HORMONAS Y RECEPTORES

I. DEFINICIONES A. HORMONAS: Hormona (hormein = yo excito) originalmente haca referencia a las sustancias sintetizadas en un nmero limitado de tejidos y secretadas a la circulacin para que acten como efectores qumicos en otros tejidos. Sin embargo, no slo los rganos endocrinos las sintetizan, sino que ciertas hormonas, como las angiotensinas II y III, son formadas en el mismo torrente sanguneo o, como las hormonas que sexuales, otras, en tejidos las del extraglandulares; sistema en portal

mientras

como no

hipotlamo-pituitario,

llegan

apreciables

cantidades al torrente sanguneo. As, es un mensajero qumico liberado por ciertas clulas para alterar las funciones de otras, a las que llegan a travs de las siguientes vas: a) Endocrina: La hormona se libera a la sangre y acta Una a distancia prolongacin de donde se libera; b) un

Neurocrina:

neuronal

transmite

impulso elctrico y la terminacin libera la hormona; c) Paracrina: se La hormona y acta localmente, rpidamente cerca antes de de

donde

libera,

desaparece

difundir lejos; y d) Autocrina: La hormona acta sobre las mismas clulas que las producen y liberan.

B. RECEPTORES: Son protenas presentes en la superficie o en el

interior de las clulas diana y que hacen posible que estas puedan responder a una hormona, la cual puede

alterar o modificar las propiedades de dichas clulas luego que es por ellas reconocida. El receptor tiene una gran afinidad por la hormona. Las concentraciones de

hormonas en la sangre pueden ir de 10 -9 a 10-12 M. La afinidad es que la clula puede reconocer 1 molcula entre 500x106. La afinidad depende de que exista una estructura qumica que tenga cierta complementariedad

con otra. Para la hormona puede haber ms de un tipo de receptor.

I. CLASIFICACIN

B. De acuerdo a su localizacin: a.1 Centrales: Se encuentran en el SNC, y comprenden osmoreceptores, termoreceptores, etc. a.2: Perifricos: Se encuentran en el sistema nervioso perifrico. Son la mayora.

C. Segn tipo de energa del estmulo adecuado: b.1 Mecanoreceptores: Se estimulan por la presin que deforma la piel y

estira las terminaciones nerviosas en sta incluidas, abriendo canales inicos en la membrana de las

terminaciones, que se despolarizan y envan potenciales de accin al SNC a travs de fibras nerviosas de gran dimetro (tipo A). El campo receptor de cada

terminacin nerviosa es la regin de la piel en la que, al aplicar presin, se estimula esa terminacin. Los receptores que tienen campos pequeos indican con ms precisin la localizacin en que se ha aplicado el estmulo. Pueden ser fsicos o de adaptacin rpida y tnicos o de adaptacin lenta. Hay cuatro tipos de mecanorreceptores en la piel, con distintos tamaos de campo y distinta velocidad de adaptacin:

Merkel

Son lenta.

receptores Indican

de con

campo mucha

pequeo

de la

adaptacin

precisin

localizacin de la presin sobre la piel. * Meissner Son receptores de campo relativamente

pequeo, aunque ms grande que el de los receptores de Merkel, y de adaptacin relativamente rpida, aunque no tan rpida como la de los receptores de Pacini. No son tan precisos en indicar la posicin del estmulo como los receptores de Merkel, pero resaltan los cambios rpidos de presin. * Pacini - Son receptores de campo grande y adaptacin muy rpida. Tienen poca precisin para indicar la

localizacin del estmulo, pero responden a vibraciones de alta frecuencia. * Ruffini - Son de campo grande y adaptacin lenta. Sirven para detectar campos amplios de presin sobre la piel. b.2 Termoreceptores: Los termoreceptores se activan ante cambios de

temperatura menores o iguales a un grado centgrado en un rango de entre 30 y 40C. Habitualmente informan de los cambios trmicos normales. b.3 Fotoreceptores: Permiten reconocer los estmulos luminosos. Comprenden a los conos, con los que se reconocen los colores, y

los bastones, con los que se reconocen matices grises (oscuridad, claridad). Ambos tipos de receptores se

encuentran en la retina y pertenecen a las clulas ganglionares, que originan al nervio ptico. Los del primer tipo estn presentes en menor cantidad, pues estn sobre todo concentrados a nivel de la mcula.

b.4 Quimioreceptores: Son capaces de reconocer cambios en las concentraciones de determinadas sustancias qumicas. Segn la

percepcin de la lectura y comprensin que hacen dichos receptores pueden ser concientes, como del gusto y

olfato, o viscerales, que detectan los cambios en la concentracin osmoles (a nivel de hipotlamo), H+ [pH], CO2 y O2, en relacin a su presin parcial (el primero sobre todo a nivel central [centro respiratorio en

bulbo raqudeo], y el otro a nivel perifrico [seno carotdeo, arco artico].

b.5 Nociceptores: b.5.1 Mecanonociceptores: - Mecanoreceptores de alto umbral de activacin (HTM; High Threshold Mechanoreceptors A-delta. Slo units): responden Son, ante

generalmente,

fibras

estmulos mecnicos de gran intensidad y sus campos de

recepcin se encuentran en mltiples puntos de la piel. Su velocidad de conduccin es amplia y su capacidad de adaptacin lenta, aunque a medida que aumenta la

intensidad del estmulo, aumenta el nivel de respuesta. - Mecanonociceptores de alto dintel de activacin de tipo C. Una presin dbil estimula los mecanorreceptores de

Merkel y produce sensacin de tacto, si la presin es ms intensa tambin estimula los nociceptores y produce dolor. b.5.2 Termonocipetores: Variedad termoreceptores capaces de producir

informacin nociceptiva ante estmulos trmicos de gran intensidad (47-51C). b.5.3 Mecanocalricos: Son fibras A-delta y C que responden ante estmulos mecnicos y/o trmicos de gran intensidad. b.5.4 Frgidos: baja a Responden extrema a estmulos a de trmicos 0C), de y

intensidad corresponden

(inferior libres

terminaciones

fibras

mielnicas de pequeo dimetro (Adelta).

b.5.5 Polimodales: Los nociceptores polimodales (PMN; Polymodal

Nociceptors units) estn relacionados con las fibras Camielnicas. Se caracterizan por activarse ante

estmulos mecnicos, trmicos o qumicos, tener campos de recepcin pequeos, adaptarse lentamente y responder con ms intensidad a estmulos de larga duracin.

Tambin hay nociceptores polimodales A-delta.

D. Atendiendo

la

conexin

con

el

Sistema

Nervioso

Central: Pueden ser primarios o secundarios.

E. Segn adaptacin: d.1 Fsicos: Son aquellos receptores que se adaptan rpidamente y detectan llamados la variacin de la fuerza de del estmulo, de

tambin

receptores

intensidad,

movimiento. Los receptores que se adaptan rpidamente no sirven para transmitir una seal continua porque solo estimulan cuando vara la intensidad del estmulo. Sin embargo, dichos receptores reaccionan con fuerza mientras tiene lugar el cambio. llama tambin de intensidad. Por esto que se los

d.2 Tnicos: Son aquellos receptores que se adaptan lentamente y

siguen transmitiendo al cerebro mientras persiste el estmulo(o al menos durante muchos minutos u horas), es decir que detectan la fuerza del estimulo continuado. As mantienen el entorno. el estado del cuerpo y su relacin con

F. Segn procedencia del estmulo: e.1 Externoreceptores: Permiten reconocer las sensaciones externas y los aspectos
de todo lo humanamente perceptible, que se encuentra en el mundo exterior. Estn comprendidos dentro de los rganos de los sentidos que reconocen sensaciones auditivas, visuales,

gustativas, olfativas y tactiles.

e.2 Internoreceptores: Permiten reconocer sensaciones especiales que tienen que

ver con aspectos esenciales para la conservacin de la vida. Incluyen receptores del dolor, hambre, sed.

e.3 Propioceptores: Estos receptores median el sentido de la posicin del cuerpo, que nos permite conocer la posicin de los miembros teniendo los ojos cerrados. El sentido de la posicin depende principalmente de los husos

musculares, que detectan la longitud de cada msculo, y

por

tanto

el

ngulo

de

flexin

extensin

de

la

articulacin. Tambin participan receptores existentes en las articulaciones, ser ms Los pero los para husos el musculares de la

parecen

importantes receptores

sentido de

posicin.

tendinosos

Golgi

proporcionan informacin sobre la fuerza de contraccin de los msculos. La informacin de los propioceptores se transmite por fibras nerviosas de gran dimetro

(tipo Aalfa y Abeta). El sentido de la posicin es muy importante para el control de los movimientos, y los pacientes con alteraciones de este sentido (por ejemplo por una lesin tienen de los cordones posteriores para de la

mdula)

grandes

dificultades

moverse,

aunque las vas motoras estn intactas.

VII. COMPLEJO HORMONA-RECEPTOR Un mensajero qumico, en este caso la hormona, elaborado por una clula productora slo puede actuar como tal si la clula con la cual debe comunicarse tiene los

elementos necesarios para reconocer y transducir dicho mensaje. Las clulas destinatarias (clulas efectoras o clulas blanco) de un mensaje qumico deben poseer

receptores especficos para cada uno de ellos, y que se ubican en la superficie de la clula, para aquellas molculas mensajeras que no penetran al interior de las

clulas efectoras, o en el interior de ellas, cuando se trata primer de una molcula los mensajera son liposoluble. protenas En que el se

caso,

receptores

encuentran insertas en la bicapa lipdica de la membrana plasmtica donde se desplazan en forma lateral en el plano de la membrana, frecuentemente formando agregados de receptores, con una constante de difusin que vara entre los 10-9 y los 10-11 cm2/seg. Las caractersticas ms importantes que definen a un receptor y su relacin con su ligando (la hormona) son: A) la especificidad; y B) la afinidad del receptor por el ligando. A. ESPECIFICIDAD La unin entre la hormona y su receptores altamente especfica, en otras palabras, slo la hormona, o un anlogo estructural de ella, puede interaccionar con el receptor. Por ejemplo, la hormona adrenocorticotrfica (ACTH), hormona se polipeptdica une a sus producida por la en

adenohipfisis,

receptores

ubicados

clulas de la corteza de las glndulas suprarrenales a pesar de que su concentracin en la sangre sea un milln de veces inferior a la concentracin de las dems

protenas plasmticas que la acompaan y solamente se une a clulas en este tejido, ya que slo en l hay receptores especficos para esta hormona. En cambio,

prcticamente

todas

las

clulas

del

organismo

poseen

receptores para la hormona del crecimiento (STH) y, por lo tanto, esta hormona podr interaccionar con todas ellas a travs de su propio receptor. Otro ejemplo de especificidad estructuras se de observa la cuando y se de analizan la las

oxitocina

hormona

antidiurtica o vasopresina (ADH). Ambas hormonas estn formadas por 9 aminocidos y slo difieren entre si en los aminocidos en las posiciones 3 y 8. En otras

palabras, ambas hormonas tienen el mismo tamao, forma y carga elctrica neta; sin embargo, sus La efectos ocitocina

biolgicos

difieren

notablemente.

interacciona con receptores que se ubican en el msculo liso de las paredes del tero, donde es responsable de las contracciones de este rgano durante el trabajo de. parto, y en la glndula mamaria, donde es responsable de la eyeccin de la leche como respuesta al estmulo de succin; en cambio, los receptores de la vasopresina se ubican preferentemente en los tbulos colectores del

rin y en los vasos sanguneos y la unin de esta hormona a ellos evoca la reabsorcin de agua a nivel renal y la contraccin de los vasos. En otras palabras, la vasopresina no tiene ninguna efectos a nivel del tero y glndula mamaria y la ocitocina no acta a nivel del rin ni de los vasos. Sin embargo, y como ser

analizado ms adelante, en muchos casos existe ms de un tipo de receptor para una misma hormona. Un ejemplo de lo anterior lo constituyen los receptores para la

adrenalina, en cuyo caso es posible distinguir a lo menos cuatro receptores diferentes (receptores tipo al, a2, bl y b2). con sin cada embargo, uno de la interaccin es de la

adrenalina especfica. B. AFINIDAD

ellos

altamente

La unin entre un ligando y su receptor es de muy alta afinidad, es decir, la interaccin (binding) entre ambos componentes es muy fuerte de tal suerte que el

equilibrio, esquematizado en la ecuacin, se encuentra fuertemente significa desplazado que en la hacia la derecha, no se lo que la

prctica,

observa

disociacin del complejo Hormona-Receptor (HR). H + R [H-R] H = hormona R = receptor

[H - R] = complejo hormona-receptor A modo de ejemplo, se pude sealar que las constantes de disociacin (Kd) que reflejan la afinidad de los receptores por sus ligandos, se encuentran en un rango de valores que va de los 10-8a los 10-10 mol/L. Tambin es interesante en sealar una que el numero de receptores un ligando

presentes

clula

efectora

para

determinado, vara entre los 4000 y los 100.000 por clula. A pesar de la alta especificidad y afinidad ya sealadas, algunos receptores presentan heterogeneidad en cuanto a la especificidad, a la afinidad, o a ambos. Se ha demostrado que una misma hormona puede unirse a ms de un tipo de receptor. Por ejemplo, la

somatotrofina (STH) humana puede unirse a los receptores para la prolactina (PRL), as como a los

receptores para STH de otros mamferos. Sin embargo, la situacin contraria no se da, es decir, la STH de otros mamferos no se une a los receptores de STH de clulas humanas y, por lo tanto. no ejercen efecto en el

hombre. Ms adelante veremos que la insulina es capaz de unirse, aunque con menor afinidad, a receptores del IGF-I (un factor de crecimiento semejante a insulina) y, al revs, que el IGF-I se une al receptor de la insulina.

C. RESPUESTAS FISICOQUMICAS DE LAS CLULAS EFECTORAS Los receptores ubicados se en la superficie como en de las

membranas antenas

plasmticas

comportan insertas

verdaderas un mar de

moleculares

mviles

lpidos en forma difusa y al azar. Generalmente, la ocupacin de un receptor por su ligandos induce una migracin de los complejos H-R que terminan formando

agregados receptores

(microagregacin en la superficie

de de

complejos la clula.

H-R) Por

de otra

parte, las clulas efectoras no permanecen indiferentes a los niveles circulantes de una hormona determinada, ms bien. pueden reaccionar a los cambios en las

concentracin plasmticas del ligando de cuatro maneras diferentes, a sabe, la clulas pueden: 1) aumentar (up rcgulation) o disminuir (down regulation) el nmero de receptores presentes en la superficie de la clula: 2) modificar la afinidad del receptor por la hormona; 3) desensibilizar al complejo hormona-receptor (proceso que ser analizado en el captulo sexto); y, finalmente, 4) internalizar el complejo H-R. es decir, el

complejo HR desaparece de la superficie de la clula al ser internalizado Inicia el citoplasma de ella. Todos estos fenmenos constituyen lo que he denominado las respuestas fisicoqumicas de las clulas a los niveles plasinlicos. siempre cambiantes, de las mltiples

molculas mensajeras que a ella llegan. Debe tenerse presente que en todo momento, todas las clulas se encuentran en contacto con todas las

hormonas que circulan por la sangre. Sin embargo, slo aquellas que se de poseen vern dicha receptores afectadas hormona. Una para por una los hormona niveles anloga

determinada plasmticos

situacin

sera el colocar un aviso en un diario local (seal), pero en un idioma como el alemn. Todos los lectores reciben el diario, pero slo aquellos que saben alemn entendern el mensaje all expuesto. Este smil difiere en el caso de la interaccin neuronal monosinptica, en cuyo caso hay un slo diario (generalmente hay

cotransmisores y, por lo cual en rigor, casi nunca hay un solo diario) y un slo lector, que es la neurona postsinptica. 1. Modificacin del nmero de receptores Las clulas pueden reaccionar a los diferentes niveles plasmticos de hormonas regulando el nmero de

receptores en su superficie. Esto se puede lograr a travs de lo que denomina la regulacin homologa del numero de receptores, en la cual un agonista regula el nmero de su propio receptor en la superficie de su clula efectora, o por medi de la regulacin

heterloga. en cuyo caso una hormona puede alterar el nmero de receptores para otra hormona. Sin embargo, y como ser analizado un poco ms adelante, las clulas efectoras pueden alterar, no slo el nmero de

receptores, sino que tambin la afinidad de ellos por sus agonistas. No debe confundirse el concepto de la regulacin del nmero de receptores que puedan

encontrarse presentes en la superficie de una clula

efectora con

el fenmeno

de la

desensibilizacin de

receptores que tambin puede ser de tipo homologa o heterloga.

(a) Regulacin homologa del nmero de receptores Est claramente establecido que muchas hormonas pueden regular el nmero de sus receptores en la superficie de una clula blanco y que esta regulacin puede ser de dos tipos: a) En el primer caso en la se trata la de una

respuesta secuestra receptores

rpida (por desde

(minutos) un la

cual an

clula

mecanismos superficie en

desconocido) a la

respuesta

presencia de un agonista, b) El segundo mecanismo es mucho ms lento y requiere de una hora o ms de

exposicin del efector al agonista. Este mecanismo ha recibido el nombre de down regulation (regulacin

hacia abajo) cuando un agonista induce una disminucin del nmero de receptores, arriba) y como up el regulation nmero de

(regulacin

hacia

cuando

receptores en la superficie, de la clula aumenta en respuesta a la concentracin del agonista. En general, el nmero de receptores en la superficie de una clula efector aumenta cuando la concentracin de hormonas es baja y disminuye cuando la concentracin hormonal es anormalmente alta. Por ejemplo, las clulas

electoras de la insulina en las personas que sufren de diabetes mellitus (conviene sealar que prcticamente todas las clulas del organismos poseen receptores para esta hormona, slo hacen excepcin las neuronas, las clulas de los tbulos renales donde se produce la

reabsorcin de glucosa, las clulas epiteliales de la mucosa intestinal, responsables de la absorcin de

glucosa desde el lumen intestinal y los eritrocitos) presentan insulina un ya nmero que en mayor estos de receptores los para la

pacientes

niveles

circulantes de la insulina es inferior a lo normal. Es decir, las clulas tratan de aumentar su sensibilidad a la hormona colocando un nmero mayor de antenas en sus superficies. La situacin contraria se observa en las clulas efectoras de algunos pacientes que sufren de obesidad. En stos, los niveles plasmticos de insulina se encuentra por sobre lo normal y, por consiguiente, el nmero de receptores disminuye. Entre otras hormonas que ejercen un efecto de down regulation homlogo en sus clulas efectoras (adrenalina, destacan la STH, las y

catecolaminas

noradrenalina,

dopamina)

las gonadotrofinas (FSH y LH). Entre las hormonas que ejercen un efecto de up regulation homlogo destacan: el EGF (Epidermal Growth Factor), las propia STH, la GnRH (hormona liberadora de gonadotrofinas), la LH

(hormona

luteinizante)

la

hCG

(gonadotrofina

corinica humana), la insulina (como se vio ms arriba) y la prolactina (PRL). Una hormona particularmente

interesante es la angiotensina II. Se le han encontrado receptores de alta afinidad y especificidad en el

msculo liso de los vasos sanguneos, en la corteza de las glndulas suprarrenales, en el corazn, cerebro, hgado, tero y rin. En el rin se han detectado receptores glomrulos, en en las las clulas arteriolas mesangiales aferentes, y de en los los

tbulos proximales. Existe una relacin recprocamente la concentracin nmero de plasmtica de angiotensina II y el

receptores, tanto

en los

vasos sanguneos

como en los glomrulos renales (down regulation). En cambio, la relacin que existe entre la concentracin de angiotensina II y el nmero de receptores en la corteza adrenal proximales mayor es (zona glomerulosa) (up de y en los tbulos es decir, nmero a de

directa

regulation). mayor

concentracin

hormona,

receptores, y

viceversa. An

ms, tanto

la afinidad

como el nmero de receptores para la angiotensina-II son modulados por cationes mono y divalenles; el calcio y el magnesio aumentan el nmero de receptores para la angiotensina, en cambio los cationes monovalentes (Na++

y K+) aumentan la afinidad de los receptores por la hormona. (b) Regulacin heterloga Esta forma de regulacin del nmero de receptores se caracteriza por el hecho de que una hormona determinada puede regular el nmero de receptores para Ira hormona en la superficie de la misma clula. Entre los ejemplos descritos destaca el de la insulina, producida por las clulas pncreas, beta que de es los islotes de de Langerhans el en el de

capaz

regular

nmero

receptores para la STH en el hgado, as como el nmero de receptores para el IGF-II en adipocitos; por su

parte, la prolactina (PRL), otra hormona producida por la adenohiprisis. evoca un aumento en el nmero de receptores para la hormona luteinizante (LH) en las

gnadas (ovarios y testculos); a su vez, la LH es capaz de evocar un aumento del nmero de receptores para la FSH en las clulas de Sertoli en los

testculos. Otro ejemplo de up regulation heterlogo se observa durante la maduracin de los folculos

ovrico durante el ciclo menstrual. En este caso, el aumento en los niveles plasmticos de estrgenos y de FSH inducen un aumento en el nmero de receptores para la hormona luteinizante (LH). 2. Modificacin de la afinidad de los receptores

La segunda forma que poseen las clulas blanco para responder a la concentracin de hormona circulante es a travs de la modificacin de la afinidad que tiene el receptor por la hormona. Si la concentracin de una hormona es anormalmente alta, la afinidad de los

receptores por ella puede disminuir y viceversa. Este fenmeno ha sido claramente demostrado en los

receptores para la insulina. Generalmente, el cambio de afinidad de un receptor por su ligando se logra por medio de la fosforilacin del receptor por una protena quinasa que introduce un grupo fosfato en la cadena polipeptdica, resultando en una disminucin de la

afinidad de dicho receptor por su ligando. Nuevamente, debe hacerse la de advertencia un receptor de. con no el confundir fenmeno de la la

fosforilacin

desensibilizacin de los complejos H-R que depende de fosforizacin del complejo H-R (captulo sexto).

3. Desensibilizacin de complejos hormona-receptor Las clulas blanco pueden responder a la exposicin

prolongada a una hormona determinada desensibilizando al complejo H-R (captulo sexto). En esta situacin, el complejo H-R fosforilado por protena quinasas se

desacopla de su efector interno impidindose, as, la transduccin de seales hacia el interior de la clula.

4. Internalizacin de los complejos Hormona-Receptor Como se observa en las Figura 8, la regulacin hacia abajo (down regulation) de los complejos H-R se

realiza por endocitosis de ellos. La internalizacin propiamente tal, es precedida por la microagregacin de complejos H-R en las cercanas de unas invaginaciones, denominadas plasmtica coaled de las pits. presentes que cu se la membrana

clulas,

encuentran

recubiertos. por el lado interno, por una protena muy singular, denominada clatrina. que forma un enrejado (semejante al tejido de un canasto) en torno al pit. Los microagregados de complejos H-R ingresan a estas invaginaciones que con el pasar del tiempo, se hacen mas y ms profundas. Finalmente, las invaginaciones que con el pasar del tiempo, se hacen ms y ms profundas. Finalmente, las invaginaciones se cierran y son

internalizados a la forma de una vescula recubierta con elatrina. A continuacin la elatrina se

despolimeriza y queda una vescula descubierta llamada receptosoma o endosoma que luego se fusiona con una vescula de disociacin, caracterizada por poseer un pH interno acdico (pH 5.0), que permite que la afinidad del receptor por la hormona disminuya permitiendo la disociacin de ambos dentro de ella. mayora de los receptores son Continuacin, la hacia la

reciclados

membrana

plasmtica,

por

mecanismos

an

no

esclarecidos, y la hormonas son destruidas por enzimas hidrolticas luego de la fusin del receptosoma con un lisosoma. componentes azcares Los aminocidos, as como los dems los los sus

de la

hormona original, el dominio por la

por ejemplo externo de clula para

que glicosilaban

receptores,

son reutilizados

propios procesos metablicos. Se ha estimado que slo un 10% de los receptores internalizados a travs de los coated pits llegan a ser degradados, junto con las hormonas, en los lisosomas secundarios.

BIBLIOGRAFA
GUYTON, Arthur. Tratado de Fisiologa Mdica. 10 edicin. Editorial Mc Graw Hill. Espaa 2001.

GANNONG, William. Fisiologa Mdica. 16 edicin, Editorial El Manual Moderno. Mxico 1998.