NEUROPPTIDOS

Los neuropptidos son un grupo de molculas formadas por la unin de diferentes aminocidos de cadenas cortas. Se ha demostrado que ms de 50 pptidos son farmacolgicamente activos en las clulas nerviosas. A diferencia de las pequeas molculas transmisoras, las cuales son sintetizadas en la terminal del axn, los neuropptidos son sintetizados en el ribosoma del cuerpo celular a continuacin las molculas proteicas penetran en los espacios en el retculo endoplsmatico y posteriormente en el aparato de Golgi, donde suceden dos cambios. En primer lugar, la protena formadora del neuropptidos sufre una escisin enzimtica en fragmentos ms pequeos, algunos son el propio neuropptido o un precursor suyo. En segundo lugar el aparato de Golgi introduce al neuropptido en diminutas vesculas transmisoras que se liberan hacia el citoplasma, a continuacin son transportados hacia el axn en todas las direcciones a las terminaciones nerviosas, va transporte axonal para ser liberados. En este aspecto se parecen a las hormonas. Luego de su liberacin, no existe reabsorcin, por lo que se cree que haya hidrlisis por endopeptidasa y exopeptidasas con especificidad amplia, localizadas en la superficie celular. Llamados colectivamente neuropptidos, estn involucrados en la mediacin de varios procesos neurobiolgicos que van desde la percepcin del dolor hasta la respuesta al estrs. Aunque por lo general una neurona no libera ms que una pequea molcula transmisora, la misma neurona puede liberar tanto una pequea molcula transmisora como un neuropptido, situacin a la que se le denomina cotransmisin. En la cotransmisin, las dos sustancias liberadas usualmente ejercen un efecto sinrgico, aunque tambin se han visto efectos de oposicin. Un ejemplo de efecto sinrgico es la coliberacin de acetilcolina y del pptido del gen relacionado con la calcitonina por parte de las neuronas motoras espinales. Los neuropptidos tambin son similares a las hormonas en que sus efectos son por lo general de mayor duracin que los mediados por las pequeas molculas neurotransmisoras. Esto sugiere que pueden estar involucradas en procesos de largo plazo como el aprendizaje y la memoria.

MECANISMOS DE ACCIN DE NEUROPPTIDOS Efectos sistmicos Ejercen funciones tan variadas como la circulacin sangunea, la digestin, el recambio de lquido y electrolitos, las funciones reproductivas, el metabolismo, la ventilacin pulmonar, el sistema inmune y diversos aspectos del funcionamiento del sistema nervioso y la expresin de patrones conductuales.

A los pptidos aislados del hipotlamo y con acciones sobre la adenohipofisis se les ha identificado acciones independientes sobre otros efectores. A los pptidos de la familia de la gastrina, la colecistoquinina y la neurotensina adems de sus efectos en el sistema digestivo se ha reportado acciones sobre el sistema nervioso y la conducta. A la sustancia P y sus anlogos, como la eledoisina, la fisalemina se les ha identificado acciones sobre el aparato digestivo u la circulacin sangunea, adems de su participacin en la sensibilidad dolorosa y en la actividad locomotora. A la angiotensina II, adems del efecto vascular, tiene una poderosa accin inductora de la ingestin de lquidos y efectos sobre el recambio hidromineral. Efecto a nivel celular As como la localizacin de los circuitos neuronales sobre los que actan los pptidos determina la naturaleza de sus efectos conductuales, la ubicacin sinptica de su sitio de accin rige las caractersticas de sus efectos. 1. Pptidos como neurotransmisores. Es necesario demostrar que su accin cumple con los requisitos y tradicionalmente aceptados para todo neurotransmisor: a. Biosntesis, almacenamiento y liberacin en la neurona presinptica. b. Receptores especficos de accin sobre la clula postsinptica. c. Sistema postsinptica de degradacin. El mejor que cumplen con este requisito es la sustancia P en la medula espinal. 2. Efectos presinpticos de neuropptidos. Una forma en la que un neuropptido puede influir sobre la transmisin sinptica es modulando la cantidad de neurotransmisor liberado en las terminales presinpticas. El primer efecto sinptico identificado en un pptido fue el de las encefalinas reducen la liberacin de acetilcolina en los servicios motores del intestino. Otros sistemas en los que la aplicacin de un neuropptido aumenta o disminuye la magnitud de la liberacin del mediador. El ejemplo de este modelo las neuronas encefalinrgicas espinales ejercera su accin analgsica inhibiendo la liberacin de sustancia P en las terminaciones primarias de la va algogena. 3. Modulacin postsinptica ejercida por neuropptidos. La caracterstica ms sobresaliente de los neuromoduladores es su capacidad para modificar la respuestas de las clulas postsinpticas a la aplicacin de neurotransmisotes especficos.

Mecanismos subcelulares de accin de los neuropptidos. 1. Receptores a neuropptidos. Implica la existencia de receptores especficos a pptidos en la membrana de las clulas blanco. Hay gran diversidad de receptores como las encefalinas actan sobre tres diferentes , y . La multiplicidad de receptores a neuropptidos, asociada a la de mensajeros intracelulares acoplados a cada receptor. 2. Efecto sobre los canales inicos. El resultado de la unin pptido-receptor puede ser como en el caso habitual en los neurotransmisores, la apertura o el cierre de canales inicos especficos 3. Efecto sobre ATP-asas de membrana. Un mecanismo por lo cual un pptido puede afectar la excitabilidad neuronal consiste en modificar el potencial de membrana neuronal sin afectar conductancias inicas, por ejemplo, modificando la actividad de bombas electrognicas de iones. Es el caso de la prolactina tambin parece afectar al musculo liso y al rin por sus efectos sobre el transporte activo de sodio. 4. Efecto sobre mensajeros intracelulares. Una de las caractersticas es la accin prolongado de sus efectos, que pueden durar de minutos a horas. La accin peptdica a travs de mensajeros intracelulares est relacionado con la larga duracin de los efectos conocidos. 5. Efecto sobre la sntesis de protenas y acciones plsticas. Dentro del marco de acciones prolongadas de neuropptidos, se describen algunas que afectan a la biosntesis de protenas y el crecimiento y regeneracin neuronales. En las funciones plsticas de las que depende la morfognesis. La biosntesis de protenas especficas, tales como receptores sinpticos o sustancia clave en la produccin de un agente neuroactivo, estn reguladas por neuropptidos. DEGRADACIN DE NEUROPPTIDOS Las dos enzimas encargadas de la degradacin de los neuropptidos son la neprilisina, llamada tambin NEP, encefalinasa, antgeno de superficie CD10 o antgeno comn agudo linfoblstico-CALLA, y la enzima convertidora de angiotensina (ECA).

PRINCIPALES NEUROPPTIDOS
Hormonas liberadoras hipotalamicas Hormona liberadora de tirotropina Hormona liberadora de LH Somatostatina Pptidos hipofisarios Hormona ACTH -endorfina Hormona estimuladora de los melanocitos Prolactina Hormona luteinizante Tirotropina Hormona de crecimiento Vasopresina Oxitocina Pptidos que actan sobre el intestino y el encfalo Leucina-encefalina Metionina-encefalina Sustancia P Gastrina Colecistocinina Polipptido intestinal vasoactivo (VIP) Factor de crecimiento nerviosos Factor neurotrpico derivado del cerebro Neurotensina Insulina Glucagn Procedentes de otros tejidos Angiotensina II Bradicina Carnosina Pptidos del sueo

Calcitonina

SUSTANCIA P (SP):
La sustancia P es un polipptido que contiene 11 residuos de aminocidos; se encuentra en el intestino, varios nervios perifricos y en muchas partes del sistema nervioso central. Pertenece a la familia de las taquininas que son un grupo de neuropptidos inicialmente caracterizados por sus potentes efectos en el sistema cardiovascular, por hipotensin y relajacin del msculo liso. Cuya principal funcin son a nivel de la transmisin sensorial nerviosa, articularmente la nociceptiva, en las fibras C de la piel. En esta familia tambin se encuentra la Neuroquinina A (sustancia K). La SP es uno de los neuropptidos en los que primero se descubri su accin reguladora sobre el sistema inmune, en concreto, su papel en la respuesta inflamatoria. Hay altas concentraciones de la sustancia P en las terminaciones de las neuronas aferentes primarias en la medula espinal y es probable que sea el mediador en la primera sinapsis de las vas para transmisin del dolor en el asta dorsal. Tambin se encuentran concentraciones altas en el sistema nigroestriado, donde su concentracin es proporcional a la dopamina, y en el hipotlamo, donde quiz participe en la regulacin neuroendocrina. Cuando se inyecta sustancia P en la piel aparece enrojecimiento e inflamacin y tal vez sea el mediador liberado por las fibras nerviosas que hacen posible el reflejo axnico. La SP estimula la liberacin de histamina por mastocitos, aumenta la proliferacin de fibroblastos, y la secrecin de prostaglandinas y de colagenasa en sinoviocitos. As mismo produce un aumento de la permeabilidad vascular, favoreciendo el trfico celular hacia el foco inflamatorio. En el intestino participa en la peristalsis. Hace poco se inform que un antagonista del receptor NK-1 con actividad central tiene accin antidepresiva en seres humanos. Este efecto antidepresivo tarda en desarrollarse, como el de los antidepresivos que influyen en el metabolismo cerebral de monoamina, pero el inhibidor de NK-1 no altera las monoaminas cerebrales en animales de experimentacin. Se ha establecido la liberacin de sustancia P relacionada con el estmulo y dependiente de calcio, al parecer es empleado como neurotransmisor por los ganglios para sinapsis sensitivas. Ejerce una funcin de neurotransmisor excitador sensorial primario en la mdula

espinal y en los ganglios simpticos. Las endorfinas, morfinas inhiben la liberacin de Sustancia P de cortes del ncleo trigeminal. Al parecer tambin acta la sustancia P como neurotransmisor del SNC y del sistema nervioso perifrico (SNP): en el iris, la piel y la va nigroestriatal, donde se ha detectado la concentracin ms alta y se libera a partir de estmulos despolarizantes en cortes de esta sustancia negra. Esta liberacin desaparece por la accin sensible del GABA a la picrotoxina, esto indica un control presinptico por medio de los receptores GABArgicos. En un estudio reciente, se hace la primera descripcin de la intervencin de la SP en el crecimiento del pelo, basados en la presencia de terminaciones nerviosas y en el plexo nervioso perifolicular que han mostrado inmunorreactividad a la SP; se observ entonces que en fase angena, la SP indujo el crecimiento del pelo, lo cual podra explicarse por la induccin de la proliferacin de los queratinocitos del folculo piloso. Neuroquinina A; no es muy abundante en la piel. Adems de cumplir funcin de neurotransmisor, juega un papel en la respuesta cutnea de inflamacin (eritema), seguido por estimulacin de nervios sensitivos, que puede ser inhibido con capsaicina. La inyeccin intradrmica produce aumento de la permeabilidad vascular, que es bloqueado parcialmente con h1 y no H2. El pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) actan directamente en la vasculatura para aumentar la permeabilidad y producir edema (habn) pero indirectamente a travs de la histamina.

PPTIDOS OPIOIDES
El cerebro y el tubo digestivo contienen receptores que se unen a la morfina. La bsqueda de ligandos endgenos para estos receptores condujo al descubrimiento de dos pentapeptidos muy relacionados que se vincula con los receptores opioides. Uno contiene metionina (metencefalina) y, el otro, leucina (leuencefalina). Estos y otros pptidos que se unen a receptores opioides se denominan pptidos opioides. Las encefalinas se encuentran en las terminaciones nerviosas del tubo digestivo y en muchas partes distintas del cerebro; parece que funcionan como transmisores sinpticos. Se hallan en la sustancia gelatinosa y tienen actividad analgsica cuando se inyectan en el tallo enceflico. Adems, reducen la motilidad intestinal.

Como otros pptidos pequeas, los opioides se sintetizan como parte de molculas precursoras ms grandes. Se han identificado ms de 20 peptidos opioides activos. No obstante, a diferencia de otros pptidos los de tipo opioide poseen varios precursores diferentes. Cada uno muestra en forma prepo y otr pro-, a partir de la cual se divide el pptido seal. La proencefalina se identific primero en la medula suprarrenal, pero

tambin es precursora de la metencefalina y la leuencefalina en el encfalo. Cada molcula de proencefalina contiene cuatro metencefalinas, una leuencefalina, un octapptido y un heptapeptido. La proopiomelanocortina, una molcula precursora grande que se encuentra en los lbulos anterior e intermedio de la hipfisis y el cerebro, contiene endorfina , un polipeptido de 31 residuos de aminocidos que tiene metencefalina en su extremo amino. Hay sistemas de neuronas secretoras de encefalina y de endorfina separados en el encfalo. Endorfina tambin se libera a la corriente sangunea desde la hipfisis. Una tercera molecula precursora es la prodinorfina, una protena que contiene tres residuos de la leuencefalina relacionados con dinorfina y neoendorfina. La dinorfina 1-17 se encuentra en el duodeno; la dinorfina 1-8, en la hipfisis posterior y el hipotlamo. Las neoendorfinas y tambin se hallan en el hipotlamo. Todava se desconocen las razones de la presencia de mltiples precursores de pptidos opioides y de los pptidos en la circulacin, en el cerebro y en el tubo digestivo. Las encefalinas se metabolizan sobre todo por accin de dos peptidasas: encefalinasa A, que divide el enlace Gly-Phe, y el encefalinasa B, que rompe el enlace Gly-Gly. La aminopeptidasa, la cual fracciona el enlace Try-Gly, tambin contribuye a su metabolismo. Los receptores opioides se han estudiado con detalle y hasta hoy se conocen tres: , y . Difieren en sus efectos fisiolgicos; en su distribucin en el encfalo y otros sitios, y en su afinidad por varios pptidos opioides. Los tres son receptores acoplados a protena G y todos inhiben la adenililo ciclasa. En ratones con supresin de los receptores , la morfina no genera analgesia, sntomas de abstienencia ni autoadministracin de nicotina. La eliminacin selectiva del otro sistema no origina este bloqueo. La activacin de los receptores aumenta la conductancia de iones potasio, lo cual hiperpolariza las neuronas centrales y las aferentes primarias. La activacin de los receptores y cierra los conductos de calcio.

Las endorfinas solo se unen a receptores , los receptores principales que median la analgesia. Otros pptidos opioides se vinculan con mltiples receptores opioides.

OTROS POLIPPTIDOS.
Hay muchos otros polipptidos en el encfalo. Por ejemplo somatostatina, pptido de 14 aminocidos, es un potente neuropptido e inhibidor neuroendocrino suprimiendo la liberacin de muchos neuropptidos y hormonas e impidiendo su accin en los tejidos blancos, donde al parecer esta funciona como neurotransmisor con efectos en las seales sensitivas, la actividad locomotora y la funcin cognitiva. En el hipotlamo, esta hormona inhibidora de la hormona del crecimiento se secreta hacia los vasos portales de la hipfisis; en el pncreas endocrino, inhibe la secrecin de insulina y de otras enzimas pancreticas y, en el tubo digestivo, constituye un regulador gastrointestinal inhibidor importante. Ya se identific una familia de cinco receptores distintos para somatostatina (SSTR1 a SSTR5). Todos son receptores acoplados con protena G. inhiben la adenililo ciclasa y ejercen varios efectos ms en los sistemas de mensajeros intracelulares. Parece que SSTR2 media las actividades cognitivas y el bloqueo de la secrecin de hormona del crecimiento, mientras que SSTR5 impide la secrecin de insulina. Igual que la SP y la VIP produce liberacin de histamina por los mastocitos y respuesta de eritema-habn. El eritema se puede bloquear con capsaicina. La vasopresina y la oxitocina no solo se secretan como hormona, tambin esta presentes en las neuronas proyectadas hacia el tallo enceflico y la medula espinal. El cerebro contiene bradicinina, angiotensina II y endotelina. Las hormonas gastrointestinales pptido intestinal vasoactivo (VIP), colecistocinina-4 (CCK-4) y colecistocinina-8 (CCK-8) asimismo se encuentra en el encfalo. Hay dos tipos de receptores para colecistocinina en dicho rgano, la colecistocinina A (CCK-A) y la colecistocinina B (CCK-B). La CCK-8 acta en ambos sitios de unin, mientras que la CCK-4 se desempea en los sitios para CCK-B. La gastrina, la neurotensina, la galanina y el pptido liberador de gastrina tambin se encuentran en el tubo digestivo y el cerebro. El hipotlamo contiene gastrinas 17 y 34. Este induce vasodilatacin y se encuentra en las fibras nerviosas vasomotoras. Se desconocen las funciones de estos pptidos en el sistema nervioso.

Neurotensina Consta de 1 3 aminocidos. Reside en las clulas neuroendocrinas del intestino. Se han encontrado fibras inmunorreactivas en piel humana alrededor de las arterias de plexos vasculares profundo y superficial, clulas mioepiteliales, glndulas ecrinas y apocrinas. Al inyectarse intradrmicamente produce eritema y habn pero en menor grado que la SP.

Pptido intestinal vasoactivo (VIP) Constituido por 28 aminocidos; se ha detectado en las fibras nerviosas de los vasos drmicos, las glndulas sudorparas, apocrinas y de Meibomio, el folculo piloso y las clulas de Merkel. Las fibras inmunorreactivas para este pptido tienen estrecha relacin con los mastocitos y las glndulas sudorparas. La aplicacin intradrmica del pptido intestinal vasoactivo provoca una roncha por la liberacin de histamina mastocitaria, y vasodilatacin por la relajacin del msculo liso de los vasos sanguneos, induciendo la sntesis de xido ntrico. En el epitelio de las glndulas sudorparas, estimula la secrecin de sudor va AMPc y la proliferacin y la migracin de queratinocitos.40 Al igual que las taquicininas, la distribucin de las subfamilias de receptores de este neuropptido vara en la dermis y la epidermis. Mientras que el receptor VPAC-1R predomina en la dermis humana y en las clulas endoteliales, el VPAC-2R se expresa sobre todo en los queratinocitos.

El pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) Es un polipptido que consta de 37 aminocidos, existe en dos modalidades: CGRP y CGRP, que difieren solo en tres residuos de aminocidos, pero se codifican en genes distintos. E pptido relacionado con el gen de la calcitonina se encuentra en las neuronas aferentes primarias, en las que proyectan los impulsos gustativos al tlamo y en las neuronas del paquete prosenceflico medial. Adems se halla junto con la sustancia P en las ramas de las neuronas aferentes primarias que terminan cerca de los vasos sanguneos. En la circulacin, existe inmunorreactividad similar a la del pptido relacionado con el gen de la calcitonina y la inyeccin de este induce vasodilatacin. El CGRP y la hormona reductora de calcio calcitonina son productos del gen de la calcitonina. En la glndula tiroides, el corte y el pegado produce el ARNm que codifica para la calcitonina mientras

que en el cerebro, el corte y el pegado alternativos genera el ARNm que codifica para pptido relacionado con el gen de la calcitonina . El CGRP tiene poco efecto en el metabolismo de calcio y la calcitonina es solo un vasodilatador dbil. Produce al inyectarlo intradrmicamente eritema local y a altas dosis, que a diferencia de la SP, el eritema persiste hasta 12 horas y se inhibe con anestsicos locales y antihistamnicos tpicos, ms no los sistmicos. Acta sinergsticamente en la formacin de edema inflamatorio ya que en conjunto con la SP, histamina y bradiquinina, aumenta la acumulacin de neutrfilos inducida por mediadores quimiotcticos como leucotrieno B4 y C5a. En estudio reciente se evidenci su accin sinergstica con la interleukina 1.

El neuropptido Y Es un polipptido que contiene 36 residuos de aminocidos, derivado del Pro-neuropptido Y, acta al menos en dos de los cuatro receptores acoplados con protena G conocidos: Y1, Y2, Y4 y Y5. Se localiza sobre todo en el tejido neural y la mdula adrenal. Coexiste con noradrenalina en nervios simpticos, alrededor de vasos sanguneos en los lechos vasculares. As mismo, en plexos drmicos superficiales y profundos y en glndulas ecrinas sudorparas. Tienen amplia distribucin en el sistema gastrointestinal y el sistema nervioso central y perifrico. Cuando se inyecta en el hipotlamo, este polipptido incrementa la ingestin de alimento y los inhibidores de neuropptido Y disminuyen el consumo de alimento. El cuerpo de las neuronas que contienen neuropptido Y est en los ncleos arqueados y se proyectan a los ncleos paraventriculares. Tiene diversas funciones, la ms caracterizada es la cardiovascular, ya que acta con la noradrenalina para regular la contractilidad. Se dice que regula el msculo liso vascular en vista de que muchos nervios contienen NPY en la piel, cerca de los plexos. Est ausente en fibras sensitivas.

CONCLUSIONES El cuerpo no solo posee neurotransmisor que dure unos pocos segundos sino tambin los de larga duracin en su actividad como los neuropptidos ya si tener una amplia cantidad para cumplir diversas funciones no solo neuronales.

BIBLIOGRAFA
GAYTON GANOGN Saenz A. Neuropptidos en dermatologa. Rev, dermatologa Venozolana. 1995. 33 (3): 109-115. Lara F, Ponce R. Neuropeptidos en dermatologa. Rev Dermatologia Mex. 2006. 50 (1): 206-217