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Gluclisis y respiracin celular

Panorama general de la oxidacin de la glucosa


1. En los sistemas vivos, la oxidacin de la glucosa se desarrolla en dos etapas principales: la gluclisis y la respiracin celular. La gluclisis ocurre en el citoplasma. La respiracin, que incluye el ciclo de Krebs y el transporte de electrones, tiene lugar en la membrana celular de las clulas procariontes y en las mitocondrias de las clulas eucariontes. 2. En la gluclisis y en el ciclo de Krebs, las coenzimas NAD+ y FAD aceptan tomos de hidrgeno provenientes de la glucosa y se reducen a NADH y FADH2, respectivamente. En la etapa final de la respiracin, estas coenzimas ceden sus electrones a la cadena respiratoria. Fig. 5-3. Esquema global de la oxidacin de la glucosa Durante la gluclisis, la glucosa se transforma en cido pirvico. Se produce una pequea cantidad de ATP a partir de ADP y fosfato y son transferidos algunos electrones (e-) y sus protones acompaantes (H+) a las enzimas aceptoras de electrones. En presencia de oxgeno, el cido pirvico entra en el ciclo de Krebs donde se sintetiza ms ATP y se transfieren ms electrones y protones a las coenzimas. Estas coenzimas aceptoras de electrones transfieren su carga a la cadena transportadora de electrones a lo largo de la cual, paso a paso, los electrones caen a niveles inferiores de energa. A medida que esto ocurre, se fabrica ms ATP. Al final de la cadena transportadora, los electrones se renen con los protones y se combinan con el oxgeno y se forma agua. En ausencia de oxgeno, el cido pirvico puede convertirse en cido lctico o en etanol. Este proceso, llamado fermentacin, no produce ATP pero regenera las molculas de coenzima aceptoras de electrones, necesarias para que la gluclisis contine.

Primera etapa, varios pasos: la gluclisis


3. La gluclisis ocurre prcticamente en todas las clulas vivas. Cada uno de sus pasos es catalizado por una enzima especfica. Fig. 5-4. Los pasos de la gluclisis 1. El grupo fosfato terminal se transfiere desde el ATP al carbono en la posicin 6 de la glucosa y se forma glucosa 6-fosfato. 2. La molcula se reorganiza. La glucosa se transforma en fructosa. 3. La fructosa 6fostato gana un segundo fosfato que proviene de otro ATP y se produce fructosa 1,6 bifosfato. 4. El azcar de seis carbonos se escinde en dos molculas de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato y el gliceraldehdo fosfato. 5. Las molculas de gliceraldehdo fosfato se oxidan, o sea, pierden los tomos de hidrgeno con sus electrones, y el NAD+ se reduce a NADH y H+. Un ion fosfato se une a la posicin 1 del gliceraldehdo fosfato. 6. El fosfato se libera de la molcula de

bifosfoglicerato y reacciona con una molcula de ADP y se forma ATP. 7. El grupo fosfato remanente se transfiere de la posicin 3 a la posicin 2. 8. Se elimina una molcula de agua del compuesto de tres carbonos. 9. El fosfato se transfiere a una molcula de ADP y se forma otra molcula de ATP. 4. En el primer paso de la gluclisis, la glucosa se divide en dos molculas de tres carbonos (cido pirvico), que pueden seguir dos vas: aerbica o anaerbica. El proceso se inicia con energa proveniente de dos molculas de ATP. 5. En presencia de O2, la degradacin de la glucosa implica la oxidacin progresiva del cido pirvico a CO2 y agua. Durante el proceso se forman dos NADH y cuatro ATP. 6. La gluclisis anaerbica ocurre en ausencia de O2. Consiste en la conversin del cido pirvico en alcohol etlico (fermentacin alcohlica) o en cido lctico (fermentacin lctica). Estas vas generan en total dos molculas de ATP, que representan el 5% de lo que se genera por la va aerbica.

Un paso intermedio: la oxidacin del cido pirvico


7. El cido pirvico producido por la gluclisis aerbica es transportado del citoplasma a la matriz mitocondrial. All participa en una reaccin de oxidacin que genera un grupo acetilo y una molcula de CO2, mientras que un NAD+ se reduce a NADH. 8. Cada grupo acetilo se une momentneamente a la coenzima A, para formar acetil-CoA. Este paso constituye el nexo entre la gluclisis y el ciclo de Krebs.

Segunda etapa: pasos por el ciclo de Krebs


9. Cada acetilo que entra en el ciclo de Krebs se combina con una molcula de cuatro carbonos (cido oxalactico) y forma una de seis (cido ctrico). 10. En el curso de este ciclo se liberan dos molculas de CO2, que no pertenecen a la molcula de glucosa original, y se producen una de ATP, tres de NADH y una de FADH2. Fig. 5-9. El ciclo de Krebs

En este ciclo, los carbonos donados por el grupo acetilo se oxidan a CO2 y los electrones pasan a los transportadores de electrones. Al igual que en la gluclisis, en cada paso interviene una enzima especfica. La coenzima A es el nexo entre la oxidacin del cido pirvico y el ciclo de Krebs. En el curso de estos pasos, parte de la energa liberada por la oxidacin de los enlaces CH y CC se usa para convertir ADP en ATP (una molcula por ciclo), y parte se usa para producir NADH y H+ a partir del NAD (tres molculas por ciclo). Adems, una fraccin de la energa se utiliza para reducir un segundo transportador de electrones, el FAD. Por

cada giro del ciclo, se forma una molcula de FADH2 a partir de FAD. No se requiere O2 para el ciclo de Krebs: los electrones y los protones eliminados en la oxidacin del carbono son aceptados por el NAD+ y el FAD. Se necesitan dos vueltas del ciclo para completar la oxidacin de una molcula de glucosa. As, el rendimiento energtico total del ciclo de Krebs para una molcula de glucosa es dos molculas de ATP, seis molculas de NADH y dos molculas de FADH2.

La etapa final: el transporte de electrones


11. Luego de la oxidacin total de la glucosa, la mayor parte de la energa almacenada permanece en los electrones del NADH y el FADH2. Esos electrones son conducidos luego a un nivel energtico inferior a travs de la secuencia de reacciones de oxidorreduccin que constituyen la cadena respiratoria. Los pasos de esta cadena son catalizados por enzimas unidas a citocromos. Fig. 5-10. Representacin esquemtica de la cadena transportadora de electrones Las molculas que se indican, mononucletido de flavina (FMN), coenzima Q (CoQ) y los citocromos b, c, a y a3, son los principales transportadores de electrones de la cadena. Al menos otras nueve molculas transportadoras funcionan como intermediarias adems de las que se muestran aqu. Los electrones transportados por el NADH entran en la cadena cuando son transferidos al FMN, que entonces se reduce. Casi instantneamente, el FMN cede los electrones a la CoQ. El FMN vuelve as a su forma oxidada, lista para recibir otro par de electrones, y la CoQ se reduce. La CoQ entonces pasa los electrones al siguiente aceptor, y vuelve a su forma oxidada. El proceso se repite en sentido descendente. Los electrones, al pasar por la cadena respiratoria, van saltando a niveles energticos sucesivamente inferiores. Los electrones que son transportados por el FADH2 se encuentran en un nivel energtico ligeramente inferior que los del NADH. En consecuencia, entran en la cadena de transporte ms abajo, a la altura de la CoQ. Los electrones finalmente son aceptados por el oxgeno, que se combina con protones (iones hidrgeno) en solucin, y se forma agua. 12. La fosforilacin oxidativa es la sntesis de ATP con el uso de la energa liberada por los electrones a lo largo de la cadena respiratoria. Por cada molcula de NADH se forman tres de ATP; por cada molcula de FADH2, dos de ATP. Ocurre a travs del acoplamiento quimiosmtico, un proceso que abarca dos acontecimientos: el establecimiento de un gradiente de protones a travs de la membrana mitocondrial interna y la sntesis de ATP con el uso de la energa potencial almacenada en el gradiente.

Rendimiento energtico global

13. A partir de la oxidacin de una molcula de glucosa se producen a lo sumo 38 de ATP, repartidas de la siguiente manera: la gluclisis produce ocho ATP (seis provienen de la oxidacin de los dos NADH, los otros dos se forman directamente); la conversin del cido pirvico en acetil-CoA produce seis ATP (provenientes de dos NADH); el ciclo de Krebs produce 24 ATP (18 provienen de seis NADH; cuatro, de dos FADH2; los dos restantes se forman directamente). 14. El 40% de la energa libre producida en la oxidacin de la glucosa se retiene en forma de molculas de ATP. En otras palabras, el proceso tiene una eficiencia del 40%.

Regulacin de gluclisis y respiracin


15. Concentraciones altas de ATP inhiben la fosfofructocinasa, una de las enzimas de la gluclisis, mediante un mecanismo de retroalimentacin. El ATP es tambin un inhibidor alostrico del primer paso del ciclo de Krebs. La reaccin que produce acetil-CoA est regulada negativamente por la concentracin de su producto. Por otra parte, cuando los requerimientos energticos de la clula disminuyen, no se consume ATP; de esta manera, no se regenera ADP y el flujo electrnico disminuye.

Otras vas catablicas


16. Las grasas, las protenas y los hidratos de carbono diferentes de la glucosa son transformados por distintas vas que estn conectadas con el ciclo de Krebs.

Vas de sntesis
17. Los distintos intermediarios de la gluclisis y el ciclo de Krebs pueden ser precursores para el proceso de biosntesis. Las vas biosintticas son diferentes de las catablicas. Fig. 5-14. Vas principales del catabolismo y el anabolismo en la clula

Gluclisis
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La gluclisis o Reaccin global de la gluclisis1 glicolisis (del griego glycos, azcar y lysis, ruptura), es la va metablica encargada de oxidar la glucosa + con la finalidad de obtener energa + + Glucosa + 2NAD + 2ADP + 2 2Piruvato + 2NADH + 2ATP + 2H + 2H2O para la clula. Consiste en 10 reacciones enzimticas consecutivas que convierten a la glucosa en dos molculas de piruvato, el cual es capaz de seguir otras vas metablicas y as continuar entregando energa al organismo.1 El tipo de gluclisis ms comn y ms conocida es la va de Embden-Meyerhof, explicada inicialmente por Gustav Embden y Otto Meyerhof. El trmino puede incluir vas alternativas, como la va de Entner-Doudoroff. No obstante, gluclisis se usa con frecuencia como sinnimo de la va de Embden-Meyerhof. Es la va inicial del catabolismo (degradacin) de carbohidratos.

ndice
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1 Descubrimiento 2 Visin general o 2.1 Reacciones posteriores 3 Funciones 4 Etapas de la gluclisis o 4.1 Fase de gasto de energa (ATP) o 4.2 Fase de beneficio energtico (ATP, NADH) 5 Regulacin o 5.1 El efecto Pasteur o 5.2 Regulacin del sustrato o 5.3 Regulacin de la actividad enzimtica o 5.4 Regulacin hormonal 6 Produccin de glucosa 7 Gluclisis en plantas 8 Referencias 9 Vase tambin 10 Enlaces externos

[editar] Descubrimiento
Los primeros estudios informales de los procesos glucolticos fueron iniciados en 1860, cuando Louis Pasteur descubri que los microorganismos son los responsables de la

fermentacin,2 y en 1897 cuando Eduard Buchner encontr que cierto extracto celular puede causar fermentacin. La siguiente gran contribucin fue de Arthur Harden y William Young en 1905, quienes determinaron que para que la fermentacin tenga lugar son necesarias una fraccin celular de masa molecular elevada y termosensible (enzimas) y una fraccin citoplasmtica de baja masa molecular y termorresistente (ATP, ADP, NAD+ y otras coenzimas). Los detalles de la va en s se determinaron en 1940, con un gran avance de Otto Meyerhoff y algunos aos despus por Luis Leloir. Las mayores dificultades en determinar lo intrincado de la va fueron la corta vida y las bajas concentraciones de los intermediarios en las rpidas reacciones glicolticas. En eucariotas y procariotas, la gluclisis ocurre en el citosol de la clula. En clulas vegetales, algunas de las reacciones glucolticas se encuentran tambin en el ciclo de Calvin, que ocurre dentro de los cloroplastos. La amplia conservacin de esta va incluye los organismos filogenticamente ms antiguos, y por esto se considera una de las vas metablicas ms antiguas.3

[editar] Visin general

Esquema completo de la gluclisis

Durante la gluclisis se obtiene un rendimiento neto de dos molculas de ATP y dos molculas de NADH; el ATP puede ser usado como fuente de energa para realizar trabajo metablico, mientras que el NADH puede tener diferentes destinos. Puede usarse como fuente de poder reductor en reacciones anablicas; si hay oxgeno, puede oxidarse en la cadena respiratoria, obtenindose cuatro ATPs (dos por cada NADH); si no hay oxgeno, se usa para reducir el piruvato a lactato (fermentacin lctica), o a CO2 y etanol (fermentacin alcohlica), sin obtencin adicional de energa. La gluclisis es la forma ms rpida de conseguir energa para una clula y, en el metabolismo de carbohidratos, generalmente es la primera va a la cual se recurre. Se encuentra estructurada en 10 reacciones enzimticas que permiten la transformacin de una molcula de glucosa a dos molculas de piruvato mediante un proceso catablico. La gluclisis es una de las vas ms estudiadas, y generalmente se encuentra dividida en dos fases: la primera, de gasto de energa y la segunda fase, de obtencin de energa. La primera fase consiste en transformar una molcula de glucosa en dos molculas de gliceraldehdo (una molcula de baja energa) mediante el uso de 2 ATP. Esto permite duplicar los resultados de la segunda fase de obtencin energtica. En la segunda fase, el gliceraldehdo se transforma en un compuesto de alta energa, cuya hidrlisis genera una molcula de ATP, y como se generaron 2 molculas de gliceraldehdo, se obtienen en realidad dos molculas de ATP. Esta obtencin de energa se logra mediante el acoplamiento de una reaccin fuertemente exergnica despus de una

levemente endergnica. Este acoplamiento ocurre una vez ms en esta fase, generando dos molculas de piruvato. De esta manera, en la segunda fase se obtienen 4 molculas de ATP.
[editar] Reacciones posteriores Vanse tambin: Fermentacin y Ciclo de Krebs.

Luego de que una molcula de glucosa se transforme en 2 molculas de piruvato, las condiciones del medio en que se encuentre determinarn la va metablica a seguir. En organismos aerbicos, el piruvato seguir oxidndose por la enzima piruvato deshidrogenasa y el ciclo de Krebs, creando intermediarios como NADH y FADH2. Estos intermediarios no pueden cruzar la membrana mitocondrial, y por lo tanto, utilizan sistemas de intercambio con otros compuestos llamados lanzaderas (en ingls, shuttles). Los ms conocidos son la lanzadera malato-aspartato y la lanzadera glicerol-3-fosfato. Los intermediarios logran entregar sus equivalentes4 al interior de la membrana mitocondrial, y que luego pasarn por la cadena de transporte de electrones, que los usar para sintetizar ATP. De esta manera, se puede obtener hasta 30 moles de ATP a partir de 1 mol de glucosa como ganancia neta. Sin embargo, cuando las clulas no posean mitocondrias (ej: eritrocito) o cuando requieran de grandes cantidades de ATP (ej.: el msculo al ejercitarse), el piruvato sufre fermentacin que permite obtener 2 moles de ATP por cada mol de glucosa, por lo que esta va es poco eficiente respecto a la fase aerbica de la gluclisis. El tipo de fermentacin vara respecto al tipo de organismos: en levaduras, se produce fermentacin alcohlica, produciendo etanol y CO2 como productos finales, mientras que en msculo, eritrocitos y algunos microorganismos se produce fermentacin lctica, que da como resultado cido lctico o lactato.

[editar] Funciones
Las funciones de la gluclisis son:

La generacin de molculas de alta energa (ATP y NADH) como fuente de energa celular en procesos de respiracin aerbica (presencia de oxgeno) y fermentacin (ausencia de oxgeno). La generacin de piruvato que pasar al ciclo de Krebs, como parte de la respiracin aerbica. La produccin de intermediarios de 6 y 3 carbonos que pueden ser utilizados en otros procesos celulares.

[editar] Etapas de la gluclisis


La gluclisis se divide en dos partes principales y diez reacciones enzimticas, que se describen a continuacin.
[editar] Fase de gasto de energa (ATP)

Esta primera fase de la gluclisis consiste en transformar una molcula de glucosa en dos molculas de gliceraldehdo.

1er paso: Hexoquinasa


Vase tambin: Hexoquinasa.

La primera reaccin de la gluclisis es la fosforilacin de la glucosa, para activarla (aumentar su energa) y as poder utilizarla en otros procesos cuando sea necesario. Esta activacin ocurre por la transferencia de un grupo fosfato del ATP, una reaccin catalizada por la enzima hexoquinasa,5 la cual puede fosforilar (aadir un grupo fosfato) a molculas similares a la glucosa, como la fructosa y manosa. Las ventajas de fosforilar la glucosa son 2: La primera es hacer de la glucosa un metabolito ms reactivo, mencionado

Glucosa + ATP

Glucosa-6-fosfato + ADP
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anteriormente, y la segunda ventaja es que la glucosa6-fosfato no puede cruzar la membrana celular -a diferencia de la glucosa-ya que en la clula no existe un transportador de G6P. De esta forma se evita la prdida de sustrato energtico para la clula. Tcnicamente hablando, la hexoquinasa slo fosforila las Dhexosas, y utiliza de sustrato MgATP2+, ya que este catin permite que el ltimo fosfato del ATP (fosfato gamma, -P o P) sea un blanco ms fcil para el ataque nucleoflico que realiza el grupo hidroxilo (OH) del sexto carbono de la glucosa, lo que es posible debido al Mg2+ que apantalla las cargas de los otros

dos fosfatos.1 6 Esta reaccin posee un G negativo, y por tanto se trata de una reaccin en la que se pierde energa en forma de calor. En numerosas bacterias esta reaccin esta acoplada a la ltima reaccin de la gluclisis (de fosfoenolpiruvato a piruvato) para poder aprovechar la energa sobrante de la reaccin: el fosfato del fosfoenolpiruvato se transfiere de una a otra protena de un sistema de transporte fosfotransferasa, y en ltima instancia, el fosfato pasar a una molcula de glucosa que es tomada del exterior de la clula y liberada en forma de G6P en el interior celular. Se trata

por tanto de acoplar la primera y la ltima reaccin de esta va y usar el excedente de energa para realizar un tipo de transporte a travs de membrana denominado translocacin de grupo.

2 paso: Glucosa-6-P isomerasa


Vase tambin: Fosfohexosa isomerasa.

ste es un paso importante, puesto que aqu se define la geometra molecular que afectar los dos pasos crticos en la gluclisis: El prximo paso, que agregar un grupo fosfato al producto de esta reaccin, y el paso 4, cuando se creen dos molculas de gliceraldehido que finalmente sern

Glucosa-6-fosfato

Fructosa-6-fosfato

las precursoras del piruvato.1 En esta reaccin, la glucosa-6-fosfato se isomeriza a fructosa-6-fosfato, mediante la enzima glucosa-6fosfato isomerasa. La isomerizacin ocurre en una reaccin de 4 pasos, que implica la apertura del anillo y un traspaso de protones a travs de un intermediario cisenediol8

Puesto que la energa libre de esta reaccin es igual a +1,7 kJ/mol la reaccin es no espontnea y se debe acoplar.
3er paso: Fosfofructoquinasa
Vase tambin: Fosfofructoquinasa-1.

Fosforilacin de la fructosa 6-fosfato en el carbono 1, con gasto de un ATP, a travs de la enzima fosfofructoquinasa -1 (PFK1). Tambin este fosfato tendr una baja energa de hidrlisis. Por el mismo motivo que en la primera reaccin, el proceso es irreversible. El nuevo producto se denominar fructosa-1,6bifosfato. La irreversibilidad es importante, ya que la hace ser el punto de control de la gluclisis. Como hay otros sustratos aparte de la glucosa que entran en la gluclisis, el punto de control no est colocado en la primera reaccin, sino en sta. La fosfofructoquinasa tiene centros alostricos, sensibles a las concentraciones

Fructosa-6-fosfato + ATP

Fructosa-1,6-bifosfato + ADP
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de intermediarios como citrato y cidos grasos. Liberando una enzima llamada fosfructocinasa-2 que fosforila en el carbono 2 y regula la reaccin.

4 paso: Aldolasa
Vase tambin: Aldolasa.

La enzima aldolasa (fructosa-1,6bifosfato aldolasa), mediante una condensacin aldlica reversible, rompe la fructosa1,6-bifosfato en dos molculas de tres carbonos (triosas): dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehdo-3fosfato. Existen dos tipos de aldolasa, que difieren tanto en el tipo de organismos donde se expresan, como en los

Fructosa-1,6-bifosfato Dihidroxiacetona-fosfato + Gliceraldehdo-3-fosfato


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intermediarios de reaccin.

Esta reaccin tiene una energa libre (G) entre 20 a 25 kJ/mol, por lo tanto en condiciones estndar no ocurre de manera espontnea. Sin embargo, en condiciones intracelulares la energa libre es pequea debido a la baja concentracin de los sustratos, lo que permite que esta reaccin sea reversible.1

5 paso: Triosa fosfato isomerasa


Artculo principal: Triosa fosfato isomerasa.

Puesto que slo el gliceraldehdo-3fosfato puede seguir los pasos restantes de la gluclisis, la otra molcula generada por la reaccin anterior (dihidroxiacetonafosfato) es isomerizada (convertida) en

gliceraldehdo-3fosfato. Esta reaccin posee una energa libre en condiciones estndar positiva, lo cual implicara un proceso no favorecido, sin embargo al igual que para la reaccin 4, considerando las concentraciones intracelulares reales del reactivo y el producto, se encuentra que la energa libre total es negativa, por lo que la direccin favorecida es hacia la formacin de G3P.

Dihidroxiacetona-fosfato

Gliceraldehdo-3-fosfato

ste es el ltimo paso de la "fase de gasto de energa". Slo se ha consumido ATP en el primer paso (hexoquinasa) y el tercer paso (fosfofructoquina sa-1). Cabe recordar que el 4to paso (aldolasa) genera una molcula de gliceraldehdo-3-

fosfato, mientras que el 5to paso genera una segunda molcula de ste. De aqu en adelante, las reacciones a seguir ocurrirn dos veces, debido a las 2 molculas de gliceraldehdo generadas de esta fase. Hasta esta reaccin hay intervencin de energa (ATP).

[editar] Fase de beneficio energtico (ATP, NADH)

Hasta el momento solo se ha consumido energa (ATP), sin embargo, en la segunda etapa, el gliceraldehdo es convertido a una molcula de mucha energa, donde finalmente se obtendr el beneficio final de 4 molculas de ATP.
6 paso: Gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa
Artculo principal: Gliceraldehdo-3-fosfato deshidrogenasa.

Esta reaccin consiste en oxidar el gliceraldehdo -3-fosfato utilizando NAD+ para aadir un ion fosfato a la molcula, la cual es realizada por

NAD+ NADH + Pi + H+

Gliceraldehdo-3fosfato deshidrogenasa

la enzima gliceraldehdo -3-fosfato deshidrogenas a o bien, GAP deshidrogenas a en 5 pasos, y de sta manera aumentar la energa del compuesto.

Gliceraldehdo3-fosfato + Pi + NAD+

1,3Bisfosfoglicerato + NADH + H+

Tcnicament e, el grupo aldehdo se oxida a un grupo acilfosfato, que es un derivado de un carboxilo fosfatado. Este compuesto posee una energa de hidrlisis sumamente alta (cercana a los 50 kJ/mol) por lo que se da inicio al proceso de reacciones que permitirn recuperar el ATP ms adelante. Mientras el grupo

aldehdo se oxida, el NAD+ se reduce, lo que hace de esta reaccin una reaccin redox. El NAD+ se reduce por la incorporaci n de algn [H+] dando como resultado una molcula de NADH de carga neutra.
7 paso: Fosfoglicerato quinasa
Vase tambin: Fosfoglicerato quinasa.

En este paso, la enzima fosfoglicerato quinasa transfiere el grupo fosfato de 1,3bisfosfoglicera to a una molcula de ADP, generando as la primera molcula de ATP de la va. Como la glucosa se transform en 2 molculas

ADP ATP

Fosfoglicerato quinasa

1,3Bisfosfoglicerato + ADP

3Fosfoglicerato + ATP

de gliceraldehdo, en total se recuperan 2 ATP en esta etapa. Ntese que la enzima fue nombrada por la reaccin inversa a la mostrada, y que sta opera en ambas direcciones.

Los pasos 6 y 7 de la gluclisis nos muestran un caso de acoplamiento de reacciones, donde una reaccin energticame nte desfavorable (paso 6) es seguida por una reaccin muy favorable energticame nte (paso 7) que induce la primera reaccin. En otras palabras, como la clula se

mantiene en equilibrio, el descenso en las reservas de 1,3 bifosfoglicer ato empuja a la enzima GAP deshidrogena sa a aumentar sus reservas. La cuantificacio n de la energa libre para el acople de ambas reacciones es de alrededor de -12 kJ/mol. sta manera de obtener ATP sin la necesidad de O2 se denomina fosforilacin a nivel de sustrato.
8 paso: Fosfoglicerato mutasa
Vase tambin: Fosfoglicerato mutasa.

Se isomeriza el 3fosfoglicerato procedente de la reaccin anterior dando 2fosfoglicerato, la enzima que cataliza esta reaccin es la fosfoglicerato mutasa. Lo nico que ocurre aqu es el cambio de posicin del fosfato del C3 al C2. Son energas similares y por tanto reversibles, con una variacin de energa libre cercana a cero.

Fosfoglicerato mutasa

3-Fosfoglicerato

2-Fosfoglicerato

9 paso: Enolasa
Vase tambin: Enolasa.

La enzima enolasa propicia la formacin de un doble enlace en el 2fosfoglicerato, eliminando una molcula de agua formada por el hidrgeno del C2 y el OH del C3. El resultado es el fosfoenolpiruv ato.

enolasa

2-Fosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato + H2O

10 paso: Piruvato quinasa


Vase tambin: Piruvato quinasa.

ADP ATP Desfosforilaci n del fosfoenolpiruv ato, obtenindose piruvato y ATP. Reaccin irreversible mediada por la piruvato quinasa. piruvato quinasa

Fosfoenolpiruvato

Piruvato

El enzima piruvato quinasa es dependiente de magnesio y potasio. La energa libre es de 31,4 kJ/mol, por lo tanto la reaccin es favorable e irreversible. El rendimiento total de la gluclisis de una sola glucosa (6C) es de 2 ATP y no 4 (dos por cada gliceraldehdo-3-fosfato (3C)), ya que se consumen 2 ATP en la primera fase, y 2 NADH (que dejarn los electrones Nc en la cadena de transporte de electrones para formar 3 ATP por cada electrn). Con la molcula de piruvato, mediante un paso de oxidacin intermedio llamado descarboxilacin oxidativa, mediante el cual el piruvato pasa al interior de la mitocondria, perdiendo CO2 y un electrn que oxida el NAD+, que pasa a ser NADH ms H+ y ganando un CoA-SH (coenzima A), formndose en acetil-CoA gracias a la enzima piruvato deshidrogenasa, se puede entrar al ciclo de Krebs (que, junto con la cadena de transporte de electrones, se denomina respiracin).

[editar] Regulacin
[editar] El efecto Pasteur Artculo principal: Efecto Pasteur.

El efecto Pasteur es la visualizacin del poder que posee el O2 en la fermentacin mediada por levadura, que fue descubierto por Luis Pasteur al observar la relacin entre la tasa de fermentacin y la existencia de aire. El determin que stas tenan una relacin inversa, y adems observ que en condiciones aerbicas, las clulas de levadura aumentaban y la fermentacin disminua. De esta manera, el efecto Pasteur fue una de las primeras observaciones que alguien realiz al proceso de la gluclisis de manera indirecta, pero observando que el metabolismo primario de glucosa se poda realizar con presencia o ausencia de oxgeno, y que en este ltimo ocurre la fermentacin alcohlica.
[editar] Regulacin del sustrato Vase tambin: Transportador de glucosa.

La membrana plasmtica de las clulas es impermeable a la glucosa. Para llevarla dentro de ella utiliza transportadores especiales llamados GLUT, de los cuales hay diferentes tipos y algunos especializados para cada clula.

[editar] Regulacin de la actividad enzimtica

Regulacin glucolisis

La gluclisis se regula enzimticamente en los tres puntos irreversibles de esta ruta, esto es, en la primera reaccin (G G-6P), por medio de la hexoquinasa; en la tercera reaccin (F-6P F-1,6-BP) por medio de la PFK1 y en el ltimo paso (PEP Piruvato) por la piruvato quinasa.

La hexoquinasa es un punto de regulacin poco importante, ya que se inhibe cuando hay mucho G-6P en msculo. Es un punto poco importante ya que el G-6P se utiliza para otras vas. La fosfofructoquinasa-1 es la enzima principal de la regulacin de la gluclisis, acta como una llave de agua, si est activa cataliza muchas reacciones y se obtiene ms Fructosa 1,6 bisfosfato, lo que permitir a las enzimas siguientes transformar mucho piruvato. Si est inhibida, se obtienen bajas concentraciones de producto y por lo tanto se obtiene poco piruvato. Esta enzima es controlada por regulacin alostrica mediante: Por un lado se activa gracias a niveles energticos elevados de ADP y AMP, inhibiendose en abundancia de ATP y citrato, y por otro se activa en presencia de un regulador generado por la PFK2 que es la Fructosa-2,6-Bisfosfato (F-2,6-BP), que no es un metabolito ni de la glucolisis ni de la gluconeognesis, sino un regulador de ambas vas que refleja el nivel de glucagn en sangre. La lgica de la inhibicin y activacin son las siguientes:

ATP: inhibe esta enzima pues si hay una alta concentracin de ATP entonces la clula no necesita generar ms. Citrato: Si la concentracin de citrato es alta el Ciclo de Krebs va ms despacio de lo que el sustrato (acetil-CoA) llega para degradarse, y la concentracin de glucosa ser ms alta. En el Ciclo de Krebs se produce mucho NADH y FADH2, para que

funcionen se han de reoxidar en la cadena de transporte electrnico creando gradiente de protones, si el gradiente no se gasta los coenzimas no se reoxidan y el Ciclo de Krebs se para.

AMP, ADP: la alta concentracin de estas molculas implica que hay una carencia de ATP, por lo que es necesario realizar gluclisis, para generar piruvato y energa.

La piruvatoquinasa se regula distintamente segn el tejido en el que trabaje, pero en hgado se inhibe en presencia de ATP y Acetil Coenzima-A (Acetil-CoA), y se activa gracias de nuevo ante la F-1,6-BP y la concentracin de fosfoenolpiruvato.

[editar] Regulacin hormonal

Al aumentar la glucosa en la sangre, despus de una comida, las clulas beta del pncreas estimulan la produccin de insulina, y sta a su vez aumenta la actividad de la glucocinasa en los hepatocitos. Las concentraciones altas de glucagon y las bajas de insulina disminuyen la concentracin intracelular de fructosa 2,6 bisfosfato. Esto trae por consecuencia la disminucin de la gluclisis y el aumento de la gluconeogensis.

[editar] Produccin de glucosa


Artculo principal: Gluconeognesis.

La gluconeognesis es la ruta anablica por la que tiene lugar la sntesis de nueva glucosa a partir de precursores no glucosdicos (lactato, piruvato, glicerol y algunos aminocidos). Se lleva a cabo principalmente en el hgado, y en menor medida en la corteza renal. Es estmulada por la hormona glucagn, secretada por las clulas (alfa) de los islotes de Langerhans del pncreas y es inhibida por su contrarreguladora, la hormona insulina, secretada por las clulas (beta) de los islotes de Langerhans del pncreas, que estmula la ruta catablica llamada glucogenlisis para degradar el glucgeno almacenado y transformarlo en glucosa y as aumentar la glucemia (azcar en sangre). Desde el punto de vista enzimtico, producir glucosiliosas desde lacticosinidas cuesta ms de lo que produjo su degradacin fosfrica. La ecuacin extrafundamental es:
2 piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 9 NADH + 7 H + 3 H2O Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 6 P + 2 NAD+

[editar] Gluclisis en plantas

biosntesis de aminocidos se clasifica en grupos o familias segn el intermediario metablico del cual se originan: - Familia del 3-fosfoglicerato: serina, glicina, cistena.

- Familia de la Ribosa-5-fosfato (ciclo de las pentosas): Histidina - Familia del fosfoenolpiruvato (eritrosa-4-P, ciclo de las pentosas): fenilalanina, triptofano, tirosina. - Familia del piruvato: -alanina, valina, leucina. - Familia del oxalacetato: aspartato, asparagina, lisina, metionina, treonina, cistena, isoleucina. - Familia del alfa-cetoglutarato: glutamato, arginina, glutamina, prolina.
gluclisis o glicolisis (del griego glycos: azcar y lysis: ruptura), es la va metablica encargada de oxidar o fermentar la glucosa y as obtener energa para la clula. sta consiste de diez reacciones enzimticas que convierten a la glucosa en dos molculas de piruvato, la cual es capaz de seguir otras vas metablicas y as continuar entregando energa al organismo. Es la va inicial del catabolismo (degradacin) de carbohidratos, y tiene tres funciones principales: 1.- La generacin de molculas de alta energa ( ATP y NADH) como fuente de energa celular en procesos de respiracin aerbica (presencia de oxgeno) y anaerbica (ausencia de oxgeno). 2.- La generacin de piruvato que pasar al Ciclo de Krebs, como parte de la respiracin aerbica. 3.- La produccin de intermediarios de 6 y 3 carbonos que pueden ser ocupados por otros procesos celulares. Cuando hay ausencia de oxgeno (anoxia o hipoxia), luego que la glucosa ha pasado por este proceso, el piruvato sufre fermentacin, una segunda va de adquisicin de energa que, al igual que la gluclisis, es poco eficiente. El tipo de compuesto obtenido de la fermentacin suele variar con el tipo de organismo. En los animales, el piruvato fermenta a lactato y en levadura, el piruvato fermenta a etanol. En eucariotas y procariotas, la gluclisis ocurre en el citosol de la clula. En clulas vegetales, algunas de las reacciones glucolticas se encuentran tambin en el ciclo de Calvin, que ocurre dentro de los cloroplastos. La amplia conservacin de esta va incluye los organismos filogenticamente ms antiguos, y por esto se considera una de las vas metablicas ms antiguas. El tipo de gluclisis ms comn y ms conocida es la va de Embden-Meyerhoff. Gluclisis ser usada aqu como sinnimo de la va de Embden-Meyerhoff.

Las Reacciones Individuales de la Gliclisis


La va de la gliclisis puede verse como que esta formada de dos fases separadas. La primera es la fase de activacin que requiere energa en la forma de ATP, y la segunda es considerada la fase de produccin. En la primera fase, se utilizan dos equivalentes de ATP para convertir la glucosa en fructosa 1,6-bifosfato (F1,6BP). En la segunda fase la F1,6BP se degrada a piruvato, con la produccin de 4 equivalentes de ATP y dos equivalentes de NADH.

Va de la gliclisis de glucosa a piruvato. Los substratos y productos estn en azul, las enzimas en verde. Los dos intermediarios de alta energa cuya oxidacin se acopla a la sntesis de ATP se indican en rojo (1,3-bifosfoglicerato y fosfoenolpiruvato). Coloque el cursor sobre los nombres de los intermediarios para ver las estructuras qumicas.
La reaccin de la Hexocinasa

La fosforilacin de la glucosa dependiente de ATP para formar glucosa 6-fosfato (G6P) es la primera reaccin de la gliclisis, y es catalizada por isoenzimas que son especficas de los tejidos que se conocen con el nombre de hexocinasas. La fosforilacin logra dos objetivos: Primero, la reaccin de la hexocinasa convierte la glucosa no inica en un anin que es atrapado en la clula, ya que las clulas carecen de sistemas de transporte para

azucares fosforilados. Segundo, la glucosa inerte se activa a una forma capaz de ser metabolizada. Se conocen cuatro isozimas de mamferos para la hexocinasa que se conocen como (Tipos I-IV), la isozima tipo IV se conoce como glucocinasa. La glucocinasa es la forma de la enzima que se encuentra en los hepatocitos y en las clulas beta del pncreas. El alto Km de la glucocinasa para la glucosa indica que esta enzima se satura solamente a muy altas concentraciones de substrato.

Comparacin de las actividades de la hexocinasa y glucocinasa. El Km para la hexocinasa es significativamente ms baja (0.1 mM) que para la glucocinasa (10 mM). Esta diferencia asegura que los tejidos no hepticos (que contienen hexocinasa) atrapen la glucosa en forma rpida y eficiente con sus clulas al convertirla en glucosa-6-fosfato. Una funcin importante del hgado es entregar glucosa a la sangre y esto es posible al tener una enzima heptica que fosforila la glucosa (glucocinasa) cuyo Km es lo suficientemente ms alto que la concentracin normal de glucosa circulante (5 mM). Esta caracterstica de la glucocinasa heptica permite al hgado amortiguar "buffer" la glucosa sangunea. Despus de las comidas, cuando los niveles postprandiales de la glucosa son altos, la glucocinasa heptica est significativamente activa, lo que hace que el hgado preferentemente atrape y almacene la glucosa circulante. Cuando la glucosa sangunea cae

a niveles muy bajos, los tejidos como en el hgado y riones, que contienen glucocinasa pero que no son altamente dependientes de glucosa, no continan utilizando la glucosa que esta disponible. Al mismo tiempo, tejidos como en el cerebro, que son crticamente dependientes de glucosa, continan extrayendo la glucosa sangunea utilizando sus hexocinasas con bajo Km, y en consecuencia su viabilidad est protegida. Bajo varias condiciones de deficiencia de glucosa, tales como periodos largos entre las comidas, el hgado se estimula para liberar glucosa a la sangre por medio de la va de gluconeognesis. Los niveles de glucosa producidos durante la gluconeognesis son insuficientes para activar la glucocinasa, permitiendo que la glucosa salga de los hepatocitos a la sangre. La regulacin de las actividades de la hexocinasa y de la glucocinasa tambin es diferente. Las hexocinasas I, II, y III son inhibidas alostricamente por la acumulacin del producto (G6P), mientras que la glucocinasa no lo es. Esto ltimo favorece la acumulacin de reservas de glucosa en el hgado durante periodos de exceso de glucosa, mientras se favorece la utilizacin de glucosa en la periferia cuando se requiera glucosa como energa por otros tejidos.
Fosfohexosa isomerasa:

La segunda reaccin de la gliclisis es una isomerizacin en la que, la G6P se convierte en fructosa 6-fosfato (F6P). La enzima que cataliza esta reaccin es la fosfohexosa isomerasa (tambin conocida como fosfoglucosa isomerasa). La reaccin es reversible a las concentraciones celulares normales de las dos hexosa fosfato y por tanto su actividad est presente tanto en la gliclisis como en la gluconeognesis.
6-fosfofructo-1-Cinasa (Fosfofructocinasa-1, siglas en Ingls: PFK-1):

La siguiente reaccin de la gliclisis envuelve la utilizacin de un segundo ATP para convertir la F6P a fructosa 1,6-bifosfato (F1,6BP). Esta reaccin es catalizada por la 6fosfofructo-1-cinasa, mejor conocida como Fosfofructo-cinasa-1 o PFK-1. Esta reaccin no es rpidamente reversible debido a su gran energa libre positiva (G0' = +5.4 kcal/mol) en su direccin reversa. De todas maneras las unidades de fructosa fluyen fcilmente en direccin reversa (gluconeognesis) debido a la presencia en todas las clulas de la enzima hidroltica fructosa-1,6-bisfosfatasa (F-1,6-BFasa). La presencia de estas dos enzimas en el mismo compartimiento celular provee un ejemplo de un ciclo metablico ftil, que si no es regulado rpidamente podra vaciar el almacenamiento de energa de la clula. Sin embargo, la actividad de estas dos enzimas es tan altamente regulada que la PFK-1 es considerada como la enzima limitante de la gliclisis y la F-1,6-BFasa es considerada la enzima limitante de la gluconeognesis.
Aldolasa:

La aldolasa cataliza la hidrlisis de la F1,6BP en dos productos de tres carbonos: la dihidroxiacetona fosfato (DHAP) y el gliceraldehido 3-fosfato (G3P). La reaccin de la aldolasa es reversible y se utiliza tanto en la gliclisis como en la gluconeognesis.
Triosa fosfato isomerasa:

Los dos productos de la reaccin de la aldolasa se equilibran fcilmente en una reaccin catalizada por la triosa fosfato isomerasa. Las reacciones subsecuentes de la gliclisis

utilizan el G3P como sustrato; la reaccin de la aldolasa se dirige en la direccin de la gliclisis por principios de accin de masa.
Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa:

La segunda fase del catabolismo de la glucosa esta dada por reacciones que producen energa como ATP y NADH. En la primera de estas reacciones, la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) cataliza la oxidacin de G3P a 1,3-bifosfoglicerato (1,3BPG) que es NAD+ dependiente. La reaccin de la GAPDH es reversible, y la misma enzima cataliza la reaccin reversa durante la gluconeognesis.
Fosfoglicerato cinasa:

El fosfato de alta energa 1,3BPG es utilizado para formar ATP y 3-fosfoglicerato (3PG) por accin de la enzima fosfoglicerato cinasa. Note que esta es la nica reaccin de la gliclisis o gluconeognesis que involucra ATP y aun as es reversible bajo condiciones normales. Asociada con la reaccin de la fosfoglicerato cinasa esta una reaccin importante en los eritrocitos, la formacin del 2,3-bifosfoglicerato, 2,3BPG (ver la figura que sigue) por accin de la enzima 2,3-bifosfoglicerato mutasa. El 2,3BPG es un regulador importante de la afinidad de la hemoglobina para el oxigeno. Note tambin que la 2,3-bifosfoglicerato fosfatasa degrada al 2,3BPG a 3-fosfoglicerato, un intermediario normal de la gliclisis. El cortocircuito del 2,3BPG por tanto opera con el gasto de 1 equivalente de ATP por triosa que pasa por el. El proceso no es reversible bajo condiciones fisiolgicas.

La va de sntesis para el 2,3bisfoglicerato (2,3BPG) en eritrocitos. La sntesis del 2,3BPG representa una va de sntesis importante para el consumo de glucosa en los eritrocitos. La sntesis de 2,3BPG en los eritrocitos es critica para controlar la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno. Note que cuando la glucosa se oxida por esta va el eritrocito pierde su habilidad de ganar 2 moles de ATP que se derivan de la oxidacin glucoltica del 1,3-BPG a 3-fosfoglicerato por la reaccin de la fosfoglicerato cinasa.
Fosfoglicerato mutasa y Enolasa:

Las reacciones restantes de la gliclisis estn dirigidas a convertir el fosfoacil-ester de 3PG de baja energa a una forma de alta-energa y obtener el fosfato como ATP. El 3PG es primero cambiado a 2PG por la fosfoglicerato mutasa y la conversin del 2PG a fosfoenolpiruvato (PEP) es catalizada por la enolasa.
Piruvato Cinasa:

La reaccin final de la gliclisis aerobia es catalizada por la enzima altamente regulada piruvato cinasa (PK). En esta reaccin fuertemente exergnicas, el fosfato de alta-energa del PEP se conserva como ATP. La perdida del fosfato por el PEP da lugar a la formacin de piruvato en una forma enol que es inestable que espontneamente se tautomeriza a la forma ms estable, ceto del piruvato. Esta reaccin contribuye a la gran proporcin de energa libre por la hidrlisis del PEP. Hay dos genes distintos de codificacin actividad PK. Uno se encuentra en el cromosoma 1 y codifica las protenas del hgado y PK eritrocitaria (identificados como el gen PKLR) y el otro est situado en el cromosoma 15 y codifica el msculo Protenas PK (identificado como el gen PKM). El gen PKM msculo dirige el sntesis de las dos isoformas de msculo denominado PK PK-M1 y PK-M2. Las deficiencias en la el gen de la PKLR son la causa de la forma ms comn de heredado no sperocytic anemia.
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Gliclisis Anaerobia
Bajo condiciones aerbicas, en la mayora de clulas, el piruvato es posteriormente metabolizado va del ciclo del acido tricarboxlico o ciclo de Krebs. Bajo condiciones anaerobias y en los eritrocitos bajo condiciones aerbicas, el piruvato es convertido a lactato por la enzima lactato deshidrogenasa (LDH), y el lactato es entonces transportado fuera de la clula a la circulacin. La conversin de piruvato a lactato, bajo condiciones anaerobias, da a la clula un mecanismo para la oxidacin del NADH (generado durante la reaccin de la GAPDH) a NAD+ que ocurre durante la reaccin catalizada por la LDH. Esta reduccin se requiere ya que el NAD+ es un sustrato necesario para la GAPDH, sin la cual la gliclisis se detendra. Normalmente, durante la gliclisis aerobia los electrones del NADH citoplasmtico son transferidos a transportadores mitocondriales de la va de la fosforilacin oxidativa generando as una reserva continua de NAD+ citoplasmtico. La gliclisis aerobia genera ms ATP por mole de glucosa oxidada que la gliclisis anaerobia. La utilidad de la gliclisis anaerobia, para una clula muscular cuando esta necesita grandes cantidades de energa, se logra por el hecho de que la velocidad de la produccin de ATP por la gliclisis es aproximadamente 100 veces ms rpida que la

fosforilacin oxidativa. Durante el ejercicio las clulas musculares no necesitan dar energa para vas de reaccin anablicas. El requerimiento es generar la cantidad mxima de ATP, para la contraccin muscular, en el periodo ms corto de tiempo. Es por esto que las clulas musculares obtienen la mayora del ATP consumido de la gliclisis anaerobia.
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Regulacin de la Gliclisis
Las reacciones catalizadas por la hexocinasa, PFK-1 y PK todo proceder a una disminucin de energa relativamente grande libre. Se trata de no equilibrio Las reacciones de la gliclisis seran candidatos ideales para la regulacin del flujo travs de la gluclisis. De hecho, in vitro Los estudios han demostrado que los tres enzimas que se alostricamente controlada. La regulacin de la hexoquinasa, sin embargo, no es el principal punto de control de la gluclisis. Esto es debido al hecho de que grandes cantidades de G6P se derivan de la descomposicin de glicgeno (el mecanismo predominante de carbohidratos entrada en la gliclisis en el msculo esqueltico) y, por lo tanto, el hexoquinasa reaccin no es necesario. La regulacin de PK es importante para revertir la gliclisis cuando el ATP es alta con el fin de activar la gluconeognesis. como como la reaccin catalizada por la enzima no es un punto de control importante en la gluclisis. El paso limitante de la gluclisis es la reaccin catalizada por la PFK-1. PFK-1 es una enzima tetramrica que existen en dos estados conformacionales denomina R y T que estn en equilibrio. ATP es tanto un sustrato y un inhibidor alostrico de la PFK-1. Cada subunidad tiene dos ATP sitios de unin, un sitio del sustrato y un inhibidor de sitio. El sitio de sustrato se une ATP igualmente bien cuando el tetrmero es en cualquiera de conformacin. El inhibidor sitio se une ATP esencialmente slo cuando la enzima se encuentra en el estado T. F6P es el otro sustrato para PFK-1 y tambin se une preferentemente al estado R enzima. A altas concentraciones de ATP, el sitio de inhibidor se convierte ocupado y desplazando el equilibrio de la PFK-1 conformacin a la del estado T disminuyendo la capacidad de la PFK-1 para unirse F6P. La inhibicin de la PFK-1 por el ATP es superar por AMP que se une al estado R de la enzima y, por tanto, estabiliza la conformacin de la enzima capaz de F6P unin. El ms importante regulador alostrico de ambos gluclisis y la gluconeognesis es la fructosa 2,6-bifosfato, F2,6BP, que no es un intermedio en la gliclisis o en la gluconeognesis.

Regulacin de la gliclisis y de la gluconeognesis por la fructosa 2,6-bifosfato (F2,6BP). Los sitios ms importantes de la regulacin de la gliclisis y de la gluconeognesis son las reacciones catalizadas por la fosfofructocinaca-1 (PFK-1) y la fructosa 1,6-bifosfatasa (F1,6BPasa). La enzima regulatoria fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bifosfatasa tiene dos actividades enzimticas la actividad de Cinasa dada por la PFK-2 y la actividad de fosfatasa dada por la F-2,6-BPasa. La PKA (PKA) es una cinasa dependiente del AMP cclico (cAMP) que fosforila la PFK-2/F-2,6-BPasa activando la actividad de fosfatasa. (+ve) y (ve) se refieren a actividades positivas y negativas, respectivamente.

La Regulacin de Flujo Glucoltico por la PFK-2

La sntesis de la F2, 6BP es catalizada por la bifuncional enzima phosphofructokinase2/fructose-2,6-bisfosfatasa (PFK-2/F-2,6-BPasa). PFK-2/F-2,6-BPasa en organismos mamferos es un homodmero. La PFK-2 quinasa de dominio est relacionada con el dominio cataltico de la adenilato quinasa. El dominio F-2 ,6-BPasa de la enzima es

estructuralmente una relacionada funcionalmente con la histidina fosfatasa familia de enzimas. En el contexto de la enzima activa homodmero los dominios de la PFK-2 funcionan juntos en una orientacin de la cabeza a cabeza, Considerando que los F-2,6BPasa dominios pueden funcionar como monmeros. La PFK-2 reaccin es catalizada en el Mitad N-terminal de la subunidad enzima, mientras que la reaccin FBPasa-2 es catalizada en la mitad C-terminal. hay son cuatro PFK-2/F-2,6-BPasa isoenzimas en los mamferos, cada uno codificado por un gen diferente que expresa varias isoformas de cada isoenzima. Los cuatro diferentes isozimas se expresan en el hgado, el corazn, el cerebro (o la placenta) y los testculos y se diferencia cada uno por las secuencias de sus ncleos catalticos bifuncionales y su N-terminal secuencias de aminocidos. Cada uno de los diferentes PFK-2/F-2,6-BPasa genes se ha caracterizado. la PFKFB1 gen, localizado en el cromosoma X (Xp11.21), codifica la isoenzima heptica. El gen se encuentra en PFKFB2 1q31 cromosoma y codifica la isoenzima corazn. la PFKFB3 gen se localiza en el cromosoma 10p15p14 y codifica el cerebro / la placenta isoforma. El gen PFKFB4 est localizado en el cromosoma 3p21p22 y codifica el testculo isoenzima. Las secuencias reguladoras presentes en estos cuatro genes han sido identificados que son responsables de su control a largo plazo por las hormonas y tejidos especficos factores de transcripcin. Los PFKFB1 y PFKFB2 genes son los ms caracterizado de los cuatro. El gen PFKFB1 se compone de 17 exones que abarcan 60 kpb y codifica tres diferentes ARNm como resultado de uso de un promotor alternativo. Estos ARNm, y sus promotores, se llaman L, M y F. Los tres ARNm difieren en sus extremos 5', pero que comparten 12 exones comunes (exones 2-13), seis de los cuales codifican la PFK-2 dominio cataltico y seis de los cuales codifica el F-2 ,6-BPasa dominio cataltico. El exn 1 de tipo L se encuentra el ARNm L y el Tipo M exn 1 se encuentra en el ARNm M. Hay dos F-tipo ARNm que son derivada por el empalme de dos no codificantes exones a una parte del exn 1 de tipo M. Los de L-tipo exn 1 secuencias incluidas en la enzima de tipo L contienen una serina residuo (Ser32) que es el destino de PKA mediada por fosforilacin (vase ms adelante). El ARNm L se expresa en el hgado y el tejido adiposo blanco, el ARNm M es expresado en el msculo esqueltico y tejido adiposo blanco, y es el ARNm F expresado en la proliferacin de fibroblastos, clulas y tejidos fetales. El gen PFKFB2 se compone de 20 exones que abarcan 22 kpb que codifican al menos cuatro ARNm como resultado del uso de promotor alternativo. Los exones 3-14 son muy similares a las del gen PFKFB1 que codifican para el dominio cataltico de ncleo. El exn 15 comprende varios sitios de fosforilacin. Cmo las distintas extremos 5' se refieren a los tres mRNAs (H1, H2 y H4) que dan lugar a la isoforma 58 kDa y el ARNm (H3), que codifica el 54 kDa isoforma, es an desconocido. Adems, ninguno de estos ARNm son estrictamente corazn-especfico en su patrn de expresin. El gen PFKFB3 est compuesto de al menos 16 exones. Splicing alternativo del exn 15 y posiblemente diferencial uso de un promotor obtiene dos isoformas principales que se diferencian por un corta secuencia C-terminal. Estas dos diferentes isoformas PFKFB3 se hace referencia a como los llamados ubicuo isoforma (uPFK-2, tambin llamado la forma constitutiva) y la isoforma inducible (iPFK-2). La isoforma inducible se expresa en niveles muy bajos en los tejidos adultos pero su expresin es inducida en lneas de clulas tumorales y por estmulos proinflamatorios. La isoforma uPFK-2 tiene el ms alto de la quinasa / bisfosfatasa relacin de la actividad. De importancia clnica potencial es el hecho de que los estudios de iPFK-2 funcionan indican que la enzima tejido adiposo puede jugar un papel en el concepto de obesidad saludable. La gran mayora de las personas obesas

desarrollan La diabetes tipo 2 (DT2) y diversas enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis. Sin embargo, siempre ha sido un cientfico y clnica curiosidad que un pequeo porcentaje de individuos con sobrepeso u obesidad no se desarrollan los mismos sntomas, los obesos sanos llamada. Adems, se sabe que ciertos individuos ms delgadas pueden desarrollar los tipos de problemas de salud ms tpico de los asociados con la obesidad. Cuando iPFK-2-expresin es golpeado en ratones hay una reduccin en la dieta inducida la obesidad, pero las consecuencias negativas que incluyen una exacerbacin de la inflamacin del tejido adiposo y una mayor resistencia a la insulina. Esta observacin llev a los investigadores a especular que iPFK-2 expresin puede vincular las respuestas metablicas e inflamatorias y, por lo tanto, podran ser la base del concepto obesidad saludable. Los resultados del experimento de converse en efecto, reforzar la idea de iPFK-2 obesidad sano subyacente. Cuando iPFK-2 se sobreexpresa en el tejido adiposo se produce un aumento en la deposicin de grasa en el tejido adiposo que se compara con la obesidad. Sin embargo, estos ratones se han suprimido las respuestas inflamatorias, junto con mejora de sensibilidad a la insulina tanto en tejido adiposo y el hgado. Este ltimo se equipara con la obesidad saludable. Rpida, a corto plazo la regulacin de la quinasa y actividad de las fosfatasas de PFK-2/F2,6-BPasa se ejercen por la fosforilacin / dephopsphorylation eventos. La isoenzima hgado es fosforilado en el extremo N-terminal en Ser32, adyacente al PFK-2 dominio, por la PKA. Esta mediada por PKA resultados en la inhibicin de la fosforilacin la actividad PFK-2, mientras que al mismo tiempo que conduce a la activacin de la F-2 ,6-BPasa actividad. En contraste, la isoenzima corazn es fosforilado en el extremo C-terminal por protenas quinasas diferentes en diferentes vas de sealizacin, lo que resulta en la mejora de la actividad PFK-2. Una de estas quinasas corazn es AMPK y esta actividad permite que el corazn para responder rpidamente a condiciones de estrs que incluyen la isquemia. Accin de la insulina en el corazn tambin resulta en la fosforilacin y la activacin de la PFK-2 actividad de la enzima. Este efecto de la insulina mediada es, en parte, el resultado de la activacin de PDK1 (PIP3 la protena quinasa dependiente). Para ms informacin sobre las vas de sealizacin iniciada por las acciones de la insulina ir a la pgina Funciones de Insulina. En condiciones donde la PFK-2 es el flujo de activos, la fructosa a travs de los PFK-1/F1,6-BPasa reacciones se lleva a cabo en la glicoltica direccin, con una produccin neta de la F1, 6BP. Cuando la enzima bifuncional es fosforilada que la actividad quinasa ya no se exhibe, sino un sitio activo nuevo hidroliza F2, 6BP al fosfato F6P e inorgnicos. El resultado del metabolismo del fosforilacin de la enzima bifuncional es que la estimulacin de alostrica PFK-1 se detiene, la inhibicin alostrica de la F-1 ,6-BPasa se elimina, y el flujo neto de fructosa a travs de estas dos enzimas es la gluconeognesis, la produccin de F6P y finalmente
La Regulacin de Flujo Glucoltico por PKA

La interconversin de la enzima bifuncional es catalizada por la protena quinasa dependiente de cAMP (PKA), que a su vez est regulada por circulando hormonas peptdicas. Cuando los niveles de glucosa en la sangre caer, de pncreas cae la produccin de insulina, la secrecin de glucagn se estimula, y circulando glucagn est muy aumentado. Hormonas como el glucagn se unen a la membrana plasmtica receptores en las clulas del hgado, activando la membrana localizada adenilato ciclasa conduce a un incremento en la conversin de ATP a AMPc (ver diagrama ms abajo). cAMP se une a las

subunidades regulatorias de la PKA, lo que lleva a la liberacin y activacin de las subunidades catalticas. PKA fosforila numerosas enzimas, incluyendo la bifuncional PFK2/F-2,6-BPasa. Bajo estas condiciones el hgado deja glucosa consume y se convierte metablicamente gluconeognica, glucosa produciendo a restablecer la normoglucemia.

Representacin de la va de activacin de la proteincinasa A dependiente de cAMP. En este ejemplo el glucagn se une a su receptor en la superficie de la clula, por tanto activndolo. La activacin del receptor esta unida a la activacin de la protena G acoplada al receptor (protena que se une e hidroliza al GTP) que esta compuesta de 3 subunidades. Luego de su activacin, la subunidad alpha se disocia y se une y activa a la enzima adenilatociclasa. La adenilatociclasa entonces convierte al ATP en AMP-cclico (cAMP). El cAMP as producido se une a las subunidades regulatorias de la PKA dando lugar a la disociacin de estas subunidades de las unidades catalticas de la enzima. Las unidades catalticas son

inactivas hasta que se disocian de las subunidades regulatorias. Una vez liberadas las unidades catalticas de la PKA fosforilan numerosos sustratos utilizando al ATP como donador de fosfatos.

La Regulacin de Flujo Glucoltico por Piruvato Cinasa

Regulacin de la gliclisis tambin se produce en el paso catalizada por la piruvato quinasa, (PK). Existen cuatro isoformas distintas de PK en los tejidos humanos codificados por dos genes diferentes. Se encuentra ubicado en cromosoma 1, identificado como el gen PKLR, y que codifica el hgado (PKL o L-PK) y eritrocitos (PKR o R-PK) las protenas piruvato kinasa. Expresin de PKL o PKR es dependiente del uso de tejidos especficos de los elementos del promotor en el gen PKLR. El gen de la piruvato quinasa otro est localizado en cromosoma 15 y codifica dos protenas identificadas como PKM1 y PKM2. El PKM designacin refleja que hecho de que la enzima fue originalmente pensado para ser especfico del msculo es en expresin. los dos Isoformas PKM resultado del corte y empalme alternativo del gen PKM. Ahora se sabe que la mayora de los tejidos expresan ya sea la PKM1 de la isoforma PKM2. PKM1 se encuentran en numerosos tejidos diferenciados normales, mientras que, PKM2 se expresa en la mayora de las clulas proliferantes. Todos los tipos de cncer que han sido examinados para la expresin PK patrn de expresin de la isoforma espectculo PKM2. En efecto, la expresin de PKM2 permite un nico va de oxidacin de la glucosa mejorada en lactato en las clulas cancerosas. El hgado isoforma (PKL o L-PK) ha sido ms estudiado in vitro. Esta enzima es inhibida por ATP y acetil-CoA y es activado por F1, 6BP. la inhibicin de la PK por ATP es similar al efecto de la ATP en PFK-1. el enlace de ATP para el sitio inhibidor reduce su afinidad por el PEP. La enzima heptica es tambin controla en el nivel de la sntesis. El aumento de la ingesta de hidratos de carbono induce la sntesis de L-PK que resulta en elevados niveles celulares de la enzima. Reglamento de L-PK es caracterstica de un tejido gluconeognica siendo regulado travs de la fosforilacin por la PKA. Considerando que las isoenzimas tipo M no se ven afectados por la PKA. Como consecuencia de estas diferencias, los niveles de glucosa en la sangre y las hormonas asociadas pueden regular el equilibrio de la gluconeognesis heptica y la gluclisis mientras que para el metabolismo muscular ejemplo, no se ve afectado. En los eritrocitos, la isoenzima PK feto tiene mucho una mayor actividad que la isoenzima adulto, y como resultado, los eritrocitos fetales tienen comparativamente bajas concentraciones de intermediarios glicolticos. Debido a la baja concentracin en estado estacionario del feto 1,3-BPG, la derivacin de 2,3-BPG (ver el diagrama supra) se reduce considerablemente en las clulas fetales y poco 2,3 BPG se forma. Desde 2,3-BPG es un efector negativo de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, del feto eritrocitos tienen una afinidad por el oxgeno mayor que los eritrocitos maternos. Por lo tanto, la transferencia de oxgeno de la hemoglobina materna a la hemoglobina fetal es favorecido, asegurando el suministro de oxgeno del feto. En el recin nacido, un eritrocito isoenzimas de la M-tipo con la actividad de PK comparativamente bajo desplaza el feto tipo, lo que resulta en una acumulacin de productos intermedios glicolticas. El aumento 1,3-BPG niveles activar la derivacin 2,3-BPG, produciendo 2,3-BPG necesaria para regular la unin del oxgeno a la hemoglobina.

Las enfermedades genticas de la PK eritrocitaria de adultos son conocidos en que la quinasa es prcticamente inactivo. Los eritrocitos de los afectados los individuos tienen una capacidad muy reducida para producir ATP y por lo tanto no tienen suficiente ATP para llevar a cabo actividades tales como el bombeo de iones y mantener el equilibrio osmtico. Estos eritrocitos tienen una vida media corta, debido a la lisis fcil. Piruvato cinasa La deficiencia es la causa hereditaria ms comn de esferoctica hemoltico la anemia. La isoenzima PK hgado est regulada por la fosforilacin, efectores alostricos y la modulacin de la expresin gnica. El alostrico importante efectores son F1, 6BP, que estimula la actividad de PK al disminuir sus KM de PEP, y por la negativa ATP efector. La expresin del gen PK hgado es fuertemente influenciada por la cantidad de carbohidratos en la dieta, con dietas altas en carbohidratos inducir hasta 10 veces el aumento en la concentracin de PK como comparacin con las dietas bajas en carbohidratos. PK heptica es fosforilada e inhibida por la PKA, y por lo tanto, est bajo control hormonal similar a la descrita anteriormente de la PFK-2. Msculo PK (PKM1) no est regulado por el mismo mecanismos como la enzima del hgado. Condiciones extracelulares que conducen a la fosforilacin y la inhibicin de la PK hgado, tales como la glucosa en sangre baja y alta los niveles circulantes de glucagn, no inhiben la enzima muscular. El resultado de esta regulacin diferencial es que las hormonas como el glucagn y la epinefrina favorecer la gluconeognesis heptica por la gliclisis hgado inhibiendo, mientras que al mismo el tiempo, la gluclisis muscular puede proceder de acuerdo con las necesidades de las indicaciones de condiciones intracelulares.
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Metabolismo de Glucosa en Cncer: El Efecto Warburg


Se ha sabido durante ms de 75 aos que las clulas cancerosas metabolizan glucosa diferente que las clulas diferenciadas. En 1924, Otto Warburg hizo una observacin que clulas cancerosas se comprometi metabolismo de la glucosa de una manera que es distinta de la proceso glucoltico de clulas en tejidos normales. Warburg descubri que, a diferencia de la mayora tejidos normales, las clulas cancerosas tienden a "fermentar" glucosa en lactato incluso en presencia de oxgeno suficiente para sustentar la fosforilacin oxidativa mitocondrial. Esta obseration se conoca como el Efecto Warburg. En presencia de oxgeno, las clulas ms diferenciadas principalmente metabolizar la glucosa a CO2 y H2O por oxidacin de piruvato glucoltico en el ciclo de cido tricarboxlico mitocondrial (siglas en Ingls: TCA). Originalmente postulado que es el resultado de la disfuncin mitocondrial en las clulas del cncer, se ha demostrado posteriormente que no era la razn atenuante para la fermentacin de glucosa en las clulas cancerosas. Puede parecer contradictorio que muy clulas proliferativas, tales como es caracterstico de los cnceres, sera evitar la oxidacin de la glucosa en la mitocondria ya que este es el orgnulo donde la gran mayora de la ATP de la gluclisis se genera. Sin embargo, se ha demostrado que las mutaciones oncognicas pueden resultar en la absorcin de nutrientes, particularmente glucosa, que cumplen o exceden las demandas bioenergticos de la clula crecimiento y proliferacin. Las clulas en crecimiento, incluyendo las clulas del cncer, requieren la alteracin del metabolismo de eficientemente incorporar nutrientes

tales como la glucosa en biomasa. El destino final de la glucosa depende no slo en el estado de proliferacin de la clula, sino tambin sobre las actividades de la especficos de las enzimas glicolticas que se expresan. Esto es particularmente cierto para la piruvato quinasa, la enzima terminal en la gluclisis. En los mamferos, dos genes codifican un total de cuatro piruvato quinasa (siglas en Ingls: PK) isoformas. El gen codifica PKLR el hgado (L-PK o PKL) y los eritrocitos (R-PK o PKR) isoformas de la piruvato quinasa a travs de un proceso de alternativa promotor useage. El gen PKM, llamado originalmente debido a la caracterizacin inicial en los tejidos musculares, codifica los PKM1 y PKM1 isoformas. PKM1 y PKM2 se derivan a travs de splicing alternativo de la Gen PKM codificada ARNm. Esto da lugar a la exclusin mutua de un solo exn que codifica conservadas 56 aminocidos. La mayora de los tejidos expresan tanto la PKM1 o PKM2. PKM1 se encuentra en muchos tejidos diferenciados normales, mientras PKM2 se expresa en la mayora de las clulas en proliferacin, incluido en todas las lneas celulares de cncer y tumores probados hasta la fecha. Aunque PKM1 y PKM2 son muy similares en aminocidos secuencia que tienen diferentes propiedades catalticas y normativos. PKM1 tiene alta actividad enzimtica constitutiva. En contraste, PKM2 es mucho menos activa, pero es alostricamente activado por la corriente arriba fructosa glicoltica metabolito 1,6-bisfosfato (siglas en Ingls: FBP). PKM2 es tambin nica en que, a diferencia de otras isoformas de PK, que puede interactuar con fosfotirosina en tirosina protenas fosforiladas tales como las que resultan de la estimulacin del factor de crecimiento de las clulas. La interaccin de PKM2 con tirosina resultados protenas fosforiladas en la liberacin de FBP que conduce a una menor actividad de la enzima. Actividad PKM2 bajo, en relacin con el aumento de la captacin de glucosa, facilita la desviacin de carbonos de glucosa en las vas anablicas que se derivan de la gluclisis. PKM2 tambin es inhibida por la oxidacin directa de los un residuo de cistena (Cys358) como una respuesta adaptativa al aumento de reactivo intracelular especies de oxgeno (siglas en Ingls: ROS). Esta inhibicin no se produce en PKM1. En clulas en cultivo, la sustitucin de PKM2 con PKM1 (la isoforma constitutivamente activa) resulta en la produccin de lactato reducida y oxgeno mejorada consumo. Una observacin adicional de que se ha hecho en las clulas que expresan PKM2 hay una mayor fosforilacin de una histidina del sitio activo (His11) en la fosfoglicerato enzima glicoltica aguas arriba mutasa (siglas en Ingls: PGAM1). His11 fosforilacin de PGAM1 aumenta su actividad mutasa. La fosforilacin de PGAM1 no se observa en clulas que expresan PKM1. Resulta que el donante de fosfato para His11 fosforilacin de PGAM1 es fosfoenolpiruvato (siglas en Ingls: PEP), que es el sustrato para las quinasas de piruvato. Fosfato de transferencia de PEP a PGAM1 piruvato rendimientos sin concomitante generacin de ATP. Esta reaccin se produce a concentraciones fisiolgicas de PEP y produce piruvato en la ausencia de PKM2 actividad. Por lo tanto, la fosforilacin dependiente de PEP-histidina de PGAM1 puede proporcionar una va glucoltica alternativo que desacopla la produccin de ATP a partir de piruvato quinasa mediada normales phosphotransfer de PEP. Esta va alternativa permite una alta tasa de gluclisis que se necesita para apoyar el metabolismo anablico observado en muchas clulas proliferantes.

El metabolismo energtico es responsable del mantener un constante abastecimiento de ATP a todos los diferentes tejidos. Algunos tejidos, como globulos rojos y cerebro, requieren de glucosa para la produccin de ATP, por lo tanto, el mantenimiento de los niveles de ATP en todos los tejidos require tambien mantener la disponibilidad de glucosa. De aqu que el propsito de todas las rutas metablicas es la de mantener los abastecimientos de ATP y glucosa. Estas rutas son: gluclisis, gluconeognesis, sntesis de acidos grasos, oxidacin beta de cidos grasos, glucognesis y glucogenlisis., El metabolismo energtico matiene los abastecimientos de ATP y glucosa de dos formas: 1-cuando hay alimentos disponible, por medio de la formacin de molculas de almacenaje (glucgeno, grasas, protenas) 2- por la recuperacin de glucosa y ATP de este almacen cuando es requerido por el organismo. La necesidad de glucosa o ATP puede constituir una demanda por cantidades masivas e inmediatas de energa o simplemente para mantener los niveles de energa y glucosa entre comidas. INTEGRANDO LAS RUTAS METABOLICAS Como ningn tejido puede sobrevivir metabolicamente sin la interaccin con lo dems tejidos, este metabolismo energtico es regulado por una extensa cooperacin entre los diferentes rganos, pero siempre con esta funcin central: mantener los niveles adecuados de ATP y glucosa. Los cuatro tipos primordiales de tejidos, cada uno con su funcin metablica especializada, son: hgado, msculos, adiposo y cerebro. ATP La hidrlisis de ATP es la fuente inmediata de energa para los procesos celulares. La principal fuente de ATP es la cadena de transporte electrnico (CTE), que ocurre en el mitocondrio, y que es alimentado por el ciclo de cido ctrico (CAC), tambin conocido como ciclo de Krebs. Como la CTE requiere oxgeno, mucha de la produccin de ATP est directamente relacionada con el suministro de oxgeno. Como no tienen mitocondrio, los glbulos rojos descansan totalmente en la gluclisis anaerbica para obtener energa. Los msculos, por su parte, pueden ser forzados a descansar nicamente en la gluclisis anaerbica cuando el ejercicio extenuante consume ms oxgeno que el que puede se dispensado al msculo. GLUCOSA Los metabolitos que se producen de la degradacin de glucosa son esenciales para la funcin del CAC. Para que esta ciclo continue funcionando es necesario mantener a un nivel razonable sus intermediarios. Hay que recordar que estos intermediarios se usan

para la sntesis de otros compuestos ajenos al CAC, por ello hay que estar constantemente remplazndolos. Piruvato se obtiene slo de glucosa o de ciertos amino cido. Las reacciones que convierten el piruvato en intermediarios del CAC se conocen como reacciones anaplerticas: Piruvato ------> oxaloacetato Reaccin catalizada por carboxilasa de piruvato (carboxilasa dependiente de biotina)

Piruvato ------> malato Raccin catalizada por la enzima mlica

El resultado de estas reacciones es la sntesis neta de todos los intermediarios del CAC, que son necesarios para remplazar a los intermediarios que son retirados del ciclo para la sntesis de otros compuestos. Las clulas que no tienen mitocondrio (globulos rojos) tienen que usar glucosa para producir energa ya que no tienen ciclo de Krebs ni tampoco fosforilacin oxidativa. Sin un constante suministro de glucosa estas clulas moririan. Otros tejidos, como el cerebro, dependen tambien del metabilosmo de glucosa para obtener la energia, sin embargo, el cerebro puede usar fuentes alternas de energa en caso de que la glucosa no est disponible. MOLECULAS DE ALMACENAMIENTO Lo que pretende el metabolismo energtico es el almacenamiento de glucosa y energa. Glucgeno, el polmero ramificado de glucosa que se acumula en el hgado, riones y msculos, es un abastecedor, a corto plazo, de glucosa. Por su gran cantidad y en trminos de masa los mayores depsitos de glucgeno estn en los msculos. Si embargo, los msculos almacenan glucgeno slo para suplir sus propias necesidades. Como los msculos carecen de la enzima glucosa-6-fosfatasa, no pueden convertir glucgeno (o cualquier otro metabolito) en glucosa. El hgado y los riones tiene esa actividad enzimtica y comparten su depsitos de glucgeno para ayudar a mantener los niveles de glucosa en el cuerpo. La energa se almacena primordialmente en forma de grasas. Las grasas se almacenan

principalmente en el tejido adiposo, practicamente en cantidades ilimitadas. Se metabolizan por la oxidacin Beta a acetil-CoA y luego, por el CAC, se queman completamente a CO2 para producir ATP. Las grasas no se pueden usar para producir glucosa porque el acetil-CoA no puede convertirse directamente en los precursores de glucosa sin antes perder sus carbonos. Las protenas determinan los elementos estructurales y funcionales de las clulas, pero tambin se pueden usar para proveer energa. Las protenas llevan a cabo un ciclo constante de sntesis y degradacin. En tiempos de necesidad, la masa protenica del cuerpo se puede usar para generar tanto glucosa como energa. Los amino cidos derivados del desdoblamiento de las protenas se pueden usar para producir energa o equivalentes de glucosa. Por ello, las protenas son almacenes tanto de glucosa como de ATP. ESTADOS METABOLICOS Y SUS SEALES Consideremos estos tres estados metablicos: alimentacin, ayuno y estmulo o excitacin, y tres principales seales metablicos: insulina, glucagn y epinefrina. Alimentacin: luego de cada comida los precursores de las molculas de almacenamiento estan en cantidades abundantes; esto se conoce como estado postpandrial. Algo de este alimento se quema para suplir la energa inmediata, pero, por la accin de la insulina, la mayor cantidad se usa para el almacenamiento de ese alimento en forma de glucgeno, grasas y protenas para uso posterior. Ayuno: en este estado, parte de los depsitos de energa son reclamados por el sistema. Segn disminuyen los niveles de glucosa, los niveles de insulina decaen y los de glucagn, la hormona que seala bajos niveles de glucosa en la sangre, aumentan. Glucagn promueve la recuperacin de energa de todas sus formas de almacenaje. Estmulo: es el mpetu de una inmediata necesidad de energa. Como respuesta a esta seal de excitacin, la mdula adrenal secreta epinefrina a la circulacin. INSULINA Luego de ingerir alimentos los niveles de glucosa aumentan y el pncreas secreta insulina. Como esta seal implica altos niveles de glucosa en la sangre, la insulina promueve la entrada de glucosa en las clulas sensitivas a insulina. Esta hormona, secretada por las clulas beta del pncreas, se une a un receptor especfico en la superficie de la clula para ejercer su efecto metablico. A la vez que inhibe las rutas degradativas (degradacin de glucgeno, grasas y protenas), la insulina estimula el proceso de almacenaje: sntesis de glucgeno, grasas y protenas.

GLUCAGON Hormona que es la anttesis de la insulina, es producida por la clulas alfa del pncreas. Seal que indica bajos niveles de glucosa sangunea, estmula el desdoblamiento de glucagn, grasas y protenas e inhibe su sntesis. Glucagn aumenta la actividad de una especficas cinasas de protenas celulares.Estas enzimas son las que usan ATP para fosforilar un residuo de serina, treonina y, ocasionalmente, tirosina de algunas protenas especficas. Cuando hay altos niveles de glucagn, unas protenas especficas se fosforilizan. La fosforilacin activa una enzimas especficas que tienen que activarse cuando las reservas de glucosa y energa son bajas y desactiva la enzimas responsables del alamcenamiento de energa. Glucagn se une a un receptor en la superficie celular. Una vez ocupdo, el receptor, por la intercesin de una protena de acoplamineto (una protena G), activa la ciclasa de adenilato. Esta enzima toma ATP y forma AMP cclico (cAMP) y fosfto inorgnico, Pi. Al unirse el cAMP a la inactiva cinasa de protena dependiente de cAMP se libera una subunidad inhibitoria y la enzima se activa. La activa cinasa de protena comienza catalizar la fosforilacin de otras protenas, algunas de ellas cinasas tambin. El resultado neto es una gran amplificacin de la seal original (cinasas activando cinasas que a su vez activan otras cinasas) y un incremento en la fosforilacin de protenas celulares La proteina G sirve com un cronmetro. Esta protena atrapa GTP y, con el GTP unido, puede acoplar el receptor y activar la ciclasa de adenilato. La protena G hidroliza lentamente el GTP a GDP y Pi; caundo esto ocurre, todo el complejo se desploma y la ciclasa de adenilato se inactiva.

Cuando decienden los niveles de glucagn la enzima fosfodiesterasa de cAMP destruye el cAMP acumulado y unas especficas fosfatasas de protena remueven el fosfto de las fosfoprotenas. Usualmente, estas mismas fosfatasas son reguladas por la fosforilacin. [Hay cinasas de fosfatasas (fosforilizan las fosfatasas) y fosfatasas de fosfatasa (desfosforilizan las fosfatasas] En resmen: aumento en los niveles de glucagn llevan a un incremento en la fosforilacin de protenas y disminucin en los niveles de glucagn a un decenso en la fosforilacin de protenas. EPINEFRINA Hormona producida por la mdula adrenal y sistema nervioso simpattico, impulsa a una rpida mobilizacin de energa y glucosa. Como el glucagn, epinefrina se une a un ceceptor celular especfico y activa la ciclasa de adenilato. De aqu que su efecto sea similar al del glucagn: estmula el desdoblamiento de glucagn, grasas y protenas e inhibe su sntesis. SEALES SECUNDARIAS Las seales hormonales primarias sirven como seales extracelulares que son interpretadas por un aparato de transduccin de seal que las convierte en seales intracelulares o mensajeros secundarios que, a su vez, "avisan" a enzimas individuales dentro de la clula de lo que ocurre fuera de sta. Estos mensajeros secundarios se pueden agrupar en cuatro categoras: Seales de alta energa = ATP, citrato, cidos grasos, NADH, acetil-CoA Seales de baja enrga = cAMP, AMP, ADP, Pi Seales de alta glucosa = Fructosa-2,6-biP, glucosa-6-P Seales de baja glucosa = cAMP No todas estas molculas afectan todas las enzimas y/o las rutas metablicas, sino que, de tener algn efecto, ser en la direccin indicada por el tipo de seal. Por ejemplo, fructosa-2,6-biP es seal de altos niveles de glucosa. Por ello, es de esperar que una alta concentracin de fructosa-2,6-biP aumente el metabolismo de glucosa a travs de gluclisis, aumente la sntesis de cidos grasos, y aumente el almacenamiento de glucgeno y protenas. Sin embargo todo lo que hace la fructosa-2,6-biP es aumentar la actividad de gluclisis (activando la fosfofructocinasa), y disminuir la gluconeognesis (inhibiendo la fructosa-1,6-bifosfatasa), pero no afecta directamente la actividad de otras enzimas.

GENERALIDADES DEL METABOLISMO

1- LOS NIVELES DE ATP Y GLUCOSA DEBEN SER RAZONABLEMENTE CONSTANTES 2- SE REQUIRE GLUCOSA PARA METABOLIZAR LAS GRASAS Y PRODUCIR ENERGIA Las grasas producen mucho ATP, pero stas no se pueden metabolizar sin la presencia de carbohidrtos. Glucosa, o los intermediarios del CAC, no pueden sintetizarse a partir de acetil-CoA. La nica forma de obtener intermediarios del CAC es de glucosa o de amino cidos (protenas). Como los intermediarios del CAC se usan para la generacin de otros compuestos, estn constantemenmte consumindose y tienen que ser contnuamente repuestos para mantener corriendo el ciclo. Si hay suficiente glucosa (o glucgeno), los intermediarios del CAC oxaloacetato y malato se pueden producir direactamente de piruvato (reacciones anaplerticas). Pero si no hay suficiente glucosa, los derivados del CAC deben obtenerse de la degradacin de amino cidos (protenas). Por lo tanto, sin glucosa no hay catabolismo de grasas para producir energa. 3- GLUCOSA NO SE SINTETIZA PARTIENDO DE GRASAS El producto final del metabolismo de grasas es acetil-CoA, y ste no se puede usar para generar glucosa porque para ello hace falta oxaloacetato, que slo se puede producir a partir de acetil-CoA por el CAC con oxaloacetato. Si no hay glucosa de la dieta sta se obtiene de las protenas y del glicerol de la degradacin de triacilgliceroles. 4- SINTESIS Y DEGRADACION NO PUEDEN OCURRIR SIMULTANEAMENTE 5- BAJOS NIVELES DE ENERGIA ACTIVAN LA GLUCOLISIS Y LA LIPOLISIS El CAC acoplado a la fosforilacin oxidativa mitocondrial es la forma primaria de producir ATP. El acetil-CoA destinado al CAC se puede obtener del metabolismo de glucosa (gluclisis) o por la degradacin de grasas (oxidacin beta). Por lo tanto, bajos niveles de energa mobilizan los depsitos de glucgeno y lpidos. 6- BAJOS NIVELES DE GLUCOSA ACTIVAN LA GLUCONEOGENESIS Y LA DEGRADACION DE PROTEINAS Para mantener los nivles sanguneos de glucosa hay que degradar glucgeno o sintetizar glucosa a partir de piruvato (gluconeognesis). El glucgeno se almacena en el hgado y los msculos. La gluconeognesis ocurre primordialmente en el hgado y los riones. Si los niveles de glucosa sanguneo son bajos, el hgado y los riones suplen gucosa a la sangre por glucogenlisis y por gluconeognesis. El glucgeno tiene diferentes funciones en diferentes tejidos. En hgado y riones se degrada para suplir glucosa al resto del cuerpo o se puede usar para energa. En los msculos el glucgeno slo se usa localmente para generar energa via gluclisis. Los msculos esquelatales no producen glucosa a partir de glucgeno porque carecen de la enzima glucosa-6fosfatasa.

7- LA FOSFORILACION DE PROTEINAS COMO RESPUESTA AL AUMENTO EN LOS NIVELES DE cAMP ACTIVAN ENZIMAS QUE MANTIENEN LOS NIVELES DE GLUCOSA Y RECUPERAN ENERGIA E INACTIVAN LA ENZIMAS QUE ALMACENAN GLUCOSA, GRASAS Y PROTEINAS. Bajos niveles de energa y glucosa estn asociados al incremento en la actividad de cinasas de protenas dependiantes de cAMP y a un aumento en la fosforilacin de protenas. La fosforilacin -desfosforilacin en los residuos de serina o treonina es uno de los medios promordiales para controlar la actividad enzimtica. La fosforilacin de protenas es una reaccin dependiente de ATP y esta catalizada por numerosas cinasas: Protena-OH + ATP -----> Protena-O-P + ADP Esta modificacin no es directamente reversible, pero el grupo fosfto se puede remover de la protena por la accin de una fosfatasa. Protena-O-P + ADP -----> Protena-OH + Pi La fosforilacin activa algunas protenas y desactiva otras. La actual fosforilacin de una protena regulada casi siempre est catalizada por una cinasa de protena que es especfica para slo una o slo unas pocas protenas. Por otro lado, las mismas cinasas son comunmente reguladas por mecanismo de fosforilacin-desfosforilacin. En el metabolismo energtico lo que inicia todo el proceso de fosforilacin es la cinasa de protena dependiente de cAMP. Esta enzima es activada por un aumento en los niveles de cAMP, un mensajero secundario de baja energa y bajos niveles de glucosa. La activacin de la cinasa de protena dependiente de cAMP es la que lleva a un aumento en la fosforilacin de protenas. Como regla general, las enzimas requeridas slo durante condiciones de baja energa y baja glucosa se activan por fosforilacin y las enzimas requeridas para el proceso contrario (condiciones de alta energa y alta glucosa) se desactivan por fosforilacin. Ejemplo : la fosforilacin de fosforilasa de glucgeno activa la enzima, que es la responsable de degradar glucgeno a glucosa-1-P. La degradacin de glucgeno en hgado y msculos es requerida bajo condiciones de baja glucosa o baja energa, condiciones asociadas con un aumento en la fosforilacin de protenas. Como contraste, la enzima responsable de la sntesis glucgeno y que debe estar inactiva bajo condiciones de bajos niveles de glucosa, la sintasa de glucgeno, es inactivada por fosforilacin. Ahora bien, la fosforilacin para activar o inactivar enzimas tambien depende del tejido en el que esta ocurriendo la ruta metablica. Por ejemplo, en el hgado cAMP

activa gluconeognesis pero en el msculo activa gluclisis. Veamos el proceso desde el punto de vista de la fosfofructocinasa-2 (PFK-2), la enzima que cataliza la sntesis de fructosa-2,6-bifosfto a partir de fructosa-6-fosfto: Fructosa-6-P --(PFK-2)--> Fructosa-2,6-biP. La reaccin inversa est catalizada por fructosa bifosfatasa-2 (FBPasa-2): Fructosa-2,6-biP --(FBPasa-2)--> Fructosa-6-biP. La actividad enzimtica de la PFK-2 y la FBPasa-2 est localizada en diferentes dominios de una misma protena (protena bifuncional). Alta conecentracin de Fructosa-2,6-biP estimula gluclisis por la activacin alostrica de fosfofructocinasa-1(PFK-1) que es la enzima que cataliza la reaccin glucoltica: Fructosa-6-P --(PFK-1)--> Fructosa-1,6-biP. La reaccin inversa est catalizada por fructosabifosfatasa-1 (FBPasa-1): Fructosa-1,6-biP --(FBPasa-1)--> Fructosa-6-P. Baja concentracin de Fructosa-2,6-biP estimula gluconeognesis por la activacin alostrica de fructosabifosfatasa-1 (FBPasa-1) que es la enzima que cataliza la reaccin gluconeognica. En el hgado, si los niveles de cAMP son altos entonces ocurre la fosforilacin de PFK-2 para desactivarla y la desfosforilacin de FBPasa-2, para activarla. El resultado neto es la diminucin de los niveles de fructosa-2,6-biP, lo que hace que la gluclisis se desactive y se d la gluconeognesis.

En el msculo, si los niveles de cAMP son altos entonces ocurre la fosforilacin de PFK2 para activarla y la desfosforilacin de FBPasa-2, para desactivarla. El resultado neto es un aumento de los niveles de fructosa-2,6-biP, lo que hace que la gluclisis se active (En los msculos no se d la gluconeognesis).

MOVIMIENTOS METABOLICOS DE GLUCOGENO

GRASAS Proveen una forma de almacenamiento de energa (ATP) a largo plazo. Hgado = sntesis de grasas para exportar a otros tejidos. Msculo = en receso prefiere cidos grasos como fuente de energa. Glucosa es la fuente de energa inmediata. Tejido Adiposo = principal depsito de grasas. Una lipasa sensitiva a hormona mobiliza los triacilgliceroles (triglicridos) y los hidroliza a cidos grasos libres y glicerol. Cerebro = no usa las grasas como fuente energa, pero en caso de inanicin usa los cuerpos cetnicos como combustible. MOVIMIENTOS METABOLICOS DE LAS GRASAS

METABOLISMO DE GRASAS

PROTEINAS Reserva a largo plazo de glucosa y energa. Tambien son importantes componentes estructurales de las clulas. Uso prolongado de protenas para generar energa y glucosa merman la masa muscular. Hgado = depsito menor de protenas pero ayuda al msculo a metabolizar las protenas. Msculo = principal depsito de protenas para las necesidades metablicas. Tejido Adiposo = no es un depsito significativo de protenas. Cerebro = no es un depsito significativo de protenas. MOVIMIENTO METABOLICO DE PROTEINAS

METABOLISMO DE PROTEINAS

Las protenas no son nicamente un embalse para el almacenamiento de energa y glucosa, sino que son componentes estructurales esenciales y funcionales de las clulas. No hay una degradacin rampante y no especfica de protenas: el proceso es selectivo. Algunas protenas se degradan rpidamente an bajo condiciones normales. Este tipo de sistema de sntesis-degradacin se usa como un mecanismo para controlar las rutas metablicas que usan las protenas como enzimas. El sistema cclico de sntesis-degradacin no provee de una cantidad significativa de amino cidos para atender las demandas metablicas; las protenas se degradan para proveer para estas necesidades slo como ltimo recurso. El cuerpo tiene que generar una fuente de equivalentes de glucosa para su uso. Los equivalentes de glucosa son esenciales. Las grasas no proveen equivalentes de glucosa. Cuando hay una ingestin limitada de glucosa (ayuno) o una capacidad limitada para utilizarla (diabetes), las protenas se degradan para proveer ese esencial abastecimiento de glucosa. Cada amino cido tiene su propia ruta degradativa. Algunos se degradan a piruvato o a algn intermediario del CAC, y se conocen como amino cidos glucognicos. De stos es que se obtiene glucosa cuando no est disponible.

Dos de los amino cidos (Leucina y Licina) son cetognicos: se degradan slo a acetil-CoA. Estos no se usan para la generacin de glucosa. Algunos amino cidos son tanto glucognicos como cetognicos. Las protenas se pueden degradar a amino cidos noesenciales los cuales se degradan para suplir amino cidos esenciales para la sntesis de protenas. Esto ocurre en casos de deficiencia de amino cidos esenciales en la dieta. Este proceso lleva a una gran degradacin de protenas y a una sobreabundancia de amino cidos noesenciales y sus metabolitos (balance negativo de nitrgeno). El exceso de aminacidos debe degradarse; el nitrgeno liberado se elimina como amoniaco y urea. La localizacin primaria de depsitos de protenas metablicamente tiles son los msculos. Mientras haya suficiente glucosa las protenas no son degradadas. No obstante, normalmente las protenas estn en un constante proceso balanceado de sntesis y degradacin (balance de nitrgeno = 0). CICLOS INTERORGANOS Ciclo de Cori = msculos usan glucosa proveniente del hgado para hacer lactato (condiciones anaerbicas). El hgado usa el lactato de los msculos para hacer glucosa. Ciclo de Alanina = hgado toma esqueletos de carbono y deshechos de nitrgeno del msculo (alanina), dispone del nitrgeno (ciclo de urea) y recicla el carbono en glucosa. Cuerpos Cetnicos = acetoacetato y B-hidroxibutirato. Se forman en el hgado (de la oxidacin beta) para liberar CoA. Se metabolizan en otros tejidos como fuente de energa. El cerebro, bajo condiciones de inanicin o diabetes, induce la enzimas a uasarlas como fuentes de

energa. 21.- Gluconeognesis


Biosntesis de glucosa: Precursores y reacciones.

Algunos tejidos animales pueden sintetizar glucosa, segn una ruta anablica llamada gluconeognesis, a partir de ciertos precursores, metabolitos intermediarios.

Considerar con detenimiento las cuatro reacciones irreversibles de esta ruta; el resto son las mismas 7 reacciones reversibles estudiadas en la glucolisis. La gluconeognesis se ve favorecida cuando abundan las molculas oxidables, a partir de las cuales se puede iniciar la sntesis de glucosa (piruvato, oxalacetato, etc.) y la energa necesaria (ATP, NADH). Ciclos ftiles y regulacin de la gluconeognesis Los ciclos de sustrato, sirven para amplificar las seales metablicas y para producir calor. Inicialmente se denominaban ciclos ftiles, pues, si actan sin ms funciones, aparentan conseguir simplemente la hidrlisis de ATP.

LA REGULACIN DE LA GLUCONEOGNESIS se realiza mediante: - el nivel de algunos metabolitos que actan sobre la piruvato carboxilasa y la Fructosa-2, 6-bisfosfatasa

El AMP y la F-2,6-BP son los metabolitos que regulan conjuntamente la gluconeognesis y la glucolisis, actuando sobre la Fructosa-2, 6-bisfosfatasa y de la PFK1. - por la accin de algunas hormonas que activan la fosforilacin (adrenalina, glucagon) o la defosforilacin (insulina) de la enzima bifuncional: PFK2 es activa en la forma defosforilada y F-2,6-BPasa es activa en la forma fosforilada.

Ciclo de Cori El msculo obtiene ATP a partir de la glucolisis. Cuando las condiciones del ejercicio son anaerbicas la glucosa se degrada a lactato. El lactato es exportado a la circulacin y es captado por el hgado. El hgado sintetiza glucosa de nuevo a partir de lactato por la ruta gluconeognica. Estas dos vas metablicas que permiten el acoplamiento de la funcin de dos tejidos es lo que se conoce como el ciclo de Cori. El coste energtico es de 4 enlaces P / cada glucosa que recorre ambas vas glicoltica-gluconeognica.

Una reaccin exergnica es una reaccin qumica donde la variacin de la energa libre de Gibbs es negativa.1 Esto nos indica la direccin que la reaccin seguir. A temperatura y presin constantes una reaccin exergnica se define con la condicin: Que describe una reaccin qumica que libera energa en forma de calor, luz, etc. Las reacciones exergnicas son una forma de procesos exergnicos en general o procesos espontneos y son lo contrario de las reacciones endergnicas. Se dijo que las reacciones exergnicas transcurren espontneamente pero esto no significa que la reaccin transcurrir sin ninguna limitacin o problema. Por ejemplo la velocidad de reaccin entre hidrgeno y oxigeno es muy lenta y no se observa en ausencia de un catalizador adecuado.