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CLASE N 1: INTRODUCCIN A LA CITOGENTICA HUMANA

1 Introduccin a la Citogentica Humana Lic. Jaime Rosales

DESARROLLO DE LA CLASE
Generalidades: Visin histrica del desarrollo de la Gentica Humana.
Clasificacin de las Alteraciones genticas. Importancia del Estudio de la Citogentica en la Gentica Mdica.

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Generalidades
Conceptos Bsicos

-Citologa
-Gentica -Citogentica -Cromosoma -ADN
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Generalidades

Visin histrica del desarrollo de la Gentica Humana.

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1859: TEORIA DEL ORIGEN DE LAS ESPECIES


- Charles Darwin plante la Teora del origen de las especies por seleccin natural. Supervivencia del mas fuerte.
- Basado es observaciones en las Islas Galpagos, desde 1830 durante 5 aos.

- Sus trabajos fueron publicados por Alfred Wallace en 1859.

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1859: ESTUDIOS PRELIMINARES DE MENDEL EN GUISANTES


- Gregorio Mendel estudi matemticas y ciencias en la U. de Viena y fue monje de la orden de los Agustinos. -Demostr que la herencia es transmitida en unidades discretas, previo cultivos sucesivos de guisantes de diferentes caractersticas. ?????

- Sus estudios se iniciaron desde 1857, durante 8 aos.


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Introduccin a la Citogentica Humana

- Complemento de manera sustancial la teora de Darwin.


Lic. Jaime Rosales

1869: AISLAMIENTO DEL ADN

- Friedrich Miescher estudio la qumica de las clulas (Leucocitos -> Pus). - Aisl un material rico en fsforo al que denomin Nucleina. - Encontr el mismo material en otras clulas como espermatozoides de salmn. - A inicios de 1900s, otros cientficos describieron las propiedades fsicas del ADN de modo mas detallado.

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1879: MITOSIS OBSERVADA


-Walter Flemming describi por 1ra vez el comportamiento de una clula animal en divisin. - Detall el movimiento de los cromosomas durante la mitosis. -Carl Nageli, 40 aos atrs, observ evidencias de mitosis; pero mal interpreto los resultados y los report como clulas anormales en proceso de muerte. -Flemming observ la divisin intervlica en embriones de salamandra.
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- Adems, desarroll un modo de colorear los cromosomas para verlos mas claramente.
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1902: TEORA DE LA HERENCIA CROMOSMICA


- Walter Suton, observ que en la divisin de espermatozoides y vulos, cada uno de ellos reciban un solo cromosoma de cada tipo.
- El patrn de segregacin de cromosomas durante la meiosis sigue los patrones de transmisin de los genes mendelianos.

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1909: DEFINICIN DEL GEN


-Wilhelm Johannsen acuo el trmino Gen para describir a las unidades mendelianas de herencia. -Tambin hizo la distincin Fenotipo y Genotipo. entre

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1911: DILUCIDACIN DE LA TEORA CROMOSMICA


-Thomas Morgan y cols. Demostraron que los genes se hallan dentro de los cromosomas y son las unidades de la herencia.

- Estudios base melanogaster.

sobre

la

Drosophila

-Premio Nobel en Fisiologa en 1933, por ayudar a establecer la teora cromosmica de la herencia.
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1941: UN GEN, UNA ENZIMA


- George Beadle y Edward Tatum y sus experimentos en moho rojo (Neurospora crassa) de pan, demostraron que los genes actan regulando distintos eventos qumicos.

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1943: DIFRACCIN DE RAYOS X DEL ADN


- Los

patrones de difraccin de RX de molculas cristalizadas pueden revelar su estructura atmica.

- William Astbury obtuvo dichos patrones de

ADN no cristalizado. l extrajo ADN de las clulas, luego, introduj una aguja en la solucin de ADN viscoso y sac una cadena conteniendo muchas molculas alineadas de forma paralela fuera de esta cadena, revelando que el ADN deba tener una estructura regular y peridica. Sugiri que las bases de nucletidos se apilan una sobre otra como un montn de monedas.
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1944: EL ADN ES EL PRINCIPIO TRANSFORMADOR


- Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn

McCarty demostraron que el ADN (No las protenas) pueden transformar las propiedades de las clulas, clarificando la naturaleza de los genes.
- Identificaron que al ADN como Principio

transformador mientras estudiaban S. pneumoniae. Los bacteriolgos estuvieron interesados en las diferencias de ldos cadenas de Streptococcus, la S(Cadena ligera) y la R (Cadena pesada).
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1944: GENES SALTARINES


- Barbara McClintock descubri que los genes

pueden saltar de un cromosoma a otro, demostrando que el genoma es mas dinmico de lo que crea.

- Desde los estudios hechos por Morgan en la

Drosophila, se consider que los genes tenan una posicin fija dentro de los cromosomas. Usando al maz como organismo modelo; ella observ que los genes pueden saltar o ser transponibles de una posicin de un cromosoma a otro. Ella correlacion los rearreglos microscpicos de los segmentos cromosmicos con la de los rasgos genticos
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1952: LOS GENES ESTN CONFORMADOS DE ADN


- Alfred

Hershey y Martha Chase demostraron que el ADN de un virus necesita entrar a una bacteria para infectarla. - Su experimento dio un fuerte soporte a la idea de que los genes estn conformados de ADN. Ellos reafirmaron la conclusin propuesta por Avery en 1944. - Las imgenes por M.E. mostraron que un bacterifago T4 atacaba a una bacteria para infectarla. Hershey y Chase supusieron que el virus transfera material gentico dentro de la bacteria para dirigir la produccin de mas virus.
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1953: ADN EN DOBLE HLICE


- James

Watson y Francis Crick describieron la estructura en doble hlice del ADN.

- Para ese entonces, ya se saba que: - El

ADN esta compuesto de nucletidos (Estructura formada por 3 partes). Levene determinaron las caractersticas qumicas de dichas partes.

- Phoebus

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1955: 46 CROMOSOMAS
- Joe Hin Tjio defini 46 cromosomas como el nmero exacto de cromosomas humanos.
- Por casi 30 aos se crea que el nmero total de cromosomas humanos era 48; hasta que Tjio en 1955 empez a realizar cultivos de fibroblastos de pulmn humano embrionario.

- Tjio prepar metafases dispersas que mostraban rearreglos cromosmicos y todas ellas tenan 46 cromosomas.
- Desde entonces el estudio de diversas aberraciones cromosmicas se han clarificado an mas.
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1955: ENZIMA COPIA DE ADN


-Arthur Komberg y cols. Aislaron ADN pol., una enzima que luego sera usada para todos los tipos de recombinacin en las tcnicas del ADN y secuenciamiento. - El grupo de Komberg aisl ADN de E. coli. Cuando aadi la protena a un tubo de solucin salina conteniendo ADN y bloques de nucletidos, fue capaz de sintetizar nuevas cadenas de ADN. -El aisl una de las tres polimerasas existentes hasta la fecha, y las cuales tienen uso en tcnicas como PCR y secuenciacin del ADN
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1959: CAUSA DE ENFERMEDAD ATRIBUIDA A UNA ALTERACIN


- La anemia falciforme fue descrita en 1910 por Ernest Irons quien report la clsica morfologa de los hemates. - En 1940, Linus Pauling y cols. Se dieron cuenta que la anemia falciforme proviene del cambio de una cadena en la estructura de la Hb. En 1956; Vemom Ingram descubri que una alteracin especfica en la Hb (sustitucin entre a.a.) era la causa de la enfermedad.

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1958: REPLICACIN SEMICONSERVATIVA DEL ADN


- Mathews Meselson y Franklin Stahl demostraron que el ADN se replica semiconservativamente, de cada cadena en una molcula de ADN de la cadena parental se origina una nueva cadena hija. - Cada cadena parental de ADN sirve como molde para la sntesis de una nueva cadena de ADN

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1958: ABERRACIONES CROMOSMICAS IDENTIFICADAS

- Jerome Lejeune y cols. Descubrieron que el Sndrome de Down (Clasificado por primera vez por L.H. Down en 1886) es causado por una trisoma del cromosoma 21.

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1961: mARN TRANSPORTA INFORMACIN

-Sydney Brenner, Francois Jacob y Matthews Meselson descubrieron que el mARN es la molcula que toma informacin del ADN en el ncleo, para producir protenas en el citoplasma.
- Cuando se determin que el ADN es el material de herencia, los cientficos se preguntaron como el ADN, el cual es secuestrado en el ncleo, dirige la formacin de las protenas, cuando la sntesis de las protenas se da en el citoplasma. El ARN es la molcula intermediaria, especficamente el mARN que transporta informacin del ncleo al citoplasma.

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1966: CDIGO GENTICO DESCIFRADO


Por muchos aos, Marshall Nirenberg, Har Khorana y Severo Ochoa y cols. elucidaron el cdigo gentico-mostrando como los cidos nuclicos con sus 4 letras determinan el orden de los 20 tipos de a.a. en las protenas.

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1968: PRIMERA ENZIMA DE RESTRICCIN DESCRITA


Muchos investigadores, incluyendo M. Meselson y Smith, estudiaron y caracterizaron la 1ra nucleasa de restriccin, enzima que revolucionara el campo de la biologa molecular en la manipulacin del ADN Una enzima de restriccin reconoce y corta una secuencia corta especfica de ADN.

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1972: PRIMER ADN RECOMBINANTE


La tecnologa del ADN recombinante involucra la unin del ADN de diferentes especies y posteriormente insertarlo en el ADN hbrido dentro de una clula hospedera (bacteria normalmente).
Investigadores de la U. de San Francisco usaron enzimas de restriccin para cortar ADN de diferentes especies en sitios especficos para luego unirlos a las cadenas cortadas de las diferentes especies y regresarlas a su inicio.

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1973: PRIMER GEN ANIMAL CLONADO


Investigadores de la U. de Stanford fusionaron un segmento de ADN conteniendo un gen de una rana africana con el ADN de E. coli y ubicando el ADN resultante de retorno a la bacteria. Entonces, el ADN de la rana fue copiado y el gen que lo contena dirigi la produccin de una protena especfica de la rana.

27 Introduccin a la Citogentica Humana Lic. Jaime Rosales

1975-77: SECUENCIAMIENTO DEL ADN


Sanger y cols. Desarrollaron metodos rpidos para el secuenciamiento del ADN. Desarrollaron un protocolo ligeramente diferente para la secuenciacin del ADN comparado al mtodo de Maxam y Gilbert, donde un marcador se une a los extremos en crecimiento de la cadena de ADN, es usado ahora de modo mas comn en los labs. Antes, se usaba radioactividad para marcar los extremos de la cadena de ADN; ahora se usa colorantes
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1977: DESCUBRIMIENTO DE LOS INTRONES


Richard Roberts y Phil Sharps demostraron que los genes eucariotas contienen muchas interrupciones, a las que llamaron intrones. Antes de 1977, se creia que el mARN que transporta informacin del ADN a los ribosomas era una copia idntica del ADN. Esto fue cierto en bacterias.
Con enzimas de restriccin, revelaron que el ARN es mucho mas corto que sus genes correspondientes; esto debido a que hay espacios dentro de los genes que no transcriben.
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1981-82: PRIMER RATON Y MOSCA TRANSGNICA


Los cientficos han sido capaces de agregar nuevos genes a las bacterias por muchos aos. A inicios de los 80s, descifraron como agregar nuevos genes estables heredados a los animales. Se agreg genes forneos ligeramente diferentes de lo normal y los cientficos tuvieron un nuevo modo para probar las funciones de los genes.

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1983: PRIMER GEN DEFECTUOSO MAPEADO


Se descubri un marcador gentico ligado a la enfermedad de Huntington (HD) en el cromosoma 4, convirtiendo a esta enfermedad en la primera mapeada usando los polimorfismos del ADN. La HD es una enfermedad autosmica dominante (Solo un gen de dos copias necesita ser mutado para causar la enfermedad). La HD causa muerte neuronal que conlleva a movimientos entorpecidos, rigidez fsica y demencia; sntomas de empeoran progresivamente.
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1983: INVENCIN DE LA PCR


La PCR (Polymerase Chain Reaction) es una tcnica para amplificar ADN en cuestin de horas, haciendo billones de copias de un segmento especfico de ADN.
En 1993, se otorg el premio Nobel por dicho invento a Kary B. Mullis, Michael Smith

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1986: GEN DEFECTUOSO POSICIONALMENTE CLONADO


El clonamiento posicional es el mtodo para hallar un gen sin ningn conocimiento de la protena que codifica. El primer gen asociado a enfermedad identificado por clonamiento posicional fue para la enfermedad granulomatosa crnica (presencia de lesiones inflamatorias conteniendo clulas inmunes fagocticas)

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1987: PRIMER MAPA GENTICO HUMANO


El primer mapa gentico humano estuvo basado 400 RFLPs (Restriction Fragment Length Polymorphism); las cuales son secuencias de ADN productos de la digestin con enzimas de restriccin.
El mapa gentico contiene marcas (como los RFLPs) que pueden presentarse en diferentes formas. El rastreo de estas variantes pueden ser detectadas y usarse para la ubicacin de un gen causante de enfermedad.
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1989: MICROSATLITES, NUEVOS MARCADORES GENTICOS


Un microsatlite es un tramo de ADN formado de 2-4 bp de longitud, secuencia que es repetida en tandem (Ejm. El tramo de ADN siguiente: CAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG. El nmero de repeticiones es un microsatlite flucta entre las personas; por lo tanto pueden ser usados como marcadores genticos para distinguir personas.

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1990: LANZAMIENTO DEL PROYECTO DEL GENOMA HUMANO


El HGP impulsado por el NIH de US y grupos de investigacin de todo el mundo, publicaron un plan proyectado a 15 aos donde se determinara toda la secuencia del genoma humano y eventualmente se secuenciara 3.2 billones de bases en l.

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1992: MAPEO DE SEGUNDA GENERACIN DEL GENOMA HUMANO


Un equipo de Francia hizo un mapeo gentico con microsatlites en baja resolucin de todo el genoma humano.

Este mapeo fue mas especfico considerando que el primero se secuenci usando RFLPs.

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1994: MAPA GENTICO HUMANO DETALLADO

Uno de los primeros objetivos del HGP fue mapear todo el genoma humano durante los primeros 5 aos. Fue un paso crtico en el hallazgo de genes ligados a enfermedad y permiti encontrar en que cromosomas estaban esos genes y ubicados en donde en los cromosomas.

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1994: MAPA FSICO DEL GENOMA HUMANO COMPLETADO

Un mapa fsico usan secuencias con sitios etiquetados (STSs) como marcadores para ordenar grandes segmentos de ADN. Uno de los objetivos del HGP fue completar un mapa fsico con un marcador cada 100,000 bp para 1998.

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1996: CREACIN DEL MAPA DE GENES HUMANO

Cientficos crearon un mapa mostrando la localizacin de las EST (Expressed sequence Tags) representando fragmentos de mas de 16,000 genes del total del genoma

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1996: INICIO AL SECUENCIAMIENTO DEL ADN HUMANO


The National Human Genome Research Institute fund proyectos pilotos para hallar estrategias eficientes para la secuencia complementaria del genoma humano. Los proyectos pilotos probaron la factibilidad de secuenciar a gran escala y explorar cuan exacto podra ser un costo alternativo.

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1998: INICIO DE LA INICIATIVA CON SNP


Un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es una base nica de secuencia de ADN que varia entre las personas. Los SNPs puede ser usados como marcadores genticos e incluso pueden ser detectados por PCR. Los SNPs han permitido secuencias genes asociados a enfermedades que no lo fueron con los microsatlites; como la DM, enfermedad cardaca y desordenes psiquitricos.
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1999: CROMOSOMA 22
El primer cromosoma secuenciado en su totalidad fue el 22. Este logro demostr la capacidad del mtodo de secuenciamiento clon por clon del HGP para obtener grandes cantidades de ADN humano. Los investigadores acordaron terminar el secuenciamiento del cromosoma 22 considerando que ste es uno de los mas pequeos del cariotipo humano.
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2001: PRIMER BORRADOR DE LA SECUENCIA DEL GENOMA HUMANO

El borrador de la secuencia del genoma humano cubri mas del 90% del genoma humano. Una sorpresa fue que el nmero estimado de genes fue menos que el esperado (solo 30,000-35,000 genes) en comparacin a los 20,00025,000 genes).

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2002: ANUNCIO DEL PROYECTO INTERNACIONAL HapMap


El proyecto del HapMap tuvo por objetivo dar informacin sobre la variacin gentica humana que podra ser usada para acelerar la identificacin de genes asociados con enfermedades comunes tales como el asma, cncer, DM y enfermedad cardaca. Para crear el HapMap, se tomaron muestras de ADN obtenidas de Nigeria, China, Japn y Estados Unidos.
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2003: HGP COMPLETADO


El consorcio internacional del HGP anunci con xito el HGP completado.

El secuenciamiento completo del genoma incluyo un error aproximado en 10,000 bases; considerando que algunas partes del genoma son difciles, sino imposible, de secuenciar usando tecnologa reciente. El HGP completado cubri un 99.99 % del genoma humano.
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2003: HALLAZGO DEL GEN DE ENVEJECIMIENTO PREMATURA


Cientficos del NHGRI anunciaron el descubrimiento del gen asociado al sndrome de Hutchinson-Gilford, comnmente llamado pro-genia, que afecta a 1:8 millones personas.

El promedio de avance de edad en un afectado es en promedio 5-10 veces.


El origen de esta enfermedad es una substitucin en un gen localizado en el cromosoma 1. Esto ha permitido establecer el diagnstico de le enfermedad en recin nacidos y adelantar el tratamiento correspondiente.
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2004: PROYECTO HapMap COMPLETADO

El consorcio internacin del HapMap public un catlogo de la variacin gentica humana para ayudar a la identificacin de genes asociados con enfermedades como asma, cncer, DM y enfermedad cardiaca.

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2006: INICIATIVA PARA ESTABLECER GENTICA Y MEDIO AMBIENTE


El proyecto llamado Genes e Iniciativa ambiental (GEI), tiene 2 componentes: El anlisis de la variacin gentica entre las personas con enfermedades especficas y un esfuerzo por desarrollar tecnologa que encontrar nuevos caminos para monitorizar exposicin ambiental que interacte con las variaciones genticas que conlleven a enfermedad.

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EL FUTURO

Est orientado a la bsqueda de nuevas pruebas genticas que permitan prescribir terapias y medicamentos que traten enfermedades efectivamente sin efectos adversos peligrosos.

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FIN
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