Volumen VII

No.3

Septiembre 2008

Alloplastic materials and Anophthalmic Socket Reconstruction a literature review

Silvana A. Schellini MD, Erika Hoyama MD

La kratite herptique stromale pour le clinicien Herpetic Stromal Keratitis for the Clinician
Karim Hammamji MD, Renaud Duval MD, Michle Mabon MD FRCS(C), Hlne Boisjoly MD MPH FRCS(C)

Experiencia Latinoamericana con el Bevacizumab Intravtreo: Resultados del Pan-American Collaborative Retina Study (PACOR ES) Group
Lihteh Wu MD, Teodoro Evans MD

Bevacizumab (Avastin) Intravtreo en Retinopata Diabtica

J. Fernando Arvalo MD FACS, Rafael A. Garca-Amaris MD

Exmenes Nacionales para Certificacin enOftalmologa en Brasil y Latinoamrica

Paulo A. A. Mello MD

Introduccin a la revisin a la nomenclatura de las Distrofias de Crnea - Clasificacin IC 3D

Jayne S. Weiss MD

Septiembre Junio 2008 Mark J. Mannis, MD University of California, Davis Sacramento, California Editor-in-Chief Cristian Luco, MD Santiago, Chile Associate Editor EDITORIAL BOARD Eduardo Alfonso, MD Miami, Florida USA Eduardo Arenas, MD Bogot, Colombia J. Fernando Arvalo, MD Caracas, Venezuela Jos A. Roca Fernndez, MD Lima, Per Denise de Freitas, MD So Paulo, Brazil Marian Macsai, MD Chicago, Illinois USA David E. Pelayes, MD Buenos Aires, Argentina OFFICERS Richard L. Abbott, MD San Francisco, USA President, Pan-American Association of Ophthalmology Rubens Belfort, MD So Paulo, Brazil Chairman of the Board, Pan-American Ophthalmological Foundation PRODUCTION STAFF Juan Pablo Cuervo Graphic Design Eliana Barbosa Director of Production and Distribution Alfredo Sadun, MD Los Angeles, California USA Jos Bentez del Castillo Snchez, MD Madrid, Spain Allan Slomovic, MD Toronto, Ontario, Canada Luciene Barbosa de Sousa, MD So Paulo, Brazil Lihteh Wu, MD San Jos, Costa Rica Paulo Dantas, MD So Paulo, Brazil Teresa J. Bradshaw Arlington, Texas Managing Editor

PAOF INDUSTRY SPONSORS

Special thanks to Enrique Graue Hernandez, MD; Cristian Luco, MD; Lauro Augusto de Oliveira, MD; and Citlali Gurrusquieta for assistance in translations for this issue.

Advanced Medical Optics Inc. Alcon Inc. Allergan Inc. Bausch & Lomb Inc. Carl Zeiss Meditec Inc.

Johnson & Johnson Vision Care Latin America Merck & Co Inc. Novartis International AG. Santen Inc.

Prepress Creative Latin Media. Printed in Printer Colombiana - Colombia

CREATIVE LATIN MEDIA, LLC. P.M.B 117 2901 Clint Moore, Boca Raton, FL 33496 Tel.: (561) 495 4728 Fax: (561) 865 1934 E-mail: editorial@clatinmedia.com info@clatinmedia.com

: 5 PAN-AMERICA PAN-AMERICA

MENSAJE DEL EDITOR MESSAGE FROM THE EDITOR MENSAGEM DO EDITOR

Mark Mannis MD
Editor en Jefe Editor-in-Chief Editor Chefe

Cristian Luco MD
Editor Asociado Associate Editor Editor Associado

Welcome to the French Speaking Ophthalmologists of the Americas

We commonly think of the languages of the Americas as English, Spanish, and Portuguese. But approximately 17 million people in Canada, Haiti, French Guyana and the Caribbean islands are primary French speakers. And with this in mind, we inaugurate the first paper in Vision Pan-America to be published in French, broadening the dialogue of the Americas that is at the very core of the Pan-American Association of Ophthalmology. Dr. Helene Boisjoly and associates from Montreal render their expertise into a fine report on Herpes simplex that is the first of what we hope will be many more contributions from our French speaking ophthalmologic colleagues. The four major languages of the Americas speak to the history of the European colonization of our continents. This stream of European culture to the Americas, from Canada to Argentina, has brought with it much of the finest of European ophthalmic science which we, as Pan-Americans have stamped and transformed with our own, very unique contributions. So, let us be proud of yet another strong cadre of ophthalmic colleagues who have joined us in exchanging information through Vision Pan-America. Vive le Francais!

largir le dialogue au niveau des Amriques, ce qui constitue la principale raison dtre de la Pan-American Association of Ophthalmology. Le Docteur Hlne Boisjoly et ses associs de Montral nous font partager leur expertise dans une excellente rvision de la kratite stromale Herps Simplex qui sera le premier, nous lesprons, dune longue srie de contributions de nos collgues mdecins ophtalmologistes francophones. Les quatre principales langues des Amriques sont lhritage de la colonisation europenne de notre continent. Ce courant de cultures europennes vers les Amriques, du Canada jusquen Argentine, a apport avec lui la fine pointe du savoir en ophtalmologie. Ce savoir a par la suite t enrichi par toutes nos contributions. En conclusion, soyons fiers quun autre groupe de collgues rputs se joignent nous pour changer de linformation par lintermdiaire de Vision Pan-America. Vive le franais!

zacin de nuestros continentes. Este flujo de cultura europea desde Canad a la Argentina, ha traido consigo mucha de la gran ciencia oftalmolgica que, nosotros como Panamericanos hemos hecho propia y transformado con nuestras especiales contribuciones. As, estemos orgullosos de que otro grupo de colegas oftalmlogos se hallan unido para intercambiar informacin a travs de Visin Pan-America. !Viva el francs!

Bem-vindo aos Oftalmologistas das Amricas que falam a lngua Francesa

Comumente lembramos das lnguas Inglesa, Espanhola e Portuguesa quando pensamos nas lnguas faladas nas Amricas. Mas aproximadamente 17 milhes de pessoas no Canad, Haiti, Guiana Francesa e das Ilhas do Caribe tem como lngua primria a lngua Francesa. Pensando nisto, vamos ter o primeiro paper publicado na lngua Francesa na Vision Pan-America. Isto expandir o dilogo entre as Amricas, que constitui o tronco ideolgico da Pan-American Association of Ophthalmology. A Dra. Helene Boisjoly e seus associados de Montrel demonstraram sua experincia em um relato sobre Herpes simplex que a primeira contribuio dos colegas oftalmologistas que usam a lngua Francesa. Esperamos que seja a primeira de muitas contribuies. As quatro principais lnguas das Amricas refletem a histria da colonizao Europia no nosso continente. Esta corrente da cultura Europia, desde o Canad Argentina, trouxe consigo muito da cincia oftalmolgica Europia. Fatos estes que ns Pan-Americanos assumimos e transformamos como contribuies nicas e relevantes. Logo, devemos nos orgulhar por outro grupo forte de colegas oftalmologistas que nos prestigiaram trocando informaes atravs da Vision Pan-America. Vive la Francais!

Bienvenidos los Oftalmlogos de Lengua Francesa de las Amricas

En general pensamos que las lenguas de las Amricas son Ingls, Espaol y Portugus. Pero, aproximadamente 17 millones de personas de Canada, Haiti, Guyana Francesa y algunas islas del Caribe hablan francs. Con esto en mente, inauguramos el primer trabajo publicado en francs en Visin PanAmerica, ampliando as el dilogo de las Amricas que es el verdadero espiritu de la Asociacin Panamericana de Oftalmologa. La Dra. Helene Boisjoly y sus asociados de Montrel , entregan su experiencia en un gran reporte de Herpes Simplex el cual es el primero, de lo que esperamos sean ms contribuciones de colegas oftalmlogos franco parlantes. Las cuatro principales lenguas en las Amricas hablan de la historia de la coloni-

Bienvenue aux mdecins ophtalmologistes francophones des Amriques

On pense communment que les principales langues des Amriques sont langlais, lespagnol et le portugais. On a tendance oublier quil y a environ 17 millions de personnes au Canada, en Hati, en Guyane franaise et dans les Carabes dont la langue maternelle est le franais. Pour donner suite cette constatation, nous avons le plaisir de publier le premier article en langue franaise dans Vision Pan-America qui contribuera
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MENSAJE DEL PRESIDENTE MESSAGE FROM THE PRESIDENT

Richard L. Abbott MD
Presidente PAAO PAAO President

Membership in the PAAO: Why Belong?

I first joined the Pan-American Association of Ophthalmology in the mid 1980s, not too long after I entered practice in San Francisco. None of my ophthalmology partners in practice were members and nobody was really pushing me to belong. I was not planning a trip to Latin America and did not have any strong connections to that part of the world. So why did I join? At the time, I was introduced by a friend to a concept called Pan-Americanism. Wikipedia defines Pan-Americanism as a movement which, through diplomatic, political, economic, and social means, seeks to create, encourage and organize relationships, associations and cooperation between the states of the Americas in common interests. This concept made a lot of sense to me because it encouraged people of different cultural and social backgrounds, who were living relatively close to each other (globally speaking), an opportunity to enhance friendships and relationships and enrich each others lives without a need to travel great distances around the world. I recalled seeing information about the Pan-American Association of Ophthalmology at the Academy meeting and became immediately interested and signed on to become a member. It has been one of the best things I ever did. The PAAO is a wonderful organization for Ophthalmology and ophthalmologists of the Americas. It was founded in 1939 by two American ophthalmologists (Harry S. Gradle, MD of Chicago, Illinois and Conrad Berens, MD of New York) and a young Brazilian ophthalmologist (Moacyr Alvaro, MD, of So Paulo), and its first meeting was held immediately following the 1940 AAO meeting in Cleveland, Ohio. The PAAO is the oldest supranational ophthalmologic society in the world and serves as a model for the others.

Over the years, the member countries have increased to now include all the countries throughout the Americas, as well as countries in Europe. In addition, the Pan-American Association now includes 18 subspecialty societies as members. There are Congresses held every two years, research and educational grants, fellowship scholarships and visiting professor support for national and regional meetings. Vision Panamerica, the PAAOs newsletter, is distributed quarterly. These are wonderful benefits! But being a member of the Pan-American Association of Ophthalmology is far more than just going to a Congress or being eligible to receive financial support for a fellowship. One might say, why should I pay more money for dues for just another organization? I already belong to my national society, or the AAO, or my subspecialty society. Why belong to the Pan-American? The answer to that question comes back to what is the real meaning of Pan-Americanism. Surely we could all be successful ophthalmologists by simply joining only one or two organizations in our specialty for our educational needs. That may be true on one level, but in my experience over the past 20 years, the wonderful lifelong friendships I have made, the ideas and knowledge I have gained, and the cultural experiences I have enjoyed are far beyond any price I paid for dues in joining yet another organization. The PanAmerican Association of Ophthalmology has enriched my professional and personal life and I would not trade that decision I made in the mid 1980s for anything.

Francisco. Ninguno de mis compaeros oftalmlogos era miembro y nadie realmente me exigi ser miembro, yo no estaba planeando realizar ningn viaje a Latinoamrica y tampoco tena fuertes conexiones en esa parte del mundo. Entonces, por qu ingres? En aquel entonces, un amigo me introdujo en un concepto llamado panamericanismo al cual Wikipedia define como; movimiento diplomtico, poltico, econmico y social que busca crear, fomentar y ordenar las relaciones, la asociacin y cooperacin entre los estados de Amrica en diversos mbitos de inters comn. Este concepto se me hizo muy interesante porque brindaba a las personas de diferentes condiciones culturales y sociales, quienes vivan relativamente cerca (globalmente hablando), una oportunidad de aumentar la amistad y las relaciones, enriqueciendo mutuamente su vidas sin necesidad de viajar largas distancias alrededor del mundo. Yo recuerdo haber visto informacin acerca de esta asociacin (APAO) en la reunin de la Academia, inmediatamente me interes y me inscrib para ser parte de la Asociacin. Ha sido una de mis mejores decisiones. La APAO es una organizacin extraordinaria para la Oftalmologa y los oftalmlogos de Amrica. Fue fundada en 1939 por dos doctores Americanos (Dr. Harry S. Gradle de Chicago, Illinois y el Dr. Conrad Berens de Nueva York) y un joven oftalmlogo Brasileo (Dr. Moacyr Alvaro de So Paulo). La primera reunin se llev a cabo inmediatamente despus de la reunin de la Academia en 1940 en Cleveland, Ohio. La APAO, es la sociedad oftalmolgica supranacional ms antigua del mundo, sirviendo como modelo para las otras asociaciones. A travs de los aos, los pases miembros han aumentado para incluir ahora a todos los pases de Amrica, as como pases en Europa. Adems, la Asociacin Panamericana incluye ahora 18 sociedades de subespeciaPAN-AMERICA : 67

Asociacin Panamericana de Oftalmologa: Por qu ser Miembro?

Ingres a la Asociacin Panamericana de Oftalmologa (APAO) a mediados de los 80s, poco despus de iniciar la prctica en San

lidad como miembros. Se realiza un congreso cada dos aos, se otorgan becas para investigacin y educacin y apoyo a travs de profesores visitantes en las reuniones nacionales y regionales. Visin Panamerica, el boletn informativo de la APAO es distribuido trimestralmente. Estos son grandes beneficios! Pero ser miembro de la APAO es ms que solo asistir a un congreso o ser elegible para recibir soporte financiero. Uno puede decir, Por qu tengo que pagar ms dinero simple-

mente por ser parte de otra organizacin? Si ya pertenezco a mi sociedad nacional, o a la AAO o a mi sociedad de subespecialidad Por qu pertenecer a la Panamericana? La respuesta a esta pregunta nos vuelve al significado real de Panamericanismo. Seguramente todos podramos ser oftalmlogos exitosos siendo simplemente parte de una o dos organizaciones en nuestra especialidad para cubrir nuestras necesidades educacionales. Esto puede ser verdad hasta cierto ni-

vel, pero en mi experiencia en los ltimos 20 aos, las amistades que he hecho, las ideas y conocimientos que he adquirido y la experiencia cultural que he disfrutado sobrepasan el precio que he pagado por ser parte de otra organizacin. La Asociacin Panamericana de Oftalmologa ha enriquecido mi vida personal y profesional y no cambiara esa decisin que hice a mediados de los 80s por nada.

MENSAJE DEL PRESIDENTE DE PAOF MESSAGE FROM PAOF PRESIDENT MENSAJEM DO PRESIDENTE DA PAOF

Profesor Rubens Belfort

Instituto de la Visin Universidad Federal de So Paulo Presidente PAOF Miembro Academia Ophthalmologica Internationalis Vision Institute Federal University So Paulo PAOF Chairman of the Board Member Academia Ophthalmologica Internationalis

Title of Specialist in Ophthalmology

We all agree about the growing importance of national examinations for certification of specialists in our countries and the need to use international standards to better prepare ophthalmologists and their endorsement within the society that defends our profession and the ocular health of the population. In the last decades in Brazil, the Brazilian Council of Ophthalmology has been administering these examinations, which are centralized and mandatory, with growing professionalism. In the article by Dr. Paulo Mello (page 87), he presents the methodology used as well as the results and begins the discussion of the question of the validity and necessity of certification in Latin America in a manner similar to Europe, converging an integrated system of certification and recertification, under the coordination of the Pan-American Council of University Professors of Ophthalmology (PACUPO), with the support of the Pan-American Association of Ophthalmology (PAAO) and the International Council of Ophthalmology (ICO).

Ttulo de Especialistas en Oftalmologa

Todos estamos de acuerdo sobre la importancia creciente de los exmenes nacionales de certificacin de especialistas en nuestros pases y el registro nico de acuerdo con normas internacionales, acreditando la mejor preparacin de los oftalmlogos y su respaldo dentro de la sociedad defendiendo nuestra profesin y tambin la salud ocular de la poblacin. En las ltimas dcadas en Brasil, a travs del Consejo Brasilero de Oftalmologa, se viene realizando, con profesionalismo creciente, estos exmenes que estn centralizados y son obligatorios. En este articulo el Dr. Paulo Mello (pgina 87) presenta la metodologa usada y los resultados e inicia una discusin sobre la cuestin de validacin del titulo y la necesidad de Amrica Latina, de manera similar a Europa, de obtener un sistema integrado de certificacin y recertificacion, bajo la coordinacin del Consejo de Profesores Universitarios de la Asociacin Panamericana de Oftalmologa (PACUPO), con apoyo de la Asociacin Panamericana de Oftalmologa y de el International Council of Ophthlmology (ICO).

Titulo de Especialista em Oftalmologia

Todos concordamos sobre a importncia crescente dos exames nacionais de certificao de especialistas em nossos paises e o registro nico de acordo com normas internacionais, visando o melhor preparo dos oftalmologistas e seu respaldo dentro da sociedade defendendo nossa profisso e tambm a sade ocular da populao. Nas ultimas dcadas o Brasil, atravs do Conselho Brasileiro de Oftalmologia vem realizando, com profissionalismo crescente, estes exames que so centralizados e obrigatrios. Neste artigo o Dr. Paulo Mello (pgina 87) apresenta a metodologia usada bem como resultados e inicia uma discusso sobre a questo da validao do titulo e a necessidade da Amrica Latina de maneira similar a Europa convergir para sistema integrado de certificao e recertificao, sob a coordenao da Pan-American Council of University Professors of Ophthalmology (PACUPO), com o apoio da Associao Pan Americana de Oftalmologia e do Intenational Council of Ophthalmology.

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PAN-AMERICA

REVIEW

Septiembre 2008

Alloplastic materials and Anophthalmic Socket Reconstruction - a literature review

Silvana A. Schellini MD Erika Hoyama MD
Department of Ophthalmology, Faculdad de Medicina de Botucatu - Universidade Estadual Paulista- Botucatu, So Paulo State-Brazil. Corresponding adress: Silvana Artioli Schellini Departmento de Oftalmologia - Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP Botucatu - So Paulo-SP Brazil - CEP: 18618-970 e-mail: sartioli@fmb.unesp.br

Resumo

Apesar do tratamento da cavidade anoftlmica ser feito h muitos sculos, persiste at os dias atuais como um desafio. Este artigo apresenta uma reviso sobre o uso de materiais aloplsticos para a reparao da cavidade anoftlmica, abordando interessantes materiais porosos e reabsorvveis para este fim.

Reconstruction of the anophthalmic socket has historically been and continues to be a unique surgical challenge. This article reviews recent advancements in the use of alloplastic materials, as well as exciting alternatives offered by several porous materials and resorbable implants. Key words: anophthalmic cavity, socket reconstruction, implant, biomaterials.

Abstract:

ince Mules introduced the glass sphere to replace volume in the anophthalmic cavity,1 many different materials have been suggested for this purpose. For many years, the glass sphere was the main treatment available, but after World War II, other materials were introduced.2 Implants can be of biological (autologous, homologous or heterologous) or synthetic origin.3 The disadvantage of autologous grafts is tissue damage at the donor site, while homologous and heterologous materials need special procedures during preparation and transportation in order to avoid transmission of diseases and reduce rejection rate. The synthetic or alloplastic materials employed in anophthalmic cavity reconstruction have been a challenge over the past years, and recent advances in technology and clinical biocompatibility are continuously being developed.4 The materials available to use as implants in medical practice are listed in Table 1.4,5 The implants can be grouped into two major categories: non-integrated (non-porous)

and integrated (porous) implants. Non-integrated implants have smooth and inert surfaces, with low extrusion complication rates.6 Acrylic and silicone implants are the most popular implants in this group, and are the most common material used over the last 60 years for anophthalmic socket reconstruction. Integrated implants were introduced for orbital use in 19877 and they were responsible for a new perspective in anophthalmic socket reconstruction. These integrated or porous implants allow host tissue ingrowth into the porous sphere, and the main advantage of using an integrated implant is improved motility since often a peg can be placed, linking the implant and the external prosthesis.7 Another reason to use integrated implants is the possibility of reducing complications rates. Fibrovascular ingrowth can reduce extrusion, migration and infection. The soft tissue growing into the implant is dependent on several factors including: composition, pore size, presence of a wrapping material and host tissue reaction.8,9 Porosity is related to materials resistance to infection, migration and extrusion.10,11

Tabla 1: Metal steel, gold, silver, cobalt

Polymer

polymethylmethacrylate, polyhema, polyethylene, polypropylene, polycarbonates, polyamids, polyglycolids, lactides, polytetrafluoroethylene polyvinylpyrrolidone, polyhematilmetacrylate

Hidrogels

polyglycolic acid, polylactide, copolymer polyglycolic/ Bioabsorbable polylactide, polydioxanone, (or bioaerosols) polyester, polyhydroxybutyrate, materials polyhydroxyvalerate, polyanhydrides, polyphosphonates, polyamides, polyiminocarbonates
Bioceramic, hydroxyapatite, alumina hydroxide, glass or bioglass, ceravital, hydroxyapatite/ bioceramic/glass

polyethylene, hydroxyapatite/bioglass proteins, silk, collagen, fibrinogen, polysacarides, cellulose, amilose, dextran, glycosaminoglican materials composed by 2 or more chemical substances:carbon fibers, polyamides aromatics fibers, polyethylene/bioceramic

Natural materials

Composites

Polytetrafluoroethylene, poly 2-hydroxyethyl methacrylate, Other materials bioceramic, bovine OH, polylactic acid, bioactive glass, bioglass
Table 1
Biomaterials used as implants in medical practice

PAN-AMERICA : 69

REVIEW

Natural hydroxyapatite (HA) emerged in the 1980s7 as an integrated porous material offered for anophthalmic reconstruction. It is derived from porous skeletons of coral species, and is thought to provide improved cosmesis and motility. Previous studies showed fibrovascular tissue often associated with newly formed bony lamellae filling the coral pores and typical fibroblasts and myofibroblasts were observed on transmission electron microscopy.12 Interaction between the invading tissue and HA structures promote long-term ossification.11 After fibrovascular ingrowth into the implant, a hole can be drilled and a motility peg inserted to increase movements by coupling the implant to the prosthesis.13 Variable vascularization features may occur, especially with secondary implants14 and it has been suggested that pre-treatment of the material with antibiotic or phosphate buffered solutions will accelerate vascularization.15 Quantitative computed tomography analysis demonstrated markedly increased mineral density of HA spheres after implantation into the anophthalmic sockets, suggesting a lack of mineral resorption.16 However absorption is possible with HA.17,18 There are few reports of complications associated with the peg system in HA implants19 with incidence ranging from 37.5 to 48%20 ,21 and include: discharge (37%), pyogenic granulomas (30.6%), peg extrusion (29%), poor movement (11.2%), clicking (11.2%), conjunctiva overgrowing the peg (4.8%), poor-fitting sleeve (4.8%), part of sleeve shaft visible (4.8%), peg drilled on an angle (4.8%), HA visible around peg hole (3.2%), peg drilled off-center (3.2%), popping peg (3.2%), excess movement of peg (3.2%), and infection requiring implant removal (3.2%).21 Although clinical studies using HA implants described few complications such as conjunctiva thinning and erosion, extrusion and infection,22,23,24 comparative reports between the incidence of exposure with HA and silicone implants suggest a higher extrusion and postoperative inflammation rate with HA.6 Many types of synthetic HA have been described. Nevertheless the synthetic HA have calcium carbonate in the structure, they are different from the natural HA. Some of them are pure and have a solid appearance or randomly arranged channels and microporous architecture which allow fibrovascular ingrowth.8 They are less expensive and do not require a costly manufacturing process, but some of them are heavier than coral HA and foreign material was observed on them.25,26
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Evaluating three generations of synthetic HA implants (FCI, Issy-Les-Moulineaux, France) in a rabbit model, it was observed the thirdgeneration (FCI3 HA) have more pores than its predecessors, cost about half price of the original HA, and is easier to drill, not requiring a motorized drill.27 The Chinese synthetic HA sphere has multiple interconnected pores ranging from 200 microns to 700 microns in size. The crystals are similar in appearance to those of the Bio-Eye, except they are smaller and more granular.28 The inflammatory response with the synthetic HA sphere is characterized by a granulomatous reaction with giant cells and bony metaplasia.29 Althought granulomatous reaction has been found in many types of implants, it seems to be very severe with synthetic HA probably related to irregularities on the implant surface. Loss of socket volume with synthetic HA has been observed,29 and although not well understood, it has been theorized to occur from biodegradation and bioresorption. The HA granules are phagocytized by the giant cells and probably resorbed.17,18 According to a research by American surgeons in the year 2004, a porous polyethylene (PP) sphere without pegs is currently most widely used among oculoplastic surgeons to anophthalmic socket reconstruction in USA.30 The high density polyethylene is synthetized by polymerization of ethylene molecules under high temperature and pressure, and the molecular height is controlled by synterization.31 The material was introduced in 1967 and approved by the Food and Drug Administration (FDA) for reconstructive surgeries in 1985. It was first reported for orbital implant reconstructions in 1991.32 Medpor (Porex Surgical, Inc. College Park, GA) is the commercially available porous high-density polyethylene product (PP), used for orbital wall fracture repairs, bony augmentation, volume replacement, and orbital implants and may be found as sheet, block, flexblock, several contour shapes, spheres, and custom implants.33,34 Recently, the motility coupling post was introduced to provide enhanced prosthetic motility.35,36 PP is well tolerated, resistant to infection, non-antigenic, and promotes tissue ingrowth. The advantages over other similar implants include significantly lower cost and the ability to suture the extraocular muscles directly without the need of a covering material such as fascia or sclera.37 Histological experimental studies showed fibrovascular tissue ingrowth covering and inside the PP implants, inflammatory reaction

much less significant in PP than in synthetic HA, and no evidence of macrophagic activity.38 In addition, PP is not absorbed.29 Once the PP orbital implant is vascularized, it tolerates a partially exposed titanium screw, and motility coupling posts demonstrated favorable tissue tolerance and stable interfaces between the PP sphere and the conjunctiva.35 Also a primary placement of the motility coupling was suggested, reducing the need of a second surgical procedure.36 Another type of porous polyethylene implant introduced was the quasi-integrated porous polyethylene implant which provides better motility without the need of pegs or screws.39 Another possibility is the gelatinous form of polyethylene, a hydrogel material. Gelatinous polyethylene was used as an orbital implant in anophthalmic sockets in rabbits with good orbital volume maintenance and mild inflammatory tissue response.40 There is still a lack of an ideal biomaterial for anophthalmic socket reconstruction and other materials are continuously reported in the literature (Table 1). - Polytetrafluoroethylene (PTFE): a non-antigenic, autoclavable, inert material, PTFE was implanted and well tolerated into 7 anophthalmic sockets with no extrusion, granuloma formation nor irritation.41 - A poly (2-hydroxyethyl methacrylate): advantagous for direct attachment of extraocular muscles, good cosmesis and movement with low complication rates.42 - Bioceramic (Aluminum oxide, Al(2)O(3)): used as orbital implant in 107 patients with an 11% complication. Biocompatible with orbital tissues, easy to manufacture, structurally strong, and less expensive than other commercially available porous implants.43 - Bovine HA: safe, biocompatible, non-allergenic and effective implant material. It allows fibrovascular ingrowth and motility peg placement. Complications rate included postoperative chemosis (11%) and exposure requiring reoperation in 2 cases (7%).44 - Polylactic acid (OPLA) implants: porous, lightweight and fragile. Primary multinucleated giant cell granulomatous reaction, little fibrovascular ingrowth and necrotic debris was observed making OPLA not an acceptable alternative to orbital implants.45 - Bioactive glass implants (BAG-implant, S53P4; Abmin Technologies Ltd, Turku, Finland): favorable environment for an uncomplicated healing process because it is bioactive, biocompatible, promoting bone formation.46 - Bioglass: associated with volume loss and migration over 6 months and may not provide

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adequate volume augmentation in the orbit when used alone. The duration and amount of bone formation may be enhanced when Novabone is used in conjunction with Medpor.47 Finally, with all implants there is the possibility of complications.48 Migration, dehiscence, and extrusion may happen with all described materials. With integrated implants, the process begins with wound dehiscence and implant exposure, followed by infection, extrusion, and socket contraction.3 When the implant is already integrated with the host tissue, spontaneous extrusion does not occur. If the development of wound dehiscence happens

soon after the surgery, implant extrusion is possible. Factors contributing to this include: poor suture technique, oversized implant, systemic diseases with poor wound healing, contracted cavities, chemical reaction or infection.3,49 Many decisions are helpful for preventing complications such as choosing an appropriately sized implant, positioning the implant deeply in the orbit, wrapping the implant with donor sclera, meticulously closing the anterior Tenon capsule over the implant, securing the conjunctiva over the implant without tension, and using a posterior vault on the prosthesis to minimize wear.49

Although pegging is desirable at the beginning of the integrated implant period, it is well established that the necessity to have a completely buried porous implant minimizes extrusion and complications. In conclusion, a biomaterial without associated complications still does not exist. Nevertheless buried porous implants have been promising. The long-term benefits and risks of current as well as developing implants require continuous evaluation.

REFERENCES
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La kratite herptique stromale pour le clinicien

Herpetic Stromal Keratitis for the Clinician
Dpartement dophtalmologie de lUniversit de Montral Centre Michel-Mathieu de lHpital Maisonneuve-Rosemont Montral, Province de Qubec, Canada Reprints: Hlne Boisjoly, Centre Michel-Mathieu de lHpital Maisonneuve-Rosemont, 5415 boul de lAssomption, Montral, Canada H1T 2M4

Auteurs / Authors: Karim Hammamji MD; Renaud Duval MD; Michle Mabon MD FRCS(C); Hlne Boisjoly MD MPH FRCS(C) Financial disclosure: none.
Cet article ne prsente aucun conflit dintrt financier.

Rsum en anglais: Abstract:

HSV stromal keratitis is a frequent cause of ocular and visual morbidity. There are three recognized clinical forms: interstitial, disciform (endotheliitis), and necrotizing stromal keratitis, which all differ clinically as well as pathophysiologically. Although treatment for epithelial HSV keratitis has been standardized, it still remains controversial for the stromal form. The goal and challenge in the treatment lies in the balance of the inflammation generated by the hosts immune system, and the infection from the virus. Several studies, including the cornerstone HEDS studies, consolidated the benefit of combined corticosteroid and antiviral therapy in the treatment of all forms of HSV stromal keratitis. Most studies used topical trifluridine as antiviral of choice, however several studies have demonstrated that oral acyclovir (or valacyclovir) along with topical corticosteroids is an equivalent and effective therapy, and avoids the often underestimated epithelial toxicity of long-term topical trifluridine. Prophylaxis from recurrences with oral acyclovir (or valacyclovir) is essential in the management of these patients due to the frequent relapses and its consequence on visual prognosis.

lophtalmologiste gnral propose donc une revue exhaustive de la littrature scientifique sur la kratite stromale et ce, avec une emphase toute particulire sur la prise en charge thrapeutique.

Introduction

Lherps cornen est une cause frquente de morbidit oculaire et visuelle. Environ 25% des patients prsentant une atteinte oculaire par le virus de lherps simplex dvelopperont une kratite stromale1, une complication redoute de lherps cornen. Lherps cornen, et en particulier la kratite stromale, sont une cause frquente de consultation chez lophtalmologiste gnral. Bien que le traitement de la forme pithliale avec une mdication antivirale topique soit relativement standardis, celui de la forme stromale demeure controvers. Cet article destin

Linfection par le virus de lherps simplex est ubiquitaire chez lhumain et le rservoir le plus frquent est la muqueuse buccale. Des tudes cadavriques ont dmontr la prsence de HSV dans le ganglion trijumeau de 90100% des spcimens provenant dadultes de plus de 60 ans2. Moins de 1% des manifestations observes seront oculaires: blpharoconjonctivite, kratite, uvite ou rtinite. Une tude pidmiologique rcemment ralise en France rvle que lincidence de la kratite cause par le virus de lherps simplex se situe autour de 31.5 pour 100 000 personnes par an3, tandis quune tude amricaine dcrit une incidence de 20.7 pour 100 000 personnes par an4. Heureusement, linfection oculaire nest bilatrale que dans 11% des cas, souvent en association avec une maladie atopique ou limmunosuppression5. Malgr cela, la kratite stromale demeure la cause la plus frquente de ccit secondaire une pathologie cornenne dans les pays dvelopps, et lindication infectieuse la plus frquente pour la kratoplastie transfixiante5. La kratite stromale est une maladie chronique, et doit tre prise en charge comme telle. En effet, le risque naturel de rechute est de 9.6% 1 an, de 22.9% deux ans, de 40% 5 ans et de 63.2 % 20 ans3.

pidmiologie

Pathogense

Quatre vnements occasionns par le virus de lherps simplex peuvent mener la kratite stromale: la primo-infection avec fivre et syndrome systmique, linfection oculaire primaire, la rcidive et la super infection par dautres souches du virus. Deux voies

diffrentes permettent au virus datteindre la corne pour y tablir une kratite stromale. La voie antrograde consiste en lentre directe de gouttelettes du virus au niveau de la surface oculaire. Elle explique plusieurs vnements dinfection oculaire primaire. Une fois pntre la surface oculaire, le virus investit les structures de lil et chemine de manire antrograde jusquau ganglion trijumeau do il peut tre ractiv6. La voie rtrograde, privilgie lors de la primo-infection, implique la propagation du virus au travers de la membrane muqueuse de son rservoir principal, la bouche, pour investir le nerf trijumeau et cheminer jusquau ganglion sensoriel. Le virus peut alors circuler de faon rtrograde dans la premire division du nerf trijumeau pour infecter les structures oculaires7. La squence dvnements menant de linfection primaire aux rcidives avec manifestations stromales fait lobjet de plusieurs dbats. Nanmoins, il semble que lors dune infection cornenne pithliale une petite quantit de virus pntre le stroma cornen et parvient y tablir sa forme latente8. La raction immunitaire suscite par linfection pithliale permet llimination des virions dans lpithlium, mais linoculation stromale persiste malgr cette rponse leucocytaire. Les cycles subsquents de ractivation et rcidive, soit par transport rtrograde partir du ganglion sensoriel, soit par activation antrograde de linoculum cornen de surface, mnent aux complications de la kratite stromale. En effet, lappel de cellules immunitaires telles que les leucocytes polymorphonuclaires au niveau du stroma cornen est associ la cicatrisation et la vascularisation par lintermdiaire de cytokines9 et autres facteurs angiogniques10. La possibilit que des facteurs environnementaux ou psychologiques puissent dclencher la rcidive na pas t confirme exprimentalement11; seul le VIH semble associ un taux de rcidive plus important12.

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Prsentation clinique
Une histoire de rcidives pithliales frquentes est souvent dcrite par le patient chez qui on souponne une kratite stromale. La symptomatologie de latteinte stromale est non spcifique, le patient pouvant se plaindre dune baisse de lacuit visuelle, dun il inconfortable, dun larmoiement, ou de douleurs dintensit variable. La kratite stromale peut se prsenter sous trois formes diffrentes: interstitielle, disciforme et ncrosante. La kratite stromale interstitielle apparat comme une opacit unifocale ou multifocale stromale en absence dulcration pithliale.(fig.1) L apparition de novaisseaux cornens survient avec les rcidives. La kratite stromale disciforme, dite endothliite, se prsente comme une zone ddme stromal et pithlial, typiquement de forme ronde ou ovale, souvent associe une accumulation de prcipits kratiques endothliaux sous la zone ddme. (fig.2) La kratite stromale ncrosante survient quant elle souvent aprs plusieurs pisodes de rcidives stromales, et consiste en une inflammation cornenne suppurative aigue dapparition rapide: infiltrat dense, ulcration pithliale, dme et vascularisation cornenne et une raction inflammatoire importante au niveau de la chambre antrieure.(fig.3) La surinfection bactrienne ou fongique et la perforation sont les complications redoutes de la kratite ncrosante stromale. Le diagnostic de la kratite stromale est fond presque exclusivement sur lexamen clinique tel que dcrit prcdemment. La recherche srologique danticorps contre le virus Herps Simplex nest utile que lorsque le rsultat est ngatif, pointant vers une autre tiologie. La cytologie est rapide et simple, mais sa spcificit ainsi que sa sensibilit sont faibles13. Limmunohistochimie quant elle est difficile interprter avec un taux lev de faux positifs. Enfin, bien que le PCR jouisse dune sensibilit de 100% pour la kratite pithliale, son taux de dtection est faible pour la kratite stromale.14

Traitement

La pathophysiologie complexe de la kratite stromale herptique prsente un dfi important pour son traitement. Il faut tenter de maintenir un quilibre entre linflammation gnre par le systme immunitaire de lhte et linfection par le virus. Le dbat sur le risque de favoriser la rplication virale en utilisant des corticostrodes pour contrer linflammation a t clarifi par les tudes HEDS.15,16 Le Herpetic Eye Disease Study

(HEDS) regroupe cinq essais cliniques multicentriques conus pour rpondre plusieurs questions portant sur les stratgies thrapeutiques. Les tudes antrieures de Power et al17, et Collum et al18, sont arrives des conclusions similaires quant lutilisation concomitante des corticostrodes et dantiviraux dans la kratite stromale. Le traitement varie seFigure 1 lon la prsentation clinique Kratite interstitielle stromale svre, avec opacification stromale dense en labsence dulcration pithliale. avec des diffrences notamment entre la kratite disciforme o la raction immunitaire prdomine, et la kratite ncrosante o la rplication virale est lagent principal de la destruction des tissues. Pour la kratite interstitielle, lefficacit dun traitement combin de prednisolone sodium phosphate 1% et de trifluridine topiques a t dmontre dans ltude HEDS.19 Compar Figure 2 au placebo, il y avait une Endothliite avec dme stromal disciforme. rduction de la persistance, de la progression, et de la dure de linflammation stromale de 68% avec les corticostrodes. La posologie initiale utilise dans ltude tait de huit fois par jour pour les deux mdicaments, suivie dun sevrage progressif sur 10 semaines. La notion du sevrage progressif est importante car il existe un risque significatif Figure 3 dinflammation rebond lors Kratite stromale ncrosante. dune diminution trop rapide des corticostrodes. Malun bnfice lajout de lacyclovir per os en gr un protocole de sevrage plus du traitement combin topique de cortistalant sur une priode de 3 mois propos costrodes et trifluridine. par Kaufman, on observe un taux de 20% de Il y a un manque dtudes probantes pour rcidive dinflammation et ddme stroguider le traitement de la kratite ncrosanmal.20 Ltude HEDS a aussi dmontr quil te. Limportance de prescrire des antiviraux ny avait pas de bnfice ajouter lacyclovir y apparat plus marque car la rplication per os chez les patients prsentant une kravirale joue un rle primordial. Malgr le tite interstitielle lorsquils reoivent le traitemanque de consensus formel quant la voie ment combin de trifluridine et prednisolone dadministration, les antiviraux devraient topiques.21 Le plan thrapeutique diffre en tre dbuts avant lajout de corticostroprsence dune krato-uvite herptique, tedes. Lorsquil y a rponse aux antiviraux, i.e. lle la kratite disciforme (une endothliite). arrt de la progression de linfiltration et de Une des tudes HEDS22 tend confirmer23,24,25
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la destruction tissulaire, les corticostrodes topiques peuvent tre rajouts avec prudence pour rduire linflammation stromale. Sil y a augmentation de lulcration, ceux-ci peuvent tre graduellement sevrs, et remplacs par des corticostrodes per os. Pour la kratite ncrosante ainsi que les autres formes de kratite stromale herptique active, la cycloplgie est invariablement utilise. La plupart des tudes de rfrence ont utilis la trifluridine topique comme antiviral talon. Plusieurs tudes ont cependant dmontr la prsence de concentrations intracamrulaires efficaces suite une administration dacyclovir per os.26,27 En consquence, une utilisation combine dacyclovir per os 400mg 5 fois par jour et de corticostrodes topiques sest avre aussi efficace et quivalente au traitement de trifluridine topique avec corticostrodes topiques.25 Ceci est important car chez les patient avec une inflammation stromale rcidivante, lutilisation

prolonge de la trifluridine topique nest pas sans toxicit pithliale, toxicit dont les manifestations sont souvent sous-estimes.28 Le valacyclovir, un bioprcurseur de lacyclovir, peut le remplacer une dose de 500mg per os bid en phase aigue. Avec un taux de rcidive significatif et un pronostic visuel li la frquence des rcurrences, la prvention des rcidives savre importante. Une des tudes HEDS29 a dmontr quune dose prophylactique de 400mg dacyclovir bid pour une priode de 12 mois peut rduire le risque de rcidives de kratites stromales herptiques et consquemment prserver la vision. On na pas observ deffet rebond durant les 6 mois suivant la cessation de la prophylaxie. Le valacyclovir une dose prophylactique de 500mg id quivaut lacyclovir.30 Ltude HEDS a par ailleurs dmontr que lacyclovir oral ne prvient pas les kratites stromales chez les patients se prsentant avec une kratite pithliale.31

Les cicatrices stromales et lastigmatisme irrgulier svres causs par les kratites stromales rcidivantes sont des indications chirurgicales de transplantation cornenne (perforante ou lamellaire). Plusieurs tudes ont dmontr que le taux de survie de ces greffes perforantes varient entre 40 et 83% sur une priode de 5 ans.32,33,34,35 Lacyclovir oral joue un rle important dans la prophylaxie des rcidives herptiques aprs une chirurgie de transplantation cornenne aidant ainsi la survie la greffe.36

Conclusion

La kratite stromale est souvent une condition rcurrente et chronique. Le choix du traitement dpend de la prsentation clinique. Les tudes randomises du HEDS ont montr lutilit des corticostrodes topiques combins une prophylaxie antivirale que nous utilisons de plus en plus souvent sous forme orale.

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Retina Study (PACORES) Group

Lihteh Wu MD, Teodoro Evans MD
Corresponding Author: Lihteh Wu MD Apdo 144-1225 Plaza Mayor San Jos, Costa Rica (506) 256-2134 (506) 220-3502 Fax LW65@cornell.edu

Experiencia Latinoamericana con el Bevacizumab Intravtreo: Resultados del Pan-American Collaborative

Abstract:

Vascular endothelial growth factor (VEGF) plays an important role in many diseases of the posterior segment of the eye that are characterized by macular edema and intraocular neovascularization. Recently, anti-VEGF agents such as pegaptanib sodium and ranibizumab have been shown to be of benefit in the treatment of choroidal neovascularization (CNV) secondary to age-related macular degeneration (AMD). However, in many parts of the world both pegaptanib sodium and ranibizumab are not readily available. Bevacizumab is a humanized recombinant monoclonal antibody against all VEGF isoforms. It has been proposed as an alternate treatment since it is more readily available. Since October 2005, investigators from Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES) have tretaed patients with different vitreo-retinal pathologies with intravitreal bevacizumab. In our retrospective studies of relatively short follow-up, we have observed both functional and anatomic improvements in an important group of patients with diseases such as CNV secondary to different etiologies such as myopia and AMD, diabetic macular edema, as an adjuvant in proliferative diabetic retinopathy, macular edema secondary to venous vascular occlusions and pseudo-phakic cystoid macular edema. We believe that our results are promising. However, further studies are needed to determine the dose, injection interval, the number of injections and the long term safely, among other issues.

cular y neovascularizacin intraocular. Recientemente, se ha demostrado la eficacia de frmacos anti-VEGF como el ranibizumab y el pegaptabib sodio en la neovascularizacin coroidea (NVC) secundaria a la degeneracin macular relacionada a la edad (DMRE). Sin embargo en muchas partes del mundo, tanto el pegaptanib sodio como el ranibizumab no se encuentran fcilmente disponibles. El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal recombinado humanizado que se adhiere e inhibe todas las isoformas del VEGF. Este se ha propuesto como un tratamiento alternativo ya que es fcil de obtener. Desde Octubre del 2005, los investigadores del grupo PACORES (Pan-American Collaborative Retina Study Group) hemos utilizado el bevacizumab intravtreo en diferentes patologas vitreoretinianas. En nuestros estudios retrospectivos de seguimiento relativamente corto, hemos observado mejora anatmica y funcional en un grupo importante de pacientes con patologas como la NVC secundaria a diferentes etiologas incluyendo la DMRE y miopa, edema macular diabtico, como adyuvante en la retinopata diabtica proliferativa (RDP), edemas maculares secundarios a oclusiones retinales venosas y edema macular cistoideo pseudofquico. Creemos que los resultados son prometedores pero se requieren de ms estudios para determinar la dosis, el intervalo entre tratamientos, el nmero de tratamientos y la seguridad a largo plazo entre otras consideraciones.

Introduccin

Abstract:

El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus en ingls, Vascular Endothelial Growth Factor) juega un papel importante en muchas enfermedades del segmento posterior que se caracterizan por edema ma-

El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus en ingls, Vascular Endothelial Growth Factor) juega un papel importante en muchas enfermedades del segmento posterior que se caracterizan por edema macular y neovascularizacin intraocular. Tales enfermedades incluyen retinopata diabtica

proliferativa (RDP), edema macular diabtico, glaucoma neovascular, retinopata de la prematuridad, neovascularizacin coroidea (NVC) y oclusiones venosas retinales entre otras.1 La inhibicin al VEGF en modelos experimentales de retinopata diabtica y NVC ha demostrado resultados promisorios.2,3 Recientemente el pegaptanib sodio (Macugen, OSI Pharmaceuticals, New York, USA), un aptmero contra el VEGF 165, ha demostrado ser beneficioso en el tratamiento de la NVC secundaria a la degeneracin macular relacionada a la edad (DMRE).4 El ranibizumab (Lucentis, Genentech, South San Francisco, CA, USA), un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado contra todas las isoformas del VEGF, tambin es beneficioso para el tratamiento de la NVC secundaria a la DMRE.5,6 Sin embargo, en la mayora de los pases del mundo, tanto el pegaptanib sodio como el ranibizumab no se encuentran fcilmente disponibles. Un anticuerpo monoclonal humanizado que se liga e inhibe todas las isoformas del VEGF, bevacizumab (Avastin, Genentech, South San Francisco, CA, USA), se obtiene fcilmente. El bevacizumab ha sido aprobado por varias agencias reguladoras, entre ellas la Food and Drug Administration de los Estados Unidos y la Agencia Reguladora de la Unin Europea, como un agente adjuvante para el tratamiento del carcinoma colorectal metastsico y el cancer pulmonar de clulas no pequeas no escamosas.7 En estos pacientes con carcinoma metastsico colorectal, hubo un aumento en la tasa de eventos tromboemblicos y la tensin arterial sistmica en pacientes que recibieron una infusin de bevacizumab a una dosis de 5 mg/Kg de peso cada 2 semanas.7 Michels y colegas reportaron los beneficios visuales de pacientes con NVC secundarias a la DMRE que fueron tratados con bevacizumab sistmico. Sin embargo, un nmero importante de
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pacientes desarroll hipertensin arterial sistmica.8 Rosenfeld y colaboradores propusieron el uso del bevacizumab intravtreo como una alternativa para minimizar los riesgos sistmicos asociados a la terapia anti-VEGF.9,10 Desde entonces el uso del bevacizumab intravtreo ha crecido de una manera exponencial. Esta explosin en el uso oftalmolgico del bevacizumab se debe a la percepcin de eficacia y bajo costo.11 El objetivo de este trabajo es resumir la experiencia latinoamericana con el bevacizumab intravtreo basado en los estudios del Pan-American Collaborative Retina Study (PACORES) Group.12-20 Por definicin nos referimos a una mejora visual cuando exista una ganancia de 2 lneas de agudeza visual mejor corregida (AVMC) en la cartilla del ETDRS; una prdida visual cuando exista una prdida de 2 lneas de AVMC en la cartilla del ETDRS y estabilidad cuando la AVMC se encuentre entre estas 2.

Existe evidencia de que los anti-VEGF inyectados intravtreamente llegan al torrente sanguneo.21 El bloqueo sistmico del VEGF puede llegar a causar complicaciones como la hipertensin arterial sistmica, eventos tromboemblicos o an la muerte.7 En un estudio oncolgico, la hipertensin arterial sistmica se observ en un 22.4% de los pacientes tratados con quimioterapia y bevacizumab en comparacin a un 8.3% de pacientes tratados nicamente con quimioterapia.7 Hasta un 5% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinacin con quimioterapia pueden desarrollar eventos tromboemblicos.7 En nuestra serie retrospectiva nosotros reportamos un total de 1265 pacientes consecutivos que fueron inyectados con bevacizumab intravtreo en 8 diferentes centros de Amrica Latina desde el 1 de Setiembre del 2005 hasta el 31 de enero del 2006.12 De estos 1265 pacientes, se excluyeron 92 pacientes ya que no tuvieron el seguimiento adecuado. Todos los 1173 pacientes restantes tuvieron un seguimiento de al menos 12 meses. Un total de 1310 ojos se inyectaron con 4303 inyecciones intravtreas de bevacizumab de 1.25 mg o 2.5 mg. En esta serie observamos que 18 pacientes (1.5%) desarrollaron eventos sistmicos adversos, incluso 5 (0.4%) muertes. El evento adverso ms comn fue un aumento transitorio de la tensin arterial sistmica, lo cual se observ en 7 (0.6%) pacientes. Se reportaron un total de 6 (0.5%) accidentes vasculares cerebrales, 5 (0.4%) infartos al miocardio, 2 pacientes sufrieron de aneurismas de la arteria iliaca y a 2
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Seguridad

pacientes diabticos se les amput el dedo gordo del pie. La tasa de estos eventos tromboemblicos arteriales no parece ser mayor a los esperado en este tipo de poblacin.22,23 Por ejemplo, varios ensayos clnicos sobre el tratamiento de la DMRE reportaron que la mortalidad era entre un 2% y un 4% tanto en los grupos experimentales como controles.22,23 La tasa de mortalidad estimada en pacientes con diabetes mellitus no insulino dependientes es alrededor de un 5.4%.24 Dentro de las complicaciones oculares se reportaron 7 (0.16%) casos de endoftalmitis bacteriana. La endoftalmitis bacteriana es una complicacin esperada y temida despus de una inyeccin intravtrea.25 Una tcnica estril con antisepsis de yodo povidona 5% puesta en el saco conjuntival previo a la inyeccin puede reducir la tasa de endoftalmitis.13 La tasa de endofalmitis bacteriana luego de una inyeccin intravtrea de mltiples sustancias como el pegaptanib sodio, ranibizumab, triamcinolona, ganciclovir, fomivirsen, cidofovir y gas ronda entre el 0.1% y el 0.6%.14 Nuestra tasa de endoftalmitis de 0.16% por inyeccin es similar a las reportadas en la literatura.4-6 La inflamacin intraocular ha sido la toxicidad que limita la dosis del ranibizumab.27 Es ms, la casa comercial debi cambiar de una formulacin liofilizada a una formulacin lquida. En vista de que el ranibizumab y el bevacizumab son derivados de la misma molcula, nos sorprendi que solo observamos 4 (0.09%) casos de uveitis que fueron facilmente tratados con corticoesteroides tpicos. Ziemssen y colegas reportaron que la actividad inflamatoria en cmara anterior aument levemente nicamente en el primer da post-inyeccin.28

Aunque la fisiopatologa de la retinopata diabtica es bastante compleja e involucra varios mediadores a nivel molecular, se considera que el VEGF juega un papel importante.29-31 El edema macular diabtico es causado por un exceso de la pemeabilidad vascular y su mediador molecular ms importante es el VEGF tambin conocido como factor de permeabilidad vascular. Trabajos recientes han reportado un aumento del VEGF en los fluidos oculares de pacientes con RDP .29-31 Las inyecciones intravtreas del VEGF en ojos de primates causan un fenotipo caracterizado por microaneurismas y un aumento de la permeabilidad vascular.32-33 Por lo tanto tiene sentido tratar de bloquear los efectos del VEGF en esta patologa. En un estudio multicntrico retrospectivo de 78 ojos de 64 pacientes consecutivos in-

Retinopata Diabtica

yectados con bevacizumab intravtreo a dosis de 1.25 mg o 2.5 mg, observamos mejoras anatmicas y funcionales a partir del primer mes de seguimiento.13 (Figura 1) Al mes la AVMC basal mejor de logMAR 0.87 (Snellen 20/148) a 0.60 (Snellen 20/80). Esta mejora se mantuvo a lo largo de los 6 meses de seguimiento y no hubo diferencias entre las AVMC al mes, a los 3 meses y a los 6 meses de seguimiento. Al final del seguimiento, 32 ojos (41.1%) se mantuvieron estables, 43 ojos (55.1%) mejoraron y nicamente 3 ojos (3.8%) empeoraron. Con respecto a los resultados anatmicos, el grosor macular central (GMC) basal disminuy de 387 m a 287 m al mes de seguimiento. Tanto a los 3 meses (282 m) como a los 6 meses (275 m) de seguimiento, el GMC no vari significativamente con respecto al valor adquirido al mes de seguimiento. Actualmente la panfotocoagulacin (PFC) con laser es el tratamiento de eleccin para una retinopata diabtica proliferativa (RDP), a menos que el paciente sufra de un hemovtreo extenso que no permita la realizacin del laser. Tanto la neovascularizacin del disco o alrededor de este o el hemovtreo fueron asociados a prdida visual severa a pesar de la PFC en el Diabetic Retinopathy Study y el Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study.34-35 Nosotros reportamos el uso del bevacizumab intravtreo en un estudio retrospectivo de 44 ojos de 33 pacientes con RDP seguidos por 6 meses.14 La AVMC basal era de logMAR 1.21 (Snellen 20/324) la cual mejor a logMAR 0.70 (Snellen 20/100) al final del seguimiento. En 12 (27.3%) ojos la AVMC se mantuvo estable, en 29 (65.9%) ojos hubo mejora y nicamente 3 (6.8%) ojos empeoraron. Veintisiete (61.4%) ojos demostraron una regresin completa de la neovascularizacin retinal, 15 ojos (34.1%) una regresin parcial y en 2 ojos (4.5%) no hubo respuesta. (Figura 2) Recomendamos precaucin a la hora de utilizar el bevacizumab intravtreo en ojos con RDP refractaria a la PFC, hasta en un 5% de los casos puede ocurrir un desprendimiento traccional de retina o progresin del desprendimiento, particularmente en aquellos pacientes con un pobre control metablico.15 (Figura 3) En estos casos, el desprendimiento de retina puede ocurrir a los pocos das de inyectado el paciente. Por lo tanto si se inyecta bevacizumab previo a una vitrectoma, la vitrectoma debe de realizarse a lo sumo 7-10 das despus de la inyeccin.

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Figura 1
Paciente de 59 aos de edad con edema macular diabtico crnico tratada con 2.5 mg de bevacizumab intravtreo. A. Foto clnica pre-inyeccin demostrando exudados duros en la mcula y neovasos en el disco. La agudeza visual es de cuenta dedos.

Figura 2
A. Angiografa fluoresceinica pre inyeccin demostrando fuga secundaria a neovasos en el disco y neovascularizacin retinal sobre la arcada superotemporal.

B. OCT pre-inyeccin demostrando un aumento del grosor macular a 569 m.

B. Angiografa fluoresceinica 1semana post-inyeccon de 1.25 mg de bevacizumab demostrando cese de la fuga indicando la desaparicin de la neovascularizacin intraocular.

C. Foto clnica post-inyeccin a los 3 meses. Obsrvese la desaparicin de los exudados duros y los neovasos del disco. La agudeza visual ha mejorado a 20/200.

Figura 3
A. Angiografa fluoresceinica pre inyeccin demostrando gran cantidad de neovasos en el disco a pesar de una panfotocoagulacin previa. B. Angiografa fluoresceinica 1 semana post inyeccin de 1.25 mg de bevacizumab demostrando un desprendimiento traccional de retina. D. OCT post-inyeccin a los 3 meses demostrando disminucin del grosor macular a 252 m.

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Figura 4
A. Una paciente de 54 aos de edad desarroll una oclusin venosa retinal de rama. La fotografa clnica demuestra hemorragias a lo largo de la arcada superotemporal. Un escaneo vertical obtenido por medio de la tomografa ptica coherente (TOC) demuestra la prdida de la arquitectura foveal con engrosamiento retinal. Un anlisis del mapa retinal demuestra un grosor foveal de 429 m. La agudeza visual era de 20/100 y fue tratada con 2.5 mg de bevacizumab. B. 1 mes despus de la inyeccin, la TOC demuestra que la arquitectura foveal se ha reestablecido y que el grosor foveal era de 187 m. La agudeza visual mejor a 20/30. C. 3 meses despus, el grosor foveal era de 191 m y la agudeza visual mejor a 20/20. Sin embargo, el mapa retinal demostr un aumento del grosor en el rea superior macular por lo tanto se volvi a inyectar con 2.5 mg de bevacizumab. D. 6 meses despus, el grosor foveal era de 190 m y el mapa retinal se normaliz. La agudeza visual se mantuv en 20/20. La foto clnica demuestra que la mayora de las hemorragias intraretinales han desaparecido.

cesitaron una segunda inyeccin a una media de 8.6 semanas, 4 (9%) ojos necesitaron una tercera inyeccin a una media de 6 semanas, 3 (7%) necesitaron una cuarta inyeccin a una media de 6 semanas y finalmente un (5%) ojo necesit de una quinta inyeccin. En vista de que 16 de estos pacientes haban sido tratados previamente con vitrectoma, esteroides intravtreos o fotocoagulacin macular se estudiaron los ojos previamente tratados y los ojos sin previo tratamiento. La AVMC basal en ojos con tratamiento previo mejor de logMAR 1.02 (Snellen 20/209) a 0.77 (Snellen 20/118) a los 6 meses. La AVMC basal en ojos sin tratamiento previo mejor de logMAR 1.16 (Snellen 20/289) a 0.61 (Snellen 20/81) a los 6 meses. En ojos previamente tratados, el GMC basal disminuy de 387 m a 287 m a los 6 meses. En ojos sin tratamiento previo, el GMC basal disminuy de 449 m a 253 m a los 6 meses.

Oclusin Venosa Retinal Central (OVRC)

La patognesis de una OVRC sigue siendo controversial. Estudios histopatolgicos han demostrado un trombo alrededor de la lamina cribrosa.38 Sin importar el verdadero mecanismo patognico, las OVRC son invariablemente caracterizadas por algn grado de hipoxia retinal.39 La hipoxia retinal causa una sobre produccin del VEGF. El VEGF es el mediador molecular clave de las 2 mayores complicaciones que resultan de una OVRC: edema macular y neovascularizacin intraocular. A pesar de numerosas terapias experimentales, actualmente no existe un tratamiento para el edema macular secundario a una OVRC. Nosotros reportamos un estudio retrospectivo de una serie de 56 ojos con edema macular secundario a OVRC tratados con una o varias inyecciones intravtreas de 1.25 mg o 2.5 mg de bevacizumab.17 En promedio los ojos fueron inyectados 10.6 meses despus del desarrollo de una OVRC (rango, 1-108 meses). A un mes de la inyeccin inicial de bevacizumab, se observaron mejoras tanto en la AVMC como en el GMC. Estos cambios significativos continuaron a lo largo de los 6 meses de seguimiento. A los 6 meses la AVMC basal mejor de 1.42 (Snellen 20/526) a 1.15 (Snellen 20/282). A los 6 meses de seguimiento, 22 ojos (39%) se mantuvieron estables, 28 ojos (50%) mejoraron y 6 ojos (11%) empeoraron. A los 6 meses de seguimiento, la mejora promedio fue de 2.7 lneas de AVMC, 12 (21%) ojos estaban con AVMC 20/40 y 29 (52%) estaban con AVMC

Oclusin Venosa Retinal de Rama (OVRR)

En un modelo felino, se inducieron oclusiones retinales venosas por medio de diatermia a las venas retinales. Como resultado se desencaden la isquemia retinal a partir del punto de oclusin. Se demostr que la hipoxia es uno de los estimulantes ms potentes para la secrecin del VEGF.36 Noma y colegas reportaron que en humanos, los niveles acuosos del VEGF se correlacionan con el grado de isquemia retinal y la severidad del edema macular en las OVRR.37 En nuestro estudio retrospectivo, se incluyeron 45 pacientes con edema macular secundario a OVRR con al menos 6 meses de seguimiento.16 El seguimiento promedio fue de 35.2 semanas. Los ojos fueron inyectados en promedio 26.1 meses despus del diagnstico. Veinticuatro ojos fueron inyectados con 1.25 mg de bevacizumab y 21 ojos fueron tratados con 2.5 mg de bevacizumab. Al comparar los efectos de la dosis de 1.25 mg con la de 2.5 mg, observamos que no hubo diferencia tanto en los resultados anatmicos como funcionales. Tampoco hubo diferencia
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entre los 2 grupos con respecto al nmero de inyecciones o el tiempo de re-inyeccin. A un mes de la inyeccin inicial observamos mejora anatmica y funcional. Estos cambios se mantuvieron durante el transcurso de los 6 meses de estudio. En el grupo de 1.25 mg, la AVMC basal de logMAR 1.1 (Snellen 20/252) a 0.59 (Snellen 20/78) a los 6 meses. En el grupo de 2.5 mg, la AVMC basal logMAR de 1.1 (Snellen 20/252) mejor a 0.62 (Snellen 20/83) a los 6 meses. En vista de que no hubo diferencias entre ambas dosis, se combinaron los grupos y al ltimo seguimiento, 15 (33%) ojos se mantuvieron estables, 30 (67%) ojos tuvieron una mejora, ningn ojo tuvo prdida de 3 lneas de visin. A los 6 meses, la ganancia promedio fue de 4.8 lneas de AVMC, 13 (28.9%) ojos tenan una AVMC 20/40 y solo 8 (22.8%) tenan una AVMC 20/200. La neovascularizacin intraocular desapareci en todos los 6 ojos en que estaba presente en el examen basal. El GMC basal disminuy de 425 m a 259 m a los 6 meses. (Figura 4) En promedio los pacientes fueron inyectados 1.7 veces por ojo. Veinte (44%) ojos necesitaron de al menos una inyeccin adicional. Doce (27%) ojos ne-

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:B

Figura 5
Paciente masculino de 72 aos de edad con edema macular secundario a oclusin venosa retinal central tratado con mltiples inyecciones de 2.5 mg de bevacizumab intravtreo. A. TOC demostrando el edema macular cistoide en la toma basal y la normalizacin de la arquitectura macular con una sola inyeccin al mes de inyectado. Notese que ya a los 6 meses hay una recidiva. B. TOC demostrando una mejora visual a 20/20 a los 15 meses de tratamiento con 4 inyecciones intravtreas de 2.5 mg de bevacizumab.

20/250. En comparacin, ninguno de los ojos la AVMC basal era 20/40 y 33 (59%) ojos tenan AVMC basal 20/250. La neovascularizacin intraocular en todos los 12 pacientes quienes la tenian basalmente desapareci. A los 6 meses, el GMC basal medio se redujo de 568 m a 298 m. En promedio, los pacientes recibieron 2.1 inyecciones por ojo (rango 1 a 6). En total 40 (71%) ojos necesitaron por lo menos una inyeccin adicional. Veinticinco (45%) ojos requirieron una segunda inyeccin a una media de 9.3 semanas (rango, 4-32), 10 (18%) ojos necesitaron una tercera a una media de 6 semanas, 3 (5%) ojos necesitaron una cuarta inyeccin a una media de 6 semanas, un ojo (2%) necesit una quinta inyeccin y otro (2%) requiri una sexta inyeccin. Veintinueve ojos fueron inyectados con 1.25 mg de bevacizumab mientras 27 ojos fueron inyectados con 2.5 mg de bevacizumab. Las caractersticas basales entre los 2 grupos eran muy similares. No se report diferencias estadsticamente significativas entre los 2 grupos con respecto a los resultados anatmicos o funcionales. Adems el nmero de inyecciones o el tiempo de re-inyeccin tampoco fue diferente entre ambos grupos. Veintiseis ojos (46%) fueron tratados previamente infructuosamente. Estos tratamientos incluyeron vitrectoma pars plana con neurotoma ptica radial en 6 ojos e inyeccin de triamcinolona intravtrea en 20 ojos. La AVMC basal en ojos previamente tratados mejor de logMAR 1.42 (Snellen 20/526) a 1.30 (Snellen 20/400) a los 6 meses. La AVMC basal en ojos sin tratamiento previo

mejor de logMAR 1.42 (Snellen 20/526) a 1.03 (Snellen 20/214) a los 6 meses. El GMC basal se redujo de 581 m en ojos previamente tratados a 316 m a los 6 meses. En ojos sin tratamiento previo el GMC basal se redujo de 582 m a 279 m a los 6 meses.
(Figura 5)

A pesar de que los resultados con inyecciones intravtreas de bevacizumab en el edema macular secundario a oclusiones venosas retinales tanto de rama como centrales parecen ser prometedores, hay que tomar en cuenta que la efectividad del drenaje colateral juega un papel importante en el resultado visual de una oclusin venosa retinal. Unos han propuesto utilizar el VEGF para aumentar la maduracin de los vasos colaterales.40 Uno se podra preguntar si la inhibicin al VEGF para eliminar el edema macular podra tambin inhibir la formacin de colaterales retinales ya que la expresin del VEGF es necesaria para la formacin de colaterales en la circulacin coronaria despus de un infarto al miocardio.41 Sin embargo, actualmente no est claro si el VEGF juega algn papel en la formacin de colaterales retinales. En el estudio de Rabena y colaboradores, un ojo desarroll colaterales retinales a pesar de ser inyectado en 3 ocasiones con bevacizumab.42

Edema Macular Cistoideo

A pesar de todos los ltimos avances en la ciruga de catarata, el edema macular cistoide (EMC) pseudofquico sigue siendo una complicacin relativamente frecuente. Y aunque el EMC pseudofquico ocurre ms

frecuentemente en ojos donde la ciruga fue complicada, tambin puede ocurrir en ojos donde la ciruga se efectu sin complicaciones.43-45 En general la ciruga de catarata resulta en diferentes grados de inflamacin causada por diferentes mediadores como las prostaglandinas, endotoxinas, complejos inmunes y citoquinas que a su vez causan un aumento en la produccin del VEGF, resultando en la ruptura de la barrera hematoretinal.44 Por lo tanto es factible pensar que el VEGF juega un papel en el edema macular cistoideo pseudofquico. En nuestro estudio piloto, 28 ojos de 25 pacientes fueron tratados con al menos una inyeccin intravtrea de 1.25 mg o 2.50 mg de bevacizumab y fueron seguidos en promedio unas 32 semanas (rango 24 a 52 semanas).18 Dieciseis (57.1%) ojos fueron inyectados con 1.25 mg de bevacizumab y el restante con 2.5 mg de bevacizumab. Veinte ojos (71.4%) tuvieron mejora y ningn ojo empeor. La AVMC se mantuvo estable en 8 ojos (28.6%). La AVMC basal era de 20/160 (logMAR 0.92) y la AVMC final, 20/63 (logMAR 0.50). El GMC basal de 466.3 m disminuy significativamente a 264.5 m. Ocho ojos (28.6%) ojos requirieron de una segunda inyeccin y 4 (14.3%), de una tercera inyeccin. El intervalo medio entre inyecciones fue de 13 semanas (rango 5 a 26 semanas). No encontramos diferencia alguna entre los ojos inyectados con una dosis de 1.25 mg comparados con una dosis de 2.5 mg. (Figura 6) Este estudio preliminar sugiere que estudios adicionales deben de llevarse a cabo para ver si el bevacizumab podra introducirPAN-AMERICA : 79

Figura 6
Una paciente de 65 aos de edad operada de facoemulsificacin con implante intraocular plegable. La ciruga transcurri sin complicaciones pero la paciente desarroll un Sndrome de Irvine-Gass. Fue tratada con una combinacin de esteroides tpicos y de anti-inflamatorios no esteroideos tpicos. A. Corte horizontal de la TOC a travs de la fovea demuestra prdida del contorno foveal con engrosamiento foveal a 625 m. La agudeza visual era de 20/200. La paciente se inyect con 2.5 mg de bevacizumab. B. Al mes, el contorno foveal se ha re-establecido. La agudeza visual ha mejorado a 20/40 y el grosor foveal es de 243 m. C. A los 3 meses la agudeza visual ha mejorado a 20/32 y el grosor foveal ha disminuido a 218 m. D. A los 6 meses la agudeza visual ha mejorado a 20/25 y el grosor foveal ha disminuido a 212 m.

Figura 7
Paciente diagnosticada con neovascularizacin coroidea secundaria a degeneracin macular relacionada a la edad. A. TOC basal previo a la inyeccin de 2.5 mg de bevacizumab. La agudeza visual es de 20/200. B. A las 2 semanas de seguimiento la agudeza visual ha mejorado a 20/63. C. Al mes de seguimiento, la agudeza visual ha mejorado a 20/40. Notese que solo queda una pequea cantidad de lquido subfoveal. D. A las 8 semanas de seguimiento, la agudeza visual ha mejorado a 20/32 con normalizacin de la arquitectura foveal.

se dentro de nuestro arsenal para combatir el edema macular cistoide pseudo-fquico particularmente en aquellos ojos que sean sensibles a los corticoesteroides.

NVC Secundaria a DMRE

La angiognesis est involucrada en la formacin de la NVC.1,3 Esta angiognesis ocurre como respuesta a un insulto hipxico, inflamatorio o una combinacin de ambos. Se ha demostrado la presencia del VEGF y sus receptores en modelos animales de NVC y en especmenes quirrgicos extraidos durante ciruga submacular.1,3 Adems los ensayos clnicos con el ranibizumab, un fragmento del anticuerpo monoclonal contra el VEGF, han revolucionado el tratamiento de esta patologa.5,6 Nosotros estudiamos retrospectivamente un grupo de 63 ojos con NVC secundaria a la DMRE.19 Todos los pacientes tuvieron un seguimiento de al menos 12 meses. De los 63 ojos, 37 fueron inyectados con dosis de 1.25 mg y 26 ojos fueron inyectados con dosis de 2.5 mg de bevacizumab. Al mes de inyectados observamos cambios funcionales y anatmicos que se mantuvieron alo largo de los 12 meses de seguimiento. (Figura 7) La AVMC basal mejor de logMAR=1.2 (Snellen 20/320) a logMAR=1.0 (Snellen
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20/200) al ao de seguimiento. Un anlisis de subgrupos revel que 30 ojos (47.6%) tuvieron mejora visual, 23 ojos (36.5%) se mantuvieron estables y 10 ojos (15.9%) perdieron visin. El GMC basal mejor de 389 m a 241 m a los 12 meses de seguimiento. El nmero promedio de inyecciones intravtreas fue de 3.5 por ojo (rango 1-8) en los 12 meses de seguimiento. No logramos observar diferencia alguna entre los ojos tratados con inyecciones de 1.25 mg vs 2.5 mg.

Figura 8
Un paciente miope nota prdida de la agudeza visual a 4/200. A. Un cuadro tardo de la angiofluoresceina demuestra fuga hiperfluorescente macular consistente con neovascularizacin coroidea. B. 1 mes despus de una inyeccin de 1.25 mg de bevacizumab notese la desaparicin de la neovascularizacin coroidea.

NVC Secundaria a Patologias No Asociadas a DMRE

La NVC ocurre en otras patologas no asociadas a la DMRE.1,3 Nuestro estudio retrospectivo incluy 84 ojos con NVC secundaria a miopa (40 ojos), idiopticas (15 ojos), estras angiodes (11 ojos), inflamacin intraocular (7 ojos), corioretinopata central serosa (4 ojos), telangiectasias parafoveolares (3 ojos) y otras causas (4 ojos).20 La AVMC basal mejor de logMAR=1. 10 (Snellen 20/250) a logMAR=0.7 (Snellen 20/100) al cabo de 12 meses de seguimiento. (Figura 8) Al ltimo seguimiento, 50 ojos (60%) tenan una mejora visual, 30 ojos

(35%) se mantuvieron estables y 4 ojos (5%) perdieron visin. El GMC basal disminuy de 374 m a 270 m en el ltimo seguimiento. Las etiologas con el mejor pronstico visual fueron las NVC secundarias a la miopa y las idiopticas con un 62% de los ojos con mejora visual mientras las etiologas de peor pronstico fueron las NVC secundarias a la coroiditis serpiginosa y las estras angiodes donde nicamente el 33% de los ojos obtuvieron una mejora visual.

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Conclusin

// Apndice
Los siguientes investigadores conforman el Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES):
The Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES)*- L. Wu (PI), T. Evans, Instituto de Ciruga Ocular, San Jos, Costa Rica; J.F . Arvalo (PI), J.G. Snchez, R.A. Garca-Amaris, D.G. Zeballos, Clinca Oftalmolgica Centro Caracas and the Arvalo-Coutinho Foundation for Research in Ophthalmology, Caracas, Venezuela; M. Farah (PI), M. Maia, F .B. Aggio, Universidade Federal de So Paulo - Departamento de Oftalmologia - Instituto da Viso - So Paulo, Brazil; H. Quiroz-Mercado (PI), J. Fromow-Guerra, V. Morales-Canton, J.L. GuerreroNaranjo, Asociacin para Evitar la Ceguera en Mxico, Mexico City, Mexico; F .J. Rodrguez (PI), R. Infante, S. Flores, D. Medina, Fundacin Oftalmolgica Nacional, Universidad del Rosario, Bo*PI = Principal Investigator.

Las inyecciones intravtreas de 1.25 mg hasta 2.5 mg de bevacizumab parecen ser seguras y bien toleradas durante el primer ao. Sin embargo nuestros estudios tienen ciertas limitaciones que incluyen su corta duracin, la falta de aleatorizacin, la falta de controles y el diseo retrospectivo lo cual precluye cualquier estimacin de eficacia o seguridad a largo plazo.

got, Colombia; M.H. Berrocal (PI), V. Cruz-Villegas, University of Puerto Rico, San Juan, Puerto Rico; F . Graue-Wiechers (PI), D. Lozano-Rechy, V. Robledo, J.L. Rodrguez-Loaiza, Fundacin Conde de Valenciana, Mexico City, Mexico; J.A. Roca (PI), G. Reategui, Clnica Ricardo Palma, Lima, Peru; M. J. Saravia (PI), M. Martnez-Cartier, Hospital Universitario Austral, Buenos Aires, Argentina; M. Avila (PI), Universidade Federal de Gois- Departamento de Oftalmologia - Goinia, Brazil; RA Costa (PI), J. Cardillo, Hospital de Olhos de Araraquara, and the Universidade de So Paulo, So Paulo, Brazil; J. Verdaguer T. (PI), C. Carpentier, J.I. Verdaguer D., L. Filsecker, G. Seplveda, Fundacin Oftalmolgica Los Andes, Santiago de Chile, Chile.

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Bevacizumab (Avastin) Intravtreo en Retinopata Diabtica

J. Fernando Arvalo MD FACS1; Rafael A. Garca-Amaris MD1 Del Servicio de Retina y Vtreo, Clnica Oftalmolgica Centro Caracas, Caracas, Venezuela.1
Los autores no tienen inters financiero en ninguno de los productos o tcnicas descritas en este capitulo. Financiado en parte por la Fundacin Arvalo-Coutinho para la Investigacin en Oftalmologa (FACO), Caracas, Venezuela. Correspondencia: J. Fernando Arvalo, MD FACS, Clnica Oftalmolgica Centro Caracas, Edif. Centro Caracas PH-1, Av. Panten, San Bernardino, Caracas 1010, Venezuela. Telfono: (58-212) 576-8687. Fax: (58-212) 576-8815. Direccin electrnica: arevalojf2020@gmail.com

Abstract

Diabetic retinopathy (DR) remains the major threat to sight in the working age population. Diabetic macular edema (DME) is a manifestation of DR that produces loss of central vision. Macular edema within 1 disk diameter of the fovea is present in 9% of the diabetic population. Proliferative diabetic retinopathy (PDR) is a major cause of visual loss in diabetic patients. In PDR, the growth of new vessels from the retina or optic nerve, is thought to occur as a result of vascular endothelial growth factor (VEGF) release into the vitreous cavity as a response to ischemia. Furthermore, VEGF increases vessel permeability leading to deposition of proteins in the interstitium that facilitate the process of angiogenesis and macular edema. This review demonstrates multiple benefits of intravitreal bevacizumab on DR including DME and PDR. The results indicate that intravitreal bevacizumab injections may have a beneficial effect on macular thickness and visual acuity (VA), independent of the type of macular edema that is present. Therefore, in the future this new treatment modality could replace or complement focal/grid laser photocoagulation in DME. In addition, in PDR, this new option could be an adjuvant agent to pan-retinal photocoagulation so that more selective therapy may be applied.

Debido a que el VEGF ha evidenciado jugar un papel fundamental en el edema macular y la neovascularizacin retinal (NR),2,3 los tratamientos anti-VEGF han sido hipotetizados como una terapia adjunta alternativa para el edema macular diabetico (EMD)5,6 y NR.7-9 El bevacizumab (Avastin, Genentech Inc., San Francisco, CA) es un anticuerpo humanizado completo que se une a todas las isoformas de VEGF.10 La penetracin de la retina humana por este anticuerpo aun no es conocida. Sin embargo, una penetracin completa de bevacizumab intravitreo (IVT) ha sido observada en modelos animales.11 Adicionalmente, el bevacizumab IVT no parece ser toxico para la retina a una concentracin de hasta 2.5 mg.12,13 El propsito de este artculo es resumir los resultados anatmicos y funcionales, y la efectividad del bevacizumab IVT en pacientes con RD.

Bevacizumab (Avastin) Intravtreo Primario en Edema Macular Diabtico

El EMD es una manifestacin de la RD que produce perdida de la visin central, causado por una permeabilidad excesiva que genera una fuga de fluidos y constituyentes plasmticos dentro de la retina produciendo su engrosamiento. Dado que la mayora de ojos con EMD que son tratados con fotocoagulacion (FCL) no tienen mejora visual,14 existe un creciente inters en otras modalidades de tratamientos.15,16 Se ha demostrado que la hipoxia retinal juega un papel importante en el EMD,17 donde el VEGF, que es regulado por esta, contribuye a la excesiva permeabilidad vascular que resulta en edema macular. As un acercamiento racional al tratamiento del edema macular podra incluir el uso de agentes anti-VEGF.7,8

La retinopata diabtica (RD) permanece como la principal amenaza para la visin en la poblacin en edad laboral del mundo desarrollado, y es una de las principales causas de ceguera en los pases en desarrollo.1 En la retinopata diabtica proliferativa (RDP) el crecimiento de neovasos desde la retina o el nervio ptico, es el resultado de la liberacin del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) a la cavidad vtrea como respuesta a isquemia.2-4
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Introduccin

Recientemente realizamos un estudio multicntrico retrospectivo donde reportamos los resultados anatmicos y de mejor agudeza visual corregida (MAVC) a 6 meses despus de 1.25 mg o 2.5 mg de bevacizumab IVT primario en pacientes con EMD.6 Los pacientes recibieron reinyecciones cuando tuvieron recurrencia del EMD. La recurrencia fue definida como la disminucin en la MAVC asociada con incremento al la tomografia de coherencia optica (OCT) del fluido intraretinal. Setenta y ocho ojos (64 pacientes) con un seguimiento mnimo de 6 meses fueron incluidos para el anlisis. Nuestros pacientes tenan una edad media de 59.7 9.3 aos, y 54.7% eran hombres. Los pacientes tuvieron un seguimiento promedio de 6.31 0.81 meses (rango: 6-9 meses). Cuarenta y cuatro (56.4%) casos tenan RDP . Todos los 44 casos haban tenido FCL previa en al menos los ltimos 6 meses previos al bevacizumab IVT. Durante el primer mes posterior a la inyeccin inicial de bevacizumab, la mejora de la MAVC y del grosor retinal central fue evidente y estos cambios significativos continuaron hasta el 6 mes de seguimiento. Al mes, el promedio de MAVC logMAR mejoro de 0.87 a 0.6, una diferencia que fue estadsticamente significativa (p < 0.0001). Esta MAVC se mantuvo durante 6 meses (Fig. 1). El anlisis por subgrupos de la MAVC final demostr que 32 (41.1%) ojos permanecieron estables, 43 (55.1%) ojos mejoraron 2 o mas lneas ETDRS y 3 (3.8%) ojos disminuyeron 2 o mas lneas ETDRS. Los resultados de OCT al mes, mostraron un promedio del grosor retinal central que disminuyo de 387.0 m 182.8 m a 287.9 m 102.4 m (P< 0.0001), y este promedio continuo mejorando hasta el 6 mes de seguimiento (Fig. 2 y 3). Sesenta y tres (80.8%) casos fueron tratados con una inyeccin IVT de 2.5 mg de be-

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0.5

450

0.6

OCT Macular Thickness m 95% CI

VA Baseline VA 1 month VA 3 month VA 3 month

400

BCVA LogMAR 95% CI

0.7

0.8

350

0.9

300

1.0

250

1.1

OCT Baseline

OCT 1 month

OCT 3 month

OCT 6 month

Figura 1
Cambios en la agudeza visual mejor corregida (MAVC) despus de bevacizumab Intravtreo. MAVC logMAR mejoro al mes de 0.87 a 0.6, una diferencia que fue estadsticamente significativa (p < 0.0001), este nivel de MAVC fue mantenido a los 3 y 6 meses. El promedio de seguimiento fue de 6.31 0.81 meses (rango: 6 a 9 meses) (Reproducido con permiso de Arvalo JF, Fromow-Guerra J, QuirozMercado H, et al; Pan-American Collaborative Retina Study Group. Primary intravitreal bevacizumab (Avastin) for diabetic macular edema: results from the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 6-month follow-up. Ophthalmology, 2007; 114: 743-750).

Figura 2
Cambios en el grosor macular con la tomografa de coherencia ptica (OCT) durante el seguimiento despus del bevacizumab Intravtreo. El grosor foveal mejoro despus de 1 mes, el promedio del grosor central disminuy de 387.0 m 182.8 a 287.9 m 102.4 m (P< 0.0001) y este promedio continu mejorando a los 3, y 6 meses. A los 3 y 6 meses de seguimiento, el promedio de grosor macular central era de 282.8 m 115.6 m y de 275.7 m 108.3 m respectivamente, los cuales no eran significativamente menores que los del mes de seguimiento (P = 0.678 y P = 0.371 respectivamente) (reimpreso con el permiso de Arvalo JF, Fromow-Guerra J, Quiroz-Mercado H, et al; Pan-American Collaborative Retina Study Group. Primary intravitreal bevacizumab (Avastin) for diabetic macular edema: results from the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 6-month follow-up. Ophthalmology, 2007; 114: 743-750).

Figura 3
A) Un escaneo horizontal de una tomografa de coherencia ptica (OCT) a travs de la fvea revel la prdida del contorno foveal normal, engrosamiento macular difuso, y reas de baja reflectividad intraretinal consistente con quistes intraretinianos y acumulacin de fluido. El anlisis del mapa retiniano revel un grosor foveal de 670 m. Al paciente se le aplico una inyeccin intravitrea de 2.5 mg de bevacizumab en este ojo. B) Una semana despus de la inyeccin el OCT demostr que el grosor foveal haba disminuido a 479 m. C) Un mes despus de la inyeccin los quistes haban resuelto casi totalmente y su AV mejorado a 20/100. El grosor foveal haba disminuido a 329 m. D) OCT obtenido 3 meses despus de la inyeccin demostr la resolucin completa de los quistes intraretinianos. Su MAVC mejor a 20/63 y al grosor foveal disminuyo a 284 m. E) Seis meses despus de la inyeccin, el OCT demuestro una arquitectura anatmica macular normal. Su MAVC era 20/63 y el grosor foveal disminuyo a 173 m (Reproducido con permiso de Arvalo JF, Fromow-Guerra J, Quiroz-Mercado H, et al; Pan-American Collaborative Retina Study Group. Primary intravitreal bevacizumab (Avastin) for diabetic macular edema: results from the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 6-month follow-up. Ophthalmology, 2007; 114: 743-750).

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Figura 4
Un hombre de 53 aos tena una historia de 2 meses de prdida visual a 20/60 en su OD. Se le realizo una fotocoagulacin panretiniana en su OD 2 aos atrs. La examinacin del Fundus revel una hemorragia vtrea leve. A) Al inicio, la fuga de fluorescena desde de la neovascularizacin del disco (NVD) (flecha) entre los vasos retinianos que cruzaban el disco ptico a las 9 y 10 horas fue demostrada. Adems, la angiografa fluorescena (AF) demostr la magnificacin de la neovascularizacin retiniana en otra parte (NVE) a nivel de la retina superonasal (puntas de flechas). B) A la semana 1 despus del bevacizumab Intravtreo, la resolucin total de fugas desde NVD y NVE son demostradas. Su agudeza visual retorno a 20/32 un mes despus. l no ha necesitado una reinyeccin en 6 meses de seguimiento (reproducido con el permiso de Arvalo JF, Wu L, Snchez JG, et al. Intravitreal bevacizumab (avastin) for proliferative diabetic retinopathy: 6-months follow-up. Eye2007 Sep 21; [Epub ahead of print]).

Figura 5
A) Angiografa fluorescena en fase tarda demuestra neovascularizacin retiniana en el disco ptico (NVD) (flechas) y neovascularizacin retiniana en otra parte (NVE) (puntas de flechas) en un hombre de 80 aos con retinopata diabtica proliferativa. El recibi una fotocoagulacin en rejilla y panretiniana completa 2 aos atrs. B) Las fases tardas de una angiografa fluorescena obtenida 2 semanas despus del bevacizumab intravtreo demostr una regresin total de la fuga desde los NVD y NVE (Reproducido con permiso de Arevalo JF, Wu L, Sanchez JG, et al. Intravitreal bevacizumab (avastin) for proliferative diabetic retinopathy: 6-months follow-up. Eye2007, Sep 21; [Epub ahead of print]).

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vacizumab y 15 (19.2%) casos con una dosis de 1.25 mg. Diecisis (20.5%) ojos necesitaron una segunda inyeccin en un promedio de 13.8 semanas (rango: 4 a 28 semanas), y seis (7.7%) ojos necesitaron una tercera inyeccin en un promedio de 11.5 semanas (rango: 5 a 20 semanas). Trece (20.6%) de 63 ojos tratados con 2.5 mg de bevacizumab y 3 de los 15 (20%) tratados con 1.25 mg de bevacizumab necesitaron reinyecciones. Nosotros no observamos diferencias estadsticamente significativas en los cambios de la MAVC y del grosor macular al OCT entre las dosis de 1.25 y 2.5 mg de bevacizumab IVT. A los 6 meses, no se presentaron efectos adversos oculares o sistmicos.

Bevacizumab (Avastin) Intravtreo en Retinopata Diabtica Proliferativa

La fotocoagulacin panretiniana (PRP) ha sido el tratamiento fundamental para la RDP , y su efecto supresor en la NR ha sido bien documentado.18-21 Sin embargo, la regresin substancial de los neovasos puede tomar semanas y hasta en un tercio de los casos, los neovasos continan creciendo a pesar del PRP inicial.19,21 Adicionalmente, el edema macular puede incrementarse despus de PRP .22,23 Aunque la NR realmente puede ser debida a ms de una citoquina, el VEGF es una importante, si no la ms importante citoquina implicada.24 La activacin de la va VEGFreceptor acciona una red de seales que promueven el crecimiento de clulas endoteliales, la migracin y supervivencia de vasos preexistentes, la diferenciacin y la movilizacin de clulas endoteliales progenitoras desde la mdula sea.10 Recientemente condujimos un estudio multicntrico retrospectivo en 44 ojos de 33 pacientes con NR en pacientes con RDP , que fueron tratados con bevacizumab IVT.9 Nuestros pacientes tenan una edad media de 57.2 aos (rango: 23 a 82 aos), y 51.5% eran mujeres. La duracin media de la diabetes era de 17 aos (rango: 1 a 30 aos). Treinta y cinco ojos (79.5%) fueron tratados con una inyeccin IVT de 2.5 mg de bevacizumab, y 9 ojos (20.5%) con 1.25 mg de bevacizumab. De los 33 ojos (75%) que fueron tratados previamente con PRP (Fig. 4), 19 tenan FCL focal o en rejilla (Fig. 5), y dos pacientes tenan una inyeccin IVT previa de triancinolona. El promedio inicial de MAVC logMAR fue de 1.21 y el promedio final de 0.70 (p < 0.0001). El anlisis final de MAVC por subgru-

pos demostr que 12 ojos (27.3%) permanecieron estables, 29 ojos (65.9%) mejoraron dos o ms lneas ETDRS y de 3 ojos (6.8%) perdieron dos o ms lneas ETDRS. Al OCT, exista un promedio inicial del grosor macular central de 487.4 m (rango: 284 m a 1.082 m), que disminuyo a 260.6 m en promedio (rango: 178m a 475m) al final del seguimiento (p < 0.0001). El anlisis final de la MAVC por subgrupos demostr que 14 ojos (82.4%) mejoraron dos o ms lneas de ETDRS. Veintisiete ojos (61.4%) mostraron total regresin de NR con ausencia de fuga de fluorescena (Fig. 4 y 5), 15 ojos (34.1%) demostraron regresin parcial de NR y dos ojos (4.5%) de dos pacientes no mostraron ninguna regresin. Veintin ojos (47.7%) necesitaron una segunda inyeccin debido a la recurrencia de la NR en un promedio de 12.4 semanas (rango: 4 a 34 semanas), y siete ojos (15.9%) necesitaron una tercera inyeccin en un promedio de 17.3 semanas (rango: 11 a 22 semanas). A los 6 meses, no se reporto ningn efecto adverso.

Conclusiones

Los resultados de nuestros estudios demostraron la eficacia de 1.25 mg o 2.5 mg de bevacizumab IVT como tratamiento primario del EMD donde el 55.1% de ojos mostraron mejora anatmica y funcional. Adems, nuestros resultados sugieren un riesgo reducido de prdida de AV en ojos con EMD tratados con bevacizumab IVT (96.2% de los ojos). Diecisis (20.5%) ojos necesitaron una segunda inyeccin en un promedio de 13.8 semanas (rango: 4 a 28 semanas) y seis ojos necesitaron una tercera inyeccin (7.7%) en un promedio de 11.5 semanas (rango: 5 a 20 semanas). Encontramos que la ventaja anatmica y visual del bevacizumab IVT aparece y alcanza su valor mximo durante el primer mes y se mantiene durante 6 meses. Sin embargo, no encontramos diferencias estadsticamente significativas en la duracin o en la efectividad anatmica o funcional entre las 2 dosis del bevacizumab evaluadas. La dosificacin y la secuencia ptima para el bevacizumab IVT en el EMD siguen siendo indeterminadas. Elegimos diferir las reinyecciones hasta que hubiera una recurrencia. Sin embargo, el nmero de pacientes que necesitaban reinyecciones disminuyo de 20.5% a 7.7%. Probablemente, el bevacizumab tiene un efecto acumulativo beneficioso para el EMD, por lo cual estudios futuros son necesarios. La FCL focal o en rejilla son los tratamientos primarios para el EMD.14 Sin embar-

go, nuestros resultados indican que las inyecciones IVTs de bevacizumab pueden tener un efecto beneficioso en el grosor macular y en la AV, independiente del tipo de edema macular presente (focal vs. difuso). Por lo tanto, en el futuro esta nueva modalidad de tratamiento podra sustituir o complementar la FCL focal o en rejilla. Adems, la FCL se podra utilizar para consolidar los resultados obtenidos con una inyeccin IVT de bevacizumab, y disminuir la necesidad de reinyecciones. Adicionalmente, demostramos que el bevacizumab IVT dio lugar a una regresin marcada de la NR en pacientes con RDP y PRP previo. Por lo tanto, el bevacizumab IVT demostr una respuesta beneficiosa en el grosor macular de ojos con RDP , y una prevencin en la exacerbacin del edema macular en pacientes con EMCS y RDP concomitantes. La regresin de la NR y la disminucin del grosor retiniano ocurrieron en algunos ojos inyectados tan pronto como 7 a 15 das despus de la inyeccin IVT del bevacizumab. Veintin ojos (47.7%) necesitaron una segunda inyeccin debido a la recurrencia de la neovascularizacin en un promedio de 12.4 semanas, y siete ojos (15.9%) necesitaron una tercera inyeccin en un promedio de 17.3 semanas. La dosis y la secuencia ptima de dosificacin para el bevacizumab IVT siguen siendo indeterminadas. Elegimos diferir las reinyecciones solamente cuando existiera una recurrencia. Nuestra impresin clnica es que el efecto del bevacizumab IVT en la NR puede ser ms duradero que en ojos con otras patologas tales como neovascularizacin coroidea o edema macular, no obstante la causa se desconoce. Hemos demostrado mltiples ventajas del bevacizumab IVT en la RDP , y en el futuro este nuevo tratamiento podra ser un agente adyuvante a la PRP para poder aplicar una terapia ms selectiva. Adems, el bevacizumab podra permitir intervalos mas largos entre las sesiones de PRP para evitar el desarrollo de edema macular y de otras complicaciones.20, 24-26 El bevacizumab IVT primario a dosis de 1.25 mg o 2.5 mg parece proporcionar estabilidad y mejora en la AV, OCT y AF en retinopata diabtica. Actualmente todava es muy prematuro hacer cualquier recomendacin especfica de tratamiento, no obstante los resultados son prometedores. Evaluacin en un estudio multicntrico, aleatorizado, controlado con un mayor seguimiento es necesario para evaluar la seguridad y la eficacia de este nuevo tratamiento.

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Referencias
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Exmenes Nacionales para Certificacin en Oftalmologa en Brasil y Latinoamrica

Prof. Dr. Paulo A A Mello
Profesor de Oftalmologa, Instituto de la Visin, Universidad Federal de Sao Paulo (UNIFESP), Brasil Presidente, Comit Educacional, Consejo Brasileo de Oftalmologa, PACUPO Correspondencia: Paulo Augusto de Arruda Mello, MD PhD, Av. Pompia 2348, So Paulo, SP 05022-001, Brazil; telfono: (55-11) 3873-2009; email: paugusto@uol.com.br

Alcanzar la excelencia en conocimiento terico y prctico de aquellos que se proponen cuidar de la salud ocular de la poblacin. Este fue el objetivo principal del Examen Nacional de Oftalmologa, presidido por el Consejo Brasileo de Oftalmologa (CBO) el 17 y 18 de Enero de 2008, con excelentes resultados que pueden servir como ejemplo para toda Latinoamrica as como para otros continentes donde la Certificacin Nacional en Oftalmologa de acuerdo con padrones centralizados y modernos todava no existe. En Brasil, el Consejo de Certificacin en Oftalmologa comenz en los aos 50 y el Examen Nacional en Oftalmologa es el ltimo paso en el proceso para recibir el ttulo de Especialista en Oftalmologa. Es obligatorio para los mdicos registrarse en los Cursos de Especializacin en Oftalmologa credenciados por el CBO y opcional para los candidatos del Programa de Residencia en Oftalmologa credenciados por el Comit Nacional de Residencia Mdica. El profesionalismo, seriedad y eficiencia de este examen en el curso de los ltimos aos, a contibudo para su prestgio, valor social y profesional. El ttulo de Especialista en Oftalmologa se ha hecho naturalmente necesario para la prctica en Oftalmologa a grandes niveles incluyendo la aceptacin para fellowships. El nmero de cuestiones del Examen aument y especialistas fueron contratados para colaborar en la ampliacin de ellas. Todas las cuestiones fueron revisadas y analisadas por un selecto grupo de profesores en Oftalmologa reclutado por el CBO. Hubo tambin un aumento en el nmero de cuestiones relacionadas al conocimiento de ciencias bsicas mdicas y oftalmolgicas (anatoma, fisiolo-

ga, citologa, farmacologa, ptica, etc) y un nfasis en equipar al candidato con material de primera calidad para las cuestiones que requieren exmenes de imgenes y fotografas del ojo. A diferencia de los aos anteriores, donde muchas ciudades estaban envueltas, este ao el Examen fue administrado solamente en So Paulo y Braslia permitiendo ms eficiencia y economa. Adems, una variedad de medidas de seguridad fueron tomadas para garantir que el proceso ocurra facilmente. Un total de 477 personas registradas (253 candidatos estudiantes de 52 Cursos de Especializacin del CBO, viniendo de 29 ciudades y 15 provincias de Brasil) hicieron el examen. Solamente estudiantes regulares registrados 3 aos antes en el Registro del CBO y aprobados por el respectivo Programa Director en el final del tercer ao, pudieron hacerlo. El Examen que fue administrado en 2 das consecutivos, consisti de 300 preguntastest divididas en tres partes: Teora I - 100 cuestiones para completar en tres horas; Teoria II - 150 cuestiones para completar en cuatro horas; y Prtico - 50 cuestiones para completar en dos horas y media. La parte prctica del Examen que evalu habilidad fue dada para los 302 candidatos que aprobaron en las dos parte anteriores. Despus de eso, cada candidato tuvo que hacer tambin un Examen Oral para juzgar el conocimiento prctico de tcnicas de diagnstico, habilidade de comunicacin y gerencia de casos. Esta parte del examen es hecha con pacientes reales y un comit de profesores de oftalmologa de centros en Brasil. Este elemento final del proceso de graduacin de especialistas que han pasado en el Examen Nacional de Oftalmologa, envolvi una serie de complejas decisiones y acciones con la participacin de centenas

de individuos en decenas de instituciones en muchos meses de intenso trabajo y dcadas de experiencia acumulada por el Comit de Educacin del CBO. Todo este desarrollo no fue ni libre ni arbitrario mas el resultado de un trabajo diligente de los administradores y funcionarios del Consejo Brasileo de Oftalmologa, del Comit de Educacin y decenas de profesionales del pas entero en los ltimos 50 aos y fue intensificado en los ltimos aos visto la importancia del Examen. Como resultado de este excelente trabajo, el Examen Nacional para Oftalmologa del CBO en 2008 puede potencialmente ser usado para futuros test para certificacin en Oftalmologa de Amrica Latina. La Asociacin Panamericana de Oftalmologa (PAAO) y el Consejo Panamericano de Profesores Universitarios de Oftalmologa (PACUPO) ya estn trabajando juntos con lderes de distintos pases para diseminar los conceptos bsicos del Examen Brasileo que ser eventualmente adaptado para otros pases que hasta ahora no tengan un Proceso de Certificacin y Registro Profesional. Como apostadores en esta misin, estamos concientes que existe espacio para mejoras mas los resultados obtenidos con el Examen Nacional en Oftalmologa del CBO se ha tornado uno de los ms eficientes mtodos para mejorar el padrn cientfico-tcnico y alcanzar la excelencia en educacin de especialistas en ojos, responsables por la salud ocular de la poblacin.

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National Examinations for Certification in Ophthalmology in Brazil and Latin America

Prof. Dr. Paulo A A Mello
Professor of Ophthalmology, Vision Institute, Federal University of So Paulo, (UNIFESP), Brazil Chair, Education Committee, Brazilian Council of Ophthalmology, PACUPO Correspondence: Paulo Augusto de Arruda Mello, MD PhD, Av. Pompia 2348, So Paulo, SP 05022-001, Brazil; telephone: (55-11) 3873-2009; email: paugusto@uol.com.br

To achieve excellence in theory and practical knowledge for those who propose to care for the ocular health of the population This was the primary objective of the National Examination for Ophthalmology, held by the Brazilian Council of Ophthalmology (CBO) on January 17-18, 2008, which can serve as an example for all of Latin America as well as other continents where national certification in ophthalmology by centralized and modern standards still does not exist. In Brazil, the Board of Certification in Ophthalmology started in the 1950s, and the National Examination for Ophthalmology is the final step in the process to receive the title of Specialist in Ophthalmology. It is mandatory for physicians enrolled at the Specialization Courses in Ophthalmology accredited by the CBO and optional for the Residency Programs in Ophthalmology accredited by the National Commission on Medical Residency. The professionalism, seriousness, and efficiency of this Exam over the last years have led to its prestige and social and professional value. The title of Specialist in Ophthalmology has become virtually necessary to the practice of Ophthalmology at higher levels including acceptance in fellowships. In 2007 major changes were successfully made by the CBO in the examination process and the structure of the National Examination. The number of questions was increased, and specialists were hired to collaborate on expanding the Examination questions. All questions were reviewed and analyzed by a select group of professors of ophthalmology recruited by the CBO. There was also an increase in the number of questions related to knowledge of medical and ophthalmologic basic sciences (anatomy, physiology, cytology, pharmacology, optics etc) and an
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emphasis on furnishing the candidate quality graphic material to allow for questions that required examination of images and photographs of the eye. Different from previous years where many cities were involved, this year the Examination was administered only in So Paulo and Brasilia for both efficiency and economy. Additionally, a variety of security measures were taken to guarantee that the entire process ran smoothly. A total of 477 registrants (253 candidates from 52 Specialization Courses of the CBO, from 29 cities and 15 states of Brazil) took the examination. Only regular students who had registered three years earlier at the CBO Registry and who were approved by the respective Program Director at the end of the third year could take the examination. The Exam that was administered over two consecutive days consisted of 300 test-questions divided into three parts: Theory I 100 questions to be completed in three hours; Theory II 150 questions to be completed in four hours; and, Practical 50 questions to be completed in two and one half hours. The practical portion of the examination, which evaluated clinical ability, was given to the 302 candidates approved in the first two parts. Subsequently, candidates also had to take an Oral Examination in order to judge practical knowledge of diagnostic techniques, communication skills, and case management. This portion of the examination is done with live patients and a committee by professors of ophthalmology at different centers in Brazil. This final element of the process of the certification of specialists who have passed the National Examination in Ophthalmology, involved a complex series of decisions and actions with the participation of hundreds of individuals in dozens of institutions over

many months of intense work and decades of accumulated experience by the CBO`s Education Committee. The development of this process was neither free nor arbitrary but the result of diligent work by the officers and staff of the Brazilian Council of Ophthalmology, the Education Committee, and dozens of professionals from throughout Brazil over the last 50 years. It has been intensified in the last few years due to the importance of the examination. As a result of this work, the National Examination for Ophthalmology by the CBO in 2008 can potentially be used for future testing for certification in Ophthalmology throughout Latin America. The Pan-American Association of Ophthalmology (PAAO) and the Pan-American Council of University Professors of Ophthalmology (PACUPO) are already working together with leaders on the different countries to disseminate the basic concepts of the Brazilian examination to be adapted for other countries that do not have a National Certification Process and Registry. As stakeholders in this mission, we are conscious that there is room for improvement, but the results obtained from the national examination in ophthalmology by the CBO has become one of the most efficient methods to increase the scientific-technical standard and achieve excellence in the education of eye specialists, responsible for the ocular health of the population.

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Prova Nacional de Oftalmologia, Brasil e Amrica Latina

Prof. Dr. Paulo A A Mello
Prof Associado de Oftalmologia, UNIFESP Coordenador da Comisso de Ensino do Conselho Brasileiro de Oftalmologia Correspondncia: Paulo Augusto de Arruda Mello, MD PhD, Av. Pompia 2348, So Paulo, SP 05022-001, Brazil; telefone: (55-11) 3873-2009; email: paugusto@uol.com.br

Excelncia na medio dos conhecimentos tericos e prticos daqueles que se propem a cuidar da sade ocular da populao. Este foi o grande objetivo da Prova Nacional de Oftalmologia, promovida pelo Conselho Brasileiro de Oftalmologia (CBO) em 17 e 18 de janeiro de 2008, com resultados excelentes que podem servir de exemplo. No Brasil, a Prova Nacional de Oftalmologia um dos caminhos para a obteno do Ttulo de Especialista em Oftalmologia sendo obrigatria para os alunos dos Cursos de Especializao em Oftalmologia credenciados pelo CBO e opcional para os alunos dos servios de Residncia Mdica atravs da Comisso Nacional de Residncia Mdica. A seriedade e eficincia com que a Prova vem sendo realizada ao longo dos anos implicou na valorizao social e profissional do Ttulo de Especializao a que ela d direito, atualmente preferido por todos os mdicos brasileiros que pretendem exercer a Oftalmologia, mesmo por aqueles que poderiam obter um documento legalmente equivalente sem ter que prest-la. Em 2008, o CBO estabeleceu vrias mudanas em sua Prova Nacional e importante que todos saibam dessas alteraes, conseguidas com sucesso atravs do rduo trabalho da Comisso de Ensino e tambm da profissionalizao dos trabalhos. O nmero de questes foi ampliado e contratados especialistas para colaborar na elaborao das questes da Prova. Posteriormente todas as questes foram revistas e analisadas por seleto grupo de professores. Houve tambm o aumento do nmero de questes relacionadas ao conhecimento de cincias bsicas em medicina e de Oftalmologia (anatomia, fisiologia, citologia, farmacologia etc) e a preocupao de fornecer ao candidato material grfico de

primeira qualidade para possibilitar questes que exigissem exame de imagens e fotografias internas do globo ocular. A Prova foi aplicada em So Paulo e Braslia, e desta maneira foi possvel controle total da sua aplicao, com maior eficincia e economia. Alm disso, foram tomadas todas as medidas possveis de segurana para garantir a lisura total de todo o processo. Puderam se inscrever para realizar a Prova iniciada no dia 17 e 18 de janeiro de 2008 os alunos de 3 ano dos 52 Cursos de Especializao do CBO, provenientes de 29 cidades e 15 estados do Brasil. Alm dos 253 alunos, inscreveram-se mais 344 candidatos das diferentes regies do pas, totalizando 477 inscritos. Contou de tres partes assim denominadas Prova Terica I-100 questes com trs horas de durao, Terica II-150 questes com quatro horas de durao e Terico-Prtica-50 questes com duas horas e meia de durao. A Prova de avaliao de conhecimentos tericos consistiu no total de 300 questes. A Prova Prtica, para a avaliao de habilidades, foi realizada para os 302 candidatos, aprovados nas etapas anteriores. ltimo elo do processo de formao de especialistas, a Prova Nacional de Oftalmologia compreende uma complexa cadeia de decises e aes que envolveram centenas de pessoas em dezenas de instituies. A fluidez quase que automtica com que as diferentes etapas de sua aplicao se desenrolaram, decore de meses de trabalho intenso e silencioso e anos de experincias acumuladas, necessrios para a concretizao da Prova. Toda esta evoluo no gratuita ou arbitrria. fruto de muito trabalho que envolveu as diretorias do Conselho Brasileiro de Oftalmologia, os integrantes da Comisso de

Ensino e dezenas de profissionais em todo o Brasil h 50 anos e que foi muito intensificado nos ltimos anos pela importncia do Titulo de Especialista. Como resultado deste grande esforo, a Prova Nacional de Oftalmologia promovida pelo CBO em 2008 servir de modelo para a realizao de exames de certificao na especialidade por todo o continente latino-americano. Diretores da Associao Pan-Americana de Oftalmologia (APAO) e do Conselho PanAmericano de Professores de Oftalmologia (PACUPO) j se comprometeram a divulgar os conceitos bsicos da Prova brasileira como modelo a ser estudado e adaptado para outros pases, que em sua grande maioria ainda no tem processos nacionais ou institucionais de Certificao ou centralizao de emisso do Ttulo. Como um dos protagonistas deste grande feito, tenho conscincia que ainda temos que evoluir. Porm os resultados obtidos indicam que a Prova Nacional de Oftalmologia tornou-se um dos meios mais eficientes para aumentar o padro tcnico-cientfico da especialidade e de obter a valorizao dos especialistas, aqueles que se tornaro os responsveis pela sade ocular da populao brasileira e de toda a Amrica Latina.

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Introduccin a la revisin a la nomenclatura de las Distrofias de Crnea - Clasificacin IC3D

Jayne S Weiss MD Professor of Ophthalmology and Pathology, Kresge Eye Institute, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI.
Correspondence: Jayne S. Weiss MD, 4717 Saint Antoine Street, Detroit, MI 48201-1423, telephone: (313) 577-2964, email: jweiss@med.wayne.edu

En 1890, Arthur Grenouw public el primer artculo en distrofias corneales, describiendo la distrofia granular y macular de la crnea.1 En consecuencia, el termino distrofia fue utilizado para referirse a un grupo de enfermedades corneales hereditarias que tpicamente son bilaterales, simtricas, lentamente progresivas y que no se encuentran asociadas a factores ambientales o sistmicos.2 En los siguientes ciento dieciocho aos, nuestro mayor conocimiento ha identificado muchas imprecisiones en la nomenclatura de las distrofias. Por ejemplo, el nombre de distrofia cristalina de Schnyder (DCS) ha sido fuente de gran confusin. En 1992, report que slo el 50% de los pacientes con distrofia cristalina de Schnyder tenan cristales.3 En consecuencia propuse el nombre de distrofia cristalina de Schnyder sin cristales para describir a aquellos pacientes con DCS sin depsitos cristalinos.4 Sin embargo, ms de una dcada despus, aquellos pacientes con DCS acristalina siguen siendo mal diagnosticados por que no tienen cristales.5 Queda claro entonces, que el nombre de distrofia de cristalina de Schnyder es algo engaoso por que no describe aquellos pacientes con DCS sin cristales. El anlisis del genotipo ha tambin revelado ms imprecisiones en la nomenclatura de las distrofias. Distintos genes pueden causar un solo fenotipo de distrofia (KRT3 y KRT12 se asocian con distrofia de Meesmann), mientras que un solo gen (TGFBI) puede resultar en diferentes fenotipos allicos de distrofias (Reis Bcklers, Thiel-Behnke, distrofia granular tipo 1, granular tipo 2 y lattice o en encaje tipo 1). La nueva informacin gentica ha mejorado nuestro entendimiento de las distrofias, sin embargo ha hecho que nuestro actual sistema de clasificacin basado en el fenotipo sea arcaico. Por la gran cantidad de excepciones , an la definicin de distrofia corneal es confusa. La mayora de los pacientes con distrofia de la membrana basal epitelial, no tienen un patrn de herencia. Algunos pacientes con distrofia polimorfa posterior solo tienen cambios unila-

terales. Alteraciones sistmicas en los niveles sricos de keratn sulfato pueden acompaar a los cambios en las distrofia macular. Por todas estas razones, en el 2005, suger a los dems miembros de la junta directiva de la sociedad de Cornea que se iniciara una revisin de la nomenclatura de las distrofias corneales comenzado con la creacin de un panel de expertos alrededor del mundo que tengan experiencia personal en los hallazgos genticos, clnicos e histopatolgicos de las distrofias. Con el apoyo de la sociedad y de su presidente Michael W. Belin MD, se cre en el 2005, el Comit Internacional para la Clasificaicin de las Distrofias Corneales (IC3D). El objetivo era realizar una evaluacin crtica de la literatura par identificar y retirar informacin no adeucada. Para cada distrofia se construy una tabla que resume las informacin gentica, clnica y patolgica. Las tablas fueron entonces organizadas en una clasificacin anatmica de acuerdo al nivel que se primordialmente se encuentra afectado. Para indicar el nivel de evidencia que apoya la existencia de determinada distrofia, Gordon K. Klintworth MD PhD, propuso una serie de categoras que describen la evidencia: Categora 1. Distrofia corneal bien definida en la que el gen ha sido mapeado e identificado y se conocen mutaciones especficas; Categora 2. Distrofia corneal bien definida que ha sido mapeada a uno ms loci cromosmicos, pero en la que el o los genes todava no han sido identificados; Categora 3. Distrofia corneal bien definida en la que la alteracin no ha sido mapeada a on locus cromosmico; Categora 4. Esta categora se reserva para distrofias nuevas o para aquellas previamente descritas en las que la no hay evidencia convincente que las identifique como entidades distintas. Conforme el conocimiento avanza es posible que la categora que se asigne a determinada distrofia cambie. Eventualmente, todas las distrofias corneales debern clasificarse como categora 1.

Esta nuevo sistema de clasificacin incorpora muchos aspectos de las definiciones tradicionales de distrofias con nueva informacin gentica, clnica y patolgica. El sistema es amigable al usuario y permite ser mejorado y ser publicado en un suplemento de la revista Cornea y en el sitio web de la sociedad de Crnea. Agradecimientos: Comit IC3D Presidente - Jayne S Weiss MD; Vice-presidente - Michael W Belin MD Miembros: Asia - Eung Kweon Kim MD PhD, Shigeru Kinoshita MD; Australia - Rasik Vajpayee MS; Europa - Cecilie Bredrup MD, Tony Bron MD, Massimo Busin MD, Tero Kivela MD, Walter Lisch MD, H. U. Mller MD PhD, Francis Munier MD, Berthold Seitz MD, Gabriel Van Rij MD; Norte Amrica - Anthony Aldave MD, Michael W Belin MD, John Sutphin MD, Gordon K Klintworth MD PhD, Mark Mannis MD, Christopher Rapuano MD, Jayne S Weiss MD

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An Introduction to a Revision of the Corneal Dystrophy Nomenclature - The IC3D Classification

Jayne S Weiss MD Professor of Ophthalmology and Pathology, Kresge Eye Institute, Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI.
Correspondence: Jayne S. Weiss MD, 4717 Saint Antoine Street, Detroit, MI 48201-1423, telephone: (313) 577-2964, email: jweiss@med.wayne.edu

In 1890, Arthur Groenouw published the first paper on corneal dystrophies describing granular corneal dystrophy and macular corneal dystrophy.1 Subsequently, the term corneal dystrophy was used to refer to a group of inherited corneal diseases that are typically bilateral, symmetric, slowly progressive and not related to environmental or systemic factors.2 Over the one hundred and eighteen years that have followed; our increasing knowledge has identified many inaccuracies in the dystrophy nomenclature. For example, the name Schnyder crystalline corneal dystrophy (SCD) has been a source of great confusion. In 1992 I reported that only 50% of patients with Schnyder crystalline corneal dystrophy had corneal crystals.3 Subsequently, I proposed the name Schnyder crystalline dystrophy sine crystals,4 to describe those patients with SCD without crystalline deposits. Nevertheless, more than a decade later, patients with acrystalline SCD continue to be misdiagnosed precisely because they do not have corneal crystals.5 Clearly, the name Schnyder crystalline corneal dystrophy is deceptive because it does not describe those patients with SCD without crystals. Genotypic analysis has also underscored additional inaccuracies in the dystrophy nomenclature. Different genes can cause a single dystrophy phenotype (KRT3 and KRT 12 are associated with Meesmann dystrophy), while one single gene (TGFBI) can result in different allelic dystrophy phenotypes (Reis Bcklers, Thiel-Behnke, granular type 1, granular type 2, lattice type 1). While newer genetic information has enhanced our understanding of the dystrophies, it has also made our present classification system based on corneal phenotype archaic. Even the definition of a corneal dystrophy is flawed because of the many exceptions to the definition. Most patients with epithelial basement membrane dystrophy (EBMD) do not have any hereditary pattern. Some patients with posterior polymorphous corneal dystrophy (PPCD) have only unilateral changes. Systemic changes such as alterations in the level of antigenic serum keratin sulfate

may accompany the corneal changes of macular dystrophy. For all of these reasons, in 2005, I suggested to the other members of the Board of Directors of the Cornea Society that a revision of corneal dystrophy nomenclature begin by recruitment of a panel of world experts possessing firsthand experience with the clinical, genetic and histopathologic findings of all the corneal dystrophies. The result was the creation in 2005 of the International Committee on the Classification of Corneal Dystrophies (IC3D) with the support of the Cornea Society and its president, Michael W. Belin MD. The goal was a critical evaluation of the literature to identify and remove inaccurate information. A template was created for each dystrophy summarizing genetic, clinical and pathologic information. The templates were organized into an anatomic classification according to the level chiefly affected. To indicate the level of evidence supporting the existence of a given dystrophy, Gordon K. Klintworth MD PhD, proposed a series of descriptive, evidential categories as follows: Category 1. A well-defined corneal dystrophy in which the gene has been mapped and identified and specific mutations are known; Category 2. A well-defined corneal dystrophy that has been mapped to one or more specific chromosomal loci, but the gene(s) remains to be identified; Category 3. A well-defined clinical corneal dystrophy in which the disorder has not yet been mapped to a chromosomal locus; Category 4. This category is reserved for a suspected new, or previously documented, corneal dystrophy, while the evidence for it being a distinct entity is not yet convincing. The category assigned to a specific corneal dystrophy can be expected to change over time as knowledge progressively advances. Eventually, all valid corneal dystrophies should attain the classification of category 1. This new classification system incorporates many aspects of the traditional definitions of corneal dystrophies with new genetic, clinical, and pathologic information. The system

is user-friendly and upgradeable and will be published in an upcoming supplement of the Cornea journal as well as being listed on the website of the Cornea Society.

Acknowledgments: IC3D Committee Chair - Jayne S Weiss MD; Vice-Chair - Michael W Belin MD Membership: Asia - Eung Kweon Kim MD PhD, Shigeru Kinoshita MD; Australia - Rasik Vajpayee MS; Europe - Cecilie Bredrup MD, Tony Bron MD, Massimo Busin MD, Tero Kivela MD, Walter Lisch MD H. U. Mller MD PhD, Francis Munier MD, Berthold Seitz MD, Gabriel Van Rij MD; North America - Anthony Aldave MD, Michael W Belin MD, John Sutphin MD, Gordon K Klintworth MD PhD, Mark Mannis MD, Christopher Rapuano MD, Jayne S Weiss MD

References
1. Groenouw A. Kntchenfrmige Hornhauttrbungen Noduli Corneae. Arch Augenheilkd 1890;21:281-289. 2. American Academy of Ophthalmology. External Diseases and Cornea. In: Basic and Clinical Sciences Course 2007-2008. San Francisco: American Academy of Ophthalmology, 2007 3. Weiss JS. Schnyders dystrophy of the cornea. A Swede-Finn connection. Cornea 1992;11:93-100. 4. Weiss JS. Schnyder crystalline dystrophy sine crystals. Recommendation for a revision of nomenclature. Ophthalmology 1996;103:465-473. 5. Weiss JS. Visual morbidity in 34 families with Schnyders crystalline corneal dystrophy. Trans Am Ophthamol Soc. 2007;105 6. Weiss JS, Mller HU, Lisch W, Kinoshita S, Aldave A, Belin MW, Kivela T, Busin M, Munier FL, Seitz B, Sutphin J, Bredrup C, Mannis MJ, Rapuano C, Van Rij G, Kim EK, Klintworth GK. The IC3D Classification of Corneal Dystrophies. Cornea. 2008 In Press.

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Report of Gillingham Fellowship Experience at the Center for Facial Appearances

Salt Lake City, Utah USA April 2007 - March 2008
Chun Cheng (Luis) Lin Yang MD MSc
Costa Rica / Guatemala Ophthalmic Plastic, Reconstructive, and Orbital Surgery

In the office with Dr. Anderson

Dr. McCann and Dr. Lin Yang at the office, Center for Facial Apperances, Salt Lake City, Utah
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A crucial step in a specialists training to become the utmost expert in a given field of medicine or surgery is fellowship training. Whether in a first world nation or in a developing country, the few who have achieved this level of expertise have done it with hard work, discipline, and planning. In the journey of becoming an expert, I have been blessed. First, I was accepted to complete fellowship training with two of the greatest experts in the field. Then, I was granted the Gillingham Pan-American Fellowship Award to complete advance clinical and surgical training in ophthalmic plastic, reconstructive, and orbital surgery. The fellowship initiated on April 1, 2007 and concluded on March 21, 2008. My primary preceptor was Dr. John D. McCann, and Dr. Richard L. Anderson was my secondary preceptor. I also shared training experiences with an American colleague, Dr. Reza Vagefi, who is completing a two year ASOPRS sponsored fellowship. I spend two thirds of my clinical and surgical time with Dr. McCann and the remaining one third with Dr. Anderson. During the period of the training, my duties as a fellow included supervised clinical evaluation of the patients, performing and assisting in surgical procedures in the operating room, elaboration of scientific papers, and attending conferences related to specialty. A normal week usually included 3 clinical and 2 surgical days. During clinical days, learning in diagnosis and medical treatment of eyelid pathologies including: ectropion, entropion, blepharoptosis, dermatochalasis, eyelid tumors, eyelid defect secondary to trauma and tumor removal, benign essential blepharospasm, and trichiasis. Other pathologies encountered for diagnosis and management during the clinics include hemifacial spasm, lacrimal drainage system pathologies, and orbital diseases such as Graves orbithopathy, orbital tumors, and complex orbital fractures secondary to trauma. During the days in the

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Dr. Vagefi, Dr. Anderson and Dr. Lin Yang at the Operating Room

Dr. McCann and Dr. Lin Yang at the Operating Room.

operating room, the preceptors taught me the surgical approaches to resolve these complex pathologies. An important part of the fellowship was the elaboration of scientific papers. During the training period, several papers were published and given the proper credits to the support from the Gillingham Pan-American Fellowship. One paper on metastatic tumor to the orbit via neuro-invasion was published in Vision Pan-America (VPA), the Pan-American Association of Ophthalmology Journal. Two chapters for the AAO Ophthalmic Plastic, Reconstructive, and Orbital surgery Monogram are on the final revision process. The complete list of publications is attached to this document.

Another important aspect of the fellowship was attending and imparting conferences. During the training, I attended at least four orbital conferences at the Moran Eye Institute, University of Utah, two conferences in Graves orbithopathy at the Utah Optometric society Meeting, and an ophthalmology meeting of the Utah Ophthalmological Society. I also presented a clinical case during the orbital conference at the Moran Eye Institute of the University of Utah on September 24, 2007. I was able to attend the annual meeting of the AAO and the ASOPRS meeting in New Orleans 2007 as well. Aside from the clinical and surgical lessons learned during fellowship, I have learned

a great deal in the management of a successful practice. I have learned the importance of team work, organization, pleasant labor environment, and motivation of personnel. Since day one, I was welcomed and became a team member of the Center for Facial Appearances. The staff has treated me with respect and care, and they have shown me the meaning of friendship and the value of teamwork. We have shared great working hours, but also we have shared the excitements of NBA play-off games, hosted by the Utah Jazz as the home team at the Energy Solution Arena. In summary, like someone wise once told me, Fellowship is about having a mentor who will teach you what you need to know in order to become the best in the field you are in, and this true mentor will not allow you to leave until the best skill is set for you to return your homeland. I truly experienced and enjoyed this pupil and mentor experience in my fellowship at the Center for Facial Appearances in Salt Lake City, Utah. More importantly, my experience here will be well applied and benefit the patients of Central America upon my return to Costa Rica. I would like to acknowledge and thank the following persons who have contributed in different ways in making my fellowship experience possible: the Gillingham Pan-American Fellowship Committee; Retina Research Foundation, especially Alice McPherson MD; the PAOF Board, especially: Michael Brennan MD, Rubens Belfort MD PhD, Mark Mannis MD, Cristian Luco MD, Ms. Teresa Bradshaw, and Lihteh Wu MD; Byron Deutschmann MD; Arturo Roberto Quevedo MD; and Carlos Portocarrero, MD. My deepest appreciation to my preceptors for hosting my fellowship training and teaching me so much: John D. McCann MD PhD and Richard L. Anderson MD FACS. And a special thanks to my classmate fellow at the Center for Facial Appearances, for his friendship and support, M. Reza Vagefi MD.

Dr. McCann, Dr. Lin Yang, Dr. Vagefi, and Dr. Anderson at a Utah Jazz game

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Paul Kayser International Travel Scholar

Henry Ferreyra, MD
On Wednesday, August 15, 2007, at 6:40 pm local time, the central coast of Peru shook for a terrifying two minutes. As news of the massive 8.0 magnitude earthquake spread, the focus of the entire world was on the Peruvian cities of Ica and Pisco. We learned that the earthquake killed 519 people and injured 1,366. It broke windows in the capital city of Lima 90 miles away and it was felt as far north as Trujillo, over 600 miles from the epicenter. Immediately after the quake an outpouring of international assistance came to Perus aid and provided much needed resources for the immediate relief effort. Unfortunately, as is often the case, no sooner had the aftershocks stopped that medias attention was turned elsewhere and the influx of aid decreased. The long-term problems that challenged Peru and contributed to the earthquakes impact were still present; they were just not headline news. And just as the dust from this massive earthquake settled, Peru faded from the international spotlight. Peru stayed in my thoughts and as I flew into Lima, I couldnt help but wonder how the Peru that I once knew would look now. Would there be any signs of the recent earthquake that rattled the country 3 months ago? The last time I was there was over a decade ago when I was a first-year medical student. At that time, Peru was beginning to recover from the political unrest caused by the terrorist groups Sendero Luminoso (Shining Path) and Tupac Amaru Revolutionary Movement (MRTA). Today, the challenges facing Peru are predominantly economic, with 50% of its population living in poverty and almost 20% in extreme poverty. I was excited to begin my two week journey and yet I did not know what I would find when I arrived, and I did not know what impact Peru would have on me, or vice-versa. My first week in Peru was spent in the bustling capital of Lima. My first day was with Dr. Jose Antonio Roca, a retina specialist in private practice. His busy practice is located in San Isidro, the citys upscale financial district. I was immediately struck by the similarities between his practice and so many private practices in the United States. I accompanied him to the operating room where I saw him use the same latest model phacoemulsification and vitrectomy machines that we use at the UCSD Shiley Eye Center. Despite his busy
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schedule Dr. Roca was kind enough to contact the Instituto Nacional de Oftalmologia (National Institute of Ophthalmology, known as INO) and provide the necessary paperwork so that I could spend the rest of the week there. The INO is a government-funded hospital that provides low-cost medical care. As a tertiary referral center, it provides eye care for the entire country. The enormous volume of patients from all over Peru became evident to me on my first day, when I arrived to see a huge line of patients waiting to check-in. Besides Spanish, I heard Quechua and Aymara being spoken and noticed that many of the patients wearing the colorful traditional clothing from their respective regions. At the INO, I was fortunate enough to be able to shadow Dr. Guillermo Reategui, a retina specialist. In the morning we saw patients with a range of retinal problems, such as diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, and retinal detachments, as well as many patients with ocular trauma. Though the majority of patients were from Lima, I met patients from the Andean highlands of Cuzco and Puno, as well as the steamy jungle of the Amazon. Once we finished his busy morning clinic, we had lunch at the cafeteria and then headed off to Dr. Reateguis private practice in San Isidro. Like many physicians in Peru, Dr. Reategui has two jobs. In addition to working at the INO he works at his own private practice at the Clinica Anglo Americana in San Isidro. This is a reflection of the economics of Perus complex healthcare system. In order to earn a decent living, he works for both the government and in private practice. The reimbursement from his private practice patients is significantly higher than the compensation from the INO since the patients in his private practice are either selfpay or have private health insurance. On the surface, the INO and his private practice are polar opposites. The INOs bustling and crowded waiting rooms contrast with the orderly and spacious lobby of his private practice. Likewise, the institutional faade of the INO differs from the upscale architecture of the Clinica Anglo Americana. But beneath their vastly different exteriors, I found more similarities than differences. Both facilities offer their patients the most up-to-date diagnostic imaging, such as optical coherence tomogra-

phy and access to the latest treatments, such as intravitreal bevacizumab. In fact, the INO provided some specialized eye services, such as electrophysiological testing, that are not offered in private practice. Besides working with Dr. Reategui in clinic, I was able to observe him perform several retinal surgeries. Like Dr. Rocas private practice, the INO has the same latest model phacoemulsification and vitrectomy machines as we do at the UCSD Shiley Eye Center. The main difference I observed was the increased use of scleral buckling for retinal detachments, though I did observe him perform several vitrectomies, as well. At the INO, the use of vitrectomy is more selective and reserved for patients with complicated retinal detachments with proliferative vitreoretinopathy or failed scleral buckles. The rationale is predominantly economic as the cost of vitrectomy is cost-prohibitive for most patients since they must pay for the supplies, such as the vitrectomy pack, out of pocket. Another difference I observed was the increased use of silicone oil. Interestingly, this is due to the unique geography of Peru. The Andes mountain range divides the narrow, arid coastal region from the steamy jungle of the Amazons. The high elevation of the Andes restricts the use of gas tamponade in patients who live in the highlands or in the jungle on the other side of the Andes. After spending one week in Lima I flew to Trujillo, Perus third largest city. Trujillo is located on the coast approximately 500 miles north of Lima. Dr. Artemio Burga, who would be my host during my stay Trujillo, met me at the airport. Dr. Burga is an anterior segment specialist who works at the Instituto Regional de Oftalmologia, or IRO as it is called. In addition to working at the IRO Dr. Burga has a private practice and works at Luz y Vida, a charitable cataract surgical center he started. Luz y Vida which translates to Light and Life, has been instrumental in helping indigent patients from all around Peru regain their vision. I was fortunate to be able to accompany him while he performed surgery on several of his patients at hisLuz y Vida practice. I was impressed by the well-organized and well-equipped facility. The staff treated their patients not only with professional respect, but also with genuine warmth and friendliness. Since the cost of injectable intraocular lenses and the surgical

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packs for phacoemulsification is too expensive for most patients, Dr. Burga performs small-incision extracapsular cataract extraction using a technique he learned in India and uses intraocular lenses imported from India. This allows him to perform cataract surgeries at very low cost on patients with very limited resources. Unfortunately, transportation and lodging are the two largest barriers to medical care for many impoverished Peruvians. Many patients can barely afford the cost of traveling to Trujillo from their villages by bus, and unless they have family in Trujillo, they have little means for lodging. Luz y Vida addresses this issue by providing free lodging for its patients at the facility. Like the clinic and surgical center, the rooms were clean and comfortable. The patients I met at Luz y Vida were not only grateful for the surgery that regained their sight, they were grateful for being treated like family. While in Trujillo, I also spent time at the IRO with Dr. Alberto Manrique, a retina specialist. I accompanied Dr. Manrique to clinic and the operating room. Just like at the INO in Lima, I saw patients with macular degeneration, diabetic retinopathy, retinal detachments, and ocular trauma. Though the IRO has a vitrectomy machine, retinal detachments are repaired almost exclusively with scleral buckle since the vitrectomy surgical packs are too expensive for the majority of patients. While there I observed the repair of a ruptured globe on a six year-old boy. He was injured several days earlier but the hospital where he was initially seen did not have an ophthalmologist and he was referred to the IRO. He traveled over 100 miles by bus with his aunt since his mother was home taking care of his infant brother. He suffered a penetrating injury from a stick that also damaged his crystalline lens. Pre-operatively he was noted to have extensive inflammation and there was concern that he may have developed endophthalmitis. After the globe was repaired and his damaged lens was removed, intravitreal antibiotics were injected for prophylaxis since his globe had been open for several days. Though he had extensive intraocular inflammation, he did not have severe pain and we attributed the inflammation as being lens-induced. As we followed him post-operatively, the cornea and inflammation cleared and our concerns about traumatic endophthalmitis were relieved. His visual acuity improved and as the view improved we were finally able to examine his retina, which fortunately appeared unaffected. Despite the severity of the injury and the delay in treatment, it appeared that he had beaten the odds stacked against him and he would have a good recovery. Even though my two weeks in Peru passed very quickly, they left a lasting impression on me. I made long-term friendships and collaborations with the doctors who opened their clinics and also their homes to me. I saw that despite the differences between the United States and Peru, we have a lot in common. Peru faces the financial hardships of a developing country with 50% of its population living in poverty and this imposes barriers to the delivery of health care. The United States, despite its status as a developed, industrialized country, has nearly 50 million citizens who lack health insurance. Though there are obvious differences between both countries, physicians in Peru and the United States are driven by the common desire to provide the best possible care for their patients given the circumstances. I left Peru already planning my next visit. I was invited to return in August to lecture at an ophthalmology conference in Lima. The challenges that face Peru are complex, but like the little boy who overcame overwhelming odds, there is hope. Unlike the earthquake that has already faded from memory, my experiences as a Paul Kayser International Travel Scholar have fueled my desire to remain committed and stay involved and hopefully make a lasting difference. Thank you Pan-American and Retina Research Foundation for this experience.

Dr. Manrique with young boy and his aunt

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Preserva la visin alcanzando las menores presiones-objetivo en ms pacientes

Investigadores de diversos estudios, (AGIS, Shirakashi, Shields) han comprobado que alcanzar y mantener la PIO entre 14 y 15 mmHg reduce la progresin de prdida del campo visual1,2,3. Lumigan alcanza la PIO-objetivo de 14/15 mmHg en un mayor nmero de pacientes:

vs. timolol 4

vs.

dorzolamida/ timolol 5

vs. latanoprost 6

Porcentaje de Pacientes que alcanzaron la PIO-Objetivo 14 Porcentaje de Pacientes que alcanzaron la PIO-Objetivo 15

21% 31%

9% 16%

17% 24%

2% 9%

19% 29%

9% 14%

Lumigan (bimatoprost) Forma farmacutica y pr esentacin. Composicin. Cada ml contiene: 0,3 mg de bimatoprost. Vehculo: cloreto de sdio, fosfato de sdio presentacin. esentacin.Frascos cuenta-gotas conteniendo 5 ml de solucin oftalmolgica estril de bimatoprost a 0,03%. USO ADULTO.Composicin. hepta-hidratado, cido ctrico mono-hidratado, cido clordrico y/o hidrxido de sdio, cloruro de benzalconio y agua purificada qsp. Indicaciones. LUMIGAN (bimatoprost) es indicado para la reduccin de la presin intra-ocular elevada en pacientes con glaucona o hipertensin Contraindicaciones. LUMIGAN (bimatoprost) est contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al bimatoprost o cualquier otro componente de la frmula del producto. Pr ecauciones y Adver tencias. Advertencias. Fueron relatados aumento gradual del crescimiento ocular.Contraindicaciones. Precauciones Advertencias. de las pestaas en el largo y espesura, y oscurecimiento de las pestaas (en 22% de los pacientes despus 3 meses, y 36% despus 6 meses de tratamiento), y, oscurecimiento de los prpados (en 1 a <3% de los pacientes despus 3 meses y 3 a 10% de los pacientes despus 6 meses de tratamiento). Tambin fue relatado oscurecimiento del ris en 0,2% de los pacientes tratados durante 3 meses y en 1,1% de los pacientes tratados durante 6 meses. Algunas de esas alteraciones pueden ser permanentes. Pacientes que deben recibir el tratamiento ecauciones LUMIGAN (bimatoprost) no fue estudiado en pacientes con insuficiencia renal o heptica y por lo tanto debe ser utilizado con cautela en tales pacientes.Las lentes de contacto deben Precauciones de apenas uno de los ojos, deben ser informados a respecto de esas reacciones. Pr ser retiradas antes de la instilacin de LUMIGAN (bimatoprost) y pueden ser recolocadas 15 minutos despus. Los pacientes deben ser advertidos de que el producto contiene cloruro de benzalconio, que es absorvido por las lentes hidroflicas.Si ms que un medicamento de uso tpico ocular estuviera siendo utilizado, se debe respetar un intervalo de por lo menos 5 minutos entre las aplicaciones.No est previsto que LUMIGAN (bimatoprost) presente influencia sobre la capacidad del paciente conducir vehculos u operar mquinas, sin embargo, as como para cualquier colrio, puede ocurrir visin borrosa transitoria despus de la instilacin; en estos casos el paciente debe aguardar que la visin se normalice antes de conducir u operar mquinas. Interacciones medicamentosas. medicamentosas.Considerando que las concentraciones circulantes sistemicas de bimatoprost son extremadamente bajas despus mltiplas instilaciones oculares (menos de 0,2 ng/ml), y, que hay varias vas encimticas envueltas en la biotransformacin de bimatoprost, no son previstas interacciones medicamentosas en humanos. eacciones adversas. LUMIGAN (bimatoprost) es bien tolerado, pudiendo causar eventos adversos oculares leves a moderados y no graves.Eventos adversos ocurriendo en 10-40% de los pacientes que recibieron doses nicas diarias, durante No son conocidas incompatibilidades. R Reacciones 3 meses, en orden decreciente de incidencia fueron: hiperenia conjuntival, crecimento de las pestaas y prurito ocular.Eventos adversos ocurriendo en aproximadamente 3 a < 10% de los pacientes, en orden decreciente de incidencia, incluyeron: sequedad ocular, ardor ocular, sensacin de cuerpo estrao en el ojo, dolor ocular y distrbios de la visin.Eventos adversos ocurriendo en 1 a <3% de los pacientes fueron: cefalea, eritema de los prpados, pigmentacin de la piel periocular, irritacin ocular, secrecin ocular, astenopia, conjuntivitis alrgica, lagrimeo, y fotofobia.En menos de 1% de los pacientes fueron relatadas: inflamacin intra-ocular, mencionada como iritis y pigmentacin del ris, ceratitis puntiforme superficial, alteracin de las pruebas de funcin heptica e infecciones (principalmente resfriados e infecciones de las vas respiratorias).Con tratamientos de 6 meses de duracin fueron observados, adems de los eventos adversos relatados ms arriba, en aproximadamente 1 a <3% de los pacientes, edema conjuntival, blefaritis y astenia. En tratamientos de asociacin con betabloqueador, durante 6 meses, adems de los eventos de ms arriba, fueron observados en aproximadamente 1 a <3% de los pacientes, erosin de la crnea, y empeoramiento de la acuidad visual. En menos de 1% de los pacientes, blefarospasmo, depresin, retraccin de los prpados, Posologa y Administracin. hemorragia retiniana y vrtigo.La frecuencia y gravedad de los eventos adversos fueron relacionados a la dosis, y, en general, ocurrieron cuando la dosis recomendada no fue seguida.Posologa Administracin.Aplicar una gota en el ojo afectado, una vez al da, a la noche. La dosis no debe exceder a una dosis nica diaria, pues fue demostrado que la administracin ms frecuente puede disminuir el efecto hipotensor sobre la hipertensin ocular.LUMIGAN (bimatoprost) puede ser administrado concomitantemente con otros productos oftlmicos tpicos para reducir la hipertensin intra-ocular, respetndose el intervalo de por lo menos 5 minutos entre la administracin de los medicamentos. VENTA BAJO PRESCRIPCIN MDICA.ESTE PRODUCTO ES UM MEDICAMENTO NUEVO AUNQUE LAS INVESTIGACIONES HAYAN INDICADO EFICACIA Y SEGURIDAD, CUANDO CORRECTAMENTE INDICADO, PUEDEN SURGIR REACCIONES ADVERSAS NO PREVISTAS, AN NO DESCRIPTAS O CONOCIDAS, EN CASO DE SOSPECHA DE REACCIN ADVERSA, EL MDICO RESPONSABLE DEBE SER NOTIFICADO. 1. The AGIS Investigators: The Advanced Glaucoma Intervetion Study - The Relationship Between Control of Intraocular Pressure and Visual Field Deterioration. Am. J. Ophthalmol, 130 (4): 429-40, 2000. 2. Shirakashi, M. et al: Intraocular Pressure-Dependent Progression of Visual Field Loss in Advanced Primary Open-Angle Glaucoma: A 15-Year Follow-Up. Ophthalmologica, 207: 1-5, 1993. 3. Mao, LK; Stewart, WC; Shields, MB: Correlation Between Intraocular Pressure Control and Progressive Glaucomatous Damage in Primary Open-Angle Glaucoma. Am. J. Ophthalmol, 111: 51-55, 1991. 4. Higginbotham, EJ et al. One-Year Comparison of Bimatoprost with Timolol in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension. Presented at American Academy Ophthalmology, Nov 11-14, 2001. 5. Gandolfi, S et al. Three-Month Comparison of Bimatoprost and Latanoprost in Patients with Glaucoma and Ocular Hypertension. Adv. Ther, 18 (3): 110-121, 2001. 6. Coleman, AL et al: A 3-Month Comparison of Bimatoprost with Timolol/Dorzolamide in Patients with Glaucoma or Ocular Hypertension. Presented at American Acedemy of Ophthalmol, New Orleans, La, 2001.

Mejor comodidad posolgica: 1 vez al da. No requiere refrigeracin. Presentacin conteniendo 3 ml.

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