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Regulacin de la actividad Enzimtica

As como est claro que las enzimas son responsables de las catlisis de casi todas las reacciones bioqumicas, es importante tambin reconocer que rara vez, (si alguna pasa) las reacciones enzimticas suceden en forma aislada. El escenario ms comn es que las enzimas catalizan pasos individuales en vas metablicas que tienen mltiples pasos, como es el caso de la gliclisis, gluconeognesis o la sntesis de cidos grasos. Como consecuencia de esta secuencia de reacciones, cualquier enzima depende de la actividad de reacciones precedentes para su sustrato. En los humanos, la concentracin del sustrato depende en la fuente de comida y usualmente no es un mecanismo fisiolgico importante para la regulacin de rutina de la actividad Enzimtica. Por otro lado, la concentracin de la enzima es modulada continuamente en respuesta a las necesidades fisiolgicas. Se conocen tres mecanismos principales para regular la concentracin de enzimas activas en los tejidos: 1. La regulacin de la expresin de genes controla la cantidad y proporcin de la sntesis Enzimtica. 2. La actividad proteolca determina la proporcin de degradacin Enzimtica. 3. Modificaciones covalentes de pro enzimas inactivas pre-existentes producen enzimas activas. La sntesis y degradacin de las enzimas son mecanismos relativamente lentos para regular la concentracin de las enzimas, con respuesta de horas, das o aun semanas. La activacin de pro enzimas es un mtodo ms rpido para incrementar la actividad Enzimtica pero, como mecanismo regulador, tiene la desventaja de no ser un proceso reversible. Generalmente las pro enzimas se sintetizan en abundancia, se almacenan en grnulos secretorios y se activan covalentemente luego de que han sido liberadas de su sitio de almacenamiento. Algunos ejemplos de pro enzimas importantes son el pepsingeno, tripsingeno, y quimiotripsingeno, que dan origen a enzimas proteolticas digestivas. De manera similar, muchas de las protenas involucradas en la cascada de la coagulacin se sintetizan como pro enzimas. Otras protenas importantes, como las hormonas peptdicas y el colgeno, tambin se derivan por modificaciones covalentes de sus precursores. Otro mecanismo para regular la actividad Enzimtica es secuestrar las enzimas en compartimientos en donde el acceso a sus sustratos es limitado. Por ejemplo, la protelisis de protenas celulares y de los glicolpidos por las enzimas responsables de su degradacin se controla secuestrando a estas enzimas dentro de los lisosomas. Al contrario de los mecanismos que alteran la concentracin de las enzimas, existe un grupo de mecanismos regulatorios que no afectan la concentracin de las enzimas, son reversibles y de accin rpida, y que son los que regulan fisiolgicamente a cada momento la actividad Enzimtica. Estos mecanismos incluyen: - la regulacin alostrica. - regulacin por modificaciones covalentes reversibles y -regulacin por protenas de control como la calmodulina. La modificacin covalente reversible es un mecanismo importante para la rpida y temporal regulacin de la actividad Enzimtica. Los mejores ejemplos, otra vez, vienen de estudios sobre la regulacin del metabolismo del glicgeno en donde la fosforilacin de la enzima glicgeno sintasa y de la cinasa de la glicgeno fosforilasa resulta en la estimulacin de la degradacin del glicgeno mientras que la sntesis del glicgeno es coordinadamente inhibida. Muchas otras enzimas del metabolismo intermedio se afectan por fosforilacin, tanto positiva como negativamente. Estas fosforilaciones covalentes pueden ser revertidas por un sub-grupo aparte

de enzimas llamadas fosfatasas. Estudios recientes han demostrado que la fosforilacin aberrante de factores de crecimiento y de receptores hormonales, as como tambin de protenas que regulan la divisin celular, frecuentemente conducen a un crecimiento celular sin control o cncer. Los sitios usuales para aadir fosfatos a las protenas son los residuos hidroxilos de los grupos-R de la serina, treonina y tirosina.

Enzimas Alostricas
Adems de las enzimas simples que interactan con solamente sustratos e inhibidores, existe un grupo de enzimas que se unen a molculas fisiolgicamente importantes y que modulan su actividad de formas diferentes a las descritas arriba. A estas se les conoce con el nombre de enzimas alostricas; las molculas regulatorias a las que estas enzimas se unen se les conoce con el nombre de molculas efectoras. Los efectores alostricos producen modificaciones catalticas al unirse a las enzimas en distintos sitios alostricos, muy distintos del sitio activo de las enzimas, y causan cambios conformacionales que se transmiten a travs de toda la protena hasta el sitio(s) activo cataltico. La caracterstica ms importante de los efectores es que cuando estos se unen a las enzimas, estos alteran las propiedades catalticas del sitio activo de la enzima. Aquellos que incrementan la actividad cataltica se conocen con el nombre de efectores positivos. Los efectores que reducen o inhiben la actividad cataltica son efectores negativos. La mayora de enzimas alostricas son oligmeros (consisten en mltiples subunidades); generalmente se encuentran localizadas en o cerca de puntos de ramificacin en las vas metablicas, en donde influyen en la direccionalidad del sustrato en una u otra va metablicas disponible. Los efectores que modulan la actividad de estas enzimas alostricas son de dos tipos. Los efectores activadores o inhibidores que se unen a los sitios alostricos se llaman efectores heterotrficos (as, existen efectores heterotrficos positivos y negativos). Estos efectores pueden tener una gran diversidad de formas qumicas, que van desde molculas inorgnicas simples a nucletidos complejos como el adenosina-monofosfato-cclico (cAMP). Su nica caracterstica que los define es que estos no son idnticos a los sustratos. En muchos casos el mismo sustrato induce efectos alostricos distantes cuando se une al sitio cataltico. Los sustratos que actan como efectores se llaman efectores homotrpicos. Cuando el sustrato es el efector, este puede actuar como tal, al unirse al sitio de unin del sustrato, o a un sitio efector allostrico. Cuando el sustrato se une al sitio cataltico transmite un efecto activador-modulatorio a otras subunidades de la molcula. Existen dos formas por las que la actividad Enzimtica puede alterarse por los efectores: la Vmax puede incrementarse o disminuirse, o el Km puede subirse o bajarse. Las enzimas cuyo Km se altera por los efectores se dice que son del tipo-K y los efectores, efectores tipo-K. Si la Vmax es alterada, la enzima y los efectores se dice que son del tipo-V. Muchas enzimas alostricas responden a varios efectores con comportamiento tipo-K y tipo-V. En la discusin previa asumimos que los sitios catalticos y alostricos estaban homogneamente presentes en cada subunidad de una enzima alostricas. Aunque este es frecuentemente el caso, existe otra clase de enzimas alostricas que estn formadas de subunidades catalticas y regulatorias separadas. El arquetipo de esta clase de enzimas es la protena-cinasa dependiente de cAMP (cAMP), cuyo mecanismo de activacin se ilustra en la figura de abajo. La enzima es tetramrica, contiene dos subunidades catalticas y dos subunidades regulatorias y enzimticamente activas. Cuando los niveles intracelulares de cAMP se incrementan, una molcula de cAMP se une a cada unidad regulatoria, haciendo que el tetrmero se disocie en un dmero regulatorio y dos monmeros catalticos. En la forma disociada, las subunidades catalticas son completamente activas; estas catalizan la fosforilacin de varias otras enzimas, como las involucradas en la regulacin del metabolismo del glicgeno. Las subunidades regulatorias no tienen actividad cataltica.

Va que representa la activacin de la protena-cinasa dependiente de cAMP (PKA). En este ejemplo : -el glucagn se une a su receptor en la superficie de la clula, activando su receptor. -La activacin del receptor esta acoplada a la activacin de una protena-G acoplada al receptor (protena que se une e hidroliza al GTP) compuesta de 3 subunidades. -Luego de su activacin la subunidad- se disocia, se une y activa la adenilciclasa. - La adenilciclasa entonces convierte el ATP a cAMP. -El cAMP as producido entonces se une a las unidades regulatorias de la PKA llevando a su disociacin de las subunidades catalticas. -Las subunidades catalticas son inactivas hasta que se disocian de las subunidades regulatorias. -Una vez que se liberan las subunidades catalticas de la PKA fosforilan varios sustratos utilizando al ATP como donador de fosfatos.