Clulas reconocen y responden a estmulos extracelulares enganchando programas intracelulares especficas, como la cascada de sealizacin que conduce a la activacin

de las quinasas de protenas activadas por mitgenos (MAPKs). Todas las clulas eucariotas poseen mltiples vas MAPK, que coordinadamente regulan diversas actividades celular que van de la expresin gnica, la mitosis y el metabolismo de la motilidad, la supervivencia y la apoptosis y la diferenciacin. Hasta la fecha, se han caracterizado los cinco grupos distintos de las MAPKs en mamferos: quinasas de regulada por seal extracelulares (ERKs) 1 y 2 (ERK1/2), c-Jun aminoterminal quinasas (JNKs) 1, 2 y 3, p38 isoformas [1], y, ERKs 3 y 4 y ERK5 (revisado en referencias 25 y 103). Puesto que Saccharomyces cerevisiae posee seis diferentes MAPKs, la relativa complejidad del genoma humano sugiere que hay probablemente varios adicionales vertebrados MAPK subfamilias (118). Los grupos ms estudiados de las MAPKs vertebrados hasta la fecha son las quinasas ERK1/2, JNKs y p38. MAPKs pueden ser activados por una amplia variedad de diferentes estmulos, pero en general, ERK1 y ERK2 son preferentemente en respuesta a factores de crecimiento y steres de forbol, mientras las quinasas JNK y p38 son ms sensibles al estrs de estmulos que van desde el choque osmtico y radiacin de ionizacin a la estimulacin de citoquinas (referencia ha comentado el en 147) (Fig. 1). Aunque cada MAPK tiene caractersticas nicas, una serie de caractersticas es compartida por las vas MAPK estudiadas hasta la fecha. Cada familia de las MAPKs se compone de un conjunto de tres evolutivamente conservado, actuando secuencialmente quinasas: un MAPK, una quinasa MAPK (MAPKK) y una quinasa MAPKK (MAPKKK). Los MAPKKKs, las quinasas serina/treonina, a menudo se activan mediante la fosforilacin o como resultado de su interaccin con una protena de unin a GTP pequea de la familia de Ras/Rho en respuesta a estmulos extracelulares (36, 98). MAPKKK activacin conduce a la fosforilacin y activacin de una MAPKK, que estimula la actividad MAPK a travs de la doble fosforilacin en residuos treonina y tirosina, ubicado en el circuito de activacin de subdominio quinasa VIII. Una vez activado, MAPKs fosforilan substratos de destino en residuos de serina o treonina seguidos de una prolina; sin embargo, a menudo es conferido a selectividad de substrato por motivos de interaccin especficas en sustratos fisiolgicos. Adems, MAPK cascada specicity tambin es mediada a travs de la interaccin con las protenas de andamiaje que organizan rutas en mdulos especficos mediante el enlace simultneo de varios componentes. La amplia gama de funciones de las MAPKs estn mediados a travs de la fosforilacin de varios sustratos, incluyendo las fosfolipasas, factores de transcripcin y protenas citoesquelticas. MAPKs tambin catalizan la fosforilacin y activacin de varias protenas quinasas, denominado MAPK protenas quinasas activadas (MKs), que representan un paso enzimtico y amplication adicional en las cascadas catalticas de MAPK. La familia de MK comprende las quinasas de S6 ribosmicas de 90 kDa (RSKs), las quinasas activadas por mitgeno y estrs (MSKs), las quinasas de MAPKinteracting (MNKs), MAPK protenas quinasas activadas 2 y 3 (MK2 y -3, formalmente denominada MAPKAP-K2 y -3) y la activacin de MAPK quinasa 5 (MK5, formalmente denominada MAPKAP-K5). Los diputados son quinasas relacionadas que median una amplia gama de funciones biolgicas en respuesta a mitgenos y estmulos de estrs. Debido a la falta de inhibidores especficos contra estas kinasas, ha sido un desafo para diseccionar sus funciones biolgicas exactas y para diferenciarlas funciones directas de MAPK. Esta revisin abordar nuestra comprensin actual de las propiedades, estructura y regulacin de los diputados y discutir sus funciones fisiolgicas, basados en estudios con ratones knockout y recientemente identican sustratos.

FAMILIAS DE MAPK Mdulo de ERK1/2 Propiedades. El mdulo de ERK1/2 mamfero, tambin conocida como la cascada de la quinasa mitgeno clsica, se compone de la MAPKKKs A-Raf, B-Raf y Raf-1, el MEK1 MAPKKs y MEK2 y MAPKs ERK1 y ERK2 (Fig. 1).Erk1 y ERK2 tienen identidad de 83% del aminocido y se expresan a las cascadas, que a su vez fosforilan y activar los cinco subgrupos de MKs. varios grados en todos los tejidos (revisados en referencia 25). Son fuertemente activados por factores de crecimiento, suero y steres de forbol y en menor medida por ligandos del heterotrimricas G protena-junt los receptores, citoquinas, estrs osmtico y desorganizacin de microtbulos (112). Quinasas MEKK1/2/3 y c-Mos tambin se saben que actan como MAPKKKs en este camino. Mientras que el proto-oncognicas c-mos parece jugar un papel importante durante la meiosis, gene interrupcin estudios sugieren que MEKK1/2/3 puede haber limitado impacto en o contribuciones redundantes a la activacin de la va ERK1/2 (238, 242). Mecanismos de activacin. Por lo general, la clula receptores de la superficie como tirosina quinasas (RTK) y receptores acoplados a protena G transmiten seales de activacin a la cascada de la Raf/MEK/ERK a travs de distintas isoformas de la protena de unin a GTP pequea Ras (revisado en referencias 19 y 234). Activacin de Ras asociada a membrana se logra a travs de la contratacin de SOS (hijo de sevenless), un factor de cambio activa de Ras guanina nucletido. SOS estimula Ras para cambiar el PIB a GTP, lo que le permite interactuar con una amplia gama de protenas efectoras aguas abajo, incluyendo isoformas de la cinasa de serina/treonina Royal Air Force (63). El mecanismo exacto de la activacin de la Royal Air Force es todava difcil de alcanzar, pero se sabe que requieren Ras vinculante, as como mltiples eventos de fosforilacin en la membrana (revisado en referencia 28). Regulacin de Ras y Raf es crucial para el correcto mantenimiento de la proliferacin celular, como la activacin de mutaciones en estos genes llevar a oncognesis (28). De hecho, Ras ha demostrado para ser transformado en un 30% de todos los cnceres humanos, mientras que el BRaf es transformado en un 60% de los melanomas malignos (revisados en referencias 42 y 125). Raf activado se une a y fosforila las quinasas dual speci-city MEK1 y -2, que a su vez fosforilan ERK1/2 en un motivo de Thr-Glu-Tyr (TEY) conservado en su circuito de activacin. Amplication a travs de la cascada de sealizacin es tal que se estima que la activacin de slo 5% de las molculas Ras es basta para inducir la activacin de ERK1/2 (71) completa. En S. cerevisiae, los mdulos MAPK son perfectamente organizados por protenas de andamiaje que garanticen la eciencia y specicity en las cascadas de sealizacin (226). La protena de andamiaje de levadura Ste5p selectivamente une una MAPKKK (Ste11p), MAPKK (Ste7p) y una MAPK (Fus3p) y las mantiene a sus activadores upstream. En los mamferos, no homlogos de Ste5p han sido sin embargo identican, pero la protena de andamiaje JIP-1 parece tener funciones similares en la cascada JNK de vertebrados (revisado en referencia 103). Han demostrado varias protenas interactuar con miembros de la cascada ERK, incluyendo las protenas andamio MP-1 y KSR y los moduladores CNK y RKIP, dando por resultado la estimulacin o inhibicin de la cascada de ERK1/2 (revisada en referencia 148). Sustratos y funciones. ERK1/2 se distribuyen a travs de clulas quiescentes, pero sobre el estmulo, una poblacin importante de ERK1/2 se acumula en el ncleo (24, 66, 111). Si bien los mecanismos implicados en acumulacin nuclear de ERK1/2 siendo retencin esquivo, nuclear, dimerizacin, fosforilacin, y liberacin de anclajes citoplsmicos han demostrado para

desempear un papel (revisado en referencia 152).Sealizacin de ERK1/2 se ha implicado como un regulador clave de la proliferacin celular, y por esta razn, los inhibidores de la va ERK entran en ensayos clnicos como potenciales agentes anticancergenos (97).Estructuralmente dos sin relacin de compuestos se utilizan comnmente para especialmente inhiben la va ERK1/2 en clulas cultivadas. U0126 y PD98059 son inhibidores no competitivo de MEK1/2/5 y evitar estimulacin mediada por la activacin de ERK1/2/5 (revisado en Referencia 3) (Fig. 1). Activados ERK1 y ERK2 fosforilan substratos numerosos en todos los compartimentos celulares, incluyendo varias protenas de la membrana (CD120a, Syk y calnexin), sustratos nucleares (fuente 1, Pax6, NF-AT, Elk-1, MEF2, c-Fos, c-Myc y STAT3), protenas citoesquelticas (neurolaments y paxillin) y varios diputados (revisado en referencia 25). RSKs, MSKs y MNKs representan tres subfamilias de cinasa de sustratos de ERK1/2. Mientras que MSKs y MNKs han demostrado ser activado por el ERK1/2 y la p38, miembros de la familia RSK exclusivamente son activados por las ERKs (56). Estas quinasas ERK1/2-activado se discutir con mayor detalle ms adelante.