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Neuroplasticidad y Neuro-rehabilitación en la Encefalopatía Hipóxico-Isquémica. Un Modelo Fisiopatológico y una nueva concepción en la Neurorestauración. igarcia@infomed.sld.

cu" target=_blank>Dr. Israel J. García Guirado. Especialista de Segundo Grado en Fisiología Normal y Patológica Profesor Principal de Fisiología Médica

Introducción. La Neuroplasticidad. “La creencia genera una actitud que no deja de reforzar esta idea: se considera inútil hacer algo, por lo tanto, no se hace nada. Como es frecuente que en estas condiciones no se produzca nada (o casi nada), se apoya aquella opinión y se considera inútil emprender nuevas posibilidades.” Así se expresó Brailowsky en 1992 (1), al referirse al hecho de que la mayoría de los médicos (incluidos a los propios neurólogos), aún consideraban y creían que algunas lesiones cerebrales son “estáticas e inmutables”. Han resultado proféticas las espectativas del eminente Santiago Ramón y Cajal (2), que había sentenciado inicialmente a la neurona a su noreproducción, cuando expresó: “Espero que en el futuro la ciencia demuestre que esta situación no es rígida e inflexible, y establezca que las conexiones entre neuronas pueden modificarse, restableciéndose las vías nerviosas afectadas por un daño tisular” En el último cuarto del siglo XX, las investigaciones de las Neurociencias parecen inclinar la balanza definitivamente a llenar una esperanza de recuperación segura de ciertas lesiones del Sistema Nervioso (SN), a medida que comprendemos mejor los mecanismos fisiológicos de una de sus propiedades esenciales, conocida como Plasticidad Neuronal o Neuroplasticidad. (4) Los mecanismos Neuroplásticos son desencadenados por una variedad de estímulos naturales o artificiales, que pueden diferir cuantitativa o cualitativamente entre sí y que aparecen en el medio interno o externo del organismo vivo. Tales estímulos, generan cambios estructurales que se expresan a todos los niveles de organización jerárquica del SN, mediados por la existencia de una comunicación biológica intra y entre los diferentes niveles. Trojan (3) apunta en sus conclusiones sobre el tema que: “Las manifestaciones de plasticidad tienen, probablemente, la misma base, independientemente de la causa que la ha activado, o de la región del cerebro donde se ha producido”. De acuerdo con el momento y las circunstancias en que se expresan los efectos de la Neuroplasticidad sobre la organización anatomofuncional del SN, estos pueden resultar en cambios positivos o negativos en diferentes instantes de la vida de un organismo. Así, en contraposición con la degeneración y la muerte celular que aparecen en una lesión del SN, estarán los procesos de restauración y regeneración, los cuales son también procesos de Neuroplasticidad. Si fuesemos a conceptualizar un Programa Acelerado de Rehabilitación o Restauración Neurológica siguiendo la definición de Trojan (3), éste consistirá en un grupo de métodos y procedimientos, integralmente organizados, que lograran, de forma rápida, minimizar o revertir los posibles “cambios negativos” de la Neuroplasticidad de Reparación, en “cambios positivos” ante el daño neurológico, potenciando al máximo la reparación de las secuelas neurológicas. Las nuevas concepciones actuales sobre la Neuroplasticidad, como una propiedad multipotencial del tejido nervioso, y los conocimientos alcanzados sobre sus mecanismos fisiológicos y sus bases moleculares, nos muestran que: el tejido nervioso no es, ni aún después de estar severamente lesionado, un tejido “estático”, por el contrario, es un tejido absolutamente dinámico, en un proceso continuo de remodelación, tanto sináptica como celular, a lo largo de toda la vida del organismo. Actualmente, el desarrollo de la neurofarmacología, hace evidente que la

El Tercer tipo de área. Los Efectos tróficos de las células vecinas. considerado este último.. El Tiempo transcurrido desde que se produjo la lesión. Después de producirse una lesión aguda al SNC. se produce por desaferentación con esta. correlacionada esta última con la Tomografía Computarizada (13). en cualquier edad y probablemente hasta después de transcurrido “cualquier tiempo” de evolución de la lesión. sobre todo en el caso de lesiones isquémicas. se pueden diferenciar en el encéfalo tres tipos de áreas patológicas: 1. al diagnóstico infeliz de “Lesión Estática del Sistema Nervioso” o de “Parálisis Cerebral Irreversible”. la Espectroscopia por Resonancia Magnética Nuclear (MRS) (10) y la Tomografía de Emisión de positrones (PET) (11)(12). el predominio de inhibidores de las proteasas y la presencia de abundantes Factores Neurotróficos (22). pues en la propia fase aguda puede producirse un FSC disminuido conocido . La Región del SN donde se produce la lesión. se le han atribuido múltiples factores (1)(6). la fortaleza de los sistemas antioxidantes. la concentración del Hierro (83)(84). Oxido Nítrico (89)(90) y Zinc (88). donde el área de Penumbra.El Primer tipo de área correspondiente al efecto directo del daño. estaría perfundida por debajo de los 20 ml/100 g/ min y por encima de los 10 ml/100 g/ min. La Edad del organismo y su estado de salud general. por lo que necesariamente: “.El Segundo tipo de área. La Existencia de fibras nerviosas colaterales.Plasticidad del tejido nervioso. (5) Este trabajo esta dirigido a proponer. se caracteriza por lesión celular irreversible y muerte celular inmediata. Flujo Sanguíneo y Metabolismo Tisular. en las primeras 6 a 9 horas se reporta que en el 100% de los pacientes hay una disminución del FSC. como las condiciones metabólicas de la zona lesionada. debemos pronunciarnos por un cambio radical en la concepción de la estrategia a seguir en la Neurorrehabilitación de los pacientes con secuelas neurológicas severas. la eficiencia de los sistemas transportadores del Ca++ intracelular. Si se produce axotomía. La Presencia de glías en la vecindad de la lesión. El Tipo de Tejido nervioso afectado. regularmente distante de la primera. Todo lo cual implica que para el nuevo milenio la ventana terapéutica neurorrestaurativa se abrirá amplia y notablemente. la distancia de la axotomía en relación con el soma neuronal. de mucho mayor tamaño que la primera y regularmente periférica a esta. Lesión Isquémica. 3. El estado de la Circulación Sanguínea Regional. es susceptible de ser modificada y modulada por la intervención médica. como el umbral de supervivencia celular. como base teórica para establecer una posible estrategia de Neurorehabilitación Acelerada.. producto de una lesión del SNC”. como el caso del Trauma Cráneo Encefálico. Sin embargo. en aquellos pacientes portadores de secuelas neurológicas severas. así como. nos han mostrado que en cualquier tipo de lesión traumática o isquémica del SNC. las Lesiones Vasculares Isquémicas y la Asfixia. A la magnitud de la reacción del SN frente a cualquier lesión. los estudios imagenológicos por Tomografía de Emisión Simple de Fotones (SPECT) (9). estas condiciones pueden resultar cambiantes de acuerdo al desarrollo de los eventos en la lesión isquémica. y un grado variable de compromiso de las condiciones hemodinámicas y del Flujo Sanguíneo Cerebral (FSC) (14) Tempranamente en la última década del siglo XX. se caracteriza por lesiones de tipo reversibles. que pudieran agruparse como: El Tipo y la Intensidad de la lesión. a consecuencia de Lesiones del SNC de tipo Hipóxico – Isquémica. y que dan lugar. conocido como estado de “Diasquisis”. un Modelo Fisiopatológico de la Encefalopatia Isquémica Hipóxica. Lesión Isquémica en el SNC. Se pueden mencionar adicionalmente otros factores. se producen una serie de eventos que tienen como denominador común un efecto Hipóxico Tisular de mayor o menor intensidad (1). y se caracteriza por conservar su función relativamente disminuida o en un estado de shock funcional. Después de una lesión Hipóxico-Isquémica. y se conoce coo una “Zona de Penumbra”. 2.

como reperfusión de “miseria” o relativa de “lujo”. se produce una elevación de las . no se observan incrementos del metabolismo. como la causa determinante de una depresión metabólica tisular que transcurre con un fallo del transporte electrónico mitocondrial. (15) (16)(17) La reperfusión de miseria o relativa de lujo. que el análisis de los factores hemorreológicos en el área de Penumbra. yuxtapuestas con áreas hipoperfundidas. como a las zonas de Penumbra (23). conocido como reperfusión absoluta de “lujo”. Ya después de las 48 horas del accidente isquémico-hipóxico. sino como un mecanismo de defensa. al provocar un cierto aislamiento vascular de la zona. respecto al resto del organismo lo cual se parecería más a un mecanismo homeorréxico conservador para el tejido con posibilidades de recuperación posterior. no se resume a una simple isquemia. se evita que ocurran cambios en la concentración de los iones “in situ”. desde valores por debajo de 1. (19)(20) Si se producen incrementos posteriores del FSC hasta su normalidad. el mantenimiento de esta condición de FSC disminuido se ha considerado (22). donde ocurre un incremento de la fracción de extracción de oxígeno. o un FSC normal o relativamente aumentado. estarían en condiciones de ser menos vulnerables a diferentes sustancias. Por otra parte. entre ellas. Esto ha sido interpretado de dos maneras diferentes. son una consecuencia posterior del estado hipometabólico del tejido implicado. la hiperemia transitoria inmediata a la reperfusión. así como. los estudios con PET. de manera que la vasoconstricción funcionaría como una barrera protectiva en la zona de Penumbra. Un patrón de perfusión irregular en forma de “comida de polillas”. que bajo esas circunstancias. equivalente a un 60% de la carga energética del tejido afectado.7 ml/ 100 g/ min. con acumulación de los glóbulos rojos en la periferia del área de Penumbra y una consecuente disminución del Hematocrito en su interior. se ha considerado (14). pudieran estar afectando el transporte de oxígeno y nutrientes. distribuyéndose en regiones que muestran una tasa metabólica de oxígeno. se ha planteado (22). la idea atractiva de que debe existir una correlación funcional evidente entre la disminución de la actividad metabólica y la disminución del FSC. de modo que podrían contribuir a perpetuar en el tiempo ese estado de lesión post-isquémica. esta reperfusión alcanza tanto a las zonas de necrosis. se ha relacionado con una apertura de la barrera hematoencefálica por acción de los radicales libres del oxígeno (24). a causa de una desaferentación. demuestra que el rasgo prominente del deterioro microvascular de esta área. como un mecanismo de autorregulación. donde se dan varios fenómenos hemorreológicos y microhemodinámicos. reconocen que en general.5 ml/ 100 g/ min. se ha interpretado (22). la aparición de un metabolismo anaerobio de la glucosa y una posterior disminución de la extracción de oxígeno y glucosa. con áreas de hiperemia reactiva. sino a una compleja reacción microvascular. así como. sólo habrá una posible supervivencia en las zonas donde se restablezcan las condiciones de reperfusión. Estos microeventos hemorreológicos y hemodinámicos. no hay afectación del metabolismo de activación (18). hasta valores por encima de 2. que durante las primeras 72 horas del evento isquémico-hipóxico. con la consecuente caída de la tasa metabólica general del tejido nervioso afectado. dado que las neuronas podrían entrar en un estado metabólico cuasi-basal. aún cuando las neuronas responden con un aumento de la extracción de oxígeno y glucosa. lo cual coloca al tejido en la condición de una reperfusión absoluta de “lujo” (21). Pero habría que considerar también. la eliminación de los desechos tisulares. antes de que sobrevengan daños estructurales irreversibles. entre los que se encuentran dos principales: Una distribución limitada de los Hematíes y del Plasma. esta la consideración de que la disminución inicial del FSC es la causa de esa respuesta hipometabólica adaptativa del tejido nervioso (22). a través del hecho de que ante una caída del FSC. de modo que una disminución del FSC. o por la presencia de una muerte celular secundaria. ya que en ese estado. (14) Así. causada por la alteración de la permeabilidad y reactividad vascular debido a la lesión hipóxica endotelial. al propio oxígeno. no necesariamente convierte al área de Penumbra en un área oligoisquémica. (14) Como ninguna célula puede sobrevivir a un estado de Isquemia-Hipóxica prolongada. y también puede considerarse que estas variaciones del FSC. no como un mecanismo autodestructivo del SN. (15) En el curso de un episodio isquémico-hipóxico. Por otra parte.

Este receptor. un descenso en el Potencial de Membrana en Reposo (PMR). se produce una liberación de aminoácidos excitatorios.A consecuencia del descenso del PMR.La Hipoxia induce mayormente en las neuronas glutamaérgicas. (29)(30) El EEG se muestra con un predominio de actividad lenta Theta y/o Delta y una disminución de actividad Alfa y Beta. como el elemento exocitotóxico (33). de la siguiente manera: (33)(34) (6) 1. en parte por alteraciones de la conductancia al K+. 2. mantendría anulada la transmisión sináptica. sin embargo se correlaciona bastante bien con las alteraciones del metabolismo cerebral.Interleucinas 1 y 6. subdivididos en ocho subtipos. que poseen un sitio activo específico para la acción del GLU: (6)(36) Los receptores tipo AMPA. (32) Lesión Isquémica e Hipoxia Tisular El daño común de estas lesiones es la Hipoxia Tisular. en un régimen de economía energética homeostática que garantice el equilibrio iónico y la polaridad de la membrana. donde el estado de depresión metabólica neuronal. En relación con el FSC. A partir de aquí. donde la apoptosis eliminaría a aquellas células que han sufrido daños bioquímicos severos a consecuencias de la hipoxia. el N-Metil-D-Aspartato. las cuales estimulan la migración y adhesión de neutrófilos (25) como mediadores del edema cerebral (26). ni con la disminución en el FSC. por lo que se les conoce a ambos. Pero al despolarizarse la membrana por la acción del GLU sobre los receptores AMPA. dando lugar al fenómeno conocido como el efecto “barbitúrico” de la isquemia. El receptor NMDA. Sin embargo. la actividad funcional. al menos seis tipos de receptores detectados para el GLU. K+ y Ca++). una cascada de eventos que finalizan en la necrosis celular. Estos tipos de receptores son sensibles además al Ácido Kaínico. lo cual presupone un beneficio posterior de aquellas células del área de Penumbra que aún después de la lesión. (35) Los tres receptores ionotropos forman canales iónicos. “sacrificándolas” en función de la recuperación del resto del sistema. también como receptores AMPA/ Kainato. en presencia del GLU inducen una corriente iónica no específica para los cationes. así como. reciben su nombre de las siglas provenientes del nombre de un agonista que compite por su sitio activo. en los tejidos afectados directamente por ella. no se correlaciona con la lesión estructural o el edema cerebral detectado por TC. se hace responsable al GLU. desencadenante de una entrada masiva de Ca++ en la célula.Se abren los canales de Ca++ de tipo P y Q en las terminales presinápticas de las abundantes terminaciones glutamaérgicas y aparece una liberación masiva de Glutamato (GLU) por exocitosis. en general (Na+. lo cual . contribuyendo a ese aislamiento de la zona de lesión. (30)(31) La aparición de un aplanamiento del EEG estaría asociada con una disminución de la demanda de oxígeno en la zona de Penumbra. inicialmente se encuentra bloqueado por la presencia de Mg++. pero fundamentalmente para el Na+. el Alfa-amino-3hidroxi-5-Metil-4-isoxazol del Acido Propiónico. con un aumento en la descarga de los potenciales de Acción (PA) y la consecuente despolarización de las terminales axónicas presinápticas 3. debido a la atracción del Mg++ por la carga negativa interna de un ligando del canal iónico. creando una zona de despolarización de la membrana postsináptica cercana al receptor NMDA. está finalmente el hecho conocido de que en el curso de la reperfusión post-isquémica. Ambos tipos de receptores. se produce una facilitación y una apertura de los canales de voltaje Na+/dependiente del tipo II. la negatividad del interior del canal disminuye. (27) Es interesante señalar. recibe su nombre de las siglas provenientes del nombre de un agonista que compite por su sitio activo. una sobrecarga de Ca++ intracelular y muerte celular directa. además de la liberación de los radicales libres de oxígeno y de la formación del edema. apoptósica. de los cuales tres son ionotropos (6) y los otros tres restantes son metabotropos. monitoreada a través los estudios de la actividad electroencefalográfica (EEG). pues existen. donde pueden o no aparecer zonas de focalización de descargas paroxísticas. (28). no han rebasado el límite de los cambios irreversibles. la cual en la fase inicial provoca. el fenómeno no resulta tan simple. (22) En la isquemia cerebral. que estos hechos también han sido considerados como parte de un mecanismo homeorréxico del SN.

tanto en la membrana pre. lo cual conduce a una reducción de la acomodación de la descarga de la espiga de despolarización. por ejemplo. el ácido araquidónico como precursor de prostaglandinas. disolución de los organelos intracelulares. El subsecuente bloqueo de estos tres canales de K+. del Potencial de Acción. aportados en parte por la Mitocondria (39) y aparece una peroxidación de los lípidos de la membrana. se encuentran distribuidos.mueve al Mg++ de su posición bloqueadora y el NMDA que es mucho más permeable al Ca++ que al Na+. los canales de K+ son por excelencia el blanco de acción de los receptores metabotropos del GLU: El tipo I al activarse y mediado por la Proteína G. 5. fracturas de membranas externas con expulsión del contenido interno y reacciones inflamatorias. Finalmente inhibe igualmente a los canales presinápticos de K+ que provocan la corriente de fuga en la repolarización. Estos tres tipos de receptores ionotrópicos. Inhibe además a los canales presinápticos de K+ que provocan la corriente inicial de repolarización. las de tipo proteolíticas. (37) El mecanismo que se muestra a continuación en la figura es el que ha consolidado la idea del papel del GLU en los eventos endocitotóxicos posthipóxicos. Finalmente se ha reportado también en las . activa las fosfolipasas (PLC. las cinasas y la óxido nítrico sintetasa. para la cual posee un ligando. la producción de radicales libres.Aumenta inicialmente el influjo de Ca++ intramitocondrial (39). lo cual contribuye a la formación excesiva de radicales libres. tales como el inositol trifosfato. (1)(6) Los receptores metabotrópicos del GLU. también son conocidos como receptores del Quiscualato (QQ). asimismo se han identificado ocho subtipos. en forma de descargas rítmicas o de simples espigas. mediado por la acción directa de la Proteína G. 3. que es el ligando que se une al Glutamato. PLA2 y PLD). dependiente de Ca++ (IK (AHP)). Las alteraciones neuroquímicas terminan por producir hinchazón de las estructuras neuronales. Este tipo de receptor del GLU podría tener diferentes formas de participación en los eventos hipóxicos mediados por el GLU y el Ca++. lo cual da lugar a una mayor apertura del canal iónico. (33) Esta entrada masiva de Ca++ en las células hipóxicas. aumentará más la producción de óxido nítrico y por consiguiente. haciéndolo responsable de una entrada masiva de Ca++ al interior de la célula. la cual posee siete regiones de alta afinidad. como postsináptica y se caracterizan por un acoplamiento del GLU a través de la Proteína G. potenciándose la misma con la presencia de Glicina (D-serina). da lugar a alteraciones en el modo de aparición de los Potenciales de Acción en ambas formas de descargas a causa de la despolarización celular inducida. aunque también ha sido reportado (38) que en la corteza frontoparietal también ejerce un efecto inhibitorio sobre los canales presinápticos de calcio tipo P/Q. Finalmente posee un ligando también para las poliaminas. retardando el proceso de repolarización mismo. Dentro de los más estudiados (35) está el efecto inhibitorio rápido que tiene sobre los canales presinápticos de Ca++ voltaje dependiente de tipo N y L.Aumentan mucho las concentraciones citoplasmáticas de los radicales libres. afectándose las bombas metabólicas. leucotrienos y otros eicosanoides activos. 4. y contribuyen inicialmente a la hiperpolarización posterior de la membrana (IK (M)). porque tales receptores muestran un rango muy variado de efectos electrofisiológicos. originan mensajeros de diversas categorías y funciones. como la calpaína. del Potencial de Acción (IK (leak)). Se dividen en tres tipos I. de acuerdo a la homología de la secuencia de sus aminoácidos.Las fosfolipasas. inhibe a los canales presinápticos de K+ que provocan una corriente lenta de K hacia afuera. actuará sobre múltiples substratos. pone en marcha la activación de una cascada de reacciones intracelulares: 1. permite la entrada de Ca++ por el canal. II y III. las cinasas que tienen una elevada actividad fosforilante y la óxido nítrico sintetasa (64). Las neuronas normalmente en el Tálamo y en la Neocorteza producen en dos formas los Potenciales de Acción. su inhibición retarda el inicio del proceso de repolarización. la función mitocondrial se va incapacitando por la falta de O2 y el nivel de ATP cae. 2. el diacilglicerol. por otra parte. Sin embargo.El Ca++ intracelular.La calpaína.

como en la terminal axónica de las interneuronas inhibitorias. Los Astrocitos tiene un aparato metabólico mejor adaptado a las condiciones del metabolismo anaerobio. es capaz de activar los canales voltaje dependiente de alta conductancia del K+. Algunos receptores metabotropos del GLU activan también la conductancia de los canales intermedios o simples de K+.Una inhibición directa del proceso de exocitosis. en un orden bastante preciso: 1.Multiplicación de las Microglías al final de las primeras 24 horas. pero la activación del tipo I de los axones resulta en una inhibición de la liberación del transmisor. (6)(35) La activación de los receptores metabotropos II y III. que este proceso puede ser por tres vías: 1. La activación de los receptores metabotropos del GLU del tipo I. en el sitio de la necrosis neuronal.En una segunda fase. la activación de los receptores metabotrópicos del GLU. mediados por la proteína G. La activación de los receptores metabotropos del GLU. que es invadida por células gliales y fibroblastos. Su número se incrementa notablemente en el curso de las primeras 72 horas. hay Migración de las Microglías hacia las zonas de la lesión. a consecuencia de la Fagocitosis de las terminaciones nerviosas que están a punto de degenerar. Sobre los receptores NMDA. ha sido prominente en la modulación de la transmisión presináptica del neurotransmisor excitador. 2. lo cual se ha asociado con su importante contribución a la citotoxicidad hipóxica. o canales BK (IK (C)). esta relacionada con ciertos aspectos de la Potenciación a Largo Plazo (LTP). 3. Fenómeno que igualmente los compromete en el proceso citotóxico de la hipoxia. inducen una Depresión a Largo Plazo (LTD). Es interesante señalar que la activación de estos receptores induce actividad oscilatoria en las interneuronas del Hipocampo. al parecer por un control inhibitorio de la misma. Por el contrario hay fuertes evidencias que estos receptores (tipo I y II de acuerdo a su distribución regional en el SNC). también Ca++ dependientes (SK). por lo que son menos susceptibles a los daños de la hipoxia y se conoce que éstos proliferan ante un daño cerebral y contribuyen al equilibrio de las [H+].neuronas reticulares talámicas la activación del IK (leak)) por el receptor metabotropo tipo I. Por lo que se implican igualmente en los procesos de Neuroplasticidad. Esta cicatriz glial. la activación del tipo I en el soma provoca un incremento de la excitación de las interneuronas. se considera clásicamente (1) como la manifestación más visible y duradera que pueda observarse del daño y se produce a consecuencia de las reacciones gliales que se suceden a la necrosis celular. El tipo II al activarse y mediado por un segundo mensajero. formando una cicatriz glial. [K+] y [Ca++].La oclusión de los canales presinápticos de Ca++. pueden estar localizados tanto en el soma. dependientes de las elevadas [Ca++]. 3. al parecer por un mecanismo ligado a la Proteína G. que provoca una hiperpolarización de la membrana. donde se incorporan con los Astrocitos al proceso de Fagocitosis. se crea una cavidad.Una activación de los canales presinápticos de K+. provocando una corriente de salida de K+ de gran amplitud. una inhibición reversible que parece estar mediada por una acción limitada a la membrana y una potenciación de corta y larga duración a través de la activación de la PKC. 2. a través de la activación de la Proteína Kinasa C (PKC). (35)(6) La Muerte Celular y sus consecuencias Una vez concluido el episodio de muerte celular directa por la hipoxia. provocan también en algunas neuronas un aumento postsináptico de la eficacia de corrientes intercambiadoras Na+ / Ca++ o la activación de canales cationes no específicos provocando una corriente de entrada de Na+ y Ca++ al interior de la célula y una lenta despolarización de la membrana. la Neocorteza y el Septum y su activación patológica se ha vinculado a las descargas epilépticas. dependientes de Ca++ (IK (Ca)) y los pequeños canales de K+. Se considera (35). Los receptores metabotrópicos del GLU. así como de los .Hipertrofia y Migración Astrocítica hacia las zonas más desaferentadas por la lesión (entre las 24 a 72 horas). tiene dos acciones diferentes. al parecer por efectos no mediados por el receptor NMDA y en relación con la activación de un interruptor molecular o con una disminución del umbral para su inducción en la membrana postsináptica. como su mayor mensajero intracelular en esta inducción.

lo cual puede trascender hasta varias sinapsis distantes. puede desencadenarse en las neuronas que aunque no sufran directamente la lesión. Bcl-W. como se ha reportado (41). Pro-apoptósicos: El Bax. Este proceso de Cromatólisis. dentro del circuito neural lesionado. (40) por otra parte se ha planteado que los Astrocitos pudieran contribuir a extender la muerte apoptósica (41) o que resultan en un sistema protector endógeno que no se ha reconocido universalmente como tal. La respuesta inflamatoria es mínima o esta ausente. Regularmente el metabolismo celular se incrementa al máximo. como el de una burbuja. Bak. el edema y los fenómenos microhemodinámicos. pueden estar siendo interpretadas erróneamente como índice de daño o manifestaciones indeseables post-isquemia. constituido por la Bcl-2. forma parte de un conjunto de cambios adaptativos que le permiten a la neurona iniciar la reparación de las partes dañadas. La membrana celular se mantiene intacta. es secuestrada antigénicamente por Microglías. se encuentran sinápticamente relacionadas ya sea presináptica o postsinápticamente. La Mitocondria se encuentra bajo la acción equilibrada de los factores anti y . Hrk y Mtd/Bok. lo cual supone un beneficio directo a las células con posibilidades de recuperación. por el contrario. aparece un incremento de la activación de los genes relacionados con la síntesis de las dos subunidades alfa del receptor GABAA. se produce el fenómeno de Cromatólisis del cuerpo celular. observándose: División de ADN en fragmentos de oligonucleosomas. (22) La muerte celular por apoptosis (6) se diferencia de la muerte por necrosis en que: No hay hinchazón celular. las neuronas vecinas a la lesión que no han muerto. por la presencia del Factor de Crecimiento neuronal. (22) En el área de Penumbra la Depresión Propagada. se considera (51) que está en buena medida programado y requiere de la puesta en marcha de una cascada de reacciones específicas que activan genes. Bik. aparece a partir de las 24 horas del insulto hipóxico en el foco de infarto (43) y muestra cierta selectividad por las neuronas del hipocampo (44). después decrece progresivamente (45)(46) Este proceso de muerte programada. pueden contribuir a una extensión del daño. La muerte apoptósica en modelos experimentales de lesiones isquémicas. cuya expresión conduce a la autodestrucción del material nuclear. si la neurona no logra regenerar sus terminaciones destruidas. Tales elementos estimulan el Apaf-1 y son inhibidos por la presencia del Factor de Crecimiento neuronal. Bad. BclxL. La cromatina nuclear se condensa y después se fracciona por la acción de las endonucleasas que atacan al DNA. se ha considerado que representa la ejecución de un programa genético que “sacrifica” a las células que sufrieron alteraciones metabólicas extremas. se produce una retracción de la célula. La activación temprana de endonucleasas. A-1 y mcl-1. (6) En las neuronas donde el daño de la lesión provoca axotomía.aminoácidos excitatorios. El proceso de la apoptosis en la isquemia. comienzan a degenerar y aparece lo que se conoce como “la muerte celular secundaria”. descrito por Nilss desde 1894 y que puede comenzar dentro de las primeras 24 horas y persistir durante semanas. donde se afecta la regulación del GABA y una semana más tarde. (1) Así se ha hecho clásica la distinción entre la muerte neuronal por necrosis y la muerte programada o apoptosis. presentando un aspecto de tipo globoso. La célula no “estalla”. después del proceso isquémico agudo. (1). para las interneuronas del área de penumbra en la corteza cerebral. Este proceso de muerte. en lesiones isquémicas incompletas la apoptosis alcanza su pico máximo a los 7 días. de modo que la gliosis reactiva arriba descrita y la cicatriz glial. La condensación del cromatina y formación de cuerpos de apoptosis La activación de proteínas asociadas a la apoptosis También se ha propuesto la existencia de un grupo de factores antiapoptósicos y pro-apoptósicos intracelulares: (6)(73)(74) Anti-apoptósicos: El sistema de la familia Bcl-2. aumentan las concentraciones de RNA intracelular y la síntesis proteica. incluso en regiones donde el flujo sanguíneo es normal. Tales elementos inhiben al Apaf-1 y son probablemente estimulados.

otros modelos en ratas ocluyen temporalmente sólo ambas carótidas (54)(60)(61). o no existen los elementos nutritivos para revertir el proceso de hipometabolismo. y la vertebral) Igualmente se ha ensayado también modelos de hipoxia global en cerdos recién nacidos (63). (53)(54)(55)(56) (57)(58)(59)(60) Neuronas piramidales de las regiones CA3 del Hipocampo. Resulta lógico pensar que frente a un daño cerebral. Inducción de factores de transcripción que facilitan la expresión de genes transcriptores de proteínas neurotóxicas. como el GLU. la carótida interna y externa. que practicamente. si consigue restaurar sus condiciones metabólicas adecuadas. Dentro del daño hipóxico en la zona de Penumbra hay una población de tejido que se encuentra en hipofunción a consecuencia de los mecanismos de defensa en relación con el FSC. mantiene inactivo el Apaf-1. el paro cardiorrespiratorio y la asfixia del ahogado. El Apaf-1 es un factor activador de las procaspasas. que se pudiera inducir el fenómeno de la apoptosis. Es interesante señalar. las cuales activan a las endonucleasas y se produce la ruptura del DNA. pero cuando las membranas mitocondriales cambian su permeabilidad por razones externas o internas. (6) (7) Es decir. resulta ser la Encefalopatía Hipóxica Isquémica (EHI). como el de la Diasquisis. tiene como Etiopatogenia básica la agresión que provoca sobre el SNC. capaces de activar sitios receptores de membrana. como extracelular. las cuales bajo su acción se convierten en caspasas activas. así como también existen zonas de tejido con hipofunción a causa de una desaferentación transináptica (Diasquisis) Tanto el tejido de la Penumbra (14). La duración máxima de la isquemia vascular en la mayor parte de los modelos mencionados. sometiéndolos a atmósferas hipóxicas.pro-apoptósicos. donde se pierde tejido neuronal irrecuperable. una asfixia de carácter sistémico. el balance del equilibrio se rompe y se activa el Apaf-1. a autorregular sus funciones perdidas o afectadas a través de sus posibilidades de remodelación dinámica. donde se coagulan ambas arterias vertebrales y se ocluyen transitoriamente ambas arterias carótidas (45)(52)(53)(56)(57)(58). por una variedad de señales activadoras relacionadas con la Homeostasis tanto intra. (59) . La Encefalopatía Hipóxica Isquémica. que directamente activan al Apaf-1 y desencadenan el proceso apoptósico. Presencia de compuestos neurotóxicos. oscila entre los 5 y los15 minutos. depende del tiempo de duración de la misma y del estado metabólico previo del Encéfalo. mostrándose lesiones selectivas de diferentes regiones del cerebro. el Factor de Crecimiento. conocidos como del “dominio de muerte”. En monos (55). tanto funcional como estructural y aparecerá entonces la expresión plena de la Neuroplasticidad. (6) El efecto destructivo de la asfixia. Entre la variedad de Lesiones del SNC de tipo Isquémico-Hipóxica la de peor pronóstico de rehabilitación de sus secuelas. Hay diferentes modelos de estudio experimentales con animales del fenómeno isquémico global del encéfalo. Dentro de las más frecuentemente señaladas están las siguientes: Neuronas piramidales de las regiones CA1 del Hipocampo. el cual compromete globalmente a todo el encéfalo. tales como: Pérdida o disminución de una señal necesaria para la supervivencia. McBean (62) en un estudio comparativo de estos modelos en roedores concluye que el modelo de las carótidas es más cercano a las condiciones naturales de la isquemia global. (57)(59) Neuronas piramidales de las regiones CA4 del Hipocampo. Los ejemplos de las causas más comunes son la asfixia perinatal. debido a la intensidad y la magnitud del fenómeno hipóxico de la Isquemia Transitoria. Producción excesiva de radicales libres. uno de los más usado en ratas es el de la “oclusión de los 4 vasos”. (49)(50) La EHI. tenderá de inmediato. si las condiciones homeostásicas del medio empeoran. el parámetro electrofisiológico que define la condición hipóxica es la aparición de un EEG isoeléctrico. Existe además un grupo de ligandos específicos. en casi la totalidad de estos estudios. Incremento masivo del Ca++ intracelular ó disminución del Ca++ extracelular. Este equilibrio. el SN. son potencialmente reversibles (47) o susceptibles de una muerte apoptósica (48). como por ejemplo. se han ocluido temporalmente las ocho arterias principales (bilateralmente la carótida común.

en ratas se caracterizaron los cambios temporales en el selectivamente vulnerable campo CA1 del Hipocampo. resultaron invulnerables a la hipoxia prolongada. después del tercer día de la hipoxia. el Sector Hipocámpico CA4. Lo cual fue interpretado como una isquemia .Neuronas medianas del Striatum. previamente a la muerte celular. regiones con células muertas por necrosis en el Striatum y el Tálamo también con depósitos granulares de betaAPP. las interneuronas de la zona CA1 del Hipocampo (las grandes células en canasta cercanas al Striatum piramidal y las pequeñas células en canasta cercanas al alveus). principalmente en las cortezas temporal y piriforme. Demostrándose una temprana y cerrada relación temporal entre la proteolisis calpaínica. (56) Después de una isquemia global de 30 min. 5 y 6 de la Corteza Cerebral (53)(55)(76). V y VI de la corteza cerebral y las neuronas hipocámpicas en CA1. (53) Así mismo. el Sector Hipocámpico CA1. solamente daño neuronal en la región CA1 del Hipocampo. un daño ligero se apreció igualmente en las neuronas cerebelosas de Purkinje. la presencia de depósitos granulares en el sector CA1 del Hipocampo (desde la segunda semana). (60) Los cambios ultraestructurales en la corteza cerebelosa revelaron a la semana. reveló diez semanas después. así como una marcada proliferación glial. como la intensidad de la tinción de plata progresivamente aumentaron a un máximo a los cuatro días. la Sustancia Negra. presentó un incremento notable de inmunorreactividad betaAPP desde las dos primeras semanas caracterizado por la aparición de grandes depósitos granulares ovoideos de betaAPP de baja densidad y entre la cuarta y décima semana se detectaron grandes depósitos redondos y ovalados de betaAPP. que sólo tiñó pobremente el estratum radiatum. Finalmente las perturbaciones de la tinción de Nissl fueron evidentes a las 48 h. produjo a los 5 días. que no reveló daño neuronal manifiesto. los Cuerpos Geniculados Mediales. a la semana los estudios histológicos mostraron que las zonas dañadas fueron la Región Paramediana del Hipocampo. en las ratas aparece necrosis en las células piramidales de la zona CA3 del Hipocampo con marcada infiltración glial. la Corteza Frontal. El daño que se aprecia consiste en degeneración neuronal. (57). y el Sector Hipocámpico CA3. y la Parte Dorsolateral del Striatum. que no se extendió a otras regiones. y el Tálamo. los daños subcelulares en las células piramidales y la pérdida de sus funciones que sigue a la isquemia global. (58) En modelos experimentales con ratas sometidas a una isquemia global de 10 min. signos de restauración de la población de uniones sinápticas maduras con un incremento en el número de las uniones inmaduras. post-isquemia en CA1: Un aumento en concentraciones de calpaína inducida por la degradación de la espectrina. Tanto la concentración de calpaína inducida por la degradación de espectrina. un estudio de los depósitos de Proteína Precursora BetaAmieloide (betaAPP). sólo provocó 5 días después un ligero aumento de la infiltración glial en el Striatum y en las capas III. La autorradiografía con Ca45++ confirmó los mismos sitios. (6)(60)(67)(76) Neuronas de las capas 3. La muerte celular comenzó a las 6 h post-isquemia y continuó hasta la desintegración total de las células piramidales algunos días después. la neocorteza. histológicamente se observa un proceso de muerte celular entre moderado y severo para las capas III. (59) En el modelo de oclusión de 4 vasos. seguida por los Colículos Inferiores. con desaparición casi completa a los cinco días post-isquemia. mientras la amplitud y duración de los PE cayeron a un nivel muy bajo entre las 24 y 48 h. Una disminución en la amplitud y duración de los PE a los estímulos aferentes. Sin embargo. V y VI de la corteza. que sólo fue moderadamente dañado. sin embargo la isquemia entre 8 min y hasta los 18 min. la isquemia entre 1 y 4 min. (59) En monos (55). con excepción de la Corteza Frontal. Un refuerzo de la tinción de plata en las neuronas piramidales profundas de CA1. demostró que a los 4 y 21 días después. acompañada de necrosis con picnosis y cariorrexis nuclear. después de los 7 días. Tres efectos llegaron a ser detectables dentro de las primeras 24 horas. (61) La isquemia global de 20 min en estos modelos de ratas. preferentemente del cerebro anterior. El cambio más temprano observado (a las 6 h) fue un modesto incremento en la duración y amplitud de los potenciales evocados (PE) registrados en CA1 que persistió inalterado hasta las 16 h post-isquemia.

“rastreará” en la memoria de reciente adquisición estas nuevas posibles estrategias e incrementará más el consumo de oxígeno de estas regiones. son las neuronas reticulares espinales. brindando así O2 rápida y eficientemente al cerebro. junto a un incremento de las microglias. dado que en estas regiones precisamente están los procesos neurales más inmaduros. Por lo tanto. tanto en sus aspectos cognoscitivos. cuya respuesta está dada por la excitación de sus neuronas intrínsecas y no . CA3/CA4. polimorfonucleares y leucocitos. mientras que los astrocitos aumentaron entre la primera y la segunda semana. Finalmente aparecieron disrupciones del endotelio vascular dentro de las áreas afectadas por la isquemia. el Striatum y la Corteza Cerebral especialmente la Frontal. se observó que las neuronas del Striatum. en un modelo de isquemia global transitoria similar al anteriormente descrito. En el sector CA1 del Hipocampo. desde la primera semana. como emocionales y motoras. se aprecia un decrecimiento de las neuronas en la primera semana del insulto. Por el contrario. lo cual habla a favor de un papel más protectivo en el insulto hipóxico. incrementando profundamente el FSC sin modificar el flujo sanguíneo dependiente del consumo de glucosa. cuando ya el cerebro tiene “experiencia” de insultos isquémicos anteriores. (67) Por otra parte. más jóvenes y de mayor demanda de oxígeno. estas estructuras tienen su consumo de oxígeno y su metabolismo elevado y ante una señal de peligro hipóxico para el encéfalo como éste demanda de “estrategias de acción inminentes” tanto cognoscitivas. situadas en la médula rostral ventrolateral (RVLM) La excitación de estas células. que las propias neuronas. resiste mucho más al insulto nuevo. aunque se observaron también reacciones provenientes de microglias y astrocitos. mientras que en las zonas marginales a la necrosis había astrocitos hipertróficos con respuesta al COX-2 inmunopositiva. usando técnicas de inmunorreactividad y marcaje final in situ. Todo parece indicar que las primeras células que detectan una reducción en el Flujo Sanguíneo o del O2. Facia dentada) y en la Neocorteza comparados con un grupo control. Por otra parte están las Proyecciones del Núcleo Fastigii del Cerebelo (NF).(65) La expresión inmunopositiva de la COX-2 para el tejido glial. Estos resultados obtenidos en diferentes modelos de isquemia global en animales de experimentación y en el hombre. encontrándose numerosas microglias en algunas áreas. para cubrir las necesidades metabólicas crecientes en un tejido de nueva formación. Lo interesante aquí es el hecho de que estas estructuras son las mismas que están normalmente relacionadas con los procesos de adquisición y procesamiento de la información nueva. CA2. La mayoría de las glías eran oligodendrocitos. Por el contrario los astrocitos tuvieron su pico de reactividad a las 2 semanas. nos muestran que las zonas del Hipocampo. En el centro de la necrosis la más elevada expresión de COX-2 se detectó en macrófagos. demostrándose que la oligodendroglia muere rápidamente después de una isquemia global breve. se demostró un incremento significativo de la reactividad de las glías el primer día del insulto isquémico en la Corteza y el Tálamo. porque no requiere de este “rastreo”de nuevas estrategias y se protege mejor. emocionales. como motores. constituyendo los eslabones esenciales de los procesos de aprendizaje y memoria. Y esto tiene lógica. al igual que en la pared de los vasos sanguíneos de las zonas de necrosis y en las meninges. (66) En un modelo experimental con ratas sometidas a una isquemia global de 10 min.moderada En estudios post-mortem del lóbulo temporal de 58 pacientes que habían sufrido una lesión hipóxica global. el cual se normaliza a las dos semanas. fue amplia en las zonas de necrosis isquémica de la corteza cerebral. y llega a ser más sensible a la hipoxia. desencadena en segundos los componentes vasculares sistémicos del reflejo de la conservación de oxígeno (o de inmersión). son primariamente el blanco del insulto isquémico global. de tipo excitatorias simpáticas y sensibles a la [O2] en sangre. estaban significativamente diminuidas y una proliferación reactiva de las microglias. se empleó la immunoreactividad neuronal y glial a la apoE y se encontró que el grado de daño neuronal en los casos de isquemia global fue significativo en todos los sectores del Hipocampo (CA1. en el momento de la alarma isquémica. (68)(82) Hacia la Construcción de un Modelo Fisiopatológico en la EHI.

ya que debía esperarse una disminución del mismo en el espacio extracelular después de una lesión isquémica. las hacen relativamente refractarias a los moduladores protectores y como mantienen relativamente un elevado consumo de oxígeno. a partir de ese momento comienza a disminuir hasta que a los 15 min. de manera que: Los procesos de remodelación vascular. esta asociación química de sales cálcicas de fosfato. aumentando sus concentraciones y sus probabilidades de enlaces irreversibles con el calcio iónico. creándose una zona adyacente a la célula lesionada. esta respuesta del NF puede perdurar hasta 2 semanas. Su excitación provoca un Reflejo Neuroprotectivo ante la isquemia reduciendo la excitabilidad de las neuronas corticales y la immunorreactividad de la microcirculación cerebral. entonces los vasos en neoformación en esas regiones pudieran aún no disponer de cantidades suficientes de receptores funcionalmente aptos. mediados por la entrada masiva de Ca++. se constató (81). . que se están produciendo en esas neuronas.parece depender del RVLM. De acuerdo a la hipótesis de Young. las concentraciones de Ca++ en la zona hipóxica no deberían aumentar mucho por la vía del flujo sanguíneo. constantemente se está produciendo una remodelación del tejido nervioso (fenómenos de Neuroplasticidad reactiva). con lo cual el FSC y el consumo de O2 deben ser mayores. provocarían una disminución en las concentraciones disponibles del Ca++. sugiriéndose que éste se encontraba enlazado con algún elemento. también estarán aumentados. La Muerte celular en la EHI La entrada masiva del Calcio al interior de las células piramidales del área CA1 hipocámpica. que brindaba una protección a sus células vecinas de una entrada masiva del Calcio en forma iónica. el Ca++ intracelular comienza a incrementarse y sigue aumentando hasta la reperfusión. en unas condiciones de hipoxia. pero esta disminución no se producía en la magnitud esperada y tres horas después de la isquemia las concentraciones totales de calcio extracelular. La propia dinámica de las transformaciones morfofuncionales de los procesos de Neuroplasticidad Reactiva. por el circuito del RVLM y del NF y no se pueda modular el flujo local como en otras regiones. previamente a una isquemia global transitoria. lo cual explicaría (78) la asociación que los patólogos han hecho durante años entre las áreas de lesión y necrosis de origen vascular. se ha constatado recientemente (80). debido a la barrera de contención que provoca el edema local reduciéndo el espacio extracelular y añadiéndo el efecto tampón del fosfato. al igual que los nerviosos. y la presencia de sales insolubles de fosfato cálcico en forma de Hidroxiapatita. y es la única que puede condicionarse por estimulación eléctrica. (CaPO4H) Young (77) propuso que estos compuestos de fosfato resultantes de la peroxidación se liberarían al espacio extracelular. quedaba argumentado el efecto pardójico. se generaban cantidades masivas de compuestos de fosfato. simplemente porque en estas regiones. que a los 2 minutos de iniciarse la isquemia. que convertía al calcio en un ion menos “malo”. no pueden autoprotegerse de las alteraciones en la permeabilidad de la membrana al GLU y entonces inevitablemente están “condenadas” a la cascada de eventos citotóxicos. entonces fue cuandoYoung (77) propuso la hipótesis del fosfato. señalado por Young. que el Potencial de Membrana y el Ca++ extracelular decrecieron rápidamente en las neuronas en el curso de la . el Ca++ intracelular se encontraba en sus valores prehipóxicos. (59) resultando el Ca++ como el catión “malo” de esta historia. dadas sus funciones. Sin embargo. Considerando que. puesto que el RVLM no brinda esa protección (69)(70) Pudiera ser que las neuronas de las regiones más vulnerables al insulto isquémico no fueran aún susceptibles de ser protegidas por estos reflejos que se desencadenan ante la isquemia a corto y largo plazo. se duplicaban. se considera que como producto resultante de la peroxidación de los fosfolípidos de membrana iniciada por la entrada del Ca++. inicia una cascada enzimática que da lugar a la muerte celular por necrosis. para poder responder adecuadamente ante el nivel de concentración de las sustancias neuromoduladoras o neurotransmisoras que se liberan. En el área CA1 del hipocampo. se hablaba de la existencia de una “paradoja del Ca++”. en la década de los años 80 del siglo XX. Por otra parte. de la existencia de mucho calcio con poco calcio iónico (malo).

también por su efecto directo sobre el cuerpo estriado. pero el daño mayor estará dado por los procesos de tipo apoptósicos (7)(8). desfasándose del comportamiento de las neuronas. que eleva la liberación de Dopamina. El Zinc es un elemento esencial. por una parte. con un mayor daño neuronal. Finalmente se ha propuesto (6). se incrementan con la isquemia cerebral global en las neuronas de la corteza cerebral. (6)(51)(71) Sin embargo. disminuye dramáticamente (39). de muchas proteínas. que sugieren que el Zinc puede ser también uno de los elementos claves como mediador y modulador de la muerte neuronal asociada con la isquemia global. Hay evidencias crecientes. además de por su acción oxidante propia como ión. (88) En un modelo de isquemia global con inducción de acidosis por exceso de glucosa como elemento potenciador de la catálisis oxidativa. tanto catalítico como estructural. en función de la duración de la asfixia. si la asfixia es de corta duración los daños por necrosis serán mínimos y el daño mayor vendrá dado por la muerte apoptósica. haciéndolo de una manera muy lenta. la cual en exceso se relaciona (85)(86). dentro de la fase aguda del insulto hipóxico se describen (6) dos períodos básicos asociados con dos tipos de muerte neuronal y glial: I)Un período de muerte celular que transcurre durante las primeras 2 horas del accidente hipóxico. En la EHI. donde se ha reportado (84). el daño inicial conducirá a una mayor necrosis celular y posteriormente a una muerte apoptósica progresiva mayor. mientras que las elevadas concentraciones estarían en relación con la muerte por necrosis (22) Interesantemente. por el contrario el Ca++ extracelular se incrementó entre los 20 y 30 minutos. Estas variaciones en la [Ca++] extracelular han sido consideradas como la “señal mediadora” de un Mecanismo Homeorréxico regulador de la muerte celular. lo cual mantiene a la mitocondria en el centro del fenómeno citotóxico de la isquemia. la excitoxicidad mostrada por este ión. La disminución de la [Ca++] extracelular constituiría la “señal de disparo” para desencadenar la muerte por apoptosis. y no regresó a sus valores normales hasta una hora después de haberse iniciado la isquemia global. Aparte del Ca++ hay dos iones más que se han relacionado con la extensión de la toxicidad posthipóxica. y sólo produjo una gran elevación de la fracción del LMWI en las neuronas corticales. como se describió anteriormente. se ha planteado que las mitocondrias son capaces de asimilar grandes concentraciones de Ca++ y formar. aumentar notablemente la producción de radicales libres. (83) Esta vinculación de la toxicidad del hierro en la isquemia puede estar dada. el cerebelo.inducción de una isquemia global. Este es considerado esencialmente. considerado básicamente. el Caudado. dentro del propio foco isquémico. así como un primer mensajero liberado durante la actividad neural desde muchas sinapsis excitatorias centrales. Sin embargo la exacerbación de la acidosis isquémica por la administración de glucosa no incrementó el Hierro tisular. pero en el tejido glial. un estudio reciente (75) con microscopía electrónica en modelos experimentales de isquemia global en animales. al punto de que al bloquear la acción secuestradora de Ca++ intracelular de las mismas. en las células gliales este fenómeno se manifiesta con una dinámica muy lenta. Se tiene el criterio generalizado que en la EHI coexisten ambos tipos de muerte neuronal y glial (72). coincidiendo con un período de vasodilatación y liberación de sustancias endotóxicas. uno de ellos es el Zinc y el otro el Hierro. y que está en relación directa con la magnitud y duración de la asfixia. y el cerebro medio en condiciones de glicemia normal. un patrón de muerte celular por apoptosis. un patrón de muerte por necrosis celular. el hipocampo. Al considerar propiamente el comportamiento de esta entrada masiva de Ca+ + a escala intracelular. aparejado de un incremento del Ca++ en el Cuerpo Estriado. que permitió evaluar minuciosamente la estructura interna de las células que mueren o . que la acción sinérgica Dopamina-Hierro es potencialmente más oxidativa que la de ambos compuestos por separado. Al parecer este hecho esta vinculado (87) a la actividad de los receptores Dopaminérgicos D-2. sales de CaPO4H (79) y por otra. Si la asfixia es muy prolongada. II)Un segundo período de muerte que se desarrolla entre las 2 y las 12 horas después del accidente asfíxico y que puede durar varios días. se ha demostrado que los niveles de Hierro total y de Hierro de bajo peso molecular (LMWI).

es el que participa en los procesos de neuroplasticidad adaptativa durante la adquisición de nuevo aprendizaje. refuerzan cada día más el hecho de que la potencialidad de restauración del cerebro pudiera ser mucho más efectiva de lo que se suponía. El conocimiento que ya se ha alcanzado sobre los mecanismos que intervienen en la hipoxia global del encéfalo es ya lo suficientemente amplio. (9)(101)(102) (103) Véase en la figura un seguimiento evolutivo por SPECT de un caso clínico tratado durante 3 años con un Programa Experimental basado en el Modelo Fisiopatológico que se expone. en la muerte neuronal (aún en las células que habían muerto 2 meses después de la isquemia). la condición metabólica y la edad del encéfalo. inevitablemente nuestra concepción del funcionamiento del cerebro dañado por la hipóxia cambiará y nos conducirá a proyectar estrategias nuevas y diferentes. nos da una perspectiva diagnóstica de tipo metabólico-estructural del cerebro dañado. se ha usado dentro de las técnicas electrofisiológicas el EEG (91)(92). para evaluar el curso evolutivo de la EHI y emitir un pronóstico de la evolución funcional del cerebro dañado por la hipoxia. el resto de la mayor parte del encéfalo entra en un estado de Penumbra y Diasquisis. Evaluación y seguimiento de la Lesión Hipóxica Tratando de obtener elementos que permitan desde la fase aguda hacer pronósticos evolutivos. reveló esencialmente un panorama de necrosis y no de apoptosis. A partir del “cese relativo” de la primera “gran” muerte apoptósica. los estudios sobre la Neuroplasticidad. Si tenemos en consideración estos conocimientos. imponen que los fenómenos neuroplásticos transcurran muy dilatadamente en el tiempo. los cambios en la fosforilación de la proteína ácida fibrilar glial (108). lo cual puede considerarse como parte de un Mecanismo de Autorregulación Homeorréxico Protectivo frente al insulto isquémico global. además de las secuelas neurológicas (49)(50)(104). no obstante. y aunque se aprecian organelos dilatados y vacuolas intranucleares precediendo a la necrosis. como en niños. la morfología no puede determinar los cambios bioquímicos de los eventos programados (apoptósicos). introduciendo nuevas formas de terapia. Los portadores de la EHI. Estas condiciones de hipometabolismo. la SPECT. como para tener un enfoque positivo sobre la posible intervención terapéutica en la aceleración y promoción de la Neuroplasticidad de Reparación.están en proceso de muerte. que puede perdurar. si pudieramos estimularla y controlarla adecuadamente. en el cerebro dando por la hipóxia. como un marcador neuronal para distinguir la severidad del daño. teniendo en cuenta que el mismo neurotransmisor (GLU) que participó en el desencadenamiento de la la lesión hipóxica. igualmente se han establecido índices pronósticos de acuerdo a como evolucione la disminución de la creatinina total y el aumento del lactato y la relación glutamina/glutamato (98) Los mejores resultados se obtienen cuando se combinan las imágenes por Resonancia Magnética (RM) con los datos obtenidos cualitativa y cuantitativamente con la espectroscopia por RM (99)(100) imagEn la fase crónica de la EHI. Si se correlacionan las técnicas electrofisiológicas con las imagenológicas del tipo de la SPECT u otras se debe tener una idea pronóstica de la evolución de la EHI y esperar los cambios conductuales en el curso de la rehabilitación de las secuelas que deja este insulto isquémico en los pacientes que lo sobreviven. meses o años en dependencia esencialmente de la lesión. semanas. que permitan en cada caso particular. poseen secuelas en la esfera cognoscitiva (105)(106) lo cual está acorde con el tipo de lesiones que se han señalado. el aumento en las neuronas del área CAI del Hipocampo de la expresión de la proteína ciclina-H (109) y la neurogénesis en el Giro Dentado en cerebros de animales adultos (110). antes de la necrosis misma. indican que después de un insulto hipóxico global hay signos de reparación. (95) (96)(97) Se han hecho otras mediciones como la espectroscopia con Resonancia Magnética Nuclear (1H). la presencia de esteroles libres en las glías (107). elaborar un . La Nueva Concepción de la Neurorrehabilitación en la EIH Pero no todo es dramático en esta historia. que ha permitido estudiar estructuralmente el daño cerebral a través del déficit de N-acetilaspartato. horas. en el ordenamiento y la forma de aplicación de las técnicas de rehabilitación disponibles actualmente para las secuelas de la EHI. y recientemente confirmado en humanos (111). tanto en los modelos experimentales en animales (93)(94).

donde el cerebro se considere “un órgano dinámico en su esencia. no como “discapacitados”. que requiere la nutrición de un cerebro en fase reconstructiva. con recursos multipotenciales de neuroplasticidad inherentes a su propia naturaleza. hay que resintetizar nuevas estructuras celulares. remodelar otras y rehacer algunas funciones perdidas. 2.Una rehabilitación motora y cognoscitiva concebida para una restauración “ideal total” de las funciones dañadas. aún cuando se esté bajo la influencia de una intervención terapéutica adecuada. al finalizar su Programa Neurorrestaurativo. a partir del cual las condiciones metabólicas y funcionales permiten la consolidación del aprendizaje motor y cognoscitivo. En la estrategia de neurorrestauración. con débiles mecanismos de defensa ante los insultos isquémicos. de los casos con daños neurológicos severos que se mide en términos de años y no de días o semanas”. con etapas de intervención bien definidas por parámetros de evidencias electrofisiológicas. Tercero. e introducir tres concepciones básicas en la estrategia de la Neurorrehabilitación: Primero. que se adquiere normalmente en un proceso de años durante la niñez. 4. . la memoria y la conciencia misma del ser”. 7. esenciales en la consolidación definitiva de las funciones readquiridas Si esto se lograra. más bien estático. Tal vez desaparecerán de los libros y manuales actuales. Si introducimos en la Restauración Neurológica estos conceptos. Por cuanto el cerebro dañado necesita de TIEMPO en la reconstrucción de su compleja trama de circuitos afectados. aplicando métodos de reaprendizaje no convencionales. el énfasis se pone inicialmente en la estimulación metabólica y el tratamiento directo del SNC dañado.Una estrategia de estimulación multisensorial dinámica.Métodos de estimulación metabólica que reviertan controladamente la condición hipometabólica de las Zonas de Penumbra y Diasquisis. que en su Integralidad incluyan: 1. que exhibe un comportamiento convaleciente. 3. va desde la remodelación sináptica hasta la génesis de nuevo tejido nervioso a partir de reservas de células multipotenciales. entonces para el caso de los pacientes portadores de las secuelas neurológicas de la EIH. los estaremos integrando a la sociedad. hasta lograr un buen nivel de recuperación anatomofuncional del cerebro dañado. Debe eliminarse el viejo concepto de que poseemos un “cerebro extremadamente vulnerable e indefenso. conscientes de que los mecanismos de Neuroplasticidad de Reparación del Sistema Nervioso. como si apenas ‘tratara’ de conservar lo poco que le quedó”. 5. tal y como consecuentemente le corresponde por ser el sustrato anatomofuncional de las funciones del aprendizaje. que acelere y estimule los procesos de Neuroplasticidad.Plazos de tiempo tan largos como 5 años.Una terapia física adecuada en forma dinámica a las evidencias evolutivas que se van obteniendo en el tiempo de la rehabilitación. Segundo. cuya diferencia con sus congéneres sólo será el desfasaje de tiempo empleado en su restablecimiento.programa de rehabilitación más integral. con terapias de rehabilitación física conservadoras de los sistemas funcionales periféricos. imagenológicas y conductuales. podrían organizarse Programas de Rehabilitación de las secuelas de la EIH. de sostén y moduladora de los procesos distónicos y espásticos que necesariamente se van a producir. que potencie la recuperación metabólica y la convierta en funcional. 6.Una estrategia farmacológica rigurosamente seleccionada. los diagnósticos condenatorios de “Lesión Estática del SNC” y “Parálisis Cerebral” en la EHI. entonces a partir del desarrollo tecnológico de la ciencia actual. el cual nos va a conducir a un “punto de viraje”. Se requiere de “un tiempo mínimo necesario para la Neurorrestauración. que a lo largo de toda su vida. requieren de un tiempo necesario para expresarse en cambios conductuales. lo cual implica un reaprendizaje. paso esencial para que se alcance el máximo nivel de validismo con expresión conductual de independencia. Debe introducirse una concepción más acorde a estos tiempos. sino como “recapacitados”. ya sea por el daño o por el proceso mismo de la reparación neuroplástica. que sea dinámica. Una premisa indispensable es que se requiere cambiar definitivamente el enfoque de la restauración y rehabilitación neurológica actual.La necesidad de incorporar los elementos esenciales.

“Neuroplasticidad”. 12. Avances Médicos de Cuba. Cuba. New York: Churchill Livingstone. Morh JP. Rev Neurol (in press) 5.Alvarez Gonzalez. Mar 1.Trojan S. Jacquin. Pathophysiology.Bach de Rita Paul. celebrado en la Ciudad de la Habana. 2 Ed. Arcinue E. Eds. porque en realidad no hay. 7. Gidday JM. 1996 11. D'Costa A. Xie Z. 98(12): 667 -73. realidades y perspectivas”. “Terapéutica neuroprotectora” Medicine.A. Derlon JM. Bratisl Lek Listy. Stroke. “Theoretical and clinical significance of neuroplasticity”. Krajewska M. Diagnosis and Management.Flórez Beledo J. and Baron JC. 10.” Proc Natl Acad Sci U S A 1999 May 11. 28 (8): 810-816 15. Flores R.Fayad PB and Brass LM. de la Sayette V. el 26 de octubre de 1999 6. Mexico.García Guirado IJ. ni habrá algo “estático” o “paralizado” en un cerebro dañado por la hipóxia. 1998.Kreis R.Astrup J.”Single photon emission computed tomography in cerebrovascular diseases”. Fiskum G.J. MF. Soussaline F. Welsh K. “Caspase inhibitor affords neuroprotection with delayed administration in a rat model of neonatal hypoxic-ischemic brain injury”. 1992..los cuales quedarán como una leyenda histórica en los anales médicos de las bibliotecas de las Neurociencias del futuro. declaración pública a la comunidad científica durante su Conferencia Magistral “Plasticidad cerebral y rehabilitación” que dio inicio al XVIII Congreso de la Asociación Médica Latinoamericana de Rehabilitación. “Cortical evoked potential and extracellular K+ and H+ at critical levels of brain ischemia. Dec 1997.Marchal G. Will Bruno “El Cerebro Averiado”Ed. Stroke 1991. Eur Neurol 20(3): 273-84. Fondo de Cultura Económica S.” Stroke 8: 51. Jan-Feb.Sánchez-Chávez J. Bredesen DE. 2. L. Ernst T. Shonk TK. Sun Y.Baron JC.96(10):5752-7 9. and Holtzman DM. “Noninvasive tomographic study of cerebral blood flow and oxygen metabolism in vivo: potentials. Bousser MG. ”PET in ischemic stroke. and Lassen NA. Oct 1996 14. 4. Deveraux QL. and Ross BD “Hypoxic encephalopathy after near-drowning studied by quantitative 1H-magnetic resonance spectroscopy. 8. 97(5): 1142-1154. Symon L. “Prolonged persistence of substantial volumes of potentially viable brain tissue after stroke: a correlative PET-CT study with voxel-based data analisys” Stroke 27: 599-606. 17 / 1999. Stein Donald G. “El área de penumbra” Rev Neurol 1999. . Deshmukh M. ”Release of caspase-9 from mitochondria during neuronal apoptosis and cerebral ischemia. Rioux P. 3. Rosenthal RE. Comar D. Le Doze F. limitations and clinical applications in cerebral ischemic disorders. Beaudouin V.Brailowsky Simón. BIBLIOGRAFÍA 1. 1998.” J Clin Invest. Año VI No. and Reed JC. J Clin Invest 101(9): 1992-9 May 1. Mitos. Ellerby LM. Salvesen GS. Pokorny J.Cheng Y. Johnson EM. Demaro JA. 7(99): 4517-4632. Viader F.Baron JC.” In Henry JM. and Castaigne P. “Reparación Cerebral.Krajewski S. Shah A. 1977 13. Branston NM. 1992.