamiento a largo plazo del asma en niños. Un meta-análisis ha concluido
que el tratamiento a largo plazo con el cromoglicato sódico de sodio no es
perceptiblemente mejor que el placebo para el control del asma en los niños179. Otro ha
confirmado superioridad con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados sobre el
cromoglicato sódico en asma persistente pero no hubo dosis placebo con estos estudios,
la eficacia del cromoglicato sódico puede no confirmarse de los estudios revisados, no se
observaron diferencias en seguridad. El nedocromil sódico ha demostrado reducir
exacerbaciones pero en otros resultados del asma no eran superiores al placebo 136. Una

1-119
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

sola dosis del cromoglicato sódico de sodio o de nedocromil sódico atenúa el


broncoespasmo inducido por el ejercicio o el aire frío181. Los estudios del uso de estos
medicamentos en niños de cinco años o menores son escasos y los resultados han sido
conflictivos.

Efectos secundarios – Tos, irritación de la garganta y la broncoconstricción ocurren en


una pequeña proporción de los pacientes tratados con cromogliato sódico. Mal sabor,
dolor de cabeza y náusea son los efectos secundarios más frecuentes del nedocromil. 182

b2-agonistas de acción prolongada

El tratamiento con b2-agonistas orales de acción prolongada tales como formulaciones de


liberación lenta de salbutamol, terbutalina y bambuterol reducen los síntomas nocturnos
del asma172, 173. Debido a los potenciales efectos secundarios de estimulación
cardiovascular, ansiedad y tremor del músculo esquelético, su uso no se recomienda. Si
se utilizan, las dosis deben ser individualizadas, y la respuesta terapéutica debe ser
monitoreada para limitar los efectos secundarios174. La terapia deb2-agonistas de acción
prolongada ofrece poca o ninguna protección contra el asma inducida por el ejercicio.

Glucocorticosteroides Sistémicos

Debido a que los efectos secundarios del uso prolongado, los glucocorticosteroides en el
tratamiento de los niños con asma se debe restringir en exacerbaciones agudas graves,
cuando son inducidas por virus.

Medicamentos de Alivio o Rescate

ß2-agonistas inhalados de acción rápida y ß2-agonistas orales de corta acción

Función en la terapia – Los ß2-agonistas inhalados de acción rápida son los más efectivos
broncodilatadores disponibles y por eso constituyen el tratamiento recomendado para el
asma aguda en niños de todas las edades. La ruta inhalada resulta en una broncodilatación
más rápida a dosis menores, con menos efectos secundarios que los administrados de

1-120
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

forma oral o intravenosa186. Mas aún, la terapia inhalada ofrece una protección
significativa contra el asma inducida por el ejercicio por 0.5 a 2 horas (los _2-agonistas de
acción prolongada ofrecen mayor y larga protección).Esto no se observa luego de la
administración sistémica.188.

La terapia oral es raramente requerida y está reservada principalmente para niños jóvenes
que no pueden utilizar la terapia inhalada.

Efectos secundarios – El tremor del músculo esquelético, cefalea, palpitaciones, y algo de


agitación son las quejas más comunes en niños asociadas a altas dosis de ß2-agonistas en
niños. Estas quejas son más comunes después de la administración sistémica y
desaparecen con el tratamiento contínuo189.

Agentes Anticolinergicos.

Función en la terapia – Los anticolinergicos inhalados no son recomendados en el


manejo crónico del asma en los niños190.

1-121
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

REFERENCIAS

1. Brown PH, Greening AP, Crompton GK. Large volume spacer devices and the
influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal
axis function. Thorax 1993;48(3):233-238.
2. Dolovich M. New delivery systems and propellants. Can Respir J 1999;6(3):290-295.
3. Leach CL, Davidson PJ, Boudreau RJ. Improved airway targeting with the CFC-free
HFA-beclomethasone metered- dose inhaler compared with CFC-beclomethasone. Eur
Respir J 1998;12(6):1346-1353.
4. Harrison LI, Soria I, Cline AC, Ekholm BP. Pharmacokinetic differences between
chlorofluorocarbon and chlorofluorocarbon-free metered dose inhalers of
beclomethasone dipropionate in adult asthmatics. J Pharm Pharmacol 1999;51(11):1235-
1240.
5. Juniper EF, Price DB, Stampone PA, Creemers JP, Mol SJ, Fireman P. Clinically
important improvements in asthma-specific quality of life, but no difference in
conventional clinical indexes in patients changed from conventional beclomethasone
dipropionate to approximately half the dose of extrafine beclomethasone dipropionate.
Chest 2002;121(6):1824-1832.
6. Langley PC. The technology of metered-dose inhalers and treatment costs in asthma: a
retrospective study of breath actuation versus traditional press-and- breathe inhalers. Clin
Ther 1999;21(1):236-253.
7. Newman SP. A comparison of lung deposition patterns between different asthma
inhalers. J Aerosol Med 1995;8 Suppl 3:21-26S.
8. Newman SP. Inhaler treatment options in COPD. Eur Respir Rev 2005;14(96):102-
108.
9. Juniper EF, Kline PA, Vanzieleghem MA, Ramsdale EH, O'Byrne PM, Hargreave FE.
Effect of long-term treatment with an inhaled corticosteroid (budesonide) on airway
hyperresponsiveness and clinical asthma in nonsteroid-dependent asthmatics. Am Rev
Respir Dis 1990;142(4):832-836.
10. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. The
Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med
2000;343(15):1054-1063.
11. Jeffery PK, Godfrey RW, Adelroth E, Nelson F, Rogers A, Johansson SA. Effects of
treatment on airway inflammation and thickening of basement membrane reticular
collagen in asthma. A quantitative light and electron microscopic study. Am Rev Respir
Dis 1992;145(4 Pt 1):890-899.
12. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ,
Ullman A. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma.
Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study
Group. N Engl J Med 1997;337(20):1405-1411.
13. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids
and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343(5):332-336.
14. Waalkens HJ, Van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, Gerritsen J, Duiverman EJ,
Knol K, Kerrebijn KF. Cessation of long-term treatment with inhaled corticosteroid
(budesonide) in children with asthma results in deterioration. The Dutch CNSLD Study
Group. Am Rev Respir Dis 1993;148(5):1252-1257.

1-122
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

15. Jayasiri B, Perera C. Successful withdrawal of inhaled corticosteroids in childhood


asthma. Respirology 2005;10:385-388.
16. National Asthma Education and Prevention Program. Guidelines for the diagnosis
and management of asthma. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute.
National Institutes of Health; 1997.
17. Powell H, Gibson PG. Inhaled corticosteroid doses in asthma: an evidence-based
approach. Med J Aust 2003;178(5):223-225.
18. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, Boushey HA, Cherniack RM, Chinchilli VM, Craig
TJ, Dolovich M, Drazen JM, Fagan JK, Fahy JV, Fish JE, Ford JG, Israel E, Kiley J,
Kraft M, Lazarus SC, Lemanske RF, Jr., Mauger E, Peters SP, Sorkness CA. Significant
variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J Allergy Clin
Immunol 2002;109(3):410-418.
19. Lipworth BJ, Kaliner MA, LaForce CF, Baker JW, Kaiser HB, Amin D, Kundu S,
Williams JE, Engelstaetter R, Banerji DD. Effect of ciclesonide and fluticasone on
hypothalamic-pituitary-adrenal axis function in adults with mild-to-moderate persistent
asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;94(4):465-472.
20. Lipworth BJ. Systemic adverse effects of inhaled corticosteroid therapy: A systematic
review and meta-analysis. Arch Intern Med 1999;159(9):941-955.
21. Barnes PJ. Efficacy of inhaled corticosteroids in asthma. J Allergy Clin Immunol
1998;102(4 Pt 1):531-538.
22. Kamada AK, Szefler SJ, Martin RJ, Boushey HA, Chinchilli VM, Drazen JM, Fish
JE, Israel E, Lazarus SC, Lemanske RF. Issues in the use of inhaled glucocorticoids. The
Asthma Clinical Research Network. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(6 Pt 1):1739-
1748.
23. Lee DK, Bates CE, Currie GP, Cowan LM, McFarlane LC, Lipworth BJ. Effects of
high-dose inhaled fluticasone propionate on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in
asthmatic patients with severely impaired lung function. Ann Allergy Asthma Immunol
2004;93(3):253-258.
24. Mak VH, Melchor R, Spiro SG. Easy bruising as a side-effect of inhaled
corticosteroids. Eur Respir J 1992;5(9):1068-1074.
25. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, Ohlsson
SV. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic
obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society
Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 1999;340(25):1948-
1953.
26. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic
obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000;343(26):1902-1909.
27. Pauwels RA, Yernault JC, Demedts MG, Geusens P. Safety and efficacy of
fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Study
Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(3 Pt 1):827-832.
28. Garbe E, LeLorier J, Boivin JF, Suissa S. Inhaled and nasal glucocorticoids and the
risks of ocular hypertension or open-angle glaucoma. JAMA 1997;277(9):722-727.
29. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk of
cataracts. N Engl J Med 1997;337(1):8-14.

1-123
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

30. Agertoft L, Larsen FE, Pedersen S. Posterior subcapsular cataracts, bruises and
hoarseness in children with asthma receiving long-term treatment with inhaled
budesonide. Eur Respir J 1998;12(1):130-135.
31. Toogood JH, Markov AE, Baskerville J, Dyson C. Association of ocular cataracts
with inhaled and oral steroid therapy during long-term treatment of asthma. J Allergy
Clin Immunol 1993;91(2):571-579.
32. Simons FE, Persaud MP, Gillespie CA, Cheang M, Shuckett EP. Absence of posterior
subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids. Lancet
1993;342(8874):776-778.
33. Bahceciler NN, Nuhoglu Y, Nursoy MA, Kodalli N, Barlan IB, Basaran MM. Inhaled
corticosteroid therapy is safe in tuberculin-positive asthmatic children. Pediatr Infect Dis
J 2000;19:215-218.
34. Dicpinigaitis PV, Dobkin JB, Reichel J. Antitussive effect of the leukotriene receptor
antagonist zafirlukast in subjects with cough-variant asthma. J Asthma 2002;39(4):291-
297.
35. Lipworth BJ. Leukotriene-receptor antagonists. Lancet 1999;353(9146):57-62.
36. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the
leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340(3):197-206.
37. Barnes NC, Miller CJ. Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk of
asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis of
zafirlukast trials. Thorax 2000;55(6):478-483.
38. Noonan MJ, Chervinsky P, Brandon M, Zhang J, Kundu S, McBurney J, Reiss TF.
Montelukast, a potent leukotriene receptor antagonist, causes dose-related improvements
in chronic asthma. Montelukast Asthma Study Group. Eur Respir J 1998;11(6):1232-
1239.
39. Reiss TF, Chervinsky P, Dockhorn RJ, Shingo S, Seidenberg B, Edwards TB.
Montelukast, a once-daily leukotriene receptor antagonist, in the treatment of chronic
asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial. Montelukast Clinical Research
Study Group. Arch Intern Med 1998;158(11):1213-1220.
40. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, Bronsky EA, Kemp J, Hendeles L, Dockhorn R,
Kundu S, Zhang J, Seidenberg BC, Reiss TF. Montelukast, a leukotriene-receptor
antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. N
Engl J Med 1998;339(3):147-152.
41. Dahlen B, Nizankowska E, Szczeklik A, Zetterstrom O, Bochenek G, Kumlin M,
Mastalerz L, Pinis G, Swanson LJ, Boodhoo TI, Wright S, Dube LM, Dahlen SE.
Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in
aspirin-intolerant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(4 Pt 1):1187-1194.
42. Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, Kalberg C, Johnson M, Edwards L, Rickard
KA. Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of
persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 Pt 1):1123-1129.
43. Laviolette M, Malmstrom K, Lu S, Chervinsky P, Pujet JC, Peszek I, Zhang J, Reiss
TF. Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma.
Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit Care Med
1999;160(6):1862-1868.
44. Lofdahl CG, Reiss TF, Leff JA, Israel E, Noonan MJ, Finn AF, Seidenberg BC,
Capizzi T, Kundu S, Godard P. Randomised, placebo controlled trial of effect of a

1-124
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

leukotriene receptor antagonist, montelukast, on tapering inhaled corticosteroids in


asthmatic patients. BMJ 1999;319(7202):87-90.
45. Virchow JC, Prasse A, Naya I, Summerton L, Harris A. Zafirlukast improves asthma
control in patients receiving high-dose inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care
Med 2000;162(2 Pt 1):578-585.
46. Price DB, Hernandez D, Magyar P, Fiterman J, Beeh KM, James IG,
Konstantopoulos S, Rojas R, van Noord JA, Pons M, Gilles L, Leff JA. Randomised
controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled
budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003;58(3):211-216.
47. Vaquerizo MJ, Casan P, Castillo J, Perpina M, Sanchis J, Sobradillo V, Valencia A,
Verea H, Viejo JL, Villasante C, Gonzalez-Esteban J, Picado C. Effect of montelukast
added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma. Thorax
2003;58(3):204-210.
48. Nelson HS, Busse WW, Kerwin E, Church N, Emmett A, Rickard K, Knobil K.
Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control
than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol
2000;106(6):1088-1095.
49. Fish JE, Israel E, Murray JJ, Emmett A, Boone R, Yancey SW, Rickard KA.
Salmeterol powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic
patients receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest 2001;120(2):423-
430.
50. Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R, Weber HH, Mulder PG, Akveld M, Bateman ED.
The salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral
montelukast in asthma. Respir Med 2003;97(3):234-241.
51. Wechsler ME, Finn D, Gunawardena D, Westlake R, Barker A, Haranath SP,
Pauwels RA, Kips JC, Drazen JM. Churg-Strauss syndrome in patients receiving
montelukast as treatment for asthma. Chest 2000;117(3):708-713.
52. Wechsler ME, Pauwels R, Drazen JM. Leukotriene modifiers and Churg-Strauss
syndrome: adverse effect or response to corticosteroid withdrawal? Drug Saf
1999;21(4):241-251.
53. Harrold LR, Andrade SE, Go AS, Buist AS, Eisner M, Vollmer WM, Chan KA,
Frazier EA, Weller PF, Wechsler ME, Yood RA, Davis KJ, Platt R. Incidence of Churg-
Strauss syndrome in asthma drug users: a population-based perspective. J Rheumatol
2005;32(6):1076-1080.
54. Lemanske RF, Jr., Sorkness CA, Mauger EA, Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV,
Drazen JM, Chinchilli VM, Craig T, Fish JE, Ford JG, Israel E, Kraft M, Martin RJ,
Nachman SA, Peters SP, Spahn JD, Szefler SJ. Inhaled corticosteroid reduction and
elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized
controlled trial. JAMA 2001;285(20):2594-2603.
55. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF, Jr., Sorkness CA,
Kraft M, Fish JE, Peters SP, Craig T, Drazen JM, Ford JG, Israel E, Martin RJ, Mauger
EA, Nachman SA, Spahn JD, Szefler SJ. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs
continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with persistent asthma: a
randomized controlled trial. Jama 2001;285(20):2583-2593.
56. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer JM, Southern DL, Kemp JP,
Dockhorn RJ, Grossman J, Liddle RF, Yancey SW, et al. A comparison of salmeterol

1-125
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

with albuterol in the treatment of mild-to- moderate asthma. N Engl J Med


1992;327(20):1420-1425.
57. Kesten S, Chapman KR, Broder I, Cartier A, Hyland RH, Knight A, Malo JL, Mazza
JA, Moote DW, Small P, et al. A three-month comparison of twice daily inhaled
formoterol versus four times daily inhaled albuterol in the management of stable asthma.
Am Rev Respir Dis 1991;144(3 Pt 1):622-625.
58. Wenzel SE, Lumry W, Manning M, Kalberg C, Cox F, Emmett A, Rickard K.
Efficacy, safety, and effects on quality of life of salmeterol versus albuterol in patients
with mild to moderate persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80(6):463-
470.
59. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid
or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ
2000;320(7246):1368-1373.
60. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose
corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen
& Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994;344(8917):219-224.
61. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of
salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir
Crit Care Med 1996;153(5):1481-1488.
62. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, Pedersen
SE. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-844.
63. Lalloo UG, Malolepszy J, Kozma D, Krofta K, Ankerst J, Johansen B, Thomson NC.
Budesonide and formoterol in a single inhaler improves asthma control compared with
increasing the dose of corticosteroid in adults with mild-to-moderate asthma. Chest
2003;123(5):1480-1487.
64. Kips JC, O'Connor BJ, Inman MD, Svensson K, Pauwels RA, O'Byrne PM. A long-
term study of the antiinflammatory effect of low-dose budesonide plus formoterol versus
high-dose budesonide in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(3 Pt 1):996-1001.
65. Nelson JA, Strauss L, Skowronski M, Ciufo R, Novak R, McFadden ER, Jr. Effect of
long-term salmeterol treatment on exercise-induced asthma. N Engl J Med
1998;339(3):141-146.
66. Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J, Larsson P, Lotvall J. Inhaled dry-
powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect
and potency. Eur Respir J 1997;10(11):2484-2489.
67. van Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JA, Bommer AM, Maesen FP. Salmeterol
versus formoterol in patients with moderately severe asthma: onset and duration of
action. Eur Respir J 1996;9(8):1684-1688.
68. O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, Ekstrom T,
Bateman ED. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and
reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(2):129-136.
69. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The Salmeterol
Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma
or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129(1):15-26.
70. Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, Page C, Jeffery P, Costello J. Anti-inflammatory effects
of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994;343(8904):1006-1008.

1-126
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

71. Kidney J, Dominguez M, Taylor PM, Rose M, Chung KF, Barnes PJ.
Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy.
Am J Respir Crit Care Med 1995;151(6):1907-1914.
72. Dahl R, Larsen BB, Venge P. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide
or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms. Respir Med
2002;96(6):432-438.
73. Rivington RN, Boulet LP, Cote J, Kreisman H, Small DI, Alexander M, Day A,
Harsanyi Z, Darke AC. Efficacy of Uniphyl, salbutamol, and their combination in
asthmatic patients on high-dose inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(2
Pt 1):325-332.
74. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF, O'Connor BJ, Barnes PJ. A
comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high- dose inhaled
budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997;337(20):1412-1418.
75. Baba K, Sakakibara A, Yagi T, Niwa S, Hattori T, Koishikawa I, Yoshida K,
Kobayashi T, Takagi K. Effects of theophylline withdrawal in well-controlled asthmatics
treated with inhaled corticosteroid. J Asthma 2001;38(8):615-624.
76. Davies B, Brooks G, Devoy M. The efficacy and safety of salmeterol compared to
theophylline: meta- analysis of nine controlled studies. Respir Med 1998;92(2):256-263.
77. Wilson AJ, Gibson PG, Coughlan J. Long acting beta-agonists versus theophylline for
maintenance treatment of asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
78. Ahn HC, Lee YC. The clearance of theophylline is increased during the initial period
of tuberculosis treatment. Int J Tuberc Lung Dis 2003;7(6):587-591.
79. Szefler SJ, Nelson HS. Alternative agents for anti-inflammatory treatment of asthma.
J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 Pt 2):S23-35.
80. Milgrom H, Fick RB, Jr., Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, Metzger WJ.
Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb- E25 Study
Group. N Engl J Med 1999;341(26):1966-1973.
81. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, van As A,
Gupta N. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the
treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(2):184-190.
82. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hebert J, Bousquet J, Beeh KM, Ramos S,
Canonica GW, Hedgecock S, Fox H, Blogg M, Surrey K. Benefits of omalizumab as add-
on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled
despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy
2005;60(3):309-316.
83. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, Lumry W, Freeman P, Fox H. Predicting response
to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest
2004;125(4):1378-1386.
84. Holgate ST, Chuchalin AG, Hebert J, Lotvall J, Persson GB, Chung KF, Bousquet J,
Kerstjens HA, Fox H, Thirlwell J, Cioppa GD. Efficacy and safety of a recombinant anti-
immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma. Clin Exp Allergy
2004;34(4):632-638.
85. Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, Jarjour NN, Steel M, Chung KF, Bao W, Fowler-
Taylor A, Matthews J, Busse WW, Holgate ST, Fahy JV. Effects of treatment with anti-
immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma. Am
J Respir Crit Care Med 2004;170(6):583-593.

1-127
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

86. Mash B, Bheekie A, Jones PW. Inhaled vs oral steroids for adults with chronic
asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
87. Toogood JH, Baskerville J, Jennings B, Lefcoe NM, Johansson SA. Bioequivalent
doses of budesonide and prednisone in moderate and severe asthma. J Allergy Clin
Immunol 1989;84(5 Pt 1):688-700.
88. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid- induced
osteoporosis. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis
Guidelines. Arthritis Rheum 1996;39(11):1791-1801.
89. Campbell IA, Douglas JG, Francis RM, Prescott RJ, Reid DM. Five year study of
etidronate and/or calcium as prevention and treatment for osteoporosis and fractures in
patients with asthma receiving long term oral and/or inhaled glucocorticoids. Thorax
2004;59(9):761-768.
90. Eastell R, Reid DM, Compston J, Cooper C, Fogelman I, Francis RM, Hosking DJ,
Purdie DW, Ralston SH, Reeve J, Russell RG, Stevenson JC, Torgerson DJ. A UK
Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J
Intern Med 1998;244(4):271-292.
91. Guillevin L, Pagnoux C, Mouthon L. Churg-strauss syndrome. Semin Respir Crit
Care Med 2004;25(5):535-545.
92. Kurosawa M. Anti-allergic drug use in Japan--the rationale and the clinical outcome.
Clin Exp Allergy 1994;24(4):299-306.
93. Shiner RJ, Nunn AJ, Chung KF, Geddes DM. Randomised, double-blind, placebo-
controlled trial of methotrexate in steroid-dependent asthma. Lancet
1990;336(8708):137-140.
94. Mullarkey MF, Lammert JK, Blumenstein BA. Long-term methotrexate treatment in
corticosteroid-dependent asthma. Ann Intern Med 1990;112(8):577-581.
95. Davies H, Olson L, Gibson P. Methotrexate as a steroid sparing agent for asthma in
adults. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
96. Lock SH, Kay AB, Barnes NC. Double-blind, placebo-controlled study of
cyclosporin A as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma. Am J
Respir Crit Care Med 1996;153(2):509-514.
97. Bernstein IL, Bernstein DI, Dubb JW, Faiferman I, Wallin B. A placebo-controlled
multicenter study of auranofin in the treatment of patients with corticosteroid-dependent
asthma. Auranofin Multicenter Drug Trial. J Allergy Clin Immunol 1996;98(2):317-324.
98. Nierop G, Gijzel WP, Bel EH, Zwinderman AH, Dijkman JH. Auranofin in the
treatment of steroid dependent asthma: a double blind study. Thorax 1992;47(5):349-354.
99. Kishiyama JL, Valacer D, Cunningham-Rundles C, Sperber K, Richmond GW,
Abramson S, Glovsky M, Stiehm R, Stocks J, Rosenberg L, Shames RS, Corn B, Shearer
WT, Bacot B, DiMaio M, Tonetta S, Adelman DC. A multicenter, randomized, double-
blind, placebo-controlled trial of high-dose intravenous immunoglobulin for oral
corticosteroid-dependent asthma. Clin Immunol 1999;91(2):126-133.
100. Salmun LM, Barlan I, Wolf HM, Eibl M, Twarog FJ, Geha RS, Schneider LC.
Effect of intravenous immunoglobulin on steroid consumption in patients with severe
asthma: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. J Allergy Clin Immunol
1999;103(5 Pt 1):810-815.

1-128
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

101. Jakobsson T, Croner S, Kjellman NI, Pettersson A, Vassella C, Bjorksten B. Slight


steroid-sparing effect of intravenous immunoglobulin in children and adolescents with
moderately severe bronchial asthma. Allergy 1994;49(6):413-420.
102. Aaron SD, Dales RE, Pham B. Management of steroid-dependent asthma with
methotrexate: a meta- analysis of randomized clinical trials. Respir Med
1998;92(8):1059-1065.
103. Marin MG. Low-dose methotrexate spares steroid usage in steroid-dependent
asthmatic patients: a meta-analysis. Chest 1997;112(1):29-33.
104. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri L, Lasserson T, Gibson P. Macrolides for chronic
asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD002997.
105. Abramson M, Puy R, Weiner J. Immunotherapy in asthma: an updated systematic
review. Allergy 1999;54(10):1022-1041.
106. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ, Alvarez-Cuesta E, Canonica GW, Chapman
MD, Creticos PJ, Dayer JM, Durham SR, Demoly P, Goldstein RJ, Ishikawa T, Ito K,
Kraft D, Lambert PH, Lowenstein H, Muller U, Norman PS, Reisman RE, Valenta R,
Valovirta E, Yssel H. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic
diseases. World Health Organization. American academy of Allergy, Asthma and
Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81(5 Pt 1):401-405.
107. Harrison BD, Stokes TC, Hart GJ, Vaughan DA, Ali NJ, Robinson AA. Need for
intravenous hydrocortisone in addition to oral prednisolone in patients admitted to
hospital with severe asthma without ventilatory failure. Lancet 1986;1(8474):181-184.
108. O'Driscoll BR, Kalra S, Wilson M, Pickering CA, Carroll KB, Woodcock AA.
Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet 1993;341(8841):324-327.
109. Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. A meta-analysis of the effects of ipratropium
bromide in adults with acute asthma. Am J Med 1999;107(4):363-370.
110. Tamaoki J, Chiyotani A, Tagaya E, Sakai N, Konno K. Effect of long term treatment
with oxitropium bromide on airway secretion in chronic bronchitis and diffuse
panbronchiolitis. Thorax 1994;49(6):545-548.
111. Weinberger M, Hendeles L. Theophylline in asthma. N Engl J Med
1996;334(21):1380-1388.
112. Hondras MA, Linde K, Jones AP. Manual therapy for asthma. Cochrane Database
Syst Rev 2005(2):CD001002.
113. Balon JW, Mior SA. Chiropractic care in asthma and allergy. Ann Allergy Asthma
Immunol 2004;93(2 Suppl 1):S55-60.
114. McCarney RW, Lasserson TJ, Linde K, Brinkhaus B. An overview of two Cochrane
systematic reviews of complementary treatments for chronic asthma: acupuncture and
homeopathy. Respir Med 2004;98(8):687-696.
115. Bisgaard H. Delivery of inhaled medication to children. J Asthma 1997;34(6):443-
467.
116. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why. Respir Med
1996;90(2):69-77.
117. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, Anderson P, Dhand R, Rau JL, Smaldone GC,
Guyatt G. Device selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines:
American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and
Immunology. Chest 2005;127(1):335-371.

1-129
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

118. Zar HJ, Weinberg EG, Binns HJ, Gallie F, Mann MD. Lung deposition of aerosol--a
comparison of different spacers. Arch Dis Child 2000;82(6):495-498.
119. Cates CJ, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers (spacers) versus nebulisers for
beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2006(2):CD000052.
120. Shapiro G, Bronsky EA, LaForce CF, Mendelson L, Pearlman D, Schwartz RH,
Szefler SJ. Dose-related efficacy of budesonide administered via a dry powder inhaler in
the treatment of children with moderate to severe persistent asthma. J Pediatr
1998;132(6):976-982.
121. Agertoft L, Pedersen S. A randomized, double-blind dose reduction study to
compare the minimal effective dose of budesonide Turbuhaler and fluticasone propionate
Diskhaler. J Allergy Clin Immunol 1997;99(6 Pt 1):773-780.
122. Pedersen S, O'Byrne P. A comparison of the efficacy and safety of inhaled
corticosteroids in asthma. Allergy 1997;52(39):1-34.
123. Adams NP, Bestall JB, Malouf R, Lasserson TJ, Jones PW. Inhaled beclomethasone
versus placebo for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005(1):CD002738.
124. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, Tan WC, Chen YZ, Ohlsson SV, Ullman A,
Lamm CJ, O'Byrne PM. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a
randomised, double-blind trial. Lancet 2003;361(9363):1071-1076.
125. Adams NP, Bestall JC, Jones PW, Lasserson TJ, Griffiths B, Cates C. Inhaled
fluticasone at different doses for chronic asthma in adults and children. Cochrane
Database Syst Rev 2005(3):CD003534.
126. Powell H, Gibson PG. High dose versus low dose inhaled corticosteroid as initial
starting dose for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev
2004(2):CD004109.
127. The Childhood Asthma Managment Program Research Group. Long term effects of
budesonide or nedocromil in children with asthma. N Engl J Med 2000;343(15):1054-
1063.
128. Nielsen KG, Bisgaard H. The effect of inhaled budesonide on symptoms, lung
function, and cold air and methacholine responsiveness in 2- to 5-year-old asthmatic
children. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(4 Pt 1):1500-1506.
129. Roorda RJ, Mezei G, Bisgaard H, Maden C. Response of preschool children with
asthma symptoms to fluticasone propionate. J Allergy Clin Immunol 2001;108(4):540-
546.
130. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood.
Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
131. Pedersen S. Do inhaled corticosteroids inhibit growth in children? Am J Respir Crit
Care Med 2001;164(4):521-535.
132. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on
adult height in children with asthma. N Engl J Med 2000;343(15):1064-1069.
133. Agertoft L, Pedersen S. Bone mineral density in children with asthma receiving
long-term treatment with inhaled budesonide. Am J Respir Crit Care Med
1998;157(1):178-183.
134. Hopp RJ, Degan JA, Biven RE, Kinberg K, Gallagher GC. Longitudinal assessment
of bone mineral density in children with chronic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol
1995;75(2):143-148.

1-130
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

135. Schlienger RG, Jick SS, Meier CR. Inhaled corticosteroids and the risk of fractures
in children and adolescents. Pediatrics 2004;114(2):469-473.
136. van Staa TP, Bishop N, Leufkens HG, Cooper C. Are inhaled corticosteroids
associated with an increased risk of fracture in children? Osteoporos Int
2004;15(10):785-791.
137. van Staa TP, Cooper C, Leufkens HG, Bishop N. Children and the risk of fractures
caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 2003;18(5):913-918.
138. Kemp JP, Osur S, Shrewsbury SB, Herje NE, Duke SP, Harding SM, Faulkner K,
Crim CC. Potential effects of fluticasone propionate on bone mineral density in patients
with asthma: a 2-year randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc
2004;79(4):458-466.
139. Roux C, Kolta S, Desfougeres JL, Minini P, Bidat E. Long-term safety of
fluticasone propionate and nedocromil sodium on bone in children with asthma.
Pediatrics 2003;111(6 Pt 1):e706-713.
140. Sharek PJ, Bergman DA. Beclomethasone for asthma in children: effects on linear
growth. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
141. Todd G, Dunlop K, McNaboe J, Ryan MF, Carson D, Shields MD. Growth and
adrenal suppression in asthmatic children treated with high-dose fluticasone propionate.
Lancet 1996;348(9019):27-29.
142. Selroos O, Backman R, Forsen KO, Lofroos AB, Niemisto M, Pietinalho A, Aikas
C, Riska H. Local side-effects during 4-year treatment with inhaled corticosteroids- -a
comparison between pressurized metered-dose inhalers and Turbuhaler. Allergy
1994;49(10):888-890.
143. Shaw L, al-Dlaigan YH, Smith A. Childhood asthma and dental erosion. ASDC J
Dent Child 2000;67(2):102-106, 182.
144. Kargul B, Tanboga I, Ergeneli S, Karakoc F, Dagli E. Inhaler medicament effects on
saliva and plaque pH in asthmatic children. J Clin Pediatr Dent 1998;22(2):137-140.
145. Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, Chinchilli VM, Lemanske RF, Strunk RC,
Zeiger RS, Larsen G, Spahn JD, Bacharier LB, Bloomberg GR, Guilbert TW, Heldt G,
Morgan WJ, Moss MH, Sorkness CA, Taussig LM. Characterization of within-subject
responses to fluticasone and montelukast in childhood asthma. J Allergy Clin Immunol
2005;115(2):233-242.
146. Ostrom NK, Decotiis BA, Lincourt WR, Edwards LD, Hanson KM, Carranza
Rosenzweig JR, Crim C. Comparative efficacy and safety of low-dose fluticasone
propionate and montelukast in children with persistent asthma. J Pediatr
2005;147(2):213-220.
147. Garcia Garcia ML, Wahn U, Gilles L, Swern A, Tozzi CA, Polos P. Montelukast,
compared with fluticasone, for control of asthma among 6- to 14-year-old patients with
mild asthma: the MOSAIC study. Pediatrics 2005;116(2):360-369.
148. Ng D, Salvio F, Hicks G. Anti-leukotriene agents compared to inhaled
corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and
children. Cochrane Database Syst Rev 2004(2):CD002314.
149. Kemp JP, Dockhorn RJ, Shapiro GG, Nguyen HH, Reiss TF, Seidenberg BC, Knorr
B. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-
old children with asthma. J Pediatr 1998;133(3):424-428.

1-131
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

150. Vidal C, Fernandez-Ovide E, Pineiro J, Nunez R, Gonzalez-Quintela A. Comparison


of montelukast versus budesonide in the treatment of exercise-induced
bronchoconstriction. Ann Allergy Asthma Immunol 2001;86(6):655-658.
151. Phipatanakul W, Cronin B, Wood RA, Eggleston PA, Shih MC, Song L, Tachdjian
R, Oettgen HC. Effect of environmental intervention on mouse allergen levels in homes
of inner-city Boston children with asthma. Ann Allergy Asthma Immunol
2004;92(4):420-425.
152. Simons FE, Villa JR, Lee BW, Teper AM, Lyttle B, Aristizabal G, Laessig W,
Schuster A, Perez-Frias J, Sekerel BE, Menten J, Leff JA. Montelukast added to
budesonide in children with persistent asthma: a randomized, double-blind, crossover
study. J Pediatr 2001;138(5):694-698.
153. Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, Vermeulen JH, LeSouef P, Santanello N,
Michele TM, Reiss TF, Nguyen HH, Bratton DL. Montelukast, a leukotriene receptor
antagonist, for the treatment of persistent asthma in children aged 2 to 5 years. Pediatrics
2001;108(3):E48.
154. Bisgaard H, Zielen S, Garcia-Garcia ML, Johnston SL, Gilles L, Menten J, Tozzi
CA, Polos P. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with
intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(4):315-322.
155. Russell G, Williams DA, Weller P, Price JF. Salmeterol xinafoate in children on
high dose inhaled steroids. Ann Allergy Asthma Immunol 1995;75(5):423-428.
156. Malone R, LaForce C, Nimmagadda S, Schoaf L, House K, Ellsworth A, Dorinsky
P. The safety of twice-daily treatment with fluticasone propionate and salmeterol in
pediatric patients with persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95(1):66-
71.
157. Zimmerman B, D'Urzo A, Berube D. Efficacy and safety of formoterol Turbuhaler
when added to inhaled corticosteroid treatment in children with asthma. Pediatr Pulmonol
2004;37(2):122-127.
158. Meijer GG, Postma DS, Mulder PG, van Aalderen WM. Long-term circadian effects
of salmeterol in asthmatic children treated with inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit
Care Med 1995;152(6 Pt 1):1887-1892.
159. Bisgaard H. Long-acting beta(2)-agonists in management of childhood asthma: A
critical review of the literature. Pediatr Pulmonol 2000;29(3):221-234.
160. Bisgaard H. Effect of long-acting beta2 agonists on exacerbation rates of asthma in
children. Pediatr Pulmonol 2003;36(5):391-398.
161. Simons FE, Gerstner TV, Cheang MS. Tolerance to the bronchoprotective effect of
salmeterol in adolescents with exercise-induced asthma using concurrent inhaled
glucocorticoid treatment. Pediatrics 1997;99(5):655-659.
162. Katz RM, Rachelefsky GS, Siegel S. The effectiveness of the short- and long-term
use of crystallized theophylline in asthmatic children. J Pediatr 1978;92(4):663-667.
163. Bierman CW, Pierson WE, Shapiro GG, Furukawa CT. Is a uniform round-the-clock
theophylline blood level necessary for optimal asthma therapy in the adolescent patient?
Am J Med 1988;85(1B):17-20.
164. Pedersen S. Treatment of nocturnal asthma in children with a single dose of
sustained-release theophylline taken after supper. Clin Allergy 1985;15(1):79-85.

1-132
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

165. Magnussen H, Reuss G, Jorres R. Methylxanthines inhibit exercise-induced


bronchoconstriction at low serum theophylline concentration and in a dose-dependent
fashion. J Allergy Clin Immunol 1988;81(3):531-537.
166. Nassif EG, Weinberger M, Thompson R, Huntley W. The value of maintenance
theophylline in steroid-dependent asthma. N Engl J Med 1981;304(2):71-75.
167. Brenner M, Berkowitz R, Marshall N, Strunk RC. Need for theophylline in severe
steroid-requiring asthmatics. Clin Allergy 1988;18(2):143-150.
168. Ellis EF. Theophylline toxicity. J Allergy Clin Immunol 1985;76(2 Pt 2):297-301.
169. Tasche MJ, Uijen JH, Bernsen RM, de Jongste JC, van Der Wouden JC. Inhaled
disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a
systematic review. Thorax 2000;55(11):913-920.
170. Spooner CH, Saunders LD, Rowe BH. Nedocromil sodium for preventing exercise-
induced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
171. Armenio L, Baldini G, Bardare M, Boner A, Burgio R, Cavagni G, La Rosa M,
Marcucci F, Miraglia del Giudice M, Pulejo MR, et al. Double blind, placebo controlled
study of nedocromil sodium in asthma. Arch Dis Child 1993;68(2):193-197.
172. Kuusela AL, Marenk M, Sandahl G, Sanderud J, Nikolajev K, Persson B.
Comparative study using oral solutions of bambuterol once daily or terbutaline three
times daily in 2-5-year-old children with asthma. Bambuterol Multicentre Study Group.
Pediatr Pulmonol 2000;29(3):194-201.
173. Zarkovic JP, Marenk M, Valovirta E, Kuusela AL, Sandahl G, Persson B, Olsson H.
One-year safety study with bambuterol once daily and terbutaline three times daily in 2-
12-year-old children with asthma. The Bambuterol Multicentre Study Group. Pediatr
Pulmonol 2000;29(6):424-429.
174. Lonnerholm G, Foucard T, Lindstrom B. Oral terbutaline in chronic childhood
asthma; effects related to plasma concentrations. Eur J Respir Dis 1984;134 Suppl:205-
210S.
175. Williams SJ, Winner SJ, Clark TJ. Comparison of inhaled and intravenous
terbutaline in acute severe asthma. Thorax 1981;36(8):629-632.
176. Dinh Xuan AT, Lebeau C, Roche R, Ferriere A, Chaussain M. Inhaled terbutaline
administered via a spacer fully prevents exercise- induced asthma in young asthmatic
subjects: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Int Med Res
1989;17(6):506-513.
177. Fuglsang G, Hertz B, Holm EB. No protection by oral terbutaline against exercise-
induced asthma in children: a dose-response study. Eur Respir J 1993;6(4):527-530.
178. Bengtsson B, Fagerstrom PO. Extrapulmonary effects of terbutaline during
prolonged administration. Clin Pharmacol Ther 1982;31(6):726-732.
179. McDonald NJ, Bara AI. Anticholinergic therapy for chronic asthma in children over
two years of age. Cochrane Database Syst Rev 2003(3):CD003535.

1-133
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-134
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Capítulo4. MANEJO Y PREVENCION DEL ASMA

INTRODUCCION

El asma tiene un impacto significativo en los individuos, sus familias y la sociedad.


Aunque no hay una cura para el asma, un manejo adecuado que incluye una sociedad
entre el médico y el paciente/la familia conduce muy a menudo al control.

Las metas para el manejo exitoso del asma son:


• Alcanzar y mantener el control de los síntomas.
• Mantener niveles de actividad normales, incluyendo ejercicio,
• Mantener la función pulmonar tan cerca de los niveles normales como sea posible
• Prevenir las exacerbaciones del asma
• Evitar los efectos nocivos de los medicamentos utilizados en el asma
• Prevenir la mortalidad del asma.

Estas metas para la terapia reflejan una comprensión del asma como un trastorno crónico
que se caracterizan por la inflamación crónica de las vías aérea que es caracterizado por
episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria, pecho congestionado y tos.
Los estudios clínicos han demostrado que el asma puede ser controlada con eficacia
interviniendo para suprimir y para revertir la inflamación así como tratar el
bronchoconstriction y los síntomas relacionados.
Además, la intervención temprana para suprimir la exposición a los factores de riesgo que
sensibilizaron la vía aérea debe dar lugar al control óptimo de la enfermedad y reducir los
medicamentos necesarios. La experiencia en asma ocupacional indica que la exposición
por muchos años a los agentes sensibilizantes puede conducir a una limitación
irreversible al flujo aéreo.
El manejo del asma puede enfocarse de diversas maneras, dependiendo de la
disponibilidad de las diferentes formas de tratamiento y considerando las preferencias
culturales y los diferentes sistemas de la salud. Las recomendaciones en este capítulo
reflejan el actual conocimiento científico del asma.

Se basan en lo posible en estudios clínicos controlados, y el texto de referencia se refiere


a muchos de estos estudios. Para esos aspectos del manejo clínico del asma que no han

1-135
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

sido el tema de estudios clínicos específicos, las recomendaciones se basan en la revisión


de la literatura, la experiencia clínica, y el juicio de expertos de los miembros del
proyecto.
Las recomendaciones para el manejo del asma se incluyen en cinco componentes
interelacionados:

1. Desarrollar una asociación paciente/Doctor


2. Identificar y reducir la exposición a factores de riesgo
3. Determinar, tratar y supervisar el asma para alcanzar el control
4. Manejar las exacerbaciones del asma
5. Consideraciones especiales

1-136
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

CAPITULO 4. MANEJO DEL ASMA Y PROGRAMA PREVENTIVO

COMPONENTE 1: DESARROLLAR LA RELACION MEDICO-PACIENTE


PUNTOS PRINCIPALES:
• El manejo eficaz del asma requiere el desarrollo de una Relación entre la persona
con asma y los profesionales del cuidado médico (y los padres, en el caso de niños
con asma).
• La finalidad de esta relación es establecer un sistema de auto-manejo dirigido,
es decir, proporcionar a los pacientes con asma la capacidad de controlar su
enfermedad con la ayuda de profesionales encargados del cuidado de la salud.
• La relación se establece y se refuerza a medida de que el paciente y su medico
tratante discuten y convienen las metas del tratamiento, un plan de auto-manejo
escrito que incluya el auto-monitoreo, y revisen periódicamente el tratamiento y el
grado de control del asma
• La educación debe ser una parte integral de todas las interacciones entre los
profesionales del cuidado médico y los pacientes, y es relevante para todos los
pacientes con asma de todas las edades.
• Los planes personales de manejo del asma ayudan a las personas a realizar cambios
a su tratamiento en respuesta a cambios en su nivel del control del asma incluyendo
síntomas y/o pico flujo espiratorio, de acuerdo con pautas escritas en forma
anticipada.

El manejo eficaz del asma requiere del desarrollo de una relación entre la persona con
asma y los profesionales del cuidado médico (y los padres, en el caso de niños con asma).
El fin de esta relación es permitir a pacientes con asma encontrar el conocimiento, la
confianza, y las habilidades para asumir un papel importante en el manejo de su asma.
Se establece la relación y se consolida entre el paciente y sus profesionales del cuidado
médico, discuten y acuerdan las metas del tratamiento, desarrollan un plan de acción
escrito personalizado de auto-manejo incluyendo auto-evaluación, y revisan
periódicamente el tratamiento y el nivel del control del asma de cada paciente.
(Cuadro 4.1-1.)

Este plan se llama auto-manejo dirigido y se ha demostrado que reduce la morbilidad del
asma en adultos (evidencia A) y niños (evidencia A). Varios sistemas específicos de
auto-manejo dirigido se han desarrollado1-10 para su aplicación en diversas areas,
incluyendo consulta externa1, 4, 6, --- hospitales2, 3, 7, 10 y -- los departamentos de

1-137
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

emergencia8, y entre diversos grupos tales como mujeres embarazadas con asma11, niños
y adolescentes12, 13 y en áreas multi-raciales14.
El automanejo dirigido puede abarcarl varios grados de independencia, variando
ampliamente desde el auto-manejo dirigido por el paciente, en el cual los pacientes
hacen los cambios sin la intervención de su medico tratante, pero de acuerdo a un
plan de acción pre-establecido por escrito, hasta el auto-manejo dirigido por el medico
tratante en las consultas ya sean planeadas o imprevistas.
Una serie de revisiones13, 15-18 sistemáticas de Cochrane han examinado el papel de la
educación del asma y las estrategias del autocontrol en el cuidado de pacientes con asma.

Cuadro 4.1-1 Las características esenciales de la relación Medico-Paciente para alcanzar


un autocontrol dirigido en el asma.

• Educación
• Establecer juntos los objetivos o metas
• Auto-monitoreo: La persona con asma es instruida a combinar la evaluación del
control del asma con la interpretación apropiada de los síntomas principales.
• Revisión periódica del control del asma, del tratamiento y de las habilidades por un
profesional de la salud.
• Plan de acción escrito: la persona con asma es instruida a qué medicamentos utilizar
regularmente y qué medicamentos utilizar por razón necesaria, y cómo ajustar el
tratamiento cuando el asma no está controlada.
• La autoevaluación y el autocontrol están integradas por guías escritas para el
tratamiento a largo plazo,--- y el tratamiento de las exacerbaciones del asma

EDUCACION DEL ASMA

La educación debe ser una parte integral de la interrelación entre los profesionales de
salud y los pacientes, y es relevante para los pacientes con asma de todas las edades.
Aunque el enfoque de la educación para los niños pequeños estará en los padres, a los
niños pequeños de 3 años de la edad se les puede enseñar habilidades simples del
manejo del asma.
Los adolescentes pueden tener algunas dificultades especiales con respecto a la
adherencia al tratamiento, que pueden ser superadas por medio de la educación a grupos

1-138
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

de apoyo de su misma edad , además de la educación proporcionada por el profesional


en salud12.

El Cuadro 4.1-2 resume las características principales y los componentes de un


programa de educación para asma.
La información y el entrenamiento de las habilidades requeridas por cada persona pueden
variar, y su capacidad o disponibilidad para tomar la responsabilidad también difieren.
Así todos los individuos requieren la base de cierta información y destrezas, pero la
mayoría de la educación debe ser personalizada y dada al paciente en pasos numerados.
La ayuda social y psicológica se puede requerir para mantener los cambios conductuales
positivos

Cuadro 4.1-2. Educación y relación Medico-Paciente


Meta: Proveer a la persona con asma, su familia y otros proveedores de
cuidados, con la información y el entrenamiento apropiados de manera que
puedan seguir y ajustar el tratamiento de acuerdo al plan de medicación
desarrollado con el profesional en salud.

Componentes Principales:

q Enfocarse en el desarrollo de una relacion


q Aceptación de que es un proceso continuo
q Compartir información
q Completa discusión de las expectativas
q Expresar los miedos y preocupaciones

Proveer información específica y entrenamiento y consejo acerca de:

q Diagnostico
q Diferencia entre “aliviadores” (rescate) y “controladores”
(preventivos)
q Entrenamiento en el uso de los dispositivos para inhalar.
q Consejos con respecto a la prevención.
q Los signos que sugieren que el asma está empeorando y las
acciones a seguir.
q Entrenamiento en la supervisión del control del asma
q Cómo y cuándo buscar atención médica

La persona entonces requiere:

1-139
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

q Un plan dirigido automanejo


q Supervisión, revisión, recompensa, y refuerzo periódicos

La buena comunicación es esencial como la base para una subsecuente buena adherencia
19-22
(evidencia B). Los principales factores que facilitan la buena comunicación son23:
• Un comunicador agradable (amistoso, de buen humor, y atento)
• Establecer un diálogo interactivo
• Alentar y elogiar.
• Empatía, confianza, y un abordaje rápido y certero en sus preocupaciones
• El dar información apropiada (personalizada)
• Obtener metas compartidas
• Retroalimentación y revisión

Educar a profesionales de la salud a mejorar su habilidad en comunicarse conduce a


resultados mejores - incluyendo un aumento en la satisfacción del paciente, una salud
mejor, y reducción del uso de los servicios médicos - y estos beneficios se pueden
obtener sin aumentar el tiempo ni la frecuencia de las consultas. 24
Los estudios también han demostrado que los pacientes pueden ser entrenados para
beneficiarse más en las consultas. Los pacientes son entrenados a cómo dar la
información a los doctores de una manera más clara, con técnicas de información
dirigidas, y los métodos de comprobación del la comprensión de la información dada por
su medico obtuvieron mejoría significativa en el cumplimiento y en su salud general. 25

En la Consulta Inicial

1-140
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Al inicio de la consulta la persona con asma necesita la información sobre el diagnóstico


y la información básica sobre los tipos de tratamiento disponibles, el análisis razonado
para las intervenciones terapéuticas específicas que son recomendadas y las estrategias
secundarias para evitar los factores que causan los síntomas del asma.
Diversos dispositivos de inhalación pueden ser demostrados, y la persona con asma debe
ser animada a participar en la decisión en cuanto a cuál es el más conveniente para él.
Algunas de estos dispositivos y técnicas para su uso se ilustran en la página electrónica
de GINA,
(http://www.ginasthma.org).
El criterio para la selección inicial del dispositivo para inhalar implican la evaluación
de la disponibilidad y costo del dispositivo, las habilidades de la persona con asma, y las
preferencias del profesional de salud y del paciente26-28.
A los pacientes se les debe dar la oportunidad de expresar sus expectativas de su asma y
de su tratamiento. Una valoración franca debe ser hecha de hasta dónde sus expectativas
pueden o no pueden ser resueltas, y se debe establecer un común acuerdo sobre las metas
específicas de la terapéutica.
En la consulta inicial, la información verbal se debe complementar con información
escrita o ilustrada29, 30a, sobre asma y su tratamiento. La página electrónica de GINA
(http://www.ginasthma.org) contiene los materiales educativos para pacientes, así como
accesos a varias páginas electrónicas del asma.
La persona y su familia deben ser animadas a que anoten cualquier pregunta que se
presente al leer esta información o como resultado de la consulta, y deben ser expresadas
durante la consulta siguiente.

Planes Personales de Acción para el Asma

1-141
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Los planes personales de acción para tratar el asma ayudan a los pacientes a realizar
cambios a su tratamiento en respuesta a cambios en su nivel de control del asma
incluyendo síntomas y/o cambios en el flujo espiratorio máximo (flujo pico), de acuerdo
con pautas predeterminadas escritas. 23, 31, 32
Los efectos fueron mayores donde la intervención implicó cada uno de los siguientes
elementos: educación, auto-evaluación, revisión periódica, y auto-manejo dirigido
utilizando un plan de acción de auto-manejo escrito (Evidencia A).
Los pacientes experimentan de un tercio a dos tercios de reducción en las
hospitalizaciones, visitas a emergencias, visitas no programadas al doctor para el asma,
faltas al trabajo, e interrupción del sueño nocturno. Se ha estimado que la puesta en
práctica de un programa automanejo en 20 pacientes previene 1 hospitalización, y una
exitosa finalización del programa en 8 pacientes previene 1 visita al departamento
emergencias. 16-18, 23
Las intervenciones menos intensivas que implican auto-manejo educacional pero no un
plan escrito son menos eficaces15. La eficacia es similar sin importar si los pacientes se
auto- ajustan sus medicamentos según un plan individual escrito, o cuando los ajustes del
medicamento son hechos por un doctor15 (evidencia B). Así, los pacientes que no pueden
emprender un auto-manejo dirigido pueden aún alcanzar la ventaja de un programa
estructurado de la revisión médica periódica
Ejemplos de planes de automanejo que se han recomendado se pueden encontrar en
varias páginas electrónicas (UK National Asthma Campaign Plan,
http://www.asthma.org.uk; International Asthma Management Plan “Zone System,”
http://www.nhlbisupport.com/asthma/index.html; New Zealand “Credit Card” System,
http://www.asthmanz.co.nz

Un plan de asma para pacientes con asma controlada es mostrado en el Cuadro 4.1-3.

Seguimiento y Revisión

1-142
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las consultas de seguimiento deben efectuarse en intervalos periodicos. En estas


visitas, se discuten las preguntas del paciente, y se revisa cualquier problema con el asma
y su tratamiento inicial. La técnica del dispositivo del inhalador debe ser revisada
frecuentemente, y corregirse si es inadecuada. 33
Las consultas siguientes deben también incluir la comprobación de la adherencia del
paciente al plan de medicamento y a las recomendaciones para reducir a la exposición a
los factores de riesgo. Los síntomas (y cuando sea apropiado, determinaciones del flujo
pico en el hogar) anotados en el diario también se repasan regularmente. Después de un
período de entrenamiento inicial, la frecuencia del flujo pico en casa y la supervisión de
los síntomas depende en parte de la severidad del asma del paciente. El plan escrito de
auto-manejo y su comprensión también deben ser revisados. Los mensajes educativos se
deben repasar y repetir o agregar en caso necesario.

Mejorando la adherencia (cumplimiento)

Los estudios en adultos y en niños34 han demostrado que aproximadamente un 50% de


ellos que están en un régimen terapéutico de largo plazo, fallan en tomar los
medicamentos indicados en al menos parte del tratamiento. La No-adherencia se puede
definir de una manera como la no utilización del tratamiento según lo convenido por el
paciente y el profesional en salud.
La No-adherencia se puede identificar por medio de un monitoreo de la prescripción,
recuento del medicamento, o análisis de la droga, pero el nivel clínico es la mejor
detección preguntando por la terapia de una manera que reconozca la probabilidad de
una adherencia incompleta (e.g., “nosotros planeamos un plan de tratamiento, te
importaría decirme que tan seguido realmente utiliza los medicamentos)
Factores específicos de medicamentos y factores NO relacionados con medicamentos
involucrados con la no-adherencia al tratamiento Cuadro 4.1.4
Cuadro 4.1-3 PLAN DE ACCIÓN ESCRITO PARA MANTENER EL CONTROL
DE SU SU ASMA

1-143
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO
Cada día toma ___________________________
Antes del ejercicio, toma _____________________

CUANDO AUMENTAR EL TRATAMIENTO

Evalúe su Nivel de Control del Asma


En la última semana ha tenido:
Síntomas de asma durante el día más de 2 veces ? No
Si
Actividades o ejercicio limitado por el asma? No Si
Se ha despertado de noche por el asma? No Si
La necesidad de usar su medicamento de rescate más de 2 veces? No
Si
Si se está monitoreando flujo pico, flujo pico menos de________? No
Si
Si contestó que SI a ¿ALGUNA? 3 o mas de estas preguntas, su asma esta SIN
CONTROL y necesita pasar al siguiente paso del tratamiento

COMO AUMENTAR EL TRATAMIENTO


Aumentar su tratamiento de la siguiente manera:
__________________________________________________________
[Escriba en el próximo tratamiento el paso aquí]
Mantenga este tratamiento por ______________ días
CUANDO LLAMAR EL DOCTOR.
Llame a su doctor :

Si usted no responde en …….días (especifique el número telefónico)


______________________________ [Línea opcional para instrucciones adicionales]

EMERGENCIA/ PERDIDA DE CONTROL SEVERA

1-144
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

¸Si ud tiene cuadros graves de dificultad respiratoria, y puede hablar solo en frases
entrecortadas,
¸Si ud tiene un ataque severo de asma y está asustado,
¸Si ud necesita su medicamento de rescate más de cada 4 horas y está aumentando.
1. Tome [Medicamento de Rescate] 2to 4 puffs
2. Tome ____mg de glucocorticosteroides oral
3. Busque ayuda médica
4. Continué usando su _________[medicamento de rescate] hasta que tenga ayuda
médica.

Cuadro 4.1-4.

Specific drug and non-drug factors involved in non-adherence are listed in Figure 4.1-4.

Figure 4.1-4. Factores que intervienen en la no


adherencia

Factores en los medicamentos Factores no relacionados con los medicamentos


Dificultades con los dispositivos para inhalar Desconocimiento o falta de instrucciones
Regimenes dificiles (e.g., cuatro veces al día o drogas Miedo a las efectos secundarios
múltiples)
Efectos secundarios Insatisfacción con los profesionales del cuidado de la
Costo del medicamento Miedos y preocupaciones sin expresar/sin discutir
No le gusta el medicamento Expectativas inapropiadas
Farmacias distantes Pobre supervisión, entrenamiento o seguimiento
Enojo por la enfermedad o su tratamiento
Subestimación sobre la severidad
Factores Culturales
Estigmatización
Indiferencia o complacencia
Actitudes negativas
Factores Religiosos

Automanejo en Niños

1-145
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Los niños con asma (con la ayuda de sus padres) también necesitan saber manejar su
enfermedad. Las intervenciones educativas simples (diseñadas para enseñar habilidades
de auto-manejo) entre los niños admitidos en el hospital con asma han demostrado
reducir perceptiblemente el número de re-admisiones y la morbilidad 13
Una revisión sistemática encontró que los programas educativos para el auto-manejo del
asma en niños y los adolescentes condujeron a la mejoría en la función pulmonar y la
sensación de autodominio, se redujo el ausentismo escolar, el número de días con
actividad restringida, y el número de visitas al departamento de emergencia13.
LA EDUCACION DE OTROS

La educación del público en general sobre asma es provechosa ya que les permite
reconocer los síntomas del asma y sus consecuencias, y anima a aquellos con asma a que
busquen atención médica y sigan su programa de auto-manejo del asma.
El mayor conocimiento sobre la enfermedad también es probable que reduzca las
sensaciones de la estigmatización y ayude a disipar ideas falsas, especialmente con
respecto al estigma psicológico, que puede existir sobre esta condición.
El consejo específico sobre el asma y su manejo se deben ofrecer a profesores de escuela
y a instructores de educación física, varias organizaciones producen los materiales para
este propósito. Es también provechoso que los empleados tengan acceso a un consejo
claro sobre el asma. La mayoría de los trabajos son adecuados para los que tienen asma
como para los que no, pero puede haber algunas circunstancias donde sea necesaria la
precaución.

Capitulo 4. Manejo del Asma y Programa Preventivo

COMPONENTE 2: IDENTIFICAR Y REDUCIR LA EXPOSICIÓN A LOS

1-146
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

FACTORES DE RIESGO

Puntos Relevantes:
• La intervención farmacológica para tratar el asma es altamente efectiva controlar
los síntomas y mejorando la calidad de vida. Sin embargo, las medidas para
prevenir su evolución, síntomas y exacerbaciones con la eliminación o
disminución a la exposición de los factores de riesgo deberían ser implementados
donde sea posible.

• Hasta este momento, pocas medidas pueden ser recomendadas para la prevención
del asma debido a que el desarrollo de la enfermedad es complejo y no totalmente
entendido

• Las exacerbaciones del asma pueden ser causadas por una variedad de factores de
riesgo, a veces denominados “disparadores”, como las alergias, infecciones
virales, medicinas y contaminantes ambientales.

• Reduciendo la exposición del paciente a los factores de riesgo, puede ayudar a


mejorar el control del asma así como reducir la necesidad de medicamentos.

• La identificación temprana de sensibilizantes ocupacionales y alejar a los


pacientes sensibilizados de cualquier futura exposición son aspectos importantes
del manejo del asma ocupacional.

INTRODUCCION

Aunque la intervención farmacológica para tratar el asma establecida es altamente eficaz


en el control de los síntomas y mejorando la calidad de la vida, las medidas de prevenir el
desarrollo del asma, sus síntomas del asma, y las exacerbaciones evitando o reduciendo
la exposición a los factores de riesgo se deben de efectuar donde siempre sea posible1.
Hasta este momento, pocas medidas pueden ser recomendadas para la prevención del
asma porque el desarrollo de la enfermedad es complejo y relativamente poco entendida.
Esta área es un tema de intensa investigación, pero hasta que se desarrollan tales medidas
los esfuerzos de la prevención deben centrarse sobre todo en la prevención de los
síntomas y de los ataques del asma.

PREVENCIÓN DEL ASMA

1-147
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las medidas para prevenir el asma deben dirigirse a la prevención de la sensibilización


alérgica (es decir, el desarrollo de atopía, que es probable que sean las más relevantes
prenatalmente y perinatalmente), y la prevención del desarrollo del asma en la gente
sensibilizada. Con excepción de evitar la exposición del tabaco en el útero y después del
nacimiento, no hay intervenciones probadas y completamente aceptadas, de que
previenen o disminuyen la carga del asma.

La sensibilización alérgica puede ocurrir prenatalmente2, 3. En la actualidad no hay


suficiente información con relación a la dosis antigénica ni al tiempo de exposición al
antígeno que nos permita justificar una intervención en este periodo, y ninguna estrategia
se puede recomendar para prevenir la sensibilización alérgica prenatalmente. La
indicación de una dieta de eliminación antigénica en una mujer de alto riesgo durante el
embarazo es poco probable que reduzca substancialmente su riesgo de dar a luz a un niño
atópico4. Por otra parte, tal dieta puede tener un efecto nocivo en la nutrición materna y/o
fetal.

El papel de la dieta, particularmente el seno materno, en lo referente al desarrollo del


asma se ha estudiado extensamente y, revela que generalmente los lactantes que se
alimentaron con fórmulas de leche de la vaca intacta o proteína de soya comparada con
leche materna, tienen una incidencia más alta de sibilancias en la niñez temprana5. El
amamantamiento exclusivo durante los primeros meses después del nacimiento se asocia
a incidencias más bajas del asma durante la niñez6.

La “hipótesis de la higiene” del asma, aunque polémica, ha llevado a sugerir que las
estrategias para prevenir la sensibilización alérgica deben centrarse o re-dirigir la
respuesta inmune de lactantes hacia un tipo no alérgica o Th1, o en la modulación de las
células T reguladoras7, pero tales estrategias continúan en el contexto de la hipótesis y
requieren una investigación más profunda. El papel de los probióticos en la prevención de
la alergia y del asma son también confusos8.

1-148
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La exposición al humo del tabaco se asocia prenatalmente y postnatalmente a efectos con


daños comprobables, incluyendo efectos sobre el desarrollo9 del pulmón y un mayor
riesgo de desarrollar enfermedades sibilantes en la niñez10. Aunque hay poca evidencia
que el tabaquismo activo parte del madre durante el embarazo tiene un efecto
sensibilizante alergenico11., el tabaquismo pasivo aumenta el riesgo de la sensibilización
alérgica en los niños11,12. El tabaquismo en la madre, prenatal y postnatal son
problemáticos13. Por lo tanto, las mujeres embarazadas y los padres de niños jóvenes
deben ser aconsejados no fumar (evidencia B).

Una vez que haya ocurrido la sensibilización alérgica, teóricamente todavía hay
oportunidades de prevenir el desarrollo del asma. Si los antihistamínicos H1 14,15 o
inmunoterapia alergénico-específica16,17 pueden o no prevenir el desarrollo del asma en
los niños que tienen otras enfermedades atópicas, se mantiene todavía en investigación,
por lo que su amplia recomendación en la práctica clínica es limitada.

PREVENCIÓN DE LOS SÍNTOMAS Y ATAQUES DEL ASMA

Las exacerbaciones del asma se pueden causar por una variedad de factores de riesgo,
denominados a veces como “disparadores,” incluyendo los alergenos, las infecciones
virales, los agentes contaminantes ambientales, los alimentos, y las drogas. Reduciendo
la exposición de un paciente a algunos de estos factores de riesgo (ej.: dejar de fumar,
reducir el tabaquismo pasivo o indirecto, reduciendo o eliminando la exposición a los
agentes ocupacionales conocidos como causantes de síntomas, y evitando los
alimentos/aditivos/las drogas conocidas por causar síntomas), mejoran el control del
asma y reducen la necesidad de medicamentos. Para otros factores de riesgo (e.g., los
alergenos, infecciones virales y los agentes contaminantes), las medidas razonables para
evitar estos factores deben ser recomendadas.
Debido a que muchos pacientes asmáticos reaccionan a múltiples factores que son
ubicuos en el ambiente, su eliminación es totalmente impráctica y muy limitante para el

1-149
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

paciente. Así, los medicamentos para mantener control del asma tienen un papel
importante porque los pacientes son a menudo menos sensibles a estos factores de riesgo
cuando su asma está bajo buen control.

Alergenos Intra-domiciliarios

Entre la amplia variedad de fuentes de alergenos en viviendas humanas están los ácaros
domésticos, animales con pelo, cucarachas, y hongos. Sin embargo, hay una evidencia
conflictiva con relacion a que medidas para crear un ambiente hipo-alergénico en los
hogares de los pacientes y de reducir la exposición a los alergenos intra-domiciliarios son
eficaces para la reducción de los síntomas18, 19 del asma. La mayoría de las
intervenciones aisladas han fallado en obtener una suficiente reducción de la carga
alergénica que conduzca a una mejora clínica18, 19. Es probable que ninguna
intervención obtenga suficientes ventajas para conveniente desde el punto de vista de
costo-beneficio. Sin embargo, entre niños de áreas urbanas con asma atópica, una
intervención individualizada y enfocada en el hogar, redujo la exposición a los alergenos
intra-domiciliarios y la morbilidad asociada al asma18, 19. Son necesarios los estudios con
mayor impacto y mejor diseñados de las estrategias combinadas de la reducción
alergénica en grandes grupos de pacientes.

Ácaros domésticos. La alergia doméstica del ácaro es un problema de salud universal23.


Debido a que los ácaros viven y se desarrollan en muchos sitios a través de la casa, son
difíciles de reducir e imposible erradicar. No hay una medida segura para reducir la
exposición al antígeno del ácaro, y los métodos químicos y físicos dirigidos a reducir la
exposición a los alergenos del ácaro del polvo de la casa no son eficaces en la reducción
de síntomas del asma en los adultos19, 24-26 (Evidencia A). Un estudio demostró una
cierta eficacia en el forrado del colchón al reducir la hiperreactividad de la vía aérea en
los niños27 (Evidencia B). Un abordaje integral incluyendo métodos de barrera,
eliminación del polvo, y la reducción de los microambiente favorables para los ácaros
puede ser propuesto, aunque su eficacia en la reducción de síntomas se confirmado

1-150
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

solo en poblaciones de bajo nivel socio-económico con una exposición ambiental


definida (Evidencia B), no se puede hacer una recomendación para su uso generalizado
(Figura 4.2-1).

Figura 4.2-1: Efectividad de las medidas que evitan los Alérgenos Intra-domiciliarios*
Evidencia en el Evidencia de beneficio
efecto de los clínico
Medida
niveles
alergénicos
r los alergenos del ácaro del polvo

Forrado del colchón con cubiertas Poca Ninguna (adultos)


impermeables Poca(niños)
Lavado de ropa de cama en ciclos Poca Ninguna
calientes (55-60oC)
Reemplazo de alfombras por piso duro Poca Ninguna
Acaricidas y/o ácido tánico Débil Ninguna
Minimizar los objetos que acumulan polvo Ninguna Ninguna
Aspiradoras con filtros HEPA y bolsas de Débil Ninguna
doble grosor
Remover, lavar con agua calientes Ninguna Ninguna
congelar los juguetes suaves.

r los alergenos de las mascotas


Remover el gato/perro de la casa Débil Ninguna
Mantener las mascotas fuera de las Débil Ninguna
habitaciones
Purificadores de Aire con filtros HEPA Poca Ninguna
Lavado de mascotas Débil Ninguna
Remplazar alfombras por pisos de linoleo Ninguna Ninguna
o Madera
Aspiradoras con filtros HEPA y bolsas de Ninguna Ninguna
doble grosor
*Adaptado de la referencia24.

Animales con pelo. La eliminación completa de los alergenos de mascotas es imposible,


pues los alergenos son ubicuos y se pueden encontrar en muchos ambientes fuera del
hogar28, incluyendo las escuelas29, el transporte público, y de los edificios libres de

1-151
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

gatos30. Aunque el retiro de tales animales del hogar se promueva, aun después de la
remoción permanente del animal pueden pasar muchos meses antes de que disminuyan
los niveles31 (cuadro 4.2-1) del alergeno y la eficacia clínica sigue sin comprobarse.

Cucarachas. Las medidas de eliminación para las cucarachas incluyen la destrucción de


los ambientes propicios (tapando o sellando grietas en paredes o pisos, controlando la
humedad y reduciendo el acceso a los restos de alimentos), restringiendo el acceso
(fuentes de la entrada por ejemplo alrededor del papel tapiz y puertas), el control
químico, y trampas. Sin embargo, estas medidas son parcialmente eficaces en eliminar
los alergenos residuales32 (Evidencia C).

Hongos. Las exacerbaciones de asma se han asociado a la exposición a hongos y el


número de esporas puede reducirse removiendo o limpiando los objetos que los
contengan 33. En climas tropicales y subtropicales los hongos pueden crecer en las
paredes de las casas debido a la humedad, para evitarlo, las paredes se deben embaldosar
y limpiar frecuentemente. Los aires acondicionados (refrigeraciones) y
deshumidificadores pueden usarse para reducir la humedad en menos del 50 por ciento, y
para eliminar esporas grandes, sin embargo el uso de refrigeraciones y el sellado de
ventanas se ha relacionado con un aumento en los los alergenos de los hongos y de
ácaros del polvo casero

Alergenos Externos

Los alergenos del exterior tales como los pólenes y hongos son imposibles evitar
totalmente. La exposición puede ser reducida cerrando ventanas y puertas,
manteniéndose adentro cuando los niveles de polen y hongos sean elevados, y usando el
aire acondicionado si es posible. Algunos países utilizan la radio, la televisión, y el
Internet para proporcionar la información en niveles de alergenos ambientales. El
impacto de éstas medidas es difícil de determinar.

1-152
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Agentes contaminantes intra-domiciliarios


La medida más importante para controlar los contaminantes intra-domiciliarios del aire es
evitar el tabaquismo pasivo y activo. El tabaquismo pasivo o indirecto aumenta la
frecuencia y la severidad de síntomas en niños con asma. Los padres de niños con asma
deben ser aconsejados no fumar y no permitir el fumar en cuartos de su uso de los niños.
Además de síntomas de aumento del asma y de causar limitaciones a largo plazo en la
función de pulmón, el tabaquismo activo reduce la eficacia los glucocorticosteroides
inhalados y sistémicos34, 35 (evidencia B) y la eliminación del tabaquismo debe ser
vigorosamente recomendado a todos los pacientes con asma que fumen.

Otros agentes contaminadores de interiores importantes del aire incluyen partículas


respirables tales como óxido nítrico, óxidos del nitrógeno, monóxido de carbono, bióxido
de carbono, dióxido de sulfuro, formaldehído, y nítricos biológicos (endotoxina)36. Sin
embargo, la eficacia de métodos para controlar o prevenir la exposición a estos agentes
contaminadores, tales como los hornos al aire libre, y el mantener adecuadamente los
sistemas de calentamiento, no se han evaluado y puede ser costosa (Evidencia D).

Agentes contaminantes Extra-domiciliarios


Varios estudios han sugerido que los agentes contaminadores extra-domiciliarios agravan
los síntomas del asma, posiblemente teniendo un efecto aditivo con la exposición
alergénica. Los brotes de exacerbaciones del asma han demostrado el aumento en la
relación a los niveles crecientes de la contaminación atmosférica, y éste puede estar
relacionado en los niveles del agente contaminador o a los alergénicos específicos los
cuales sensibilizan a los individuos39-41. La mayoría de los estudios epidemiológicos
demuestran una asociación significativa entre los agentes contaminantes del aire tales
como ozono, los óxidos del nitrógeno, los aerosoles ácidos, y partículas de materia-y los
síntomas o las exacerbaciones del asma. En ocasiones, el clima y las condiciones
atmosféricas favorecen el desarrollo de las exacerbaciones del asma por diferentes
mecanismos. Esto puede incluir el polvo y la contaminación, aumento de alergenos

1-153
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

respirables y/o variación de la temperatura/humedad.


El evitar las condiciones ambientales desfavorables es generalmente innecesario para los
pacientes con asma controlada. Para los pacientes con asma difícil de controlar, los pasos
prácticos a tomar durante condiciones ambientales desfavorables incluyen evitar
actividad física intensa en clima frío, humedad baja, o la alta contaminación atmosférica,
evitando fumar y cuartos llenos de humo, y permanecer dentro de un ambiente con aire
acondicionado.

Exposiciones Ocupacionales
La identificación temprana de sensibilizantes ocupacionales y el retiro de pacientes
sensibilizados de cualquier exposición adicional son aspectos importantes del manejo del
asma ocupacional (Evidencia B). Una vez que un paciente se haya sensibilizado a un
alergénico ocupacional, el nivel de la exposición necesario para inducir síntomas puede
ser extremadamente bajo, y las exacerbaciones que resultan llegan a ser cada vez más
severas. Las tentativas de reducir la exposición ocupacional han sido acertadas
especialmente en ajustes industriales, y algunos sensibilizadores potentes, tales como el
frijol de la soya, han sido substituidos por las sustancias menos alergénicas42 (Evidencia
B). La prevención de la sensibilización del látex ha sido hecha posible por la producción
de los guantes hipoalérgicos, que son libres de talco y tienen un contenido más bajo de
alergénicos43, 44 (Evidencia C). Aunque son más costosos que los guantes tradicionales,
mejores en relación costo-beneficio.

Comida y sus aditivos

La alergia producida por los alimentos como factor de la exacerbación para el asma es
infrecuente y ocurre sobre todo en niños pequeños. La eliminación del alimento no debe
ser recomendada antes de que la alergia se haya demostrado claramente (generalmente
por pruebas de provocación orales). Cuando se demuestra la alergia al alimento, la
eliminación del alergeno del alimento puede reducir las exacerbaciones del asma
(Evidencia D).

1-154
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Los sulfitos (los conservadores comunes del alimento y de las medicinas encontradas en
los alimentos tales como las patatas procesadas, camarón, las frutas secas, la cerveza, y el
vino) se han relacionado frecuentemente en causar exacerbaciones severas del asma
pero la posibilidad de una reacción depende la la naturaleza del alimento, el nivel de
sulfito residual, sensibilidad del paciente, la forma del sulfito residual, y el mecanismo de
la reacción inducida por los sulfitos ocasionales. Deben ser evitados por los pacientes
sensibles. El papel de otras sustancias dietéticas, incluyendo el color amarillo artificial o
tartrazina, el benzoato, y el glutamato monosódico en las exacerbaciones de asma es
probablemente mínimo

Medicamentos

Algunas medicaciones pueden exacerbar el asma. La aspirina y otros anti-inflamatorios


no-esteroideos pueden causar exacerbaciones severas y se deben evitar en pacientes con
una historia de reaccionar a estos medicamentos47. Los beta bloqueadores orales o
intraoculares pueden exacerbar el broncoespasmo y si son utilizadas por los pacientes
con el asma, la supervisión muy cercana del médico es esencial (Evidencia A).

Vacunas para la Influenza

Los pacientes con asma moderada o severa deben ser aconsejados a aplicarse la vacuna
de la gripe cada año49 o por lo menos cuando la vacunación a la población en general se
aconseje. Sin embargo, la vacunación rutinaria de la gripe de los niños50 y de los
adultos51 con asma no parece protegerlos contra exacerbaciones del asma o mejorar el
control de la enfermedad. Las vacunas de la gripe se asocian a pocos efectos secundarios,
y son seguras de administrar a los adultos y a los niños asmáticos mayores a la edad de 3
años, incluyendo aquellos con asma de difícil control 52. Hay datos que sugieren que la
vacunación intranasal se puede asociar a una incidencia creciente de las exacerbaciones
del asma en niños menores de 3 años53.

1-155
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Obesidad

Los aumentos en el índice de la masa corporal (IMC) se han asociado con un aumento en
la incidencia de asma, aunque los mecanismos detrás de esta asociación no son claros54.
La pérdida de peso en pacientes obesos con asma ha demostrado que mejora la función
pulmonar, síntomas, morbilidad, y el estado de salud55.

Stress Emocional
La tensión emocional puede llevar a las exacerbaciones del asma, sobre todo porque las
expresiones extremas de reír, del llanto, de la cólera, o del miedo pueden conducir a la
hiperventilación y a la hipocapnea que pueden causar constricción en la vía aérea56, 57.
Los ataques del pánico, que son raros pero no excepcionales en algunos pacientes con
asma, tienen un efecto similar58, 59. Sin embargo, es importante observar que el asma no
es una enfermedad psicosomática.

OTROS FACTORES QUE PUEDEN EXACERBAR EL ASMA

La rinitis, la sinusitis, y la poliposis se asocian con frecuencia al asma, y el tratamiento de


cada uno de estas condiciones da lugar a menudo a la mejora del asma. Por ejemplo, hay
evidencia indirecta que la sinusitis bacteriana puede tener un papel en exacerbaciones del
asma, porque el tratamiento antibiótico de la sinusitis bacteriana ayuda a reducir la
severidad del asma. Sin embargo, la sinusitis y el asma pueden coexistir simplemente.
Aparte de sinusitis, hay poca evidencia que las infecciones bacterianas pueden exacerbar
asma. El reflujo gastroesofagico puede exacerbar asma, especialmente en niños, y el
asma mejora a veces cuando el reflujo se corrige61, 62. Muchas mujeres se quejan de que
su asma empeora en el momento de la menstruación, y las exacerbaciones premenstruales
han sido documentadas63. Igualmente, el asma puede mejorar, empeorarse, o permanecer
sin cambiar durante el embarazo64.

CAPÍTULO 4. MANEJO DEL ASMA Y PROGRAMA DE PREVENCIÓN

1-156
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

COMPONENTE 3: EVALUACIÓN, TRATAMIENTO Y MONITOREO DEL


ASMA

PUNTOS CLAVES
• El objetivo del tratamiento del asma es el alcanzar y mantener un control
clínico, que puede lograrse en la mayoría de los pacientes con intervención
farmacológica estratégica desarrollada en conjunto entre pacientes/familiares y
el doctor.

• El tratamiento deberá ser iniciado y ajustado en un ciclo continuo dirigido por


el estado de control de los pacientes. Si el asma no es controlada con el
tratamiento actual, éste tendrá que aumentarse hasta lograr el control deseado.
Cuando se logra mantener el control, el tratamiento se podrá disminuir.

• En pacientes con asma persistente sin tratamiento, éste deberá iniciarse en el


nivel 2, o, si es muy sintomático (no controlado), en el nivel 3. Todos los
pacientes con asma persistente requieren uno o más medicamentos
controladores (niveles del 2 al 5).

• En cada nivel de tratamiento, los medicamentos de alivio (rescate) se deben


administrar para el alivio rápido de los síntomas según sea requerido.

• El monitoreo continuo es esencial para mantener el control y para reducir el


nivel y la dosis del tratamiento, minimizando el costo y maximizando la
seguridad.

INTRODUCCIÓN

El objetivo del tratamiento para el asma es alcanzar y mantener un control clínico, que
puede lograrse en la mayoría de los pacientes con una intervención farmacológica
estratégica desarrollada en conjunto entre pacientes/familiares y el doctor. A cada
paciente se le asigna a uno de los cinco niveles o pasos de tratamiento dependiendo del
nivel actual de control y tratamiento; y a su vez el tratamiento es ajustado en un ciclo
continúo guiado por el estado de control de la enfermedad.
Esto involucra un ciclo continuo de:

• Evaluación del Control del Asma

1-157
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

• Tratamiento para Lograr el Control


• Monitoreo para Mantener el Control
En esta sección, el ciclo es descrito para el tratamiento del asma crónica. El tratamiento
para las exacerbaciones se detalla en la sección 4.

EVALUACIÓN DEL CONTROL DEL ASMA


Cada paciente deberá ser evaluado para establecer su régimen actual de tratamiento, su
cumplimiento o adherencia al tratamiento actual, y su nivel del control del asma. Un
esquema simplificado para reconocer un estado controlado, parcialmente controlado o no
controlado del asma en una semana determinada se muestra en la Figura 4.3-1.
Varias medidas de control compuestas han sido desarrolladas y están siendo validadas
para distintas aplicaciones, incluyendo para el uso de diarios para evaluar el estado del
control de sus pacientes de asma. Estos pueden también ser utilizados para la auto-
evaluación como parte del plan de acción de los pacientes. (Ejemplos incluyen el Examen
de Control del Asma2, Cuestionario de Control del Asma3-5 y el Cuestionario de
Evaluación de la Terapia del Asma6). Una exacerbación es considerada como una severa
pérdida de control y rápidas medidas, descritas en la sección 4, deben ser tomadas para
retomar el control.

Figura 4.3-1. Niveles de Control del Asma


Característica Controlada ( todos los Parcialmente No controlada
Controlada
siguientes)
(Cualquier medida
presente en una
semana)
Síntomas en horas Ninguna ( dos o menos Dos o mas/semana Tres o más
características de
del día por semana)
Parcialmente
Limitación de Ninguna Alguna Controlada por
Actividades semana
Síntomas nocturnos, Ninguna Alguna
se despierta
Necesidad de rescate Ninguna ( dos o menos Dos o mas/semana
/ “Tratamiento de
veces por semana)
Alivio”

1-158
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Función Pulmonar Normal o casi-normal < 80% predicho o el


(PEF o FEV1) ++
mejor personal (si se
conoce)
Exacerbaciones Ninguna Una o más por año *Una en una
semana +
*Ante cualquier exacerbación debe procederse a revisar el plan de manejo para
asegurarse que es adecuado.
+ Por definición una exacerbación en cualquier semana hace que esa semana sea de
asma no controlada
++ La función pulmonar no será medida confiable en niños de 5 años y menores.

• TRATAMIENTO PARA LOGRAR EL CONTROL

El actual nivel de control del asma del paciente y el tratamiento actual determinan la
selección del tratamiento farmacológico. Por ejemplo, si el asma no es controlada en el
régimen de tratamiento actual, éste deberá aumentarse hasta que se logre el control. Si el
control se mantiene por lo menos por tres meses, el tratamiento puede disminuirse, con el
afán de establecer el más bajo nivel y dosis del tratamiento que mantiene el control (ver
abajo, Monitoreo para Mantener el Control). Si el asma es parcialmente controlada, se
debe considerar el incremento en el tratamiento, dependiendo de otras opciones
disponibles (aumentando la dosis o tratamiento adicional), considerando también el costo
y la seguridad, y el nivel de satisfacción del paciente con el nivel de control logrado.

El esquema presentado en la Figura 4.3-2 esta basado en esos principios, pero el rango y
secuencia de los medicamentos utilizado en cada escenario clínico varía dependiendo de
la disponibilidad local (por el costo u otras razones), aceptabilidad y preferencia.

Niveles o Pasos de Tratamiento para Lograr el Control

La mayoría de los medicamentos disponibles para los pacientes de asma, cuando se


comparan con medicamentos usados en otros padecimientos crónicos, tienen radios
terapéuticos extremadamente más favorables.

1-159
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Cada nivel o paso de tratamiento representan opciones de tratamientos que son similares
en eficacia. Los niveles o pasos del 1 al 5 proveen opciones de mayor eficacia l, excepto
talvez para el nivel 5 donde existen factores de disponibilidad, seguridad y costo influyen
en la selección del tratamiento. El nivel 2 es el nivel inicial para los pacientes nuevos con
síntomas de asma persistente. Si los síntomas en las consultas iniciales sugieren que el
asma esta poco controlada (Figura 4.3-1), el tratamiento inicial puede iniciarse en el
nivel o paso 3.

En cada nivel o paso de tratamiento, los medicamentos de alivio o rescate


(broncodilatadores de acción rápida) deben ser administrados para el alivio de los
síntomas del asma en un menor tiempo. Estos pueden ser de acción corta o prolongada.
Sin embargo, el uso regular de medicamentos de alivio o rescate sugiere un cuadro de
asma no controlada, y además indican que el tratamiento de control debe aumentarse. Por
eso, reducir o eliminar la necesidad de tratamiento de rescate es un objetivo importante e
indica una medida del éxito del tratamiento.

1-160
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Para los niveles o pasos del 2 al 5, existe una variedad de medicamentos de control
disponibles.

1-161
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Paso 1: Medicamentos de Alivio (rescate) según sea requerido

El tratamiento en el paso 1 (nivel 1) con un medicamento de rescate cuando sea requerido


se reserva para paciente no tratados con síntomas diurnos ocasionales: tos, sibilancias,
disnea que ocurre 2 o menos veces por semana o con menor frecuencia, si los síntomas
ocurren en la noche son de corta duración (de pocas horas) comparable con el asma
controlada. (fig 4.3-1) Entre los episodios, el paciente está asintomático con una función
pulmonar normal y no se despierta de noche.
Cuando los síntomas son más frecuentes y/o empeoran en forma periódica , los pacientes
requieren un controlador en forma regular (ver Paso 2 o mayor en adición a la terapia con
un medicamento de rescate cuando sea necesario 111-113 ( Evidencia B). Para la mayoría
de los pacientes en el paso 1, el uso de inhaladores de acción rápida _2-agonista para el
alivio de síntomas es el preferido114 (Evidencia A). Un anticolinérgico inhalado, _2-
agonistas orales de corta acción, o teofilina de corta acción pueden ser considerados
como alternativas a pesar de que tienen un lento inicio de acción y un alto riesgo de
efectos secundarios (Evidencia A).

Broncoconstricción inducida por el ejercicio. La actividad física es una causa importante


de síntomas asmáticos para la mayoría de los pacientes con asma, y para algunos de ellos
es la única causa. Sin embargo, la broncoconstricción inducida por el ejercicio a menudo
indica que el asma del paciente no se encuentra bien controlada, y el aumento de la dosis
del controlador generalmente resulta en la reducción de los síntomas relacionados al
ejercicio.

Para aquellos pacientes que todavía continúan presentando broncoconstricción inducida


por el ejercicio aunque mantengan un buen control del asma, y para aquellos en los que la
broncoconstricción inducida por el ejercicio es la única causa de la manifestación del
asma, los inhaladores _2-agonistas de acción rápida (corta o larga duración) utilizados
antes del ejercicio o para aliviar los síntomas que se generen después del ejercicio, es el
tratamiento preferido115. Un modificador de leucotrienos116 o cromonas117 son una

1-162
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

alternativa a escoger (Evidencia A). El entrenamiento y suficiente calentamiento también


reducen la incidencia y la severidad de la broncoconstricción inducida por el ejercicio118-
119
(Evidencia B).

Nivel 2 ( Paso 2): Medicamentos de alivio o rescate más un único controlador

En el nivel o paso 2 al 5 combinar un medicamento de rescate cuando sea necesario con


un medicamento controlador utilizado de manera regular.
En el nivel o paso 2, los glucocorticosteroides inhalados en bajas dosis, son el tratamiento
controlador preferido inicial para el asma en pacientes de todas las edades119-120
(Evidencia A). Las dosis equivalentes de glucocorticosteroides inhalados, algunas de las
cuales se administran una vez por día, se muestran en la Figura 3.1 para adultos y en la
Figura 3.4 para niños de a 5 años y menores.

Los medicamentos controladores alternativos incluyen los modificadores de leucotrienos


121-123
(Evidencia A) particularmente para pacientes incapaces de utilizar
glucocorticosteroides inhalados, o quienes experimentan efectos secundarios como
disfonía debido a la utilización de glucocorticosteroides inhalados y aquellos con rinitis
alérgica concomitante. 124-125(Evidencia C).

Otras opciones están disponibles pero no son recomendadas para uso rutinario como
controladores de primera línea en el nivel 2. Las teofilinas de acción prolongada tienen
únicamente una eficacia débil anti-inflamatoria y de control 126-130 (Evidencia B) y es
comúnmente asociada a una amplia variedad de efectos secundarios desde triviales hasta
intolerables 131-132. Las cromonas (nedocromil sódico y cromoglicato sódico) tienen
comparativamente una eficacia baja, pero un perfil favorable debido a su seguridad 133-136
(Evidencia A).

Nivel o Paso3: Medicamentos de alivio (rescate) uno o dos controladores

1-163
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

En el nivel o paso 3, una opción recomendada para los adolescentes y los adultos es
combinar una dosis baja de glucocorticosteroides inhalados con un _2-agonista de acción
prolongada, ya sea como mono componentes o en una combinación de un dispositivo
para inhalar137-144 (Evidencia A).
Debido a que existe un efecto aditivo en la combinación, una dosis más baja de
glucocorticosteroides es usualmente suficiente, y requieren solo ser incrementados si el
control no se alcanza dentro de 3 o 4 meses (Evidencia A).
El _2-agonista de acción prolongada formoterol quien tiene un rápido inicio de acción
cuando se utiliza solo145-148 o en combinación inhalada con budesonide149-150 ha mostrado
ser tan efectivo como la utilización de un _2-agonista de acción corta en una exacerbación
de asma aguda.
Sin embargo, su uso como monoterapia para ser utilizado como medicamento de rescate
no se recomienda dado que siempre debe usar en asociación con un glucocorticosteroide
inhalado.
Para todos los niños pero particularmente aquellos de 5 años o menores, la terapia
combinada ha sido menos estudiada y la adición de un _2-agonista de acción prolongada
puede no ser tan efectiva como incrementar la dosis de glucocorticosteroides inhalados en
reducir las exacerbaciones. 151,152,153.
Sin embargo, la interpretación de algunos estudios es problemática y no todos los niños
recibieron conjuntamente los glucocorticosteroides inhalados152-153
Si la combinación de inhaladores que contienen formoterol y budesonide es seleccionada,
esta puede ser usada tanto para el rescate y para el mantenimiento. Esta propuesta ha
demostrado reducciones substanciales en las exacerbaciones y mejora en el control del
asma en adultos y adolescentes en tratamientos de bajas dosis de tratamiento 154-157
(Evidencia A). El hecho de utilizar esta propuesta con otras combinaciones de
controladores y aliviadores requiere un estudio más profundo.

Otra opción para adultos y niños es la de incrementar una dosis baja a una dosis
moderada de glucocorticosteroides inhalados104,159-161 (Evidencia A). Esta es la opción
preferida en niños158.

1-164
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Para los pacientes de todas las edades con dosis medias o altas de glucocorticosteroides
inhalados con dispositivo presurizados de dosis medida, el uso de un espaciador para
administrar el medicamento inhalado es recomendado para mejorar la entrada en las vías
aéreas, y reducir los efectos secundarios orofaringeos y disminuir la absorción
sistémica162-164 (Evidencia A).

Las otras opciones que podrían ser consideradas en el Nivel o paso 3 son las de
combinar glucocorticosteroides inhalados en bajas dosis con modificadores de
leucotrienos166-173 (Evidencia A) o con teofilina de liberación lenta a dosis bajas.129
(Evidencia B).
Estas opciones no han sido bien estudiadas en niños de 5 años y menores

Nivel 4: Medicamentos de alivio (rescate) más dos o más controladores


La selección del tratamiento en el Nivel o paso 4 depende de lo escogido en los niveles 2
y 3. Sin embargo, el orden en el cual los medicamentos adicionales deben ser agregados
es basado, tanto como sea posible, sobre evidencia de su eficacia relativa en ensayos
clínicos. En la medida de lo posible, los pacientes que no son controlados con
tratamientos del Nivel o Paso 3, deben ser referidos a un profesional médico con
experiencia en el manejo del asma para una investigación de diagnósticos alternativos y/o
causas de asma refractaria de tratamiento.
El tratamiento preferido en el Nivel o Paso 4 es el combinar una dosis de moderada a alta
de glucocorticosteroides inhalados con un _2-agonista inhalado de acción prolongada. En
la mayoría de los pacientes, el incremento de dosis de moderada a alta de los
glucocorticosteroides inhalados provee relativamente poco beneficio adicional104,159-161,174
(Evidencia A), y las dosis altas es recomendada inicialmente únicamente en períodos de
prueba de 3 a 6 meses cuando el control no puede ser alcanzado con dosis moderadas
combinadas con _2-agonistas de acción prolongada, y un tercer controlador (por ejemplo,
un modificador de leucotrienos o teofilina de acción prolongada)130,175 (Evidencia B). El
uso prolongado de altas dosis de glucocorticosteroides inhalados son también asociados
con el incremento de potenciales efectos adversos. En medianas y altas dosis, dos tomas
por día son necesarias para la mayoría pero no todos los glucocorticosteroides176

1-165
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

inhalados (Evidencia A). Con la budesonide la mejoría puede lograrse con dosis más
frecuentes (cuatro veces al día) 177 ( Evidencia B) (Refierase a la Figura 3-1 para adultos
y la Figura 3-4 para niños menores a 5 años para las recomendaciones de dosis y
frecuencia de dosis con diferentes glucocorticosteroides inhalados.)

Los modificadores de leucotrienos como complemento al tratamiento de moderadas a


altas dosis de glucocorticosteroides inhalados han demostrado que proveen beneficio
(Evidencia A), pero menos que el conseguido con el _2-agonistas de acción
prolongada165-169,175,178 (Evidencia A). El agregar teofilina de liberación lenta a una baja
dosis puede también proveer beneficio al utilizarla con dosis de moderadas a altas de
glucocorticosteroides inhalados y _2-agonistas de acción prolongada (Evidencia B).

Nivel 5: Medicamentos de alivio más controladores adicionales.

El agregar glucocorticosteroides orales a otros medicamentos de control está asociado a


efectos secundarios graves (Evidencia A) pero puede ser efectivo (Evidencia D) y deben
ser considerados únicamente si el asma del paciente se mantiene gravemente no
controlada con los medicamentos de Nivel o Paso 4, con la limitación diaria de
actividades y exacerbaciones frecuentes. A los pacientes se les debe aconsejar acerca de
los potenciales efectos secundarios y todos los otros tratamientos alternativos deben de
ser considerados.
El agregar tratamiento anti-IgE a otros medicamentos de control ha demostrado mejorar
el control del asma alérgica cuando este control no se ha obtenido con combinaciones de
otros controladores incluyendo altas dosis de glucocorticosteroides orales o inhalados63-68
(Evidencia A).

Tratamiento y mantenimiento del Control


Cuando el control del asma se ha conseguido, el monitoreo continuo es esencial para
mantener el control y establecer el Nivel y dosis o pasos más bajos del tratamiento
necesarios para minimizar el costo y maximizar la seguridad del tratamiento. Por otra
parte, el asma es una enfermedad variable, y el tratamiento tiene que ser ajustado

1-166
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

periódicamente en respuesta a la pérdida de control indicado por el deterioro de los


síntomas o el desarrollo de alguna exacerbación.

El control del asma debe ser monitoreado por el médico y preferiblemente también por el
paciente en intervalos regulares utilizando ya sea un esquema simplificado como se
muestra en la Figura 4.3-1 o con medidas válidas de control. La frecuencia de las visitas
y evaluaciones dependen de la severidad clínica inicial del paciente, así como su
entrenamiento y confianza en participar como parte del control de su propia asma.
Típicamente los pacientes son vistos de uno a tres meses después de su visita inicial, y
luego cada tres meses periódicamente. Después de una exacerbación, el seguimiento se
debe ofrecer dentro de dos semanas a un mes (Evidencia D).

Duración y ajustes al tratamiento.

Para la mayoría de clases de medicamentos controladores, a pesar de que la mejora


comienza en algunos días, el beneficio completo de cada tratamiento puede llegar a ser
evidente después de 3 o 4 meses104,187. En enfermedades graves y crónicas no tratadas,
esto puede tomar más tiempo188.

La necesidad de reducir medicación una vez que se alcance el control no se entiende


completamente, pero puede reflejar la reversibilidad de algunas de las consecuencias de
la inflamación prolongada de la vía aérea. Se pueden requerir dosis más altas de los
medicamentos antiinflamatorios para conseguir y para mantener un beneficio. En forma
alternativa, una reducción en la necesidad de medicación puede simplemente representar
una mejoría espontánea como parte de la historia cíclica natural del asma. Raramente, el
asma puede entrar en remisión particularmente en niños de 5 años y menores y durante la
pubertad.
Cualquiera que sea la explicación, en todos los pacientes, se debe buscar la dosis mínima
de tratamiento que controla, a través de un seguimiento regular y un proceso de
reducción de dosis.

1-167
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

En otras oportunidades, el tratamiento puede requerir del aumento, ya sea, en respuesta a


la pérdida de control o a la amenaza de pérdida de control (retorno de los síntomas) o una
exacerbación aguda, la cual es definida como la más aguda y grave pérdida de control
que requiere un tratamiento urgente. (Una propuesta para las exacerbaciones se provee en
el Componente 4.4)

Bajando de Nivel o Pasos en el Tratamiento cuando el asma está controlada.

Existen pocos datos experimentales en el tiempo óptimo, secuencia y cantidad de dosis de


cada reducción, y la propuesta va a diferir dependiendo de la combinación de los
medicamentos y las dosis que se requirieron para conseguir el control. El lapso de tiempo
y la selección de estos cambios deberían idealmente ser realizados en acuerdo mutuo
entre el paciente y el médico con una discusión total de las potenciales consecuencias,
incluyendo la reaparición de síntomas y un riesgo elevado de exacerbaciones.

A pesar de que se requiere de futuras investigaciones en cuando a la disminución del


tratamiento, algunas recomendaciones pueden darse basadas en la evidencia actual.

• Cuando se utilizan dosis moderadas a altas de glucocorticosteroides inhalados, una


reducción del 50% de la dosis debe intentarse en intervalos de 3 meses189-191
(Evidencia B).

• Cuando el control se consigue con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados


solamente, en la mayoría de los pacientes el tratamiento podría cambiarse a una
dosis diaria192-193 (Evidencia A).

• Cuando el asma es controlada con una combinación de glucocorticosteroides


inhalados y _2-agonistas de acción prolongada, el esquema preferido es iniciar la
reducción las dosis de glucocorticosteroides en un 50% y continuar con los de
acción prolongada150 (Evidencia B). Si el control se mantiene, futuras reducciones
de los glucocorticosteroides debe intentarse hasta que la dosis menor sea alcanzada,

1-168
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

cuando el _2-agonista de acción prolongada pueda suspenderse.(Evidencia D). Una


alternativa es la de cambiar el tratamiento combinado a una dosis diaria194. Una
segunda alternativa es la de descontinuar el _2-agonista de acción prolongada en
una etapa temprana y sustituir el tratamiento combinado con glucocorticosteroides
inhalados en monoterapia con la misma dosis que se utiliza con el inhalador
combinado. Sin embargo, para algunos pacientes esta alternativa pueden dar
pérdida de control del asma137-150, (Evidencia B).

• Cuando el asma es controlada con la combinación de los glucocorticosteroides


inhalados en combinación con controladores diferentes a los _2-agonistas de acción
prolongada, la dosis de los glucocorticosteroides inhalados puede reducirse en un
50% hasta que lleguen a la dosis más baja de glucocorticosteroides inhalados,
entonces el tratamiento combinado se suspende como se describió anteriormente
.(Evidencia D).

• El tratamiento de controladores puede detenerse si el asma se mantiene controlada


con la dosis más baja del controlador, y si no existe recurrencia de síntomas por un
año (Evidencia D).

Incrementando el Nivel o Pasos del Tratamiento en respuesta o Pérdida el Control

El tratamiento tiene que ajustarse periódicamente en respuesta a la pérdida de control


evidenciada por recurrencias menores o deterioro en los síntomas195. Las opciones de
tratamiento son las siguientes:

• Broncodilatadores _2-agonistas de inicio rápido, de acción corta o prolongada.

1-169
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las dosis repetitivas de dosis con broncodilatadores en esta clase proveen un alivio
temporal hasta que cese la causa del deterioro. La necesidad de dosis repetitivas en
más de uno o dos días indican la necesidad de revisar la terapia de controladores y un
incremento puede ser necesario.

• Glucocorticosteroides Inhalados. Doblar temporalmente la dosis de


glucocorticosteroides inhalados no ha demostrado ser efectiva, y no es
recomendada194-196 (Evidencia A). Cuadruplicar la dosis o un aumento mayor ha
sido demostrado de ser equivalente un curso corto de glucocorticosteroides orales en
pacientes adultos con un deterioro agudo196(Evidencia A).
La dosis alta debe mantenerse por siete a catorce días, pero es necesaria más
investigación en adultos y niños.

• Combinación de glucocosticosteroides inhalados y los broncodilatadores _2-


agonistas de acción rápida o prolongada (ej.: formoterol) para una
combinación de alivio (rescate) y control. El uso de un único inhalador que
combine _2-agonistas de acción rápida o prolongada y un glucocorticosteroide en
un solo inhalador, ambos como controlador y rescate es efectivo para mantener un
buen control del asma y reducir las exacerbaciones que requieren
glucocosticosteroides inhalados y hospitalización. 111,156,157,197
El beneficio de prevenir las exacerbaciones parece ser la consecuencia de la
intervención temprana ante la amenaza de una exacerbación dado que los estudios que
indican doblar o cuadriplicar las dosis del medicamento combinado una vez que el
deterioro se establecido (por dos o más días) muestra algunos beneficios pero los
resultados son inconsistentes195. Dado que no hay estudios utilizando este esquema
con la combinación de un controlador y rescatadores, los planes alternativos descritos
en esta sección deben utilizarse para pacientes con otras terapias de control. Este plan
no ha sido estudiado y no es recomendado para niños de 5 años y menores.
Este último puede ser el resultado de proveer glucocorticosteroides inhalados
adicionales en una etapa temprana de una exacerbación peligrosa.

1-170
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

• El tratamiento usual para una exacerbación aguda es una dosis alta de _2- agonista, y
glucocorticosteroides sistémicos administrados en forma oral o intravenosa.
(Refierase al Componente 4.4)
El tratamiento de seguimiento para una exacerbación de asma, la terapia de
mantenimiento puede ser resumido en niveles previos, excepto que la exacerbación
se asocie con una pérdida gradual de control, sugiriendo un inadecuado tratamiento
crónico. En este caso, se debe revisar la técnica inhalatoria, un aumento gradual del
tratamiento esta indicado (en dosis o número de controladores).

Dificultades para tratar el Asma


A pesar de que la mayoría de los pacientes asmáticos pueden obtener el nivel de control
deseado (Figura4.3-1), aun con la mejor terapia104, algunos pacientes no alcanzarán un
control adecuado en el paso 4. Los pacientes con asma que no consigan un nivel de
control aceptable en el Nivel 4, se pueden considerar como pacientes con asma difícil de
tratar 198. Estos pacientes pueden tener un elemento de pobre respuesta a los
glucocorticosteroides inhalados, y para estos pacientes, se requiere de dosis más altas de
corticoesteroides que aquellas usadas en pacientes en los cuales el asma es fácil de
controlar. Sin embargo, no existe evidencia actualmente para respaldar la continuidad de
altas dosis más allá de los seis meses con el fin de alcanzar el control.

Dado a que son pocos los pacientes completamente resistentes a los


glucocorticosteroides, estos medicamentos se mantienen como la base de la terapia,
además, otras opciones terapéuticas y de diagnostico, pueden y deberían ser consideradas.

• Confirmar el diagnóstico del asma. En particular, la presencia de EPOC (COPD)


debe ser excluida. La disfunción de cuerdas vocales debe de ser considerada.
• Investigar y confirmar el cumplimiento con el tratamiento. El uso incorrecto o
inadecuado de los medicamentos se mantiene como la razón más común de un fallo
para alcanzar el control del asma.

1-171
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

• Considerar el fumado, actual o pasado, y enfatizar la cesación completa. Un


historial de fumado de tabaco, es asociado con una probabilidad reducida del
control completo del asma, y esto es solo en parte atribuible a la presencia de
obstrucción de la vía aérea. Además, el fumado reduce la eficacia clínica de los
glucocorticoesteroides inhalados u orales. 199
Consejos y programas de suspensión del fumado deben ofrecerse a todos los pacientes
que fuman.
• Investigar la presencia de co-morbilidades que pueden agravar el asma. La sinusitis
crónica, reflujo gastroesofágico y la obesidad/ apnea obstructiva del sueño han sido
reportadas en altos porcentajes en pacientes con asma difícil de tratar. Trastornos
sicológicos y psiquiátricos deben también considerarse. Si se encuentra, estas co-
morbilidades deben ser atendidas y tratadas apropiadamente, a pesar de que la
habilidad de mejorar el control del asma al solventar estos padecimientos continúa
sin confirmar200.

Cuando estas razones de no-respuesta han sido consideradas y tratadas, un compromiso


en el nivel de control puede requerir de ser aceptado y discutido con el paciente para
evitar un sobre-tratamiento inútil (por la posibilidad de efectos adversos y un costo
adicional). El objetivo se convierte en minimizar las exacerbaciones y la necesidad de
intervenciones médicas de emergencia mientras se logra un alto nivel de control clínico
con el mínimo de interrupciones en las actividades y síntomas diarios a como sea posible.
Para estos pacientes difíciles de tratar el uso frecuente de medicamentos de rescate está
aceptado como un grado de deterioro en la función pulmonar crónica. Aunque niveles
bajos de control sean generalmente asociados con un riesgo aumentado de
exacerbaciones, no todos los pacientes con la función pulmonar deteriorada, niveles de
actividad reducidos, y síntomas diarios tienen exacerbaciones frecuentes. En estos
pacientes el menor nivel o paso de control que muestran los beneficios adquiridos a altas
dosis de tratamiento deben ser empleadas.
Las reducciones deben ser hechas en forma cautelosa y despacio, con intervalos no más
frecuentes que 3 a 6 meses, dados que, los efectos de las dosis altas pueden durar algunos

1-172
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

meses y pueden hacer difícil el conocer el impacto en la reducción de la dosis (Evidencia


B)
La referencia a un médico con especial interés por el asma puede ser de ayuda y los
pacientes beneficiarse del fenotipaje en categorías como alérgicas, sensibilidad a la
aspirina y/o asma eosinofílica. 201 Los pacientes clasificados como alérgicos, se pueden
beneficiar de la terapia anti IgE 183 y los modificadores de leucotrienos que pueden ser de
ayuda para pacientes detectados como sensibles a la aspirina. (que generalmente son
eosinofilicos).

1-173
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

CAPITULO 4. TRATAMIENTO DEL ASMA Y PROGRAMA DE PREVENCION

COMPONENTE 4 – TRATANDO LAS EXARCERBACIONES DEL ASMA

Puntos Claves

• Las exacerbaciones del asma (las crisis de asma o asma agudo) son episodios de
un aumento progresivo de la dificultad respiratoria, tos, sibilancias u opresión en
el tórax, o una combinación de estos síntomas.

• Las exacerbaciones son caracterizadas por disminución en el flujo aéreo


espiratorio que se puede cuantificar y monitorizar midiendo la función de
pulmonar (PEF o FEV1).

• Los tratamientos primarios para las exacerbaciones incluyen la administración


repetida de los broncodilatador inhalados de acción rápida, de dar en forma
temprana glucocorticosteroides sistémicos, y de oxígeno suplementario

• Las metas en el tratamiento son aliviar la obstrucción al flujo aéreo y la


hipoxemia lo más rápidamente posible, y planear la prevención de las recaídas
futuras.

• Las exacerbaciones severas potencialmente ponen en peligro la vida, y su


tratamiento requiere una cercana supervisión. La mayoría de los pacientes con
exacerbaciones severas del asma deben ser tratados en un lugar con facilidades para
el cuidado agudo. Los pacientes en riesgo alto de asma relacionada con muerte
también requieren una atención más cercana.
• Exacerbaciones más leves, definidas por una reducción en el pico flujo de menos
del 20%, despertares nocturnos y el uso creciente de los agonistas de acción corta
pueden ser tratados generalmente en un sitio de la comunidad.

INTRODUCCIÓN

Las exacerbaciones del asma (las crisis de asma o asma aguda) son episodios de aumento
progresivo en la dificultad respiratoria, tos, sibilancias, u opresión torácica, o una
combinación de estos síntomas. Es común tener falla respiratoria. Las exacerbaciones
son caracterizadas por disminución en el flujo aéreo espiratorio se puede cuantificar
midiendo la función pulmonar. (PEF o FEV1) 202. Estas medidas son indicadores más

1-174
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

confiables de la severidad de la limitación al flujo aéreo que el grado de los síntomas. La


severidad de los síntomas puede, sin embargo, ser una medida más sensible del inicio de
una exacerbación porque el aumento en síntomas precede generalmente el deterioro del
flujo pico203. No obstante, una minoría de pacientes percibe muy poco sus síntomas, y
puede tener un descenso significativo en la función pulmonar sin cambios significativos
en síntomas. Esta situación afecta especialmente a pacientes con asma casi fatal y
también parece ser más probable en varones.
Por lo tanto, las estrategias para tratar exacerbaciones, en forma general, se adaptan y se
implementan lo mejor posible con un nivel local204-205. Las exacerbaciones severas son
potencialmente peligrosas para la vida, y su tratamiento requiere una supervisión cercana.
Los pacientes con exacerbaciones severas deben ser educados y animados a que vean a
su médico pronto o, dependiendo de la organización de los servicios médicos locales,
vayan a la clínica o al hospital más cercano que les proporcione cuidados de urgencia
para los pacientes de asma aguda. Es esencial la supervisión objetiva estrecha (PEF) de
la respuesta al tratamiento.

El tratamiento primario para las exacerbaciones incluyen – en el orden en que se deben


iniciar, dependiendo de la severidad - la administración repetida de los broncodilatador
inhalados de acción rápida, la administración temprana de glucocorticosteroides
sistémicos, y oxígeno suplementario202. Las metas del tratamiento son aliviar la
obstrucción al flujo aéreo y la hipoxemia lo más rápidamente posible, y planear la
prevención de las recaídas futuras.

Los pacientes en riesgo elevado de tener asma relacionada con la muerte requieren
una atención más cercana y deben ser animados a buscar cuidado urgente lo antes
posible cuando tengan exacerbaciones. En estos pacientes incluyen aquellos con:


• Una historia de asma casi fatal que ha requerido intubación y la ventilación
mecánica206.

1-175
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

• Que ha tenido una hospitalización o una visita a urgencias por el asma en el


último año.
• Que actualmente está usando o recientemente ha dejado de usar
glucocorticosteroides orales.
• El que no está usando actualmente glucocorticosteroides inhalados207.
• El que es muy o sobre dependiente de los ß2-agonistas inhalados de acción corta,
especialmente los que utilizan mensualmente más de un tubo de salbutamol (o su
equivalente). 208
• Que tiene una historia de enfermedad psiquiátrica o de problemas psicosociales,
incluyendo el uso de sedantes. 209
• Con una historia de no adherencia a un plan de medicamentos para su asma.

La respuesta al tratamiento puede tomar tiempo y los pacientes deben ser supervisados de
cerca usando medidas tanto clínicas como objetivas. Se debe aumentar el tratamiento
creciente debe continuar hasta que las medidas de la función pulmonar (PEF o FEV1)
regresen (idealmente) a su anterior mejor valor o queden estables (plateau), para en
momento tomar la decisión a admitir o a dar de alta se base en estos valores. Los
pacientes que pueden ser dados de alta han respondido en primeras dos horas, en este
tiempo se han tomado las decisiones respecto a la disposición del paciente.

EVALUACION DE LA SEVERIDAD DE LAS EXACERBACIONES


La severidad de la exacerbación (Figura 4.4.-1) determina el tratamiento por administrar.
Los índices de la severidad, particularmente el PEF (en pacientes mayores de 5 años),
frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, y oximetría de pulso 182-210 se deben
monitorizar durante el tratamiento.

MANEJO DE LAS EXARCERBACIONES – SITIOS EN LA COMUNIDAD

La mayoría de los pacientes con exacerbaciones severas de asma deben ser tratados en un
lugar con adecuadas condiciones de tratamiento agudos (como en urgencias de un

1-176
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

hospital) donde se haga la monitorización, incluyendo la medida objetiva de la


obstrucción al flujo aéreo, la saturación del oxígeno y de la función cardiaca. Las
exacerbaciones más leves, definidas como una reducción en el pico flujo de menos del
20%, despertares nocturnos y aumento en el uso de un _2-agonista de acción corta se
pueden tratar generalmente en un sitio de la comunidad. Si el paciente responde al
aumento del tratamiento del broncodilatador inhalado después de unas primeras dosis, no
es necesario referirlo a un sitio de cuidados agudos, pero el tratamiento posterior bajo la
dirección de un médico de atención primaria puede incluir el uso de glucocorticosteroides
sistémicos. La educación y la revisión del tratamiento de mantenimiento del paciente
deben también ser emprendidas.

1-177
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Figura 4.4.4-1
Leve Moderada Severa Paro respiratorio
inminente
Con falta de Caminando Hablando En reposo
aire Lactantes – llanto El infante deja
mas suave de comer
Dificultad para
comer
Puede Prefiere sentarse Se inclina
acostarse hacia adelante
Habla en Oraciones Frases Palabras
Estado de Puede estar Generalmente Generalmente Mareado o
alerta agitado agitado agitado confuso
Frecuencia Aumentada Aumentada Habitualmente
respiratoria > 30/min.
Frecuencias normales en un niño despierto:
Edad Frecuencia normal
< 2 meses < 60/min.
2-12 meses < 50/min.
1-5 años < 40/min.
6-8 años < 30/min.
Músculos Generalmente Generalmente Generalmente Movimiento
accesorios y no paradójico
retracción toracoabdominal
supraesternal
Sibilancias Moderadas, a Fuertes Habitualmente Ausencia de
menudo solo fuertes sibilancias
al final de
espiración
Frecuencia <100 100-120 >120 Bradicardia
cardiaca/min.
Guías de límites normales de frecuencia cardiaca
en niños:
Lactantes 2-12 meses < 160/min.
Preescolares 1-2 años < 120/min.
Escolares 2-8 años < 110/min.
Pulso Ausente Puede estar A menudo Su ausencia
paradójico < 10 mmHg presente presente sugiere fatiga
10-25 mmHg > 25 mmHg muscular
(adultos)
20-40 mmHg
(niños)

1-178
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

(niños)
PEF Mayor de 60-80% < 60% del
Después del 80% aproximadamente predicho o del
broncodilatador mejor personal
inicial (< 100L/min.
% del predicho en adultos o la
o % del mejor respuesta dura
personal < 2 horas
PaO2 (al aire)* Normal > 60 mmHg < 60 mmHg
y/o Generalmente Posible
no se necesita cianosis
hacer la
prueba
PaCO2 < 45 mmHg < 45 mmHg > 45 mmHg;
posible
insuficiencia
respiratoria
(ver texto)
SaO2 (al aire) > 95% 91-95% < 90%
**
Se desarrolla hipercapnia (hipoventilación) más
rápidamente en niños menores que en adultos y
adolescentes
*Nota: la presencia de varios parámetros, pero no necesariamente todos, indica la
clasificación general de la exacerbación
**Nota: se usan también kilopascales; la conversión debe hacerse a este respecto

1-179
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Figure 4.4-1. Severity of Asthma Exacerbations*

1-180
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Tratamiento

Broncodilatores.
Para las exacerbaciones de leves a moderadas, la administración repetida de ß2-agonista
inhalado de acción rápida (2 a 4 inhalaciones cada 20 minutos en la primera hora) es
mejor método y además costo-efectivo para alcanzar la reversión rápida de la limitación
al flujo de aire. Después de la primera hora, la dosis del ß2-agonista requerido dependerá
de la severidad de la exacerbación. Las exacerbaciones leves responden de 2 a 4
inhalaciones cada 3 a 4 horas; las exacerbaciones moderadas requerirán 6 a 10
inhalaciones cada 1 o 2 horas. La dosis del medicamento debe ser titulada dependiendo
de la respuesta individual del paciente, pero si hay una falta de respuesta u otra
preocupación de cómo está respondiendo el paciente, debe referirse a un sitio que le
brinde adecuados cuidados de emergencias.

Muchos pacientes serán capaces de monitorizar PEF después de haber iniciado el


aumento del tratamiento broncodilatador.
La terapia con broncodilatador a través de un inhalador dosis medida (MDI), idealmente
con un espaciador, produce por lo menos una mejoría equivalente en la función pulmonar
como la misma dosis usada a través de un nebulizador. 164-211 A nivel clínico, esta ruta a
administración es la costo efectiva212, si se prueba que el paciente puede utilizar un MDI.
No se necesitan medicamentos adicionales si el ß2-agonista inhalado de acción rápida
produce una respuesta completa (el PEF vuelve ser mayor del 80% del predicho o mejor
personal) y la respuesta dura hasta 3 a 4 horas.

Glucocorticosteroides. Los glucocorticosteroides orales (0.5 a 1 mg de prednisona/kg o


su equivalente durante un periodo de 24- horas) debe ser utilizado para tratar las
exacerbaciones, especialmente si se desarrollan después de haber dado las otras opciones
de tratamiento de tratamiento corto recomendadas por la pérdida de control (ver “Pasos
hacia arriba de tratamiento en respuesta o pérdida de control” en componente 3). Si los
pacientes fallan en la respuesta al tratamiento broncodilatador, como indicador de una

1-181
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

obstrucción persistente al flujo aéreo, se debe referir rápido a un centro de atención de


cuidados de urgencia, especialmente si están en un grupo de alto riesgo.

TRATAMIENTO DE LAS EXARCERBACIONES – EN UN CENTRO DE CUIDADOS


AGUDOS
Las exacerbaciones severas del asma son una emergencia médica que pone en peligro la
vida, su tratamiento es más seguro hacerlo en una sala de urgencias. El cuadro 4.4-2
ilustra el plan a utilizarse en el tratamiento de las exacerbaciones.

Evaluación

Se debe hacer una breve historia y un examen físico pertinente a la exacerbación al


mismo tiempo de iniciar rápidamente el inicio del tratamiento. La historia debe incluir:
severidad y duración de síntomas, incluyendo la limitación al ejercicio y los trastornos en
el dormir; todos los medicamentos actuales, incluyendo la dosis recetada (y el
dispositivo), dosis actualmente usada, dosis usada en respuesta al deterioro, y a la
respuesta del paciente (o la no respuesta) a esta tratamiento; tiempo de inicio y causa de
la exacerbación actual; y los factores de riesgo de muerte relacionada al asma.

La exploración física debe evaluar la severidad de la exacerbación mediante la evaluación


la capacidad del paciente de terminar una oración, frecuencia cardiaca, frecuencia
respiratoria, uso de músculos accesorios, y otros signos detallados en el cuadro 4.4-2. Se
debe de identificar cualquier factor de complicación (Ej.: neumonía, atelectasias,
neumotórax, o neumodiastino).

Las evaluaciones funcionales como el PEF o FEV1 y las medidas arteriales de la


saturación del oxígeno son altamente recomendadas, dado que la exploración física sola
puede no indicar claramente el grado de severidad de la exacerbación, particularmente el
grado de hipoxema213-214. Sin retrasar el tratamiento, se debe medir un PEF o FEV1 de

1-182
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

inicio o basal antes de iniciar el tratamiento. Las mediciones subsecuentes se deben


hacer a intervalos hasta que exista una respuesta clara al tratamiento.

La saturación de oxígeno se debe monitorizar estrechamente, preferentemente con


oximetría de pulso. Esto es especialmente útil en niños en quienes las medidas objetivas
de la función pulmonar pueden ser difíciles. La saturación del oxígeno en niños debe ser
normalmente mayor del 95%, una saturación del oxígeno menor del 92% es un buen
predictor de la necesidad de hospitalization210 (evidencia C).

Figura 4.4-2: Tratamiento de las Exacerbaciones de Asma en un sitio de Cuidados


Agudos

• Interrogatorio, exploración física (auscultación, uso de músculos accesorios,


frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, PEF o FEV1, saturación de oxígeno,
gasometría arterial si el paciente está muy mal)
Tratamiento inicial
• Oxígeno para alcanzar una saturación de O2 > 90% (95% en niños)
• Inhalación de un b2 agonista de acción rápida continua por una hora
• Glucocorticoides sistémicos si no hay respuesta inmediata, o si el paciente tomó
recientemente glucocorticoides orales, o si el evento es severo
• Esta contraindicada la sedación en el tratamiento de una exacerbación

Nueva evaluación en una hora


Exploración física, PEF, saturación de O2 y otras pruebas que se
necesiten

Criterio para Episodios Moderados: Criterio para Episodios Severos:


• PEF entre 60-80% del • Historia de factores de riesgo o
predicho/mejor personal asma casi fatal
• Exploración física: síntomas • PEF < 60% del predicho/ mejor
moderados, uso de músculos personal
accesorios

1-183
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

accesorios • Exploración física: síntomas


Tratamiento: severos en reposo, retracción
• Oxígeno torácica
• b2 agonista inhalado y Tratamiento:
anticolinérgico inhalado cada 60 • Oxígeno
min. • b2 agonista inhalado y
• Glucocorticoides orales anticolinérgico
• Continuar tratamiento por 1-3 • Glucocorticoides sistémicos
horas, probando que hay mejoría • Magnesio intravenoso

Volver a evaluar en 1-2 horas

Buena respuesta en 1-2 Respuesta incompleta en Pobre respuesta en 1-2


horas: 1-2 horas: horas:
• Respuesta sostenida • Factores de riesgo • Factores de riesgo
después de 60 min para asma casi fatal para asma casi fatal
de haber iniciado • Exploración física: • Exploración física:
tratamiento signos leves a síntomas severos,
• Exploración física moderados mareo, confusión
normal: sin • PEF < 60% • PEF < 30%
insuficiencia • Saturación de O2 no • PCO2 > 45 mmHg
• PEF > 70% mejora • PO2 < 60 mmHg
• Saturación de O2 > Admitir en urgencias Admitir en cuidados
90% (95% en niños) • Oxígeno intensivos
• b2 agonista inhalado • Oxígeno
+ anticolinérgico • b2 agonista inhalado
• Glucocorticoide + anticolinérgico
sistémico • Glucocorticoide
• Magnesio intravenoso
intravenoso • Considerar b2
• Monitorizar PEF, agonista intravenoso
saturación,
frecuencia cardiaca
1-184
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

saturación, • Posible intubación y


frecuencia cardiaca ventilación
mecánica

Volver a evaluar en intervalos

Mejoría: Criterios de egreso a casa


Pobre respuesta (ver arriba):
• PEF > 60% del predicho/mejor personal • Admitir a UTI
• Se sostiene con medicamentos orales/inhalados
Respuesta incompleta en 6-12
Tratamiento en casa: horas (ver arriba)
• Continuar el b2 agonista inhalado • Considerar admisión a
UTI si no hay mejoría
• Considerar, en la mayoría de los casos, en 6-12 horas
glucocorticoides orales
Mejoría (ver al otro
• Considerar agregar una combinación de lado)
inhaladores
• Educación al paciente: tomar la medicina
correctamente
revisar en plan de
acción
seguimiento médico
estrecho

1-185
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-186
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

En adultos no se requiere rutinariamente una radiografía de tórax, pero debe solicitarse si


se sospecha de una complicación cardiopulmonar, en los pacientes que requieren
hospitalización, y en aquellos que no responden al tratamiento en donde un neumotórax
puede ser difícil de diagnosticar clínicamente2154. De manera similar, en niños no se
recomienda la radiografía de tórax rutinariamente a menos que haya signos sugestivos de
enfermedad parenquimatosa 216.

Aunque medir los gases sanguíneos arteriales no es una recomendación rutinaria216,


deben hacerse en pacientes con un PEF de 30 a 50% del predichos, en los que no
responden al tratamiento inicial, o si hay una preocupación de que se puedan deteriorar.
El paciente debe continuar con oxígeno suplementario hasta que se realicen las
mediciones. Una PaO2 < de 60 mmHg (8 kPa) y una PaCO2 normal o > (especialmente
mayor 45 mmHg, 6 kPa) indica la presencia de insuficiencia respiratoria.

Tratamiento
Los siguientes tratamientos se administran al mismo tiempo para alcanzar la
resolución más rápida de la exacerbación217.

Oxígeno. Para alcanzar la saturación arterial del oxígeno > 90% (95% en niños), el
oxígeno se debe administrar por cánulas nasales, por mascarilla, o raramente en cajas
faciales en algunos lactantes. PaCO2 puede empeorarse en algunos pacientes en 100 por
ciento de oxígeno, especialmente aquellos con una obstrucción más grave al flujo de aire.
218

La terapia con oxígeno debe titularse contra la oximetría de pulso para mantener una
219
saturación satisfactoria del oxígeno .

ß2-agonistas inhaladores de acción rápida. Los b2 agonistas de acción rápida deben


ser administrados en intervalos regulares220-222 (Evidencia A). Aunque la mayoría de los

1-187
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

b2 agonistas de acción rápida tienen una duración corta en su efecto, el broncodilatador


de acción larga formoterol, que tiene tanto un efecto de rápido inicio y u efecto duradero,
ha demostrado ser igualmente efectivo sin aumentar los efectos colaterales, aunque es
considerablemente mas caro148. La importancia de este hallazgo del formoterol es que
proporciona soporte y garantía en el uso de la combinación del formoterol y budesonide
de manea temprana en las exacerbaciones de asma.
Un efecto modesto de mayor broncodilitación se ha observado con el levabuterol
comparado con el albuterol racémico tanto en adultos como en niños en exacerbaciones
de asma223-226. En un estudio grande de asma agudo en niños227, y en adultos que no
habían sido tratados previamente con glucocorticosteroides226, el tratamiento con
levabuterol, reportó menores tasas de hospitalización comparado con al albuterol
racémico, pero e niños los días de estancia hospitalaria no fueron diferentes227.
Estudios de nebulización intermitente o continua de un b2 agonista de acción corta en
asma aguda da resultados conflictivos. En una revisión sistémica de seis estudios228, no
había diferencias significativas en el efecto broncodilatador o admisiones hospitalarias
entre los dos tratamientos. En los pacientes que necesitaron ser hospitalizados, un
estudio229 que el tratamiento intermitente a demanda dio menos días de estancia
hospitalaria, menos nebulizaciones y menos palpitaciones cuando se comparó con
tratamiento intermitente dado cada 4 horas. Un abordaje razonable al tratamiento
inhalado en exacerbaciones, por lo tanto, debe ser el uso continuo de tratamiento, seguido
por tratamiento intermitente o a demanda en pacientes hospitalizados. No hay evidencia
que apoye el uso rutinario de b2 agonistas en pacientes con exacerbaciones severas de
asma230.

Epinefrina. Puede estar indicada una inyección subcutánea o intramuscular de epinefrina


(adrenalina) para el tratamiento agudo de anafilaxis y angioedema, pero no se indica
rutinariamente durante las exacerbaciones del asma.

1-188
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Broncodilatadores Adicionales.

Bromuro de Ipratropium. Una combinación de ß2-agonista con un anticolinérgico


(bromuro de ipratropium) puede producir una mejor broncodilatación que cualquier de
estos medicamentos solo231 (Evidencia B) y debe ser administrada antes de que se
considerar las metilxatinas. El tratamiento con la combinación de b2
agonista/anticolinérgico está asociado con menos tasas de hospitalizaciónes212,232,233
(Evidencia A) y una mayor mejoría en PEF y FEV1234 (Evidencia B). Se han reportado
datos similares en la literatura pediátrica212 (Evidencia A). Sin embargo, una vez que el
niño con asma sea hospitalizado después de un tratamiento intensivo en el Servicio de
Urgencias, el agregar el bromuro de ipratropium nebulizado a un ß2-agonista y
glucocorticosteroides sistémicos parece dar ninguna ventaja adicional a los niños con
asma 234
Teofilina. Debido a la eficacia y a la seguridad relativa de los ß2-agonistas de acción
rápida, las metilxantinas tienen un papel mínimo en el tratamiento del asma aguda. 235.
Su uso se asocia a efectos secundarios graves y potencialmente fatales, particularmente
en aquellos pacientes con tratamiento a largo plazo con de teofilina de acción prolongada,
y además su efecto al broncodilatador es menor que el de ß2-agonistas. La ventaja para
agregarla al tratamiento en adultos con exacerbaciones graves del asma no se ha
demostrado. Sin embargo, en un estudio de niños con asma casi fatal , las metilxantinas
intravenosas dieron ventajas adicionales a los pacientes que también recibían un régimen
agresivo de ß2-agonistas inhalado e intravenoso, de bromuro inhalado del ipratropium, y
de glucocorticosteroides endovenosos sistémicos236.

Glucocorticosteroides Sistémicos. Los glucocorticosteroides sistémicos aceleran la


resolución de las exacerbaciones y se deben utilizar en el todas, menos en las mas
leves232-238 (evidencia A) especialmente si:

• La dosis inicial inhalada del tratamiento con ß2-agonistas de acción rápida falla
para alcanzar una mejoría duradera

1-189
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

• La exacerbación se realiza o desarrolla aún cuando el paciente tomaba ya


glucocorticosteroides orales
• Las exacerbaciones anteriores requirieron glucocorticosteroides orales

Los glucocorticosteroides orales son generalmente tan eficaces como aquellos


administrados endovenosos y se prefieren porque esta ruta es menos invasiva y menos
costosa239-240. Si se presenta vómito poco después de la administración del
glucocorticosteroide oral, entonces se debe de administrar nuevamente la dosis
equivalente por vía endovenosa. En los pacientes dados de alta del departamento de
urgencias, la administración intramuscular puede ser provechosa241, especialmente si hay
preocupación por la posible adherencia al glucocorticoide oral. Los glucocorticosteroides
orales requieren por lo menos 4 horas para producir la mejora clínica. La dosis diaria de
glucocorticosteroides sistémicos es equivalente a 60 a 80 mg de metilprednisolona como
dosis única, o hidrocortisona 300 a 400 mg en dosis divididas, son adecuadas para los
pacientes hospitalizados, y 40 mg de metilprednisolona o 200 mg de hidrocortisona es
probablemente adecuado para la mayoría de los casos238-242 (evidencia B). Una dosis oral
de glucocorticosteroide de 1 mg/kg diario es el tratamiento adecuado para los niños con
exacerbaciones con asma persistente leve 243. Un curso de 7 días en adultos se ha
encontrado que es tan efectivo como un curso de 14 días244, y un curso de 3 - 5 días en
niños generalmente se considera apropiado (evidencia B). La evidencia actual sugiere
que no hay ventaja en reducir la dosis de glucocorticosteroides orales en ya sea en un
periodo corto de tiempo245 o en varias semanas246 (evidencia B).

Glucocorticosteroides Inhalados. Los glucocorticosteroides inhalados son eficaces como


parte del tratamiento de las exacerbaciones de asma. En un estudio, la combinación de
dosis altas de glucocorticosteroides inhalados y el salbutamol en asma aguda
proporcionó mayor broncodilatación que solamente el salbutamol solo 247 (evidencia B),
y demostró mayor ventaja que agregar glucocorticosteroides sistémicos en todos los
parámetros, incluyendo hospitalizaciones, especialmente en los pacientes con crisis más
severas248.

1-190
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Los glucocorticosteroides inhalados pueden ser tan eficaces como los


glucocorticosteroides orales en la prevención de recaídas249-250. Los pacientes egresados
de urgencias con prednisona y budesonide inhalada tienen un índice más bajo de recaída
que aquellos con prednisona solamente 237 (evidencia B). Una dosis alta de
glucocorticosteroide inhalado (2.4 mg al día de budesonide dividida en cuatro dosis)
alcanza una cifra similar a 40 mg orales de prednisona diaria 251 . (Evidencia A). El costo
es un factor significativo en el uso de altas dosis de glucocorticosteroides inhalados y se
requieren mas estudios para documentar sus beneficios potenciales, especialmente costo-
efectivos, en asma aguda252.

Magnesio. El sulfato de magnesio intravenoso (habitualmente en una sola infusión de 2


g en 20 minutos) no se recomienda para el uso rutinario en exacerbaciones de asma, pero
puede ayudar a reducir las tasas de admisiones hospitalarias en ciertos pacientes,
incluyendo adultos con FEV1 25 a 30% del predicho al momento de presentarse, los
adultos y los niños que no responden al tratamiento inicial, y los niños cuyo FEV1 falla
en mejorar por arriba del 60% del predicho después de 1 hora de tratamiento253-254,
(Evidencia A). El salbutamol nebulizado administrado con sulfato de magnesio isotónico
provee mayores beneficios que si es aplicado en solución salina normal 255-256.
(Evidencia A). El sulfato de magnesio endovenoso no ha sido estudiado en niños jóvenes.

Terapia con Helio oxígeno. Una encuesta sistemática de estudios que han evaluado el
efecto de una combinación de helio y oxígeno, comparado con helio solo, sugiere que no
hay una indicación rutinaria para hacerlo. Puede ser que sea considerada para los
pacientes no responden a la terapia de rutina257 .

Modificadores de Leucotrienos. Hay pocos datos para sugerir un papel de los


modificadores de leucotrienos en asma aguda 258.

Sedación. La sedación debe ser estrictamente prohibida durante las exacerbaciones de


asma por el efecto depresor respiratorio de los ansiolíticos y de medicamentos hipnóticos.

1-191
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Se ha demostrado una asociación entre el uso de estos medicamentos y las muertes209-259


evitables por asma.

Criterios para egresar del Urgencias del Hospital vs Hospitalización

Los criterios para determinar si un paciente debe egresar de urgencias o ser admitido al
hospital se han repasado y estratificado basados en un consenso260. Los pacientes con un
FEV1 o PEF pre tratamiento < 25% del predicho o mejor personal, o aquellos con un
FEV1 o un PEF post tratamiento < 40% del predicho o mejor personal, generalmente
requieren hospitalización. Los pacientes con la función pulmonar FEV1 o PEF post-
tratamiento de 40 a 60 por ciento predichos pueden ser egresados, asegurándose que
exista seguimiento adecuado en su comunidad y asegure su adherencia al tratamiento.
Los pacientes con función de pulmonar de > 60% del predicho post tratamiento pueden
egresar.

El manejo del asma aguda en la unidad de cuidado intensivo está más allá del alcance de
este documento y los lectores son referidos a revisiones comprensivas recientes261 .

Para pacientes egresados del Departamento de Urgencia


• Recetarles un mínimo de 7 días de glucocorticosteroide oral para adultos y un
curso más corto (3 a 5 días) para los niños, junto con continuar el tratamiento
broncodilatador.
• El broncodilatador se usar solo en base a cuando sea necesario, en base en la
mejoría tanto clínica como objetiva, hasta que el paciente regrese a usar su inhalador
ß2-agonistas de acción rápida como antes de su exacerbación.
• El bromuro de Ipratropium es poco probable que proporcione una ventaja
adicional después de la fase aguda y puede ser descontinuado rápidamente
• Los pacientes deben iniciar o continuar el glucocorticosteroide inhalado.
• Se deben de repasar la técnica de inhalación del paciente para utilizar el inhalador
y el uso del flujómetro para monitorizar el tratamiento en casa. Los pacientes
egresados de urgencias con un flujómetro y un plan de acción tienen una mejor
respuesta que los pacientes dados de alta sin estos recursos8.

1-192
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

• Se deben identificar los factores que precipitaron la exacerbación e implementar


estrategias para que a futuro sean evitados.
• La respuesta del paciente a la exacerbación debe ser evaluada. El plan de acción
debe ser repasado y se debe proporcionar una guía escrita.
• El uso del tratamiento con el controlador durante la exacerbación debe ser
revisado: que si el tratamiento fue aumentado puntualmente, en cuánto, y, si es el
caso, porqué los glucocorticosteroides orales no fueron agregados. Hay que
considerar el proporcionar un curso corto de glucocorticosteroides orales para estar a
la mano en caso de exacerbaciones subsecuentes.
• El paciente o la familia deben ser instruidos para contactar con el médico de
primer contacto o con el especialista de asma en el plazo de 24 horas luego del
egreso. Se debe tramitar una cita de seguimiento con su médico habitual o el
especialista en asma a unos pocos días después del egreso para asegurar que el
tratamiento sea continuado hasta que los parámetros de control incluyendo la mejoría
de la función pulmonar, se alcancen. Datos prospectivos indican que los pacientes
dados de alta de urgencias para su seguimiento con el especialista evolucionan mejor
que aquellos pacientes que volvieron al cuidador rutinario262.

Una exacerbación lo suficientemente severa para requerir hospitalización puede reflejar


una falla del plan de auto manejo del paciente. Los pacientes hospitalizados pueden ser
particularmente receptivos a la información y al consejo sobre su enfermedad
Los proveedores del cuidado médico aprovechar la oportunidad de repasar el
entendimiento del paciente de las causas de las exacerbaciones del asma, evitar los
factores que pueden causar una exacerbación incluyendo, (cuando sea importante, el
dejar de fumar), los propósitos y uso correcto de los tratamientos, y las acciones que se
tomarán para responder al empeoramiento de los síntomas o valores del flujómetro 263
(Evidencia A).

La referencia a un especialista del asma debe tomarse en cuenta para los pacientes
hospitalizados. El seguimiento del egreso para supervisión continua, el paciente debe ser
revisado por el profesionista de la salud o el especialista en asma regularmente en las

1-193
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

semanas subsecuentes hasta que se alcance su mejor función del pulmón personal. El uso
de incentivos aumenta el seguimiento de los cuidados primarios pero no han mostrado
efecto a largo plazo264. Los pacientes que van a urgencias con una exacerbación aguda
son el blanco para ser referidos a un programa de educación en asma, si hay alguno
disponible.

1-194
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

COMPONENTE 5: CONSIDERACIONES ESPECIALES

Son necesarias consideraciones especiales en el manejo del asma en lo referente al


embarazo; cirugía; rinitis, sinusitis, y pólipos nasales; asma ocupacional; infecciones
respiratorias; reflujo gastroesofágico; y asma inducida por aspirina y anafilaxis.

Embarazo
Durante embarazo la severidad del asma cambia a menudo y los pacientes deben requerir
un seguimiento cercano y un ajuste de medicamentos. En aproximadamente un tercio de
las mujeres, el asma llega a ser menos severa; en otro tercio el asma empeora y en el otro
el asma permanece sin cambiar durante embarazo265-262.

Aunque existe preocupación con el uso de medicamentos en el embarazo, el asma mal


controlada puede tener un efecto nocivo en el feto, dando como resultado mortalidad
perinatal creciente, un aumento en la prematuridad y el bajo peso al nacer.266-262.
El pronóstico perinatal total para los niños nacidos de mujeres con asma bien-manejada
durante el embarazo es comparable a los niños nacidos de las mujeres sin asma268 .
Por esta razón, usar medicamentos para obtener el control óptimo del asma se justifica
aun cuando su seguridad en el embarazo no se ha probado.
Para la mayoría de las drogas usadas en el tratamiento del asma hay poca evidencia que
sugiera un riesgo creciente para el feto. Un monitoreo apropiado del uso de la teofilina,
los corticoesteroides inhalados como budesonida ha sido muy estudiada, los ß2-agonistas,
y los antagonistas del receptor de leucotrienos,(específicamente montelukast), no están
asociados con una mayor una incidencia de anormalidades fetales.
Los glucocorticosteroides inhalados han demostrado prevenir las exacerbaciones del
asma en el embarazo269-270 (evidencia B). Como en otras ocasiones, el enfoque del
tratamiento del asma debe ser mantener el control de los síntomas y mantener una
función pulmonar normal271. Las exacerbaciones agudas se deben tratar agresivamente
para evitar la hipoxia fetal.
El tratamiento debe incluir ß2-agonistas nebulizados de acción rápida y el oxígeno; los
glucocorticosteroides sistémicos deben ser instituidos cuando son necesarios.

1-195
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Mientras que todos los pacientes deben tener la oportunidad de discutir la seguridad de
sus medicamentos, las pacientes asmáticas embarazadas deben ser aconsejadas, además
sobre el mayor riesgo que tiene su bebé con un asma mal controlada, y debe ser
comprendida por éstas, la seguridad de la mayoría de los tratamientos modernos para el
asma.
Incluso con una buena relación paciente/médico, algún material impreso puede
beneficioso (tal como una declaración de la Educación Nacional del Asma de los
E.E.U.U. y el Programa de la Prevención sobre el tratamiento del asma durante el
embarazo). 266-273

Cirugía

La hiperreactividad bronquial, la limitación al flujo de aire, y la hipersecreción de moco


predisponen a los pacientes con asma a complicaciones respiratorias intra y
postoperatorias. La probabilidad de estas complicaciones depende de la severidad del
asma a la hora de la cirugía, del tipo de cirugía (siendo mayor el riesgo en la torácica y
abdominal superior), y del tipo de anestesia (la anestesia general con intubación
endotraqueal tiene un mayor riesgo).
Estas variables necesitan ser detectadas antes de la cirugía, y la función pulmonar debe
ser determinada. Si es posible, esta evaluación se debe realizar varios días antes de la
cirugía para dar plazo a un tratamiento adicional.
Particularmente, si los valores de FEV1 son menos del 80 por ciento del mejor personal
del paciente, un breve curso de corticoesteroides se debe considerar para reducir la
limitación al flujo aéreo (evidencia C).
Más aún en aquellos pacientes que hayan recibido glucocorticosteroides sistémicos en los
últimos 6 meses, deben recibir medicamentos sistémicos durante la cirugía ( 100mg de
hidrocortisona cada 8 horas). Estos deben reducirse en las 24 horas después de la cirugía
dado que la terapia con glucocorticosteroides sistémicos pueden inhibir la cicatrización
de las heridas. 276. (Evidencia C)

1-196
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Rinitis, Sinusitis y Pólipos Nasales

Las enfermedades de la vía aérea superior pueden influir en la función de la vía aérea
inferior en algunos pacientes con asma. Aunque los mecanismos asociados a esta relación
no están bien establecidos, la inflamación juega un papel crítico en la patogénesis de la
rinitis, de la sinusitis, y de los pólipos nasales, al igual que en el asma.
La mayoría de los pacientes con asma tienen historia o evidencia de rinitis y más del 30%
de los pacientes con rinitis persistente tienen o desarrollarán asma. 277-278

Rinitis.
La rinitis precede con frecuencia el desarrollo de asma y es un factor de riesgo para el
desarrollarla279 y se asocia con un aumento en la severidad y la utilización de recursos en
asma 280 .
La rinitis y el asma comparten varios factores de riesgo: alergenos intra y extra
domiciliarios como los ácaros del polvo casero, la piel de animales y menos común, el
polen, afectando tanto a la nariz y como a los bronquios281-282 , también sensibilizantes
ocupacionales y factores no específicos como la aspirina. Por estas razones la iniciativa,
La rinitis alérgica y su impacto en el asma (ARIA) recomienda que, la presencia de asma
debe ser considerada en todos los pacientes con rinitis y que el plan de tratamiento, debe
ser estimado en conjunto 284
El asma y la rinitis se consideran desórdenes inflamatorios de la vía aérea, pero hay
algunas diferencias entre las dos condiciones en términos de mecanismos, características
clínicas, y plan de tratamiento. Aunque la inflamación de la mucosa nasal y bronquial
puede ser similar, la obstrucción nasal es en gran parte es debida a la hiperemia en rinitis,
mientras que en el asma, la contracción del músculo liso en la vía aérea desempeña un
papel dominante. 285
El tratamiento de la rinitis puede mejorar los síntomas del asma286-287(evidencia A). Los
agentes antiinflamatorios incluyendo corticoesteroides, cromonas, modificadores de
leucotrienos y anticolinérgicos pueden ser eficaces en ambas condiciones. Sin embargo,
algunos medicamentos son selectivamente eficaces contra la rinitis (e.g., H1-
antagonistas) y otras para el asma (e.g. _2-agonists). (Evidenciar A). 20

1-197
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Información adicional sobre La rinitis alérgica y su impacto en el asma (ARIA) puede ser
encontrada en http://www.whiar.com. En algunos pero no en todos los estudios se ha
encontrado que los corticoesteroides intranasales para la rinitis asociada tienen un
beneficio limitado para mejorar el asma y reducir la morbilidad. Los modificadores de
leucotrienos 125-292, la inmunoterapia alergeno específica294-295 son efectivas en ambos
condiciones ( Evidencia A)

Sinusitis. La sinusitis es una complicación de infecciones respiratorias superiores, de la


rinitis alérgica, de pólipos nasales, y de otras formas de obstrucción nasal. La sinusitis
aguda y crónica pueden empeorar el asma. El diagnóstico de la sinusitis requiere de una
precisión diagnóstica296 y la confirmación con la tomografía computadorizada es
recomendable si está disponible. En niños en los que se sospecha rinosinusitis la terapia
con antibióticos por 10 días esta recomendada297 (Evidencia B) El tratamiento debe
incluir medicamentos para reducir la congestión nasal, como descongestionantes nasales
tópicos o glucocorticosteroides nasales tópicos o incluso sistémicos. Estos medicamentos
son secundarios a la terapia primaria del asma. 279-288.
La terapia antibiótica de la sinusitis se ha asociado de un corto a mediano plazo con la
mejoría en los síntomas.
Pólipos nasales. Los pólipos nasales, asociados con el asma, la rinitis, y en algunas
ocasiones con hipersensibilidad a la aspirina, se ven sobre todo en pacientes de más de 40
años. Entre 36 y 96 por ciento de los pacientes intolerantes a la aspirina tienen pólipos y
del 29 a 70 por ciento de pacientes con pólipos nasales pueden tener asma296-299.
Los niños con los pólipos nasales deben ser estudiados por Fibrosis Quística y Síndrome
de Cilia Inmovil. Los pólipos nasales responden bastante bien a los corticoesteroides
tópicos, 288. Un número limitado de pacientes con pólipos refractarios a los
corticoesteroides pueden ser beneficiados con cirugía.

1-198
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Asma ocupacional

Una vez que se ha establecido el diagnóstico de asma ocupacional, lo ideal es evitar el


factor de exposición completamente, siendo esto un componente importante para el
manejo300-302. El asma ocupacional puede persistir incluso varios años después del retiro
de la exposición al agente causante, especialmente cuando el paciente ha tenido síntomas
durante mucho tiempo antes de la suspensión de la exposición.
La continua exposición puede conducir a exacerbaciones cada vez más graves y
potencialmente fatales de asma30, una menor probabilidad de remisión subsiguiente, y, en
última instancia, trastornos permanentes de la función pulmonar. 306
La terapia Farmacológica para el asma ocupacional es idéntica a la terapia para otras
formas de asma, pero no es un sustituto para evitar el factor desencadenante. La consulta
con un especialista en el manejo del asma o de medicina ocupacional es recomendable.
Las pautas de la British Occupational Health Research Foundation para la prevención, la
identificación, y el manejo del asma ocupacional están disponibles en
http://www.bohrf.org.uk/downloads/asthevre.pdf
Infecciones Respiratorias

Las infecciones respiratorias tienen una relación importante con asma, ya que, provocan
sibilancias y aumentan los síntomas en muchos pacientes307. Los estudios
epidemiológicos han encontrado que los microorganismos infecciosos asociados con un
aumento en los síntomas de asma generalmente son los virus respiratorios306, y raramente
las bacterias309 .

El virus respiratorio sincitial es la causa más frecuente de sibilancias en infancia,


mientras que los rinovirus, (causantes del resfrío común), son los gatillos principales de
sibilancias y del empeoramiento del asma en niños mayores y adultos350. Otros virus
respiratorios, tales como parainfluenza, influenza, adenovirus, y coronavirus, también se
asocian a síntomas crecientes de sibilancias y de asma. 311

Un número de mecanismos se han identificado para explicar el porque las infecciones


respiratorias disparan sibilancias y aumentan la hiperreactividad bronquial, incluyendo el

1-199
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

daño epitelial de la vía aérea, el estímulo de la salida del mediador del anticuerpo IgE
virus-específico, y la aparición de una respuesta tardía asmática al antígeno inhalado312.
Así hay evidencia de que las infecciones virales son un “factor desencadenante” de la
respuesta inflamatoria y que promueven el desarrollo de lesión en la vía aérea
aumentando la inflamación en esta313.
El tratamiento de una exacerbación infecciosa sigue los mismos principios que en otras
exacerbaciones del asma; es decir, ß2-agonistas inhalados de acción rápida y la
introducción temprana de corticoesteroides orales o el aumento en corticoesteroides
inhalados por lo menos 4 veces se recomiendan. Debido a que el aumento síntomas del
asma persiste por semanas después de que la infección ha cesado, el tratamiento
antiinflamatorio debe continuarse durante este tiempo hasta asegurarse de un adecuado
control
El papel de la infección crónica con Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae
en la patogénesis del empeoramiento del asma es incierto actualmente 314. La ventaja de
355-317
los antibióticos macrólidos es aún confuso.

Reflujo de Gastroesofágico

La relación del aumento de los síntomas de asma particularmente en la noche, con el


reflujo gastroesofágico sigue siendo incierta, aunque esta condición es casi tres veces más
prevalerte en los pacientes con asma con respecto a la población en general.316-319
Algunos de estos pacientes también tienen una hernia hiatal; además, la teofilina y los
_2-agonistas orales pueden aumentar la probabilidad de síntomas al relajar el esfínter
esofágico inferior.
Establecer el diagnóstico de reflujo gastroesofagico en pacientes con asma puede ser
mejor hecho monitoreando simultáneamente el pH esofágico y la función pulmonar.
El manejo médico debe ser dado para el alivio del los síntomas de reflujo y a menudo es
efectivo. Los pacientes deben se advertidos de hacer comidas de menor cantidad y más
frecuentes; evitando alimentos o la bebida entre las comidas y especialmente a la hora de
dormir, evitar comidas grasosas, el alcohol, la teofilina, y ß2-agonistas orales; usar los

1-200
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

inhibidores de la bomba de protones o los antagonistas H2; además elevar la cabecera de


la cama.
El papel del tratamiento antirreflujo en el control del asma es confuso pues no mejora en
forma consistente la función pulmonar, los síntomas del asma, el asma nocturna, o el uso
de los medicamentos contra el asma, pero si los síntomas respiratorios asociados al
reflujo. Hay subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse, pero es difícil predecir qué
pacientes responderán a esta terapia.320
La cirugía para el reflujo gástrico se reservara para los pacientes muy sintomáticos con
una buena documentación de esofagitis y un manejo médico fallido. Debe ser
demostrado que el reflujo es causa de los síntomas asmáticos antes de que la cirugía se
aconseje para estos pacientes asmáticos. 321-327.

Asma Inducida por aspirina (AIA)

Hasta un 28 por ciento de los adultos asmáticos, tendrán exacerbaciones del asma en
respuesta a la aspirina y a otras drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINE) pero es
raro en niños asmáticos. La mayoría de los pacientes experimentan los primeros
síntomas durante la tercera a cuarta década de la vida, que puede incluir rinitis
vasomotora y rinorrea profusa. Se desarrolla congestión nasal crónica, y el examen físico
a menudo revela pólipos nasales. Posteriormente el asma y la hipersensibilidad a la
aspirina se desarrollan a menudo. La hipersensibilidad a la aspirina se presenta como un
cuadro que puede ir desde minutos a una o dos horas después de la ingestión de la
aspirina, se desarrolla una exacerbación de asma que generalmente es aguda y grave, que
se puede acompañar por rinorrea, obstrucción nasal, irritación conjuntival y
enrojecimiento en la cabeza y el cuello.
De hecho, una sola aspirina u otro inhibidor de la ciclo-oxigenasa pueden provocar un
broncoespasmo violento, shock, la pérdida de conciencia, y un fallo respiratorio325-326
En los pacientes con AIA se encuentran inflamación eosinófilica marcada persistente,
interrupción epitelial, producción de citoquinas y sobreregulación de las moléculas de la
adhesión en sus vías aéreas. 327-328

1-201
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

La expresión en la vía aérea de la interleucina -5 (IL-5), que está implicada en el


reclutamiento, y la supervivencia de eosinofilos, esta aumentada en AIA52.
El AIA se caracteriza por una creciente activación de cisteinos leucotrienos que se
pueden explicar en parte por un polimorfismo genético del gene de la LTC4 sintetasa
encontrado en el 70 % de los pacientes329. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual
la aspirina acciona la broncoconstricción es desconocido. 330
La habilidad de los inhibidores de la ciclooxigenasa de actuar en las reacciones va a
depender de la potencia de la droga inhibidora sobre la ciclooxigenasa y así como de la
sensibilidad individual del paciente329.
Una historia característica de reacción es considerada adecuada para iniciar el abordaje
estratégico. Sin embargo, el diagnóstico solo se puede confirmar con una prueba de reto a
la aspirina, ya que, no hay una prueba in vitro para el diagnóstico. La prueba de reto a la
aspirina no es una práctica de rutina recomendada y se asocia con un riesgo
potencialmente alto de consecuencias fatales y solo debe ser realizada en lugares que
tengan capacidad de resucitación cardiopulmonar.
Los pacientes deben ser desafiados solamente cuando su asma está en la remisión y su
FEV1 es mayor del 70 por ciento del predicho o del mejor personal.
La prueba de provocación bronquial (inhalada) y la nasal con lisina aspirina son más
seguros que la provocación oral y pueden ser realizadas en centros especializados. 335-333
Una vez que la intolerancia a la aspirina o de AINE se desarrolle, está presente para toda
la vida. Los pacientes con AIA deben evitar la aspirina y los productos que la contienen,
así como otros analgésicos que inhiban el COX-1 y con frecuencia la hidrocortisona. 334
El evitar este producto no previene la progresión de la enfermedad inflamatoria.
Donde un AINE se indica, un inhibidor de la cicloxigenasa (COX-2) se puede considerar
con la supervisión y la observación apropiadas del médico por lo menos una hora luego
de la dosis332-336 (Evidencia B) .
Los glucocorticosteroides continúan siendo el apoyo principal de la terapia, mientras que
los modificantes del leucotrienos pueden ser útiles para el control adicional de la
enfermedad subyacente54, 60 (Evidencia B).

1-202
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Para los pacientes AINE-sensibles con asma que requieran AINE para otras condiciones
médicas, la desensibilización se puede conducir en el hospital bajo cuidado de un
especialista. 337
La desensibilización a la aspirina se ha utilizado como tratamiento de AIA pero las
mejoras a largo plazo parecen ser mas frecuentes con síntomas de los senos que en
enfermedad de la vía aérea baja. Después de la desensibilización de la aspirina, la
ingestión diaria de altas dosis de la aspirina ( 600-1200 mg diarios) puede reducir los
síntomas inflamatorios de la enfermedad en las mucosas, especialmente en la nariz, en la
mayoría de los pacientes con AIA332.
Generalmente, pacientes asmáticos, especialmente asmáticos de inicio en edad adulta y
que asocian enfermedad de la vía aérea superior (pólipos nasales), deben ser aconsejados
que eviten las drogas antiinflamatorias no-esteroidales, tomando así
acetominofen/paracetamol.

Anafilaxis y Asma

La anafilaxis es una condición potencialmente peligrosa para la vida que puede


confundirse y complicar un asma grave. El tratamiento eficaz de anafilaxia exige el
reconocimiento temprano del evento.
La posibilidad de anafilaxia se debe considerar en cualquier momento donde se ha dado
medicación o las sustancias biológicas, especialmente por inyección.
Los ejemplos de causas documentadas de anafilaxis incluyen la administración de
extractos alergénicos en inmunoterapia, intolerancia del alimento (semillas, pescado,
crustáceos, huevos, leche), las vacunas (de base aviar), las picaduras de insectos,
hipersensibilidad del látex, las drogas (antibióticos del _-lactamias, aspirina y AINES, e
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), y ejercicio.
Los síntomas de anfilaxis enrojecimiento, pruritos, urticaria, y angioedema; compromiso
de la vía aérea e inferior tal como estridor, sibilancias o apnea; vértigos o síncope con o
sin la hipotensión; y síntomas gastrointestinales tales como náusea, vomito, calambres, y
diarrea.

1-203
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Los ejercicios que inducen anafilaxia, son asociados a menudo con alergia a
medicamentos o con alimentos, son una alergia física única y se deben distinguir de asma
inducida por el ejercicio.
La anafilaxis en la vía aérea podría explicar el inicio repentino de los ataques del asma y
la resistencia relativa de ataques a las dosis agudas de _2-agonists en asma severa. Si hay
una posibilidad que la anafilaxis este implicada en un ataque del asma, la epinefrina debe
ser el broncodilatador de indicado.
El tratamiento inmediato de la anafilaxis es crucial e incluye el oxígeno, la epinefrina
intramuscular, un antihistamínico inyectable, hidrocortisona intravenosa, la vía aérea
orofaríngea y líquido intravenoso.
La prevención de una recurrencia de anafilaxia depende de identificar la causa e instruir
al paciente en medidas de prevención y el tratamiento de emergencia auto administrado
con las jeringas cargadas con epinefrina.

1-204
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Referencias
1. Charlton I, Charlton G, Broomfield J, Mullee MA. Evaluation of peak flow and
symptoms only self management plans for control of asthma in general practice. BMJ
1990;301(6765):1355-9.
2. Cote J, Cartier A, Robichaud P, Boutin H, Malo JL, Rouleau M, et al. Influence on
asthma morbidity of asthma education programs based on self-management plans
following treatment optimization. Am J Respir Crit Care Med 1997;155(5):1509-14.
3. Ignacio-Garcia JM, Gonzalez-Santos P. Asthma self-management education program
by home monitoring of peak expiratory flow. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(2 Pt
1):353-9.
4. Jones KP, Mullee MA, Middleton M, Chapman E, Holgate ST. Peak flow based
asthma self-management: a randomised controlled study in general practice. British
Thoracic Society Research Committee. Thorax 1995;50(8):851-7.
5. Lahdensuo A, Haahtela T, Herrala J, Kava T, Kiviranta K, Kuusisto P, et al.
Randomised comparison of guided self management and traditional treatment of asthma
over one year. BMJ 1996;312(7033):748-52.
6. Turner MO, Taylor D, Bennett R, FitzGerald JM. A randomized trial comparing peak
expiratory flow and symptom self-management plans for patients with asthma attending a
primary care clinic. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(2):540-6.
7. Sommaruga M, Spanevello A, Migliori GB, Neri M, Callegari S, Majani G. The
effects of a cognitive behavioural intervention in asthmatic patients. Monaldi Arch Chest
Dis 1995;50(5):398-402.
8. Cowie RL, Revitt SG, Underwood MF, Field SK. The effect of a peak flow-based
action plan in the prevention of exacerbations of asthma. Chest 1997;112(6):1534-8.
9. Kohler CL, Davies SL, Bailey WC. How to implement an asthma education program.
Clin Chest Med 1995;16(4):557-65.
10. Bailey WC, Richards JM, Jr., Brooks CM, Soong SJ, Windsor RA, Manzella BA. A
randomized trial to improve self-management practices of adults with asthma. Arch
Intern Med 1990;150(8):1664-8.
11. Murphy VE, Gibson PG, Talbot PI, Kessell CG, Clifton VL. Asthma self-
management skills and the use of asthma education during pregnancy. Eur Respir J
2005;26(3):435-41.
12. Shah S, Peat JK, Mazurski EJ, Wang H, Sindhusake D, Bruce C, et al. Effect of peer
led programme for asthma education in adolescents: cluster randomised controlled trial.
BMJ 2001;322(7286):583-5.
13. Guevara JP, Wolf FM, Grum CM, Clark NM. Effects of educational interventions for
self management of asthma in children and adolescents: systematic review and meta-
analysis. BMJ 2003;326(7402):1308-9.
14. Griffiths C, Foster G, Barnes N, Eldridge S, Tate H, Begum S, et al. Specialist nurse
intervention to reduce unscheduled asthma care in a deprived multiethnic area: the east
London randomised controlled trial for high risk asthma (ELECTRA). Bmj
2004;328(7432):144.
15. Powell H, Gibson PG. Options for self-management education for adults with asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2003(1):CD004107.

1-205
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

16. Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Haywood P, et al. Self-
management education and regular practitioner review for adults with asthma. Cochrane
Database Syst Rev 2003(1):CD001117.
17. Haby MM, Waters E, Robertson CF, Gibson PG, Ducharme FM. Interventions for
educating children who have attended the emergency room for asthma. Cochrane
Database Syst Rev 2001;1.
18. Gibson PG, Powell H, Coughlan J, Wilson AJ, Hensley MJ, Abramson M, et al.
Limited (information only) patient education programs for adults with asthma. Cochrane
Database Syst Rev 2002(2):CD001005.
19. Cabana MD, Slish KK, Evans D, Mellins RB, Brown RW, Lin X, et al. Impact care
education on patient outcomes. Pediatrics 2006;117:2149-57.
20. Levy M, Bell L. General practice audit of asthma in childhood. BMJ (Clin Res Ed)
1984;289(6452):1115-6.
21. Ong LM, de Haes JC, Hoos AM, Lammes FB. Doctor-patient communication: a
review of the literature. Soc Sci Med 1995;40(7):903-18.
22. Stewart MA. Effective physician-patient communication and health outcomes: a
review. CMAJ 1995;152(9):1423-33.
23. Partridge MR, Hill SR. Enhancing care for people with asthma: the role of
communication, education, training and self-management. 1998 World Asthma Meeting
Education and Delivery of Care Working Group. Eur Respir J 2000;16(2):333-48.
24. Clark NM, Gong M, Schork MA, Kaciroti N, Evans D, Roloff D, et al. Long-term
effects of asthma education for physicians on patient satisfaction and use of health
services. Eur Respir J 2000;16(1):15-21.
25. Cegala DJ, Marinelli T, Post D. The effects of patient communication skills training
on compliance. Arch Fam Med 2000;9(1):57-64.
26. Chapman KR, Voshaar TH, Virchow JC. Inhaler choice in primary care. Eur Respir
Rev 2005;14(96):117-22.
27. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, Anderson P, Dhand R, Rau JL, et al. Device
selection and outcomes of aerosol therapy: Evidence-based guidelines: American College
of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest
2005;127(1):335-71.
28. Voshaar T, App EM, Berdel D, Buhl R, Fischer J, Gessler T, et al.
[Recommendations for the choice of inhalatory systems for drug prescription].
Pneumologie 2001;55(12):579-86.
29. Meade CD, McKinney WP, Barnas GP. Educating patients with limited literacy
skills: the effectiveness of printed and videotaped materials about colon cancer. Am J
Public Health 1994;84(1):119-21.
30. Houts PS, Bachrach R, Witmer JT, Tringali CA, Bucher JA, Localio RA. Using
pictographs to enhance recall of spoken medical instructions. Patient Educ Couns
1998;35(2):83-8.
31. Fishwick D, D'Souza W, Beasley R. The asthma self-management plan system of
care: what does it mean, how is it done, does it work, what models are available, what do
patients want and who needs it? Patient Educ Couns 1997;32(1 Suppl):S21-33.
32. Gibson PG, Powell H. Written action plans for asthma: an evidence-based review of
the key components. Thorax 2004;59(2):94-9.
33. Newman SP. Inhaler treatment options in COPD. Eur Respir Rev 2005;14(96):102-8.

1-206
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

34. Coutts JA, Gibson NA, Paton JY. Measuring compliance with inhaled medication in
asthma. Arch Dis Child 1992;67(3):332-3.
35. Franchi M, Carrer P. Indoor air quality in schools: the EFA project. Monaldi Arch
Chest Dis 2002;57(2):120-2.
36. Arshad SH. Primary prevention of asthma and allergy. J Allergy Clin Immunol
2005;116(1):3-14.
37. Bousquet J, Yssel H, Vignola AM. Is allergic asthma associated with delayed fetal
maturation or the persistence of conserved fetal genes? Allergy 2000;55(12):1194-7.
38. Jones CA, Holloway JA, Warner JO. Does atopic disease start in foetal life? Allergy
2000;55(1):2-10.
39. Kramer MS. Maternal antigen avoidance during pregnancy for preventing atopic
disease in infants of women at high risk. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
40. Friedman NJ, Zeiger RS. The role of breast-feeding in the development of allergies
and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;115(6):1238-48.
41. Gdalevich M, Mimouni D, Mimouni M. Breast-feeding and the risk of bronchial
asthma in childhood: a systematic review with meta-analysis of prospective studies. J
Pediatr 2001;139(2):261-6.
42. Robinson DS, Larche M, Durham SR. Tregs and allergic disease. J Clin Invest
2004;114(10):1389-97.
43. Isolauri E, Sutas Y, Kankaanpaa P, Arvilommi H, Salminen S. Probiotics: effects on
immunity. Am J Clin Nutr 2001;73(2 Suppl):444S-50S.
44. Ownby DR, Johnson CC, Peterson EL. Exposure to dogs and cats in the first year of
life and risk of allergic sensitization at 6 to 7 years of age. JAMA 2002;288(8):963-72.
45. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, Morgan WJ. Asthma
and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N Engl
J Med 1995;332(3):133-8.
46. Dezateux C, Stocks J, Dundas I, Fletcher ME. Impaired airway function and
wheezing in infancy: the influence of maternal smoking and a genetic predisposition to
asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(2):403-10.
47. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking .5. Parental smoking and
allergic sensitisation in children. Thorax 1998;53(2):117-23.
48. Strachan DP, Cook DG. Health effects of passive smoking. 1. Parental smoking and
lower respiratory illness in infancy and early childhood. Thorax 1997;52(10):905-14.
49. Kulig M, Luck W, Lau S, Niggemann B, Bergmann R, Klettke U, et al. Effect of pre-
and postnatal tobacco smoke exposure on specific sensitization to food and inhalant
allergens during the first 3 years of life. Multicenter Allergy Study Group, Germany.
Allergy 1999;54(3):220-8.
50. Iikura Y, Naspitz CK, Mikawa H, Talaricoficho S, Baba M, Sole D, et al. Prevention
of asthma by ketotifen in infants with atopic dermatitis. Ann Allergy 1992;68(3):233-6.
51. Allergic factors associated with the development of asthma and the influence of
cetirizine in a double-blind, randomised, placebo- controlled trial: first results of ETAC.
Early Treatment of the Atopic Child. Pediatr Allergy Immunol 1998;9(3):116-24.
52. Johnstone DE, Dutton A. The value of hyposensitization therapy for bronchial asthma
in children- -a 14-year study. Pediatrics 1968;42(5):793-802.

1-207
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

53. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Host A, Jacobsen L, et al. Pollen
immunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonal
rhinoconjunctivitis (the PAT-study). J Allergy Clin Immunol 2002;109(2):251-6.
54. Gotzsche PC, Hammarquist C, Burr M. House dust mite control measures in the
management of asthma: meta- analysis. BMJ 1998;317(7166):1105-10.
55. Gotzsche PC, Johansen HK, Schmidt LM, Burr ML. House dust mite control
measures for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2004(4):CD001187.
56. Sheffer AL. Allergen avoidance to reduce asthma-related morbidity. N Engl J Med
2004;351(11):1134-6.
57. Platts-Mills TA. Allergen avoidance in the treatment of asthma and rhinitis. N Engl J
Med 2003;349(3):207-8.
58. Morgan WJ, Crain EF, Gruchalla RS, O'Connor GT, Kattan M, Evans R, 3rd, et al.
Results of a home-based environmental intervention among urban children with asthma.
N Engl J Med 2004;351(11):1068-80.
59. Platts-Mills TA, Thomas WR, Aalberse RC, Vervloet D, Champman MD. Dust mite
allergens and asthma: report of a second international workshop. J Allergy Clin Immunol
1992;89(5):1046-60.
60. Custovic A, Wijk RG. The effectiveness of measures to change the indoor
environment in the treatment of allergic rhinitis and asthma: ARIA update (in
collaboration with GA(2)LEN). Allergy 2005;60(9):1112-5.
61. Luczynska C, Tredwell E, Smeeton N, Burney P. A randomized controlled trial of
mite allergen-impermeable bed covers in adult mite-sensitized asthmatics. Clin Exp
Allergy 2003;33(12):1648-53.
62. Woodcock A, Forster L, Matthews E, Martin J, Letley L, Vickers M, et al. Control of
exposure to mite allergen and allergen-impermeable bed covers for adults with asthma. N
Engl J Med 2003;349(3):225-36.
63. Halken S, Host A, Niklassen U, Hansen LG, Nielsen F, Pedersen S, et al. Effect of
mattress and pillow encasings on children with asthma and house dust mite allergy. J
Allergy Clin Immunol 2003;111(1):169-76.
64. Custovic A, Green R, Taggart SC, Smith A, Pickering CA, Chapman MD, et al.
Domestic allergens in public places. II: Dog (Can f1) and cockroach (Bla g 2) allergens in
dust and mite, cat, dog and cockroach allergens in the air in public buildings. Clin Exp
Allergy 1996;26(11):1246-52.
65. Almqvist C, Larsson PH, Egmar AC, Hedren M, Malmberg P, Wickman M. School
as a risk environment for children allergic to cats and a site for transfer of cat allergen to
homes. J Allergy Clin Immunol 1999;103(6):1012-7.
66. Enberg RN, Shamie SM, McCullough J, Ownby DR. Ubiquitous presence of cat
allergen in cat-free buildings: probable dispersal from human clothing. Ann Allergy
1993;70(6):471-4.
67. Wood RA, Chapman MD, Adkinson NF, Jr., Eggleston PA. The effect of cat removal
on allergen content in household-dust samples. J Allergy Clin Immunol 1989;83(4):730-4.
68. Eggleston PA, Wood RA, Rand C, Nixon WJ, Chen PH, Lukk P. Removal of
cockroach allergen from inner-city homes. J Allergy Clin Immunol 1999;104(4 Pt 1):842-
6.

1-208
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

69. Denning DW, O'Driscoll B R, Hogaboam CM, Bowyer P, Niven RM. The link
between fungi and severe asthma: a summary of the evidence. Eur Respir J
2006;27(3):615-26.
70. Hirsch T, Hering M, Burkner K, Hirsch D, Leupold W, Kerkmann ML, et al. House-
dust-mite allergen concentrations (Der f 1) and mold spores in apartment bedrooms
before and after installation of insulated windows and central heating systems. Allergy
2000;55(1):79-83.
71. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Thomson L, Borland W, Thomson NC.
Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic
asthma. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(11):1308-11.
72. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC.
Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma.
Thorax 2002;57(3):226-30.
73. Upham JW, Holt PG. Environment and development of atopy. Curr Opin Allergy
Clin Immunol 2005;5(2):167-72.
74. Barnett AG, Williams GM, Schwartz J, Neller AH, Best TL, Petroeschevsky AL, et
al. Air pollution and child respiratory health: a case-crossover study in Australia and New
Zealand. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(11):1272-8.
75. Dales RE, Cakmak S, Judek S, Dann T, Coates F, Brook JR, et al. Influence of
outdoor aeroallergens on hospitalization for asthma in Canada. J Allergy Clin Immunol
2004;113(2):303-6.
76. Anto JM, Soriano JB, Sunyer J, Rodrigo MJ, Morell F, Roca J, et al. Long term
outcome of soybean epidemic asthma after an allergen reduction intervention. Thorax
1999;54(8):670-4.
77. Chen LL, Tager IB, Peden DB, Christian DL, Ferrando RE, Welch BS, et al. Effect of
ozone exposure on airway responses to inhaled allergen in asthmatic subjects. Chest
2004;125(6):2328-35.
78. Marks GB, Colquhoun JR, Girgis ST, Koski MH, Treloar AB, Hansen P, et al.
Thunderstorm outflows preceding epidemics of asthma during spring and summer.
Thorax 2001;56(6):468-71.
79. Newson R, Strachan D, Archibald E, Emberlin J, Hardaker P, Collier C. Acute
asthma epidemics, weather and pollen in England, 1987-1994. Eur Respir J
1998;11(3):694-701.
80. Nicholson PJ, Cullinan P, Taylor AJ, Burge PS, Boyle C. Evidence based guidelines
for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup
Environ Med 2005;62(5):290-9.
81. Vandenplas O, Delwiche JP, Depelchin S, Sibille Y, Vande Weyer R, Delaunois L.
Latex gloves with a lower protein content reduce bronchial reactions in subjects with
occupational asthma caused by latex. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(3 Pt 1):887-
91.
82. Hunt LW, Boone-Orke JL, Fransway AF, Fremstad CE, Jones RT, Swanson MC, et
al. A medical-center-wide, multidisciplinary approach to the problem of natural rubber
latex allergy. J Occup Environ Med 1996;38(8):765-70.
83. Sicherer SH, Sampson HA. 9. Food allergy. J Allergy Clin Immunol 2006;117(2
Suppl Mini-Primer):S470-5.

1-209
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

84. Roberts G, Patel N, Levi-Schaffer F, Habibi P, Lack G. Food allergy as a risk factor
for life-threatening asthma in childhood: a case-controlled study. J Allergy Clin Immunol
2003;112(1):168-74.
85. Taylor SL, Bush RK, Selner JC, Nordlee JA, Wiener MB, Holden K, et al. Sensitivity
to sulfited foods among sulfite-sensitive subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol
1988;81(6):1159-67.
86. Szczeklik A, Nizankowska E, Bochenek G, Nagraba K, Mejza F, Swierczynska M.
Safety of a specific COX-2 inhibitor in aspirin-induced asthma. Clin Exp Allergy
2001;31(2):219-25.
87. Covar RA, Macomber BA, Szefler SJ. Medications as asthma triggers. Immunol
Allergy Clin North Am 2005;25(1):169-90.
88. Nicholson KG, Nguyen-Van-Tam JS, Ahmed AH, Wiselka MJ, Leese J, Ayres J, et
al. Randomised placebo-controlled crossover trial on effect of inactivated influenza
vaccine on pulmonary function in asthma. Lancet 1998;351(9099):326-31.
89. Bueving HJ, Bernsen RM, de Jongste JC, van Suijlekom-Smit LW, Rimmelzwaan
GF, Osterhaus AD, et al. Influenza vaccination in children with asthma: randomized
double-blind placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2004;169(4):488-93.
90. Cates CJ, Jefferson TO, Bara AI, Rowe BH. Vaccines for preventing influenza in
people with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2004(2):CD000364.
91. The safety of inactivated influenza vaccine in adults and children with asthma. N Engl
J Med 2001;345(21):1529-36.
92. Bergen R, Black S, Shinefield H, Lewis E, Ray P, Hansen J, et al. Safety of cold-
adapted live attenuated influenza vaccine in a large cohort of children and adolescents.
Pediatr Infect Dis J 2004;23(2):138-44.
93. Tantisira KG, Litonjua AA, Weiss ST, Fuhlbrigge AL. Association of body mass with
pulmonary function in the Childhood Asthma Management Program (CAMP). Thorax
2003;58(12):1036-41.
94. Stenius-Aarniala B, Poussa T, Kvarnstrom J, Gronlund EL, Ylikahri M, Mustajoki P.
Immediate and long term effects of weight reduction in obese people with asthma:
randomised controlled study. BMJ 2000;320(7238):827-32.
95. Rietveld S, van Beest I, Everaerd W. Stress-induced breathlessness in asthma.
Psychol Med 1999;29(6):1359-66.
96. Sandberg S, Paton JY, Ahola S, McCann DC, McGuinness D, Hillary CR, et al. The
role of acute and chronic stress in asthma attacks in children. Lancet
2000;356(9234):982-7.
97. Lehrer PM, Isenberg S, Hochron SM. Asthma and emotion: a review. J Asthma
1993;30(1):5-21.
98. Nouwen A, Freeston MH, Labbe R, Boulet LP. Psychological factors associated with
emergency room visits among asthmatic patients. Behav Modif 1999;23(2):217-33.
99. Rachelefsky GS, Katz RM, Siegel SC. Chronic sinus disease with associated reactive
airway disease in children. Pediatrics 1984;73(4):526-9.
100. Harding SM, Guzzo MR, Richter JE. The prevalence of gastroesophageal reflux in
asthma patients without reflux symptoms. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(1):34-9.
101. Patterson PE, Harding SM. Gastroesophageal reflux disorders and asthma. Curr
Opin Pulm Med 1999;5(1):63-7.

1-210
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

102. Chien S, Mintz S. Pregnancy and menses. In: Weiss EB, Stein M, eds. Bronchial
asthma Mechanisms and therapeutics. Boston: Little Brown; 1993:p. 1085-98.
103. Barron WM, Leff AR. Asthma in pregnancy. Am Rev Respir Dis 1993;147(3):510-1.
104. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al.
Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-44.
105. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, et al.
Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy
Clin Immunol 2004;113(1):59-65.
106. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation of a standardized
version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest 1999;115(5):1265-70.
107. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED. Identifying 'well-controlled' and 'not
well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med 2005.
108. Juniper EF, Svensson K, Mork AC, Stahl E. Measurement properties and
interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir Med
2005;99(5):553-8.
109. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Sanocki LL, Fitterman L, Berger M, et al.
Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am J Respir
Crit Care Med 1999;160(5 Pt 1):1647-52.
110. Boulet LP, Boulet V, Milot J. How should we quantify asthma control? A proposal.
Chest 2002;122(6):2217-23.
111. O'Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R, Runnerstrom E, Sandstrom T,
Svensson K, et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent
asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001;164(8 Pt
1):1392-7.
112. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, Tan WC, Chen YZ, Ohlsson SV, et al. Early
intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial.
Lancet 2003;361(9363):1071-6.
113. Zeiger RS, Baker JW, Kaplan MS, Pearlman DS, Schatz M, Bird S, et al. Variability
of symptoms in mild persistent asthma: baseline data from the MIAMI study. Respir Med
2004;98(9):898-905.
114. Using beta 2-stimulants in asthma. Drug Ther Bull 1997;35(1):1-4.
115. Godfrey S, Bar-Yishay E. Exercised-induced asthma revisited. Respir Med
1993;87(5):331-44.
116. Leff JA, Busse WW, Pearlman D, Bronsky EA, Kemp J, Hendeles L, et al.
Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and
exercise-induced bronchoconstriction. N Engl J Med 1998;339(3):147-52.
117. Spooner CH, Saunders LD, Rowe BH. Nedocromil sodium for preventing exercise-
induced bronchoconstriction. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
118. Reiff DB, Choudry NB, Pride NB, Ind PW. The effect of prolonged submaximal
warm-up exercise on exercise-induced asthma. Am Rev Respir Dis 1989;139(2):479-84.
119. Ram FS, Robinson SM, Black PN. Physical training for asthma. Cochrane Database
Syst Rev 2000;2.
120. Adams NP, Bestall JB, Malouf R, Lasserson TJ, Jones PW. Inhaled beclomethasone
versus placebo for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005(1):CD002738.

1-211
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

121. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the
leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340(3):197-206.
122. Barnes NC, Miller CJ. Effect of leukotriene receptor antagonist therapy on the risk
of asthma exacerbations in patients with mild to moderate asthma: an integrated analysis
of zafirlukast trials. Thorax 2000;55(6):478-83.
123. Bleecker ER, Welch MJ, Weinstein SF, Kalberg C, Johnson M, Edwards L, et al.
Low-dose inhaled fluticasone propionate versus oral zafirlukast in the treatment of
persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2000;105(6 Pt 1):1123-9.
124. Wilson AM, Dempsey OJ, Sims EJ, Lipworth BJ. A comparison of topical
budesonide and oral montelukast in seasonal allergic rhinitis and asthma. Clin Exp
Allergy 2001;31(4):616-24.
125. Philip G, Nayak AS, Berger WE, Leynadier F, Vrijens F, Dass SB, et al. The effect
of montelukast on rhinitis symptoms in patients with asthma and seasonal allergic
rhinitis. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549-58.
126. Dahl R, Larsen BB, Venge P. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide
or theophylline on lung function, airway reactivity and asthma symptoms. Respir Med
2002;96(6):432-8.
127. Kidney J, Dominguez M, Taylor PM, Rose M, Chung KF, Barnes PJ.
Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy.
Am J Respir Crit Care Med 1995;151(6):1907-14.
128. Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, Page C, Jeffery P, Costello J. Anti-inflammatory
effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994;343(8904):1006-8.
129. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, Chung KF, O'Connor BJ, Barnes PJ. A
comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high- dose inhaled
budesonide for moderate asthma. N Engl J Med 1997;337(20):1412-8.
130. Rivington RN, Boulet LP, Cote J, Kreisman H, Small DI, Alexander M, et al.
Efficacy of Uniphyl, salbutamol, and their combination in asthmatic patients on high-
dose inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(2 Pt 1):325-32.
131. Tsiu SJ, Self TH, Burns R. Theophylline toxicity: update. Ann Allergy 1990;64(2 Pt
2):241-57.
132. Ellis EF. Theophylline toxicity. J Allergy Clin Immunol 1985;76(2 Pt 2):297-301.
133. Ostergaard P, Pedersen S. The effect of inhaled disodium cromoglycate and
budesonide on bronchial responsiveness to histamine and exercise in asthmatic children:
a clinical comparison. In: Godfrey S, ed. Glucocortiocosteroids in childhood asthma.
1987:55-65.
134. Francis RS, McEnery G. Disodium cromoglycate compared with beclomethasone
dipropionate in juvenile asthma. Clin Allergy 1984;14(6):537-40.
135. Tasche MJ, Uijen JH, Bernsen RM, de Jongste JC, van der Wouden JC. Inhaled
disodium cromoglycate (DSCG) as maintenance therapy in children with asthma: a
systematic review. Thorax 2000;55(11):913-20.
136. Tasche MJ, van der Wouden JC, Uijen JH, Ponsioen BP, Bernsen RM, van
Suijlekom-Smit LW, et al. Randomised placebo-controlled trial of inhaled sodium
cromoglycate in 1- 4-year-old children with moderate asthma. Lancet
1997;350(9084):1060-4.

1-212
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

137. Lemanske RF, Jr., Sorkness CA, Mauger EA, Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, et
al. Inhaled corticosteroid reduction and elimination in patients with persistent asthma
receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285(20):2594-603.
138. Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF, Jr., Sorkness
CA, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled
corticosteroids in patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA
2001;285(20):2583-93.
139. Pearlman DS, Chervinsky P, LaForce C, Seltzer JM, Southern DL, Kemp JP, et al.
A comparison of salmeterol with albuterol in the treatment of mild-to- moderate asthma.
N Engl J Med 1992;327(20):1420-5.
140. Kesten S, Chapman KR, Broder I, Cartier A, Hyland RH, Knight A, et al. A three-
month comparison of twice daily inhaled formoterol versus four times daily inhaled
albuterol in the management of stable asthma. Am Rev Respir Dis 1991;144(3 Pt 1):622-
5.
141. Wenzel SE, Lumry W, Manning M, Kalberg C, Cox F, Emmett A, et al. Efficacy,
safety, and effects on quality of life of salmeterol versus albuterol in patients with mild to
moderate persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80(6):463-70.
142. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid
or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ
2000;320(7246):1368-73.
143. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose
corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen
& Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994;344(8917):219-24.
144. Woolcock A, Lundback B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of
salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir
Crit Care Med 1996;153(5):1481-8.
145. Pauwels RA, Sears MR, Campbell M, Villasante C, Huang S, Lindh A, et al.
Formoterol as relief medication in asthma: a worldwide safety and effectiveness trial. Eur
Respir J 2003;22(5):787-94.
146. Ind PW, Villasante C, Shiner RJ, Pietinalho A, Boszormenyi NG, Soliman S, et al.
Safety of formoterol by Turbuhaler as reliever medication compared with terbutaline in
moderate asthma. Eur Respir J 2002;20(4):859-66.
147. Tattersfield AE, Town GI, Johnell O, Picado C, Aubier M, Braillon P, et al. Bone
mineral density in subjects with mild asthma randomised to treatment with inhaled
corticosteroids or non-corticosteroid treatment for two years. Thorax 2001;56(4):272-8.
148. Boonsawat W, Charoenratanakul S, Pothirat C, Sawanyawisuth K,
Seearamroongruang T, Bengtsson T, et al. Formoterol (OXIS) Turbuhaler as a rescue
therapy compared with salbutamol pMDI plus spacer in patients with acute severe
asthma. Respir Med 2003;97(9):1067-74.
149. Balanag VM, Yunus F, Yang PC, Jorup C. Efficacy and safety of
budesonide/formoterol compared with salbutamol in the treatment of acute asthma. Pulm
Pharmacol Ther 2006;19(2):139-47.
150. Bateman ED, Fairall L, Lombardi DM, English R. Budesonide/formoterol and
formoterol provide similar rapid relief in patients with acute asthma showing
refractoriness to salbutamol. Respir Res 2006;7:13.

1-213
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

151. Verberne AA, Frost C, Duiverman EJ, Grol MH, Kerrebijn KF. Addition of
salmeterol versus doubling the dose of beclomethasone in children with asthma. The
Dutch Asthma Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1998;158(1):213-9.
152. Bisgaard H. Long-acting beta(2)-agonists in management of childhood asthma: A
critical review of the literature. Pediatr Pulmonol 2000;29(3):221-34.
153. Bisgaard H. Effect of long-acting beta2 agonists on exacerbation rates of asthma in
children. Pediatr Pulmonol 2003;36(5):391-8.
154. O'Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, et al.
Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication
in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(2):129-36.
155. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D, Manjra A, Fouquert L, Centanni S, et al.
Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose
of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004;20(9):1403-18.
156. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B, Romero S, Balanzat AM, Atienza T, et al.
Budesonide/formoterol in a single inhaler for maintenance and relief in mild-to-moderate
asthma: a randomized, double-blind trial. Chest 2006;129(2):246-56.
157. Vogelmeier C, D'Urzo A, Pauwels R, Merino JM, Jaspal M, Boutet S, et al.
Budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy: an effective asthma treatment
option? Eur Respir J 2005;26(5):819-28.
158. Ng D, Salvio F, Hicks G. Anti-leukotriene agents compared to inhaled
corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and
children. Cochrane Database Syst Rev 2004(2):CD002314.
159. Pauwels RA, Lofdahl CG, Postma DS, Tattersfield AE, O'Byrne P, Barnes PJ, et al.
Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and
Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group. N Engl J Med
1997;337(20):1405-11.
160. Szefler SJ, Martin RJ, King TS, Boushey HA, Cherniack RM, Chinchilli VM, et al.
Significant variability in response to inhaled corticosteroids for persistent asthma. J
Allergy Clin Immunol 2002;109(3):410-8.
161. Powell H, Gibson PG. Inhaled corticosteroid doses in asthma: an evidence-based
approach. Med J Aust 2003;178(5):223-5.
162. Brown PH, Greening AP, Crompton GK. Large volume spacer devices and the
influence of high dose beclomethasone dipropionate on hypothalamo-pituitary-adrenal
axis function. Thorax 1993;48(3):233-8.
163. Cates CC, Bara A, Crilly JA, Rowe BH. Holding chambers versus nebulisers for
beta-agonist treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003(3):CD000052.
164. Turner MO, Patel A, Ginsburg S, FitzGerald JM. Bronchodilator delivery in acute
airflow obstruction. A meta-analysis. Arch Intern Med 1997;157(15):1736-44.
165. Laviolette M, Malmstrom K, Lu S, Chervinsky P, Pujet JC, Peszek I, et al.
Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma.
Montelukast/Beclomethasone Additivity Group. Am J Respir Crit Care Med
1999;160(6):1862-8.
166. Lofdahl CG, Reiss TF, Leff JA, Israel E, Noonan MJ, Finn AF, et al. Randomised,
placebo controlled trial of effect of a leukotriene receptor antagonist, montelukast, on
tapering inhaled corticosteroids in asthmatic patients. BMJ 1999;319(7202):87-90.

1-214
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

167. Price DB, Hernandez D, Magyar P, Fiterman J, Beeh KM, James IG, et al.
Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose
inhaled budesonide in adult patients with asthma. Thorax 2003;58(3):211-6.
168. Vaquerizo MJ, Casan P, Castillo J, Perpina M, Sanchis J, Sobradillo V, et al. Effect
of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma.
Thorax 2003;58(3):204-10.
169. Nelson HS, Busse WW, Kerwin E, Church N, Emmett A, Rickard K, et al.
Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control
than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol
2000;106(6):1088-95.
170. Fish JE, Israel E, Murray JJ, Emmett A, Boone R, Yancey SW, et al. Salmeterol
powder provides significantly better benefit than montelukast in asthmatic patients
receiving concomitant inhaled corticosteroid therapy. Chest 2001;120(2):423-30.
171. Ringdal N, Eliraz A, Pruzinec R, Weber HH, Mulder PG, Akveld M, et al. The
salmeterol/fluticasone combination is more effective than fluticasone plus oral
montelukast in asthma. Respir Med 2003;97(3):234-41.
172. Dahlen B, Nizankowska E, Szczeklik A, Zetterstrom O, Bochenek G, Kumlin M, et
al. Benefits from adding the 5-lipoxygenase inhibitor zileuton to conventional therapy in
aspirin-intolerant asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998;157(4 Pt 1):1187-94.
173. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, Fabbri LM, Greening AP, Haahtela T, et al.
Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and fluticasone in protecting
against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised, comparative
trial. BMJ 2003;327(7420):891.
174. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in
children: a dose- response study. J Allergy Clin Immunol 1995;95(1 Pt 1):29-33.
175. Virchow JC, Prasse A, Naya I, Summerton L, Harris A. Zafirlukast improves asthma
control in patients receiving high-dose inhaled corticosteroids. Am J Respir Crit Care
Med 2000;162(2 Pt 1):578-85.
176. Malone R, LaForce C, Nimmagadda S, Schoaf L, House K, Ellsworth A, et al. The
safety of twice-daily treatment with fluticasone propionate and salmeterol in pediatric
patients with persistent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2005;95(1):66-71.
177. Toogood JH, Baskerville JC, Jennings B, Lefcoe NM, Johansson SA. Influence of
dosing frequency and schedule on the response of chronic asthmatics to the aerosol
steroid, budesonide. J Allergy Clin Immunol 1982;70(4):288-98.
178. Tamaoki J, Kondo M, Sakai N, Nakata J, Takemura H, Nagai A, et al. Leukotriene
antagonist prevents exacerbation of asthma during reduction of high-dose inhaled
corticosteroid. The Tokyo Joshi-Idai Asthma Research Group. Am J Respir Crit Care
Med 1997;155(4):1235-40.
179. Mash B, Bheekie A, Jones PW. Inhaled vs oral steroids for adults with chronic
asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
180. Ayres JG, Jyothish D, Ninan T. Brittle asthma. Paediatr Respir Rev 2004;5(1):40-4.
181. Milgrom H, Fick RB, Jr., Su JQ, Reimann JD, Bush RK, Watrous ML, et al.
Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb- E25 Study
Group. N Engl J Med 1999;341(26):1966-73.

1-215
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

182. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al.
Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of
severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(2):184-90.
183. Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hebert J, Bousquet J, et al. Benefits of
omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are
inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment):
INNOVATE. Allergy 2005;60(3):309-16.
184. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, Lumry W, Freeman P, Fox H. Predicting response
to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest
2004;125(4):1378-86.
185. Holgate ST, Chuchalin AG, Hebert J, Lotvall J, Persson GB, Chung KF, et al.
Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in
severe allergic asthma. Clin Exp Allergy 2004;34(4):632-8.
186. Djukanovic R, Wilson SJ, Kraft M, Jarjour NN, Steel M, Chung KF, et al. Effects of
treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in
allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(6):583-93.
187. Reddel H, Ware S, Marks G, Salome C, Jenkins C, Woolcock A. Differences
between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet 1999;353(9150):364-9.
188. Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ.
Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway
hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study
Group. Am J Respir Crit Care Med 1999;159(4 Pt 1):1043-51.
189. Hawkins G, McMahon AD, Twaddle S, Wood SF, Ford I, Thomson NC. Stepping
down inhaled corticosteroids in asthma: randomised controlled trial. BMJ
2003;326(7399):1115.
190. Powell H, Gibson PG. Initial starting dose of inhaled corticosteroids in adults with
asthma: a systematic review. Thorax 2004;59(12):1041-5.
191. Powell H, Gibson PG. High dose versus low dose inhaled corticosteroid as initial
starting dose for asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev
2004(2):CD004109.
192. Boulet LP, Drollmann A, Magyar P, Timar M, Knight A, Engelstatter R, et al.
Comparative efficacy of once-daily ciclesonide and budesonide in the treatment of
persistent asthma. Respir Med 2006;100(5):785-94.
193. Masoli M, Weatherall M, Holt S, Beasley R. Budesonide once versus twice-daily
administration: meta-analysis. Respirology 2004;9(4):528-34.
194. FitzGerald JM, Boulet LP, Follows R, M.A. CONCEPT: A one year, multi centre,
randomized double blind, double-dummy comparison of salmeterol/fluticasone
propionate using a stable dosing regimen with formoterol/budesonide using an adjustable
maintenance regimen in adults with persistent asthma. Clinical Therapeutics 2005;27:1-
14.
195. Reddel HK, Barnes DJ. Pharmacological strategies for self-management of asthma
exacerbations. Eur Respir J 2006;28(1):182-99.
196. Harrison TW, Oborne J, Newton S, Tattersfield AE. Doubling the dose of inhaled
corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet
2004;363(9405):271-5.

1-216
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

197. Rabe KF, Atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of
budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations:
a randomised controlled, double-blind study. Lancet 2006;368(9537):744-53.
198. Wenzel S. Severe asthma in adults. Am J Respir Crit Care Med 2005;172(2):149-60.
199. Thomson NC, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur
Respir J 2004;24(5):822-33.
200. Leggett JJ, Johnston BT, Mills M, Gamble J, Heaney LG. Prevalence of
gastroesophageal reflux in difficult asthma: relationship to asthma outcome. Chest
2005;127(4):1227-31.
201. Heaney LG, Robinson DS. Severe asthma treatment: need for characterising
patients. Lancet 2005;365(9463):974-6.
202. FitzGerald JM, Grunfeld A. Status asthmaticus. In: Lichtenstein LM, Fauci AS, eds.
Current therapy in allergy, immunology, and rheumatology. 5th edition. St. Louis, MO:
Mosby; 1996:p. 63-7.
203. Chan-Yeung M, Chang JH, Manfreda J, Ferguson A, Becker A. Changes in peak
flow, symptom score, and the use of medications during acute exacerbations of asthma.
Am J Respir Crit Care Med 1996;154(4 Pt 1):889-93.
204. Beasley R, Miles J, Fishwick D, Leslie H. Management of asthma in the hospital
emergency department. Br J Hosp Med 1996;55(5):253-7.
205. FitzGerald JM. Development and implementation of asthma guidelines. Can Respir
J 1998;5 Suppl A:85-8S.
206. Turner MO, Noertjojo K, Vedal S, Bai T, Crump S, FitzGerald JM. Risk factors for
near-fatal asthma. A case-control study in hospitalized patients with asthma. Am J Respir
Crit Care Med 1998;157(6 Pt 1):1804-9.
207. Ernst P, Spitzer WO, Suissa S, Cockcroft D, Habbick B, Horwitz RI, et al. Risk of
fatal and near-fatal asthma in relation to inhaled corticosteroid use. JAMA
1992;268(24):3462-4.
208. Suissa S, Blais L, Ernst P. Patterns of increasing beta-agonist use and the risk of
fatal or near- fatal asthma. Eur Respir J 1994;7(9):1602-9.
209. Joseph KS, Blais L, Ernst P, Suissa S. Increased morbidity and mortality related to
asthma among asthmatic patients who use major tranquillisers. BMJ 1996;312(7023):79-
82.
210. Geelhoed GC, Landau LI, Le Souef PN. Evaluation of SaO2 as a predictor of
outcome in 280 children presenting with acute asthma. Ann Emerg Med 1994;23(6):1236-
41.
211. Cates CJ, Rowe BH. Holding chambers versus nebulisers for beta-agonist treatment
of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
212. Plotnick LH, Ducharme FM. Should inhaled anticholinergics be added to beta2
agonists for treating acute childhood and adolescent asthma? A systematic review. BMJ
1998;317(7164):971-7.
213. Shim CS, Williams MH, Jr. Evaluation of the severity of asthma: patients versus
physicians. Am J Med 1980;68(1):11-3.
214. Atta JA, Nunes MP, Fonseca-Guedes CH, Avena LA, Borgiani MT, Fiorenza RF, et
al. Patient and physician evaluation of the severity of acute asthma exacerbations. Braz J
Med Biol Res 2004;37(9):1321-30.

1-217
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

215. Findley LJ, Sahn SA. The value of chest roentgenograms in acute asthma in adults.
Chest 1981;80(5):535-6.
216. Nowak RM, Tomlanovich MC, Sarkar DD, Kvale PA, Anderson JA. Arterial blood
gases and pulmonary function testing in acute bronchial asthma. Predicting patient
outcomes. JAMA 1983;249(15):2043-6.
217. Cates C, FitzGerald JM, O'Byrne PM. Asthma. Clin Evidence 2000;3:686-700.
218. Chien JW, Ciufo R, Novak R, Skowronski M, Nelson J, Coreno A, et al.
Uncontrolled oxygen administration and respiratory failure in acute asthma. Chest
2000;117(3):728-33.
219. Rodrigo GJ, Rodriquez Verde M, Peregalli V, Rodrigo C. Effects of short-term 28%
and 100% oxygen on PaCO2 and peak expiratory flow rate in acute asthma: a
randomized trial. Chest 2003;124(4):1312-7.
220. Rudnitsky GS, Eberlein RS, Schoffstall JM, Mazur JE, Spivey WH. Comparison of
intermittent and continuously nebulized albuterol for treatment of asthma in an urban
emergency department. Ann Emerg Med 1993;22(12):1842-6.
221. Lin RY, Sauter D, Newman T, Sirleaf J, Walters J, Tavakol M. Continuous versus
intermittent albuterol nebulization in the treatment of acute asthma. Ann Emerg Med
1993;22(12):1847-53.
222. Reisner C, Kotch A, Dworkin G. Continuous versus frequent intermittent
nebulization of albuterol in acute asthma: a randomized, prospective study. Ann Allergy
Asthma Immunol 1995;75(1):41-7.
223. Gawchik SM, Saccar CL, Noonan M, Reasner DS, DeGraw SS. The safety and
efficacy of nebulized levalbuterol compared with racemic albuterol and placebo in the
treatment of asthma in pediatric patients. J Allergy Clin Immunol 1999;103(4):615-21.
224. Lotvall J, Palmqvist M, Arvidsson P, Maloney A, Ventresca GP, Ward J. The
therapeutic ratio of R-albuterol is comparable with that of RS-albuterol in asthmatic
patients. J Allergy Clin Immunol 2001;108(5):726-31.
225. Milgrom H, Skoner DP, Bensch G, Kim KT, Claus R, Baumgartner RA. Low-dose
levalbuterol in children with asthma: safety and efficacy in comparison with placebo and
racemic albuterol. J Allergy Clin Immunol 2001;108(6):938-45.
226. Nowak R, Emerman C, Hanrahan JP, Parsey MV, Hanania NA, Claus R, et al. A
comparison of levalbuterol with racemic albuterol in the treatment of acute severe asthma
exacerbations in adults. Am J Emerg Med 2006;24(3):259-67.
227. Carl JC, Myers TR, Kirchner HL, Kercsmar CM. Comparison of racemic albuterol
and levalbuterol for treatment of acute asthma. J Pediatr 2003;143(6):731-6.
228. Rodrigo GJ, Rodrigo C. Continuous vs intermittent beta-agonists in the treatment of
acute adult asthma: a systematic review with meta-analysis. Chest 2002;122(1):160-5.
229. Bradding P, Rushby I, Scullion J, Morgan MD. As-required versus regular nebulized
salbutamol for the treatment of acute severe asthma. Eur Respir J 1999;13(2):290-4.
230. Travers A, Jones AP, Kelly K, Barker SJ, Camargo CA, Rowe BH. Intravenous
beta2-agonists for acute asthma in the emergency department. Cochrane Database Syst
Rev 2001;2.
231. Rodrigo G, Rodrigo C, Burschtin O. A meta-analysis of the effects of ipratropium
bromide in adults with acute asthma. Am J Med 1999;107(4):363-70.

1-218
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

232. Lanes SF, Garrett JE, Wentworth CE, 3rd, Fitzgerald JM, Karpel JP. The effect of
adding ipratropium bromide to salbutamol in the treatment of acute asthma: a pooled
analysis of three trials. Chest 1998;114(2):365-72.
233. Rodrigo GJ, Rodrigo C. First-line therapy for adult patients with acute asthma
receiving a multiple-dose protocol of ipratropium bromide plus albuterol in the
emergency department. Am J Respir Crit Care Med 2000;161(6):1862-8.
234. Goggin N, Macarthur C, Parkin PC. Randomized trial of the addition of ipratropium
bromide to albuterol and corticosteroid therapy in children hospitalized because of an
acute asthma exacerbation. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;155(12):1329-34.
235. Parameswaran K, Belda J, Rowe BH. Addition of intravenous aminophylline to
beta2-agonists in adults with acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2000;4.
236. Ream RS, Loftis LL, Albers GM, Becker BA, Lynch RE, Mink RB. Efficacy of IV
theophylline in children with severe status asthmaticus. Chest 2001;119(5):1480-8.
237. Rowe BH, Bota GW, Fabris L, Therrien SA, Milner RA, Jacono J. Inhaled
budesonide in addition to oral corticosteroids to prevent asthma relapse following
discharge from the emergency department: a randomized controlled trial. JAMA
1999;281(22):2119-26.
238. Manser R, Reid D, Abramson M. Corticosteroids for acute severe asthma in
hospitalised patients. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
239. Ratto D, Alfaro C, Sipsey J, Glovsky MM, Sharma OP. Are intravenous
corticosteroids required in status asthmaticus? JAMA 1988;260(4):527-9.
240. Harrison BD, Stokes TC, Hart GJ, Vaughan DA, Ali NJ, Robinson AA. Need for
intravenous hydrocortisone in addition to oral prednisolone in patients admitted to
hospital with severe asthma without ventilatory failure. Lancet 1986;1(8474):181-4.
241. Gries DM, Moffitt DR, Pulos E, Carter ER. A single dose of intramuscularly
administered dexamethasone acetate is as effective as oral prednisone to treat asthma
exacerbations in young children. J Pediatr 2000;136(3):298-303.
242. Rowe BH, Spooner C, Ducharme FM, Bretzlaff JA, Bota GW. Early emergency
department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids. Cochrane Database
Syst Rev 2000;2.
243. Kayani S, Shannon DC. Adverse behavioral effects of treatment for acute
exacerbation of asthma in children: a comparison of two doses of oral steroids. Chest
2002;122(2):624-8.
244. Hasegawa T, Ishihara K, Takakura S, Fujii H, Nishimura T, Okazaki M, et al.
Duration of systemic corticosteroids in the treatment of asthma exacerbation; a
randomized study. Intern Med 2000;39(10):794-7.
245. O'Driscoll BR, Kalra S, Wilson M, Pickering CA, Carroll KB, Woodcock AA.
Double-blind trial of steroid tapering in acute asthma. Lancet 1993;341(8841):324-7.
246. Lederle FA, Pluhar RE, Joseph AM, Niewoehner DE. Tapering of corticosteroid
therapy following exacerbation of asthma. A randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Arch Intern Med 1987;147(12):2201-3.
247. Rodrigo G, Rodrigo C. Inhaled flunisolide for acute severe asthma. Am J Respir Crit
Care Med 1998;157(3 Pt 1):698-703.
248. Rodrigo GJ. Comparison of inhaled fluticasone with intravenous hydrocortisone in
the treatment of adult acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(11):1231-6.

1-219
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

249. Lee-Wong M, Dayrit FM, Kohli AR, Acquah S, Mayo PH. Comparison of high-
dose inhaled flunisolide to systemic corticosteroids in severe adult asthma. Chest
2002;122(4):1208-13.
250. Nana A, Youngchaiyud P, Charoenratanakul S, Boe J, Lofdahl CG, Selroos O, et al.
High-dose inhaled budesonide may substitute for oral therapy after an acute asthma
attack. J Asthma 1998;35(8):647-55.
251. FitzGerald JM, Becker A, Chung K, Lee J. Randomized, controlled, multi center
study to compare double does versus maintenance does of inhaled corticosteorids (ICS)
during asthma exacerbations. For the Canadian Asthma Exacerbation Study Group. Am J
Respir Crit Care Med 2000.
252. Edmonds ML, Camargo CA, Saunders LD, Brenner BE, Rowe BH. Inhaled steroids
in acute asthma following emergency department discharge (Cochrane review). Cochrane
Database Syst Rev 2000;3.
253. Rowe BH, Bretzlaff JA, Bourdon C, Bota GW, Camargo CA, Jr. Magnesium sulfate
for treating exacerbations of acute asthma in the emergency department. Cochrane
Database Syst Rev 2000;2.
254. FitzGerald JM. Magnesium sulfate is effective for severe acute asthma treated in the
emergency department. West J Med 2000;172(2):96.
255. Blitz M, Blitz S, Beasely R, Diner B, Hughes R, Knopp J, et al. Inhaled magnesium
sulfate in the treatment of acute asthma. Cochrane Database Syst Rev
2005(4):CD003898.
256. Blitz M, Blitz S, Hughes R, Diner B, Beasley R, Knopp J, et al. Aerosolized
magnesium sulfate for acute asthma: a systematic review. Chest 2005;128(1):337-44.
257. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Pollack CV, Rowe B. Use of helium-oxygen mixtures in the
treatment of acute asthma: a systematic review. Chest 2003;123(3):891-6.
258. Silverman RA, Nowak RM, Korenblat PE, Skobeloff E, Chen Y, Bonuccelli CM, et
al. Zafirlukast treatment for acute asthma: evaluation in a randomized, double-blind,
multicenter trial. Chest 2004;126(5):1480-9.
259. FitzGerald JM, Macklem P. Fatal asthma. Annu Rev Med 1996;47:161-8.
260. Grunfeld A, Fitzgerald JM. Discharge considerations in acute asthma. Can Respir J
1996;3:322-24.
261. Rodrigo GJ, Rodrigo C, Hall JB. Acute asthma in adults: a review. Chest
2004;125(3):1081-102.
262. Zeiger RS, Heller S, Mellon MH, Wald J, Falkoff R, Schatz M. Facilitated referral
to asthma specialist reduces relapses in asthma emergency room visits. J Allergy Clin
Immunol 1991;87(6):1160-8.
263. Gibson PG, Coughlan J, Wilson AJ, Abramson M, Bauman A, Hensley MJ, et al.
Self-management education and regular practitioner review for adults with asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001117.
264. Baren JM, Boudreaux ED, Brenner BE, Cydulka RK, Rowe BH, Clark S, et al.
Randomized controlled trial of emergency department interventions to improve primary
care follow-up for patients with acute asthma. Chest 2006;129:257-65.
265. Schatz M, Harden K, Forsythe A, Chilingar L, Hoffman C, Sperling W, et al. The
course of asthma during pregnancy, post partum, and with successive pregnancies: a
prospective analysis. J Allergy Clin Immunol 1988;81(3):509-17.

1-220
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

266. Schatz M. Interrelationships between asthma and pregnancy: a literature review. J


Allergy Clin Immunol 1999;103(2 Pt 2):S330-6.
267. Demissie K, Breckenridge MB, Rhoads GG. Infant and maternal outcomes in the
pregnancies of asthmatic women. Am J Respir Crit Care Med 1998;158(4):1091-5.
268. Schatz M, Zeiger RS, Hoffman CP, Harden K, Forsythe A, Chilingar L, et al.
Perinatal outcomes in the pregnancies of asthmatic women: a prospective controlled
analysis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151(4):1170-4.
269. National Asthma Education Program. Report of the working group on asthma and
pregnancy: management of asthma during preganacy. Bethesda, MD: National Heart,
Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health; 1993. Report No.: NIH
Publication Number 93-3279A.
270. Wendel PJ, Ramin SM, Barnett-Hamm C, Rowe TF, Cunningham FG. Asthma
treatment in pregnancy: a randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol
1996;175(1):150-4.
271. Murphy VE, Gibson PG, Smith R, Clifton VL. Asthma during pregnancy:
mechanisms and treatment implications. Eur Respir J 2005;25(4):731-50.
272. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations
for pharmacologic treatment-2004 update. J Allergy Clin Immunol 2005;115(1):34-46.
273. Schatz M, Zeiger RS, Harden KM, Hoffman CP, Forsythe AB, Chilingar LM, et al.
The safety of inhaled beta-agonist bronchodilators during pregnancy. J Allergy Clin
Immunol 1988;82(4):686-95.
274. Fung DL. Emergency anesthesia for asthma patients. Clin Rev Allergy
1985;3(1):127-41.
275. Kingston HG, Hirshman CA. Perioperative management of the patient with asthma.
Anesth Analg 1984;63(9):844-55.
276. Oh SH, Patterson R. Surgery in corticosteroid-dependent asthmatics. J Allergy Clin
Immunol 1974;53(6):345-51.
277. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, Liard R, Neukirch F. Perennial rhinitis: an
independent risk factor for asthma in nonatopic subjects: results from the European
Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999;104(2 Pt 1):301-4.
278. Sibbald B, Rink E. Epidemiology of seasonal and perennial rhinitis: clinical
presentation and medical history. Thorax 1991;46(12):895-901.
279. Settipane RJ, Hagy GW, Settipane GA. Long-term risk factors for developing
asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students. Allergy Proc
1994;15(1):21-5.
280. Price D, Zhang Q, Kocevar VS, Yin DD, Thomas M. Effect of a concomitant
diagnosis of allergic rhinitis on asthma-related health care use by adults. Clin Exp Allergy
2005;35(3):282-7.
281. Sears MR, Herbison GP, Holdaway MD, Hewitt CJ, Flannery EM, Silva PA. The
relative risks of sensitivity to grass pollen, house dust mite and cat dander in the
development of childhood asthma. Clin Exp Allergy 1989;19(4):419-24.
282. Shibasaki M, Hori T, Shimizu T, Isoyama S, Takeda K, Takita H. Relationship
between asthma and seasonal allergic rhinitis in schoolchildren. Ann Allergy
1990;65(6):489-95.

1-221
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

283. Malo JL, Lemiere C, Desjardins A, Cartier A. Prevalence and intensity of


rhinoconjunctivitis in subjects with occupational asthma. Eur Respir J 1997;10(7):1513-
5.
284. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on
asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(5 Suppl):S147-334.
285. Bentley AM, Jacobson MR, Cumberworth V, Barkans JR, Moqbel R, Schwartz LB,
et al. Immunohistology of the nasal mucosa in seasonal allergic rhinitis: increases in
activated eosinophils and epithelial mast cells. J Allergy Clin Immunol 1992;89(4):877-
83.
286. Pauwels R. Influence of treatment on the nose and/or the lungs. Clin Exp Allergy
1998;28 Suppl 2:37-40S.
287. Adams RJ, Fuhlbrigge AL, Finkelstein JA, Weiss ST. Intranasal steroids and the risk
of emergency department visits for asthma. J Allergy Clin Immunol 2002;109(4):636-42.
288. Dykewicz MS, Fineman S. Executive Summary of Joint Task Force Practice
Parameters on Diagnosis and Management of Rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol
1998;81(5 Pt 2):463-8.
289. Taramarcaz P, Gibson PG. Intranasal corticosteroids for asthma control in people
with coexisting asthma and rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2003(4):CD003570.
290. Dahl R, Nielsen LP, Kips J, Foresi A, Cauwenberge P, Tudoric N, et al. Intranasal
and inhaled fluticasone propionate for pollen-induced rhinitis and asthma. Allergy
2005;60(7):875-81.
291. Corren J, Manning BE, Thompson SF, Hennessy S, Strom BL. Rhinitis therapy and
the prevention of hospital care for asthma: a case-control study. J Allergy Clin Immunol
2004;113(3):415-9.
292. Wilson AM, O'Byrne PM, Parameswaran K. Leukotriene receptor antagonists for
allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis. Am J Med 2004;116(5):338-44.
293. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Allergen immunotherapy for asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2003(4):CD001186.
294. Vignola AM, Humbert M, Bousquet J, Boulet LP, Hedgecock S, Blogg M, et al.
Efficacy and tolerability of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients
with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR. Allergy
2004;59(7):709-17.
295. Kopp MV, Brauburger J, Riedinger F, Beischer D, Ihorst G, Kamin W, et al. The
effect of anti-IgE treatment on in vitro leukotriene release in children with seasonal
allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2002;110(5):728-35.
296. Rossi OV, Pirila T, Laitinen J, Huhti E. Sinus aspirates and radiographic
abnormalities in severe attacks of asthma. Int Arch Allergy Immunol 1994;103(2):209-13.
297. Morris P. Antibiotics for persistent nasal discharge (rhinosinusitis) in children
(Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 2000;3.
298. Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma. Allergy Asthma Proc
1996;17(5):243-9.
299. Lamblin C, Tillie-Leblond I, Darras J, Dubrulle F, Chevalier D, Cardot E, et al.
Sequential evaluation of pulmonary function and bronchial hyperresponsiveness in
patients with nasal polyposis: a prospective study. Am J Respir Crit Care Med
1997;155(1):99-103.

1-222
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

300. Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI. Definition and classification
of asthma. In: Bernstein IL, Chan-Yeung M, Malo JL, Bernstein DI, eds. Asthma in the
workplace. New York: Marcel Dekker; 1999:p. 1-4.
301. Chan-Yeung M, Desjardins A. Bronchial hyperresponsiveness and level of exposure
in occupational asthma due to western red cedar (Thuja plicata). Serial observations
before and after development of symptoms. Am Rev Respir Dis 1992;146(6):1606-9.
302. Bernstein DI, Cohn JR. Guidelines for the diagnosis and evaluation of occupational
immunologic lung disease: preface. J Allergy Clin Immunol 1989;84(5 Pt 2):791-3.
303. Mapp CE, Corona PC, De Marzo N, Fabbri L. Persistent asthma due to isocyanates.
A follow-up study of subjects with occupational asthma due to toluene diisocyanate
(TDI). Am Rev Respir Dis 1988;137(6):1326-9.
304. Lin FJ, Dimich-Ward H, Chan-Yeung M. Longitudinal decline in lung function in
patients with occupational asthma due to western red cedar. Occup Environ Med
1996;53(11):753-6.
305. Fabbri LM, Danieli D, Crescioli S, Bevilacqua P, Meli S, Saetta M, et al. Fatal
asthma in a subject sensitized to toluene diisocyanate. Am Rev Respir Dis
1988;137(6):1494-8.
306. Malo JL. Compensation for occupational asthma in Quebec. Chest 1990;98(5
Suppl):236S-9S.
307. Gern JE, Lemanske RF, Jr. Infectious triggers of pediatric asthma. Pediatr Clin
North Am 2003;50(3):555-75, vi.
308. Busse WW. The role of respiratory viruses in asthma. In: Holgate S, ed. Asthma:
physiology, immunopharmcology and treatment. London: Academic Press; 1993:p. 345-
52.
309. Kraft M. The role of bacterial infections in asthma. Clin Chest Med 2000;21(2):301-
13.
310. Grunberg K, Sterk PJ. Rhinovirus infections: induction and modulation of airways
inflammation in asthma. Clin Exp Allergy 1999;29 Suppl 2:65-73S.
311. Johnston SL. Viruses and asthma. Allergy 1998;53(10):922-32.
312. Weiss ST, Tager IB, Munoz A, Speizer FE. The relationship of respiratory
infections in early childhood to the occurrence of increased levels of bronchial
responsiveness and atopy. Am Rev Respir Dis 1985;131(4):573-8.
313. Busse WW. Respiratory infections: their role in airway responsiveness and the
pathogenesis of asthma. J Allergy Clin Immunol 1990;85(4):671-83.
314. Hansbro PM, Beagley KW, Horvat JC, Gibson PG. Role of atypical bacterial
infection of the lung in predisposition/protection of asthma. Pharmacol Ther
2004;101(3):193-210.
315. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma.
Cochrane Database Syst Rev 2002(1):CD002997.
316. Richeldi L, Ferrara G, Fabbri L, Lasserson T, Gibson P. Macrolides for chronic
asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005(3):CD002997.
317. Johnston SL, Blasi F, Black PN, Martin RJ, Farrell DJ, Nieman RB. The effect of
telithromycin in acute exacerbations of asthma. N Engl J Med 2006;354(15):1589-600.
318. Harding SM. Acid reflux and asthma. Curr Opin Pulm Med 2003;9(1):42-5.
319. Sontag SJ. Why do the published data fail to clarify the relationship between
gastroesophageal reflux and asthma? Am J Med 2000;108 Suppl 4A:159-69S.

1-223
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

320. Gibson PG, Henry RL, Coughlan JL. Gastro-oesophageal reflux treatment for
asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2000;2.
321. Barish CF, Wu WC, Castell DO. Respiratory complications of gastroesophageal
reflux. Arch Intern Med 1985;145(10):1882-8.
322. Nelson HS. Is gastroesophageal reflux worsening your patients with asthma. J Resp
Dis 1990;11:827-44.
323. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis,
diagnosis, and management. J Allergy Clin Immunol 2003;111(5):913-21.
324. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced
asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur
Respir J 2000;16(3):432-6.
325. Szczeklik A, Sanak M, Nizankowska-Mogilnicka E, Kielbasa B. Aspirin intolerance
and the cyclooxygenase-leukotriene pathways. Curr Opin Pulm Med 2004;10(1):51-6.
326. Stevenson DD. Diagnosis, prevention, and treatment of adverse reactions to aspirin
and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Allergy Clin Immunol 1984;74(4 Pt 2):617-
22.
327. Nasser SM, Pfister R, Christie PE, Sousa AR, Barker J, Schmitz-Schumann M, et al.
Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirin- sensitive asthmatic
subjects. Am J Respir Crit Care Med 1996;153(1):90-6.
328. Sampson AP, Cowburn AS, Sladek K, Adamek L, Nizankowska E, Szczeklik A, et
al. Profound overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from
aspirin-intolerant asthmatic patients. Int Arch Allergy Immunol 1997;113(1-3):355-7.
329. Szczeklik A, Sanak M. Genetic mechanisms in aspirin-induced asthma. Am J Respir
Crit Care Med 2000;161(2 Pt 2):S142-6.
330. Slepian IK, Mathews KP, McLean JA. Aspirin-sensitive asthma. Chest
1985;87(3):386-91.
331. Nizankowska E, Bestynska-Krypel A, Cmiel A, Szczeklik A. Oral and bronchial
provocation tests with aspirin for diagnosis of aspirin-induced asthma. Eur Respir J
2000;15(5):863-9.
332. Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and
management. J Allergy Clin Immunol 1999;104(1):5-13.
333. Milewski M, Mastalerz L, Nizankowska E, Szczeklik A. Nasal provocation test with
lysine-aspirin for diagnosis of aspirin- sensitive asthma. J Allergy Clin Immunol
1998;101(5):581-6.
334. Szczeklik A, Nizankowska E, Czerniawska-Mysik G, Sek S. Hydrocortisone and
airflow impairment in aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 1985;76(4):530-6.
335. Dahlen SE, Malmstrom K, Nizankowska E, Dahlen B, Kuna P, Kowalski M, et al.
Improvement of aspirin-intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist: a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med
2002;165(1):9-14.
336. Drazen JM. Asthma therapy with agents preventing leukotriene synthesis or action.
Proc Assoc Am Physicians 1999;111(6):547-59.
337. Pleskow WW, Stevenson DD, Mathison DA, Simon RA, Schatz M, Zeiger RS.
Aspirin desensitization in aspirin-sensitive asthmatic patients: clinical manifestations and
characterization of the refractory period. J Allergy Clin Immunol 1982;69(1 Pt 1):11-9.

1-224
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

338. Sheffer AL, Austen KF. Exercise-induced anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol
1980;66(2):106-11.
339. The diagnosis and management of anaphylaxis. Joint Task Force on Practice
Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College
of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and
Immunology. J Allergy Clin Immunol 1998;101(6 Pt 2):S465-528.

1-225
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

1-226
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

CAPITULO 5 – IMPLEMENTACIÓN DE LAS GUIAS DE ASMA EN LOS


SISTEMAS DE SALUD

Puntos claves:

• Con la finalidad de lograr cambios en el manejo médico y así en la


evolución de los pacientes asmáticos, es necesario implementar y
diseminar guías de manejo basadas en la evidencia.
• La implementación de estas guías debe de involucrar a un grupo de
profesionales del área de la salud y no solamente a los médicos.
Además, para lograr un adecuado apego a las guías, estas deben de
tomar en cuenta factores económicos y socioculturales.
• Una parte fundamental en el proceso de implementar estas guías es
lograr establecer un mecanismo de evaluación de la efectividad y
calidad del control.
• Aquellos profesionales involucrados en adaptar e implementar estas
guías deben de conocer sobre los costos y la relación costo / beneficio
de diferentes recomendaciones de manejo.
• GINA ha desarrollado diferentes recursos y programas para lograr
una adecuada diseminación de las guías.

INTRODUCCIÓN:

Esta bien demostrado que el manejo del paciente asmático utilizando guías basadas en la
evidencia conllevan a un mejor control. Estas guías fueron diseñadas para asegurarse que
todos los integrantes del equipo de salud encargado del control conozcan cuales son los
objetivos a cumplir y las diferentes vías para lograrlo. Además, ayudan a estandarizar las
diferentes medidas de control.
Estas guías ayudan a establecer lineamientos del cuidado clínico y pueden servir como
base para auditorajes y pagos, y actuar como un punto de inicio para los profesionales de
educación en salud y pacientes.
Sin embargo, para poder lograr algún cambio en el manejo médico de lo pacientes y así
lograr un mejor control, deben de implementarse y diseminarse en los diferentes servicios
de salud guías basadas en la evidencia. Es importante para lograr dar a conocer estas
guías la educación continua de médicos y personal de salud sobre las recomendaciones de
esta guía. Como parte de la implementación de las guías, es importante lograr traducir
estas guías a situación reales de la práctica diaria con el fin de lograr un mejor control.
Aún existen diferentes problemas para lograr una adecuada implementación de las guías a

1-227
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

nivel mundial. Algunas de las barreras existentes van desde una pobre infraestructura en
algunos países que hace dificultoso una adecuada distribución de los medicamentos a
zona rurales, hasta factores culturales que hacen al paciente renuente de utilizar algunas
medicaciones (inhaladores). Uno de los principales problemas en la práctica clínica que
dificultan la aplicación y cumplimiento de estas guías es cuando no se cuenta con
determinados medicamentos ya que el costo del los mismos es muy alto, especialmente
en países con bajo ingreso económico.

ESTRATEGIAS DE IMPLEMENTACION DE LAS GUIAS

La implementación en la guías del asma deberían de iniciarse con establecimiento de las


estrategias y las metas para el cuidado del paciente entre los diferentes grupos de
profesiones, incluyendo tanto al médico de atención primaria como al de atención
secundaria, personal de salud pública, pacientes, grupos de apoyo y público en general.
Las estrategias y las metas van a variar de país a país y dentro de los países por razones
económicas, culturales y ambientales. Sin embargo, los recomendaciones en general
están mostradas en la figura 5 – 1.

El siguiente paso es adaptar las guías del manejo del asma para uso local por los equipos
de atención primaria en salud y de atención secundaria. Muchos países con bajos o
medianos ingresos económicos no consideran el asma como una enfermedad prioritaria,
ya que tiene que lidiar con enfermedades respiratorias más comunes como lo podrían ser
las neumonías y la tuberculosis, las cuales tienen mayor repercusión en la salud pública1.
Así mismo, los algoritmos a utilizar en países con ingresos económicos bajos deben de
ser muy sencillos y claramente distinguir entre una patología respiratoria infecciosa o no
infecciosa; utilizar medias diagnósticas objetivas como por ejemplo la variabilidad en el
pico flujo espiratorio 2 ; disponible y utilizable. Se deberían de recomendar
medicamentos con bajos riesgos o efectos secundarios, un régimen simple de

1-228
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

reconocimiento de asma severa y un simple método de diagnóstico y tratamiento acorde


con las capacidades y los recursos disponibles.

El siguiente paso sería lograr una adecuada distribución de las nuevas guías ya adaptadas
para determinado lugar o país. Esto se podría lograr utilizando diferentes mecanismos de
publicidad como lo serían la publicación en revistas profesionales de gran interés, charlas
o congresos impartidos por médicos locales o profesiones extranjeros. El objetivo final
sería lograr transmitir los mensajes claves sobre las guías y su control 3. Las
intervenciones más eficientes y eficaces para mejorar la práctica profesional son
multifacéticos e interactivas 4,5 . Sin embargo, poco se conoce sobre la relación costo /
beneficio de estas intervenciones 6 .

En algunos países, la implementación de las guías del asma se han realizado con ayuda de
la Gobierno. Finlandia es un país pivote en la distribución de las guías ya que desarrollo
un programa para el control del asma, multifacético, comprensible y con objetivos claros
para el control del asma 7, 8.

Figura 5 -1. Algunas situaciones para la implementación de las guías a nivel nacional o
local.
ß ¿Cuál es la dimensión de la problemática en salud del asma en este país o
distrito?
ß ¿Qué cambios habría que hacer para logran un cuido en conjunto entre los
diferentes profesionales en salud (doctores, enfermeras y otro personal de salud
hospitalario y de atención primaria)?
ß ¿Cómo el cuidado médico se va a ligar a las facilidades en salud de una
determinada comunidad y cuales van ha ser las iniciativas educacionales?
ß ¿Cuáles serían los principales factores prevenibles en este país o distrito que
podrían ayudar a la prevención del desarrollo del asma o que podrían disminuir
las exacerbaciones en aquellos que ya tienen asma?
ß ¿Cuáles determinantes acerca del asma y su tratamiento y cuales factores
culturales van a necesita especial atención ¿
ß ¿Cuáles tratamientos están siendo utilizados?
ß ¿Qué tan disponibles y accesibles son los medicamentos y los servicios en
salud?
ß ¿Qué otros tratamientos están disponibles, que idealmente sean baratos y
estables en las condiciones climatológicas locales?
ß ¿Podrían los inhaladores y otros medicamentos estandarizarse para lograr un
mejor costo, disponibilidad y distribución.

1-229
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

ß ¿Qué provee los cuidados de emergencia?


ß ¿Cuáles grupos de población están en especial riesgo ( Ej. Población rural,
urbana, adolescentes, pobres, minoritarios, etc.)?
ß ¿A quién o quiénes podríamos solicitar ayuda para educación (trabajadores de
salud, facilitadotes que promuevan la salud, educadores entrenados que trabajen
en algún programa determinado o la organización de diferentes grupos de
apoyo)?
ß ¿Quién va ha ser el encargado de la educación o los diferentes profesionales en
salud?
ß ¿Quién va ha ser el encargado de la educación a los pacientes con asma y a sus
familias o cuidadores?
ß ¿Cómo se podría incluir la educación y el tratamiento del asma dentro de otros
programas ya instaurados de promoción de salud (Ej. Control de Salud del
niño)?

Tanto en Australia como en Estados Unidos, con la finalidad de crear estrategias de


salud pública, se ha implementado una coalición de diferentes entidades que tienen que
ver con el control del asma, las cuales incluyen sociedades médicas, profesiones en salud
pública, grupos de apoyo a pacientes, gobierno y el sector privado ( Campaña Nacional
Australiana del Asma, “Australian Nacional Asthma Campaign”,
http://www.nationalasthma.org.au); Programa Nacional de Educación y Prevención del
Asma, “Nacional Asthma Education and Prevention Program, http://www.nhlbi.nih.gov).

Una parte importante en el proceso de lograr implementar las guías es lograr establecer
un sistema de evaluación de la efectividad y calidad del cuidado. La evaluación debe de
involucrar una adecuada vigilancia de los parámetros epidemiológicos tales como,
mortalidad y morbilidad, así como crear mecanismos de auditoria de ambos procesos y su
consecuencia sobre los sistemas de salud. Cada país debe de determinar el mínimo de
información a evaluar. Existen varias herramientas ya creadas para evaluar de manera
objetiva el control del asma (Ej. Examen de Control del Asma – “Asthma Control Test” 9,
Cuestionario de Control del Asma – “Asthma Control Questionnaire”10 – 12 , Cuestionario
de abordaje de Tratamiento Asma – “Asthma Therapy Assessment Questionnaire” 13).
Los resultados obtenidos deben de ser archivados en cada visita, creando así un archivo
de la respuesta clínica al tratamiento y medida a lo largo del tiempo. La directa
retroalimentación provee muchos beneficios, es una manera para que la relación del
paciente/proveedor de salud sea familiar, se sensibilice y sea satisfactoria versus el pobre

1-230
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

control del asma; un punto de referencia del cual se puede evaluar el deterioro del asma;
y ser un indicador de los cambios en el control del asma en respuesta a los cambios en el
tratamiento. La estrategia de la retroalimentación cultural apropiada de los resultados en
los médicos acerca del cuidado especifico en la salud y su consecuencia en los pacientes
puede ser importante para los médicos generales que tratan muchas enfermedades además
del asma y no se espera que conozcan las guías en detalle y manejen a los pacientes de
acuerdo a ellas.

COSTO DE LAS INTERVENCIONES E IMPLEMENTACIÓN DE LAS GUIAS DEL


ASMA

El costo ha sido reconocido como una de las principales barreras para lograr una
adecuada medicina basada en la evidencia en prácticamente todos los países, sin
embargo, el impacto que tiene con el acceso de los pacientes a los diferentes tratamientos
varía entre los diferentes países. En un determinado país o ciudad, las autoridades en
salud deben buscar recursos y tomar decisiones que afectan las poblaciones de pacientes
con asma, considerando un balance entre los costos y la mejoría clínica (beneficios y
perjuicios), a menudo en relación a las competencias de salud públicas y las necesidades
médicas.

Los costos del tratamiento deben ser considerados en cada consulta, entre el proveedor de
salud y el paciente, para asegurarse que los costos no sean una barrera para encontrar el
control del asma entonces aquellos que tienen que ver con la adaptación y la
implementación de las guías de asma requieren de un conocimiento de los costos y de los
costos-beneficio de las varias recomendaciones para el cuidado del asma. Para esto una
discusión de la evaluación del costo beneficio para el cuidado del asma debe hacerse. En
algunas circunstancias datos automatizados de los expedientes clínicos o cuentas pueden
ser substituidos por un autoreporte y ser más seguro y valido 13-15

1-231
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Utilización y Costos de los Recursos en Salud

Entre un 35 – 50% de los gastos médicos en asma son como consecuencia de las
exacerbaciones 14. Estas exacerbaciones comúnmente se conocen como aquella falla
terapéutica. Entre los costos de estas exacerbaciones se encuentran las hospitalizaciones,
las visitas a los diferentes servicios de emergencia, consultas médicas no planeadas y el
uso de medicamentos de rescate. En estudios clínicos sobre diferentes terapias para el
manejo del asma, las exacerbaciones se definen como una utilización más de los servicios
de salud. Esta puede ser sola o acompañada por síntomas y datos de función pulmonar,
especialmente cuando el objetivo principal de la investigación sea la frecuencia de las
exacerbaciones o el tiempo de la misma. Debe de existir un adecuado sistema para la
recolección de todos los servicio en salud utilizados.

Para definir el control del asma pueden incluír uno o más medidas de utilización del
sistema de salud. 16, 17. .Estos datos describen la presencia de una exacerbación o una
exacerbación relacionada al tratamiento en términos válidos y precisos. Muchas de las
medidas para el control del asma publicadas han inluído la necesidad de acudir a un
servicio de emergencia, hospitalización, visitas no programadas o el uso de beta 2
nebulizados y/o el uso de glucocorticoides orales17. A pesar de esto la utilización de los
servicios de salud son esenciales para cualquier definición pragmática del control del
asma, que hasta el momento no han sido contestadas en la literatura, como el número de
posibles opciones del cuidado de salud (datos sencillos o combinación de ellos) pueden
contribuir a una definición aceptable de control, y el valor de cada uno puede ser visto
como un control aceptable.

Para estudios que evalúan el impacto del costo de la implementación de las guías o de
intervenciones especificas para el asma, son necesarios datos sobre el costo de la
implementación (Ej. costos relacionados con la diseminación y publicación de las guías,
costos del profesional educador en salud), farmacoterapia preventiva, diagnóstico y
seguimiento de la espirometría, uso de dispositivos (espaciadores, medidores de pico

1-232
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

flujo) y visitas oficiales de rutina. Todas estas son requeridas para completar los datos de
los tratamientos relacionados a una exacerbación.

En forma conjunta, estos datos proveen un perfil comprensivo del consumo de los
recursos para el cuidado de la salud. Estos datos pueden ser adquiridos de manera similar
utilizando tarjetas personalizadas de control o bases de datos automatizadas.

Una vez que los datos sobre el uso de recursos en salud han sido recolectados, los costos
se pueden determinar utilizando los precios vigentes en el mercado, que van a repercutir
en el consumo de los recursos en salud. Los precios vigentes en el mercado son
normalmente establecidos por los reportes gubernamentales, precios auditados por los
consumidores, los registros de las cuentas, las bases de datos de los reclamos y las
encuestas a los pacientes.

Determinaciones de los costos en el viaje del paciente o del proveedor del servicio de
salud, y los tiempos de espera en las visitas médicas, así como las ausencias en los
niveles de productividad tanto en la escuela como en el trabajo, comprenden medidas
adicionales e importantes en el costo del asma. Estos costos indirectos del asma son
importantes, y se estiman en cerca del 50% de la verdadera realidad del total de la
enfermedad 14. Sin embargo, estos no están estandarizados o validados como
instrumentos culturalmente adaptados para evaluar estas medidas en una variedad de
poblaciones.

DETERMINANDO LOS COSTOS DE LAS INTERVENCIONES EN EL ASMA

Las evaluaciones de los costos requieren la selección de tres importantes parámetros:


estimados de los beneficios de la salud relacionados al tratamiento, riesgos relacionados
al tratamiento y costos relacionados al tratamiento.

Estos parámetros pueden ser determinados directamente a partir de estudios clínicos o a


través de la aplicación de modelos de estudio.

1-233
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las evidencias locales para la determinación de costos de las evaluaciones van ha


determinar las medidas beneficiosas en salud. Cuando la decisión a considerar es a un
nivel macro, por ejemplo la inclusión de un nuevo tratamiento en un programa de
cuidado de salud patrocinado por el gobierno, el paquete de servicios de los insumos en
salud o las evaluaciones de costos, requieren del uso de una medida común, tal y como es
la ganancia en años vida, mejoría en la calidad genérica de la vida o en la calidad
adquirida en años vida (QALY)18.

Estos resultados apoyan la comparación de los diferentes relaciones costo / efectividad de


los estados de salud y sus poblaciones. Sin embargo, el QALY en el asma es difícil de
cuantificar, particularmente en niños cuando las medidas de validación no están
disponibles. Algunos se avocado al uso de medidas clínicas, como los días libres de
síntomas o el control del asma como el denominador de las evoluciones económicas 19.
Una definición unificada del control de asma va a mejorar sustancialmente la aceptación
de las evaluaciones económicas no QALY en aquellos interesados en su diseño y
aplicación.

DISEMINACION DE GINA E IMPLEMENTACION DE LOS RECURSOS

Los materiales educativos basados en esta Estrategia Global para el Manejo y Prevención
del Asma estan disponibles de muchas maneras, incluyendo una guía de bolsillo para los
profesiones encargados del cuido de la salud y uno para pacientes y familias. Estos están
disponibles en el sitio de Internet de GINA (http://ginaasthma.org). Cada año, el comité
científico de GINA revisa toda la literatura publicada relacionada al asma, su manejo y
sus actualizaciones. Un documento del grupo que trabaja con GINA provee un impreso
de las estrategias para la implementación.

Otras actividades para implementar las recomendaciones sobre el manejo del asma a
través del programa de GINA incluyen:

1-234
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Sitio de Internet de GINA: http://ginaasthma.org: El Internet proporciona una


vía para el acceso, ofrecer e intercambiar información y permitir la distribución global de
la información médica. A pesar de todo, no esta disponible en forma amplia,
especialmente en aquellos países de bajo ingreso. La tendencia global es aumentar el uso
de Internet para la educación médica a traves de los pacientes con asma y los proveedores
de los cuidados de salud. Entonces, para facilitar la comunicación con los profesionales
en salud, expertos en las políticas en salud, pacientes y sus familias internacionalemente,
GINA ha mantenido un sitio a traves de Internet desde 1995 hasta la fecha, para proveer
acceso a los documentos de GINA y a los diferentes materiales educativos para pacientes
y público en general. También actualiza dichas actividades y la información acerca de
grupos colaborativos y contactos a traves del mundo.

Día Mundial del Asma: Se inició en 1998 y se lleva acabo el primer martes de
mayo. Es día esta organizado por GINA, en colaboración con grupos encargados del
cuidado de la salud y educadores en el asma a traves del mundo. Las actividades del día
mundial del asma se focalizan en la diseminación de la información acerca del asma a
traves de la población en general, profesionales en el cuidado de salud y oficiales
gubernamentales. Para pacientes con asma y sus familias, estas actividades adoptan una
posición en la apreción de la importancia del asma a nivel local, regional, nacional e
inclusive internacional. Las actividades incluyen eventos deportivos; reuniones de
pacientes y familiares con profesiones en salud; reuniones con oficiales de salud locales
para discutir la progresión del control del asma. También se incluyen la adecuada
distribución en afiches, televisión y radio. La información sobre el día mundial del asma
puede ser encontrada en la página oficial de GINA.

Iniciativas Regionales: Para examinar la formación de redes que faciliten el


proceso guiado de la implementación, dos iniciativas piloto han sido implementadas en
las Regiones Meso- americana y Mediterránea. Líderes de GINA han sido identificados
en cada país y en cada región que van a supervisar la colaboración entre GINA y grupos
locales, brindando las guías de GINA de manera que puedan ser utilizadas por los
profesionales en los cuidados de la salud y pacientes en cada región.

1-235
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Asamblea de GINA: Para maximizar la interacción entre los profesionales en el


cuidado del asma, se instauró la asamblea de GINA en enero 2005. La asamblea provee
un foro para el diálogo con estos profesionales en el cuidado de la salud y facilitan el
compartir la información actualizada con los avances científicos, así como de la
implementación de la educación en salud y los programas de manejo y prevención del
asma.

Global Alliance Against Chronic Repiratory Disease: GINA es participante de


GARD, una iniciativa de la Organización Mundial de la Salud
(http://www.who.int/respiratory/gard/en/) . El objetivo de GARD es facilitar la
colaboración entre programas existentes gubernamentales y no – gubernamentales
interesados en las enfermedades respiratorias crónicas, para asegurarse una mayor
eficiencia en la utilización de los recursos y evitar la duplicación de los esfuerzos. Las
organizaciones participantes van a desarrollar una guía global comprensiva para la
prevención y el control de las enfermedades respiratorias crónicas con un énfasis especial
en los países en desarrollo. Estrategias para procurar medicamentos a traves de Asthma
Drug Facility (http://www.Globaladf.org) son algunos de los objetivos de GARD y es una
de las actividades de la Internacional Union Against Tuberculosis and Lung Diseases
(IUATLD).

1-236
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Referencias
1. Stewart AW, Mitchell EA, Pearce N, Strachan DP, Weilandon SK. The relationship of
per capita gross national product to the prevalence of symptoms of asthma and other
atopic diseases in children (ISAAC). Int J Epidemiol 2001;30(1):173-9.
2. Higgins BG, Britton JR, Chinn S, Cooper S, Burney PG, Tattersfield AE. Comparison
of bronchial reactivity and peak expiratory flow variability measurements for
epidemiologic studies. Am Rev Respir Dis 1992;145(3):588-93.
3. Partridge MR, Harrison BD, Rudolph M, Bellamy D, Silverman M. The British
Asthma Guidelines--their production, dissemination and implementation. British Asthma
Guidelines Co-ordinating Committee. Respir Med 1998;92(8):1046-52.
4. Davis DA, Thomson MA, Oxman AD, Haynes RB. Changing physician performance.
A systematic review of the effect of continuing medical education strategies. JAMA
1995;274(9):700-5.
5. Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM, Harvey E, Oxman AD, Thomson MA. Closing the
gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to
promote the implementation of research findings. The Cochrane Effective Practice and
Organization of Care Review Group. BMJ 1998;317(7156):465-8.
6. Sullivan SD, Lee TA, Blough DK, Finkelstein JA, Lozano P, Inui TS, et al. A multisite
randomized trial of the effects of physician education and organizational change in
chronic asthma care: cost-effectiveness analysis of the Pediatric Asthma Care Patient
Outcomes Research Team II (PAC-PORT II). Arch Pediatr Adolesc Med
2005;159(5):428-34.
7. Haahtela T, Klaukka T, Koskela K, Erhola M, Laitinen LA. Asthma programme in
Finland: a community problem needs community solutions. Thorax 2001;56(10):806-14.
8. Haahtela T, Tuomisto LE, Pietinalho A, Klaukka T, Erhola M, Kaila M, et al. A 10
year asthma programme in Finland: major change for the better. Thorax 2006;61(8):663-
70.
9. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, et al. Development
of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol
2004;113(1):59-65.
10. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation of a standardized
version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest 1999;115(5):1265-70.
11. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED. Identifying 'well-controlled' and 'not
well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med 2005.
12. Juniper EF, Svensson K, Mork AC, Stahl E. Measurement properties and
interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir Med
2005;99(5):553-8.
13. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Sanocki LL, Fitterman L, Berger M, et al.
Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am J Respir
Crit Care Med 1999;160(5 Pt 1):1647-52.
14. Weiss KB, Sullivan SD. The health economics of asthma and rhinitis. I. Assessing the
economic impact. J Allergy Clin Immunol 2001;107(1):3-8.
15. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Frazier EA, Berger M, Buist AS.
Association of asthma control with health care utilization: a prospective evaluation. Am J
Respir Crit Care Med 2002;165(2):195-9.

1-237
CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

16. Global strategy for asthma management and prevention (updated 2005): Global
Initiative for Asthma (GINA). URL: http://www.ginasthma.org; 2005.
17. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al.
Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma
ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-44.
18. Price MJ, Briggs AH. Development of an economic model to assess the cost
effectiveness of asthma management strategies. Pharmacoeconomics 2002;20(3):183-94.
19. Sullivan S, Elixhauser A, Buist AS, Luce BR, Eisenberg J, Weiss KB. National
Asthma Education and Prevention Program working group report on the cost
effectiveness of asthma care. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(3 Pt 2):S84-95.
20. Global Initiative for asthma: Dissemination and Implementation of asthma guidelines
Report. Available from http://wwwginasthmaorg 2002.

1-238

También podría gustarte