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Amparo 19/05/08

Dra. Terol
LINFOMA DE HODGKIN

• ÍNDICE

• Generalidades
• Epidemiología
• Histología
• Manifestaciones clínicas
• Estadificación
• Pronóstico
• Tratamiento

• GENERALIDADES

• El linfoma Hodgkin (LH) es un proceso neoplásico: una


proliferación de células multinucleadas (“en ojo de búho”)
rodeadas de un microambiente celular muy rico constituido
por linfocitos, neutrófilos, eosinófilos y células plasmáticas.
• Constituyen el 20% del conjunto de los linfomas (fueron los
que primero se descubrieron, pero los más frecuentes son los
No Hodgkin)
• Origen  célula B del centro germinal
• Intima asociación con el virus de Epstein-Barr (dato
IMPORTANTE) :
-- mayor incidencia de LH en pacientes con
mononucleosis
-- genoma de EBV en el 50% de las células de RS
(moleculares y de inmunohistoquímica
• 4 variantes histológicas: predominio linfocitario, esclerosis
nodular, celularidad mixta, depleción linfocitaria (de menos a
más celularidad tumoral, es decir el de predominio linfocitario
es el que menos células tumorales tiene y el de depleción
linfocítica el que más).

• EPIDEMIOLOGÍA

• Incidencia: 2-3 casos/100.000 habitantes/año


• Países industrializados: curva bimodal
-- 1º pico a los 20-30 años
-- 2º pico en mayores de 50 años
• €/ 1,4:1 (ligero predominio masculino)
• Histología: esclerosis nodular > celularidad mixta > PL-
LCRL>DL

Hematología 1
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• Diferencias epidemiológicas entres países industrializados y
en vía de desarrollo

• EPIDEMIOLOGÍA

 Predominio linfocitario (“paragranuloma nodular”)

• 5% de los linfomas Hodgkin


• Edad: 4ª decada
• Estadios localizados presentan un curso indolente, los
pacientes suelen ser varones con adenopatía localizada
(axilar, submaxilar)
• Patrón nodular (80%)
• Morfología: células “pop-corn” con núcleo polilobulado,
cromatina fina con nucleolos sobre un fondo de linfocitos,
células epiteloides, plasmáticas.Puede haber célulasde RS
(Reed-Stemberg) o células lacunares
• Inmunohistoquímica: CD20 +++, CD79a +, EMA +, CD15-,
CD30- . Linfocitos pequeños rodeando CD20+, células T en
roseta.
A diferencia del resto de linfomas Hodgkin, este subtipo expresa
CD20 en membrana (marcador de célula B), el resto, son CD20-.
• Diagnóstico diferencial: linfoma B rico en células T, linfoma de
Hodgkin clásico

Expresión de CD20

 Linfoma de Hodgkin clásico: Esclerosis nodular

• El más frecuente: 75-80%


• Morfología: extensa fibrosis que produce engrosamiento
cápsula y forma bandas de haces de colágeno que delimitan
nódulos

Hematología 2
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• Células lacunares: célula neoplásica caracterizada por una
retracción del citoplasma (quedando un halo claro alrededor)
por fijación que le da un aspecto lacunar. También hay células
clásicas de RS (multinucleadas) y células momificadas
rodeadas de células linfocitarias, plasmáticas, neutrófilos,
eosinófilos.
Suelen ser mujeres con afectación mediastínica (en Rx veremos
un ensanchamiento mediastínico) (ver imagen)
• IHQ: CD45 -, CD20 -, CD3 -, CD15 +, CD30 +. Rodeados de un
fondo de linfocitos B y T. Numerosas células foliculares
• Variantes: tipo I, tipo II (variante sincitial) con numerosas
células tumorales, con necrosis y curso clínico más agresivo.

 Linfoma de Hodgkin clásico: Celularidad Mixta

• 15-25%
• Crecimiento difuso con afectación frecuente paracortical
• Morfología: presencia de células de Hodgkin y RS sobre un
fondo de eosinófilos, céls. Plasmáticas, histiocitos. No células
lacunares ni células pop-corn (abundantes células neoplásicas)
• Inmunohistoquimica: CD45-, CD15 +, CD30 +.
• Variantes: variante interfolicular; variante rica en cels
epiteloides
• Diagnóstico diferencial: linfoma T de Lennert; linfoma B rico
en cels T

 Linfoma de Hodgkin clásico: depleción linfocítica

• 1%
• Parte de los mismos corresponden a linfomas B y otras
entidades. Más frecuente en pacientes VIH
• En la mayoría de los casos se trata de estadios avanzados (III-
IV)
• Sintomatología B
• Morfología: gran abundancia de células de RS y escaso
componente reactivo acompañante. Escasos linfos normales.
• Variantes: fibrótica y sarcomatosa

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• Diagnóstico diferencial: linfoma B cels grandes; linfoma
anaplásico, linfoma T periférico, histiocitomas malignos de
células gigantes, sarcomas de cels de Langerhans. (IHQ)

 Linfoma de Hodgkin clásico: “rico en linfocitos” (añadido por


la OMS)

• 5%. Entidad muy rara.


• Patrón vagamente nodular
• Morfología: predominio linfocitario de fondo pero con
diferencias respecto al predominio linfocitario. Cels de Hodgkin
y de RS sobre un fondo ocasional de esclerosis e histiocitos.
Pueden haber cels pop-corn. Los nódulos contienen centros
germinales pequeños.
• IHQ: cels de RS y Histiocitos son CD15 +, CD30 +, CD20 -/+
(32%), CD79a (8.7%)
• Clínicamente: pacientes > 50 años, estadio I-II
infradiafragmáticos sin sintomatología B.

• MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Afectación ganglionar variable en función de histología (75%


afectando a región cervical/supraclavicular/mediastínica:
-- Predominio linfocítico75% estadio I (submandibulares,
axilar o inguinal)
-- Esclerosis nodular  localización supradiafragmática
-- Celularidad mixta  localización infradiafragmática
• Bazo afecto con adenopatías infradiafragmáticas, CM y
estadio B (35%)
• Afectación mediastino: 50%
• Masa bulky : 30% (cuando la masa tumoral es mayor de 10
cm ó > 1/3 diametro cardiotorácico)
• Afectación médula ósea: 5% (contexto de enfermedad
avanzada y B)
• Afectación extraganglionar: 10-15% afectando a médula
ósea (lo más frecuente), pulmón, hígado y hueso. Raras las
localizaciones cutáneas, SNC, intestino.
• VIH: formas diseminadas con síntomas B, afectación medular,
hepatoesplénica e histología de celularidad mixta
• Síntomas B  25% fiebre, sudoración vespertina, y pérdida >
10% peso corporal en los 6 meses previos. Fiebre de Pel-
Ebstein: de curso oscilante y recurrente en días.
• Otros: dolor en las adenopatías coincidiendo con la ingesta de
alcohol

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• Prurito: 20% de los casos (NO es un síntoma B) y puede
preceder en meses al diagnóstico.

• DIAGNÓSTICO

• Anamnesis y exploración física adecuadas (adenopatías


blandas indoloras, gomosas, difíciles de explorar)
• Biopsia ganglionar de la adenopatía más significativa
(SIEMPRE HAY QUE BIOPSIAR) con morfología y estudio
inmunhistoquímico completo
• Analítica completa: VSG, hemograma, bioquímica con función
renal y hepática, albúmina
• Serología vírica: VHB, VHC, VIH
• Rx torax: masa bulky
• TAC cervicotoracobdominopélvica (completo) : extensión
ganglionar
• Biopsia medular: mandatoria en síntomas B y estadio III-IV
• YA NO ES NECESARIA LA LAPAROTOMIA EXPLORADORA
(antiguamente si que se hacia)
• Otras: Gammagrafía con Galio
PET: útil para valorar la actividad de enfermedad en
masas residuales y la respuesta al tratamiento. Es lo que se está
imponiendo actualmente.

* La desaparición precoz del linfoma tras la quimioterapia indica


un buen pronóstico

• ESTADIFICACIÓN (NO EXAMEN)

 Clasificación de Ann-Arbor (modificación Costwolds)

La diferencia entre estadio localizado (1 o 2 regiones pero


afectando sólo a un lado del diafragma, es decir, afectación supra o
infradiagmática) y no localizado lo marca la afectación del diafragma.

• Estadio I: afectación de una o más regiones al mismo lado


del diafragma o una región extraganglionar (IE)
• Estadio II: afectación de dos o más regiones al mismo lado
del diafragma o una región ganglionar y otra extraganglionar
(IIE) por contigüidad (subíndice nº de regiones afectas)
• Estadio III: afectación ganglionar a ambos lados del
diafragma que se puede acompañar de afectación esplénica
(IIIS) ó extraganglionar o contigüidad IIIE

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-- III1 afectación de ganglios portales, esplénicos ó
celíacos
-- III2 afectación de ganglios paraórticos, ilíacos y
mesentéricos
• Estadio IV: afectación extranganglionar a distancia (médula
ósea, pulmón, etc) con o sin ganglios.

Subíndices:
• A: ausencia de síntomas B
• B: presencia de síntomas B
• X: masa “bulky” (cuando la masa es > 10 cm o > 1/3
diámetro cardiotorácico
• E: afectación extraganglionar por contigüidad a una región
ganglionar afecta

• PRONÓSTICO

• Factor Pronóstico: variable que nos permite predecir la


evolución clínica del pacientes
-- Pronóstico (para supervivencia o intervalo a la
progresión)
-- Predictivo (para la respuesta al tratamiento)

• Los más aceptados a ambos lados del Atlántico:


-- Estadio: localizada (I-IIA, 45%) versus avanzada (IIB, III-
IV 55%)
-- Síntomas B
-- Masa bulky

• Los factores pronóstico más útiles se extraen del análisis de


series largas de pacientes tratados en mayor o menor grado
de manera homogénea.

ESTADIOS AVANZADOS

• Índice Pronóstico Internacional:


-- edad ≥ 45 años
-- sexo masculino
-- estadio IV
-- albúmina < 4 g/dL
-- hemoglobina < 10.5 g/dL
-- leucocitos ≥ 15 x 109/L
-- linfopenia < 0.6 x 109/L ó < 8% de leucocitos totales

Hematología 6
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Cada factor de mal pronóstico tiene 1 pto de valor, conforme más
puntos haya menor será la supervivencia. Atención cuando sumen 3 o
más puntos (suelen ser varones de edad avanzada).

ESTADIOS LOCALIZADOS

• Masa bulky mediastínica


• VSG elevada
• ≥ 3 regiones afectas

• TRATAMIENTO

Antigüamente la estrella del tratamiento era la radioterapia,


actualmente se prefiere la quimioterapia. En realidad la RT es un buen
tratamiento pero existen muchas recaídas y toxicidad a largo plazo (a
los 20 años aprox.), (sobre todo se está viendo en personas que
recibieron tratamiento radioterápico hace 30 años).

• Enfermedad curable (75% del global)


• Radioterapia- quimioterapia
-- Radioterapia: 75-85% de los pacientes en estadio
localizado pero mayor tendencia a la recidiva y toxicidad a largo plazo
patología cardiovascular y 2ª neoplasias
-- Reducción progresiva de la extensión de los campos:
mantle a radioterapia únicamente en campo afecto dosis: 50 Gy
30-20 Gy
• 5-35% recaídas: rescatar con nueva quimioterapia y otras
estrategias como el trasplante de progenitores
hematopoyéticos (2º opción)

 Estadios localizados: I – II A

• Quimoterapia (ABVD: Doxorrubicina(Adriamicina), Bleomicina


,Vinblastina,Dacarbazina) 3-4 ciclos + radioterapia en campo
afecto
-- Supervivencia libre de recaída a 5 años: 85-90% (un 10-
15% no responde al tratamiento)
-- Supervivencia global > 95%

• Esquemas de quimioterapia
-- MOPP (Mecloretamina (mostaza nitrogenada), vincristina
(Oncovin), Procarbazina y Prednisona): esterilidad a largo plazo, 2ª
neoplasias (leucemias)

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-- Lo que más se usa es el ABVD: más efectivo, menos
tóxico y menor esterilidad
-- Esquemas híbridos (MOPP/ABV) no superiores a ABVD

• Tendencia actual: reducción progresiva de la dosis de


radioterapia para disminuir la toxicidad a largo plazo
(patología cardiovascular y 2º tumores (15-20% a 20 años).

 Estadios avanzados: IIB, III-IV

• Quimioterapia (ABVD) 6-8 ciclos


• Otros esquemas: No tienen una clara superioridad: BEACOPP
(a dosis altas si parece tener más supervivencia, pero es más
tóxico) , Stanford V, Híbridos
NO superioridad clara a ABVD, mayor toxicidad
infecciosa y posible a largo plazo (mielodisplasias)
• Papel de radioterapia sobre masas bulky: dudoso.
• Podría beneficiar a pacientes en los que quede actividad
dentro de la masa
• Pronóstico: ABVD tasa de respuestas completas 85%
-- Supervivencia libre de progresión-5 años (libres de
recaídas): 65-75%
-- Supervivencia global-7 años: 85%-95%

 Recaídas

• 5-10% enfermedad localizada versus 20-30% enfermedad


avanzada
• El porcentaje y la evolución dependen de:
-- Tipo de tratamiento recibido: RT- MOPP – ABVD
-- Intervalo diagnóstico-recaída: precoz versus tardía

• Patrones:
-- Enfermedad refractaria: NO responde a 1ª línea (10%)
-- Recaída precoz (en los primeros 12 meses de la RC)
(15%)
-- Recaída tardía (más allá de los 12 meses) (15%)

• Enfermedad progresiva o recaídas precoces: tratamiento QT


de 2ª línea y posterior transplante autólogo de progenitores
hematopoyéticos. 20-65% de supervivientes a largo plazo.

• Recaída tardía: se podría volver a tratar con el mismo


esquema o con otros que contengan todos los fármacos

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activos y conseguir supervivencias prolongadas (RT y/o
esquemas tipo MOPP).

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