In: Proceedings of the Southern European Veterinary Conference & Congreso Nacional AVEPA, 2007 Barcelona Spain, Southern

European Veterinary Conference (SEVC) and Asociacin de Veterinarios Espaoles Especialistas en Pequeos Animales (AVEPA) (Eds). Publisher: SEVC-AVEPA (www.sevc.info). Internet Publisher: International Veterinary Information Service, Ithaca NY (www.ivis.org), Last updated: 21Oct-2007.

Como trato: El dolor, por va espinal, parte II: los frmacos

F. Laredo Instituciones: Dpto. Medicina y Ciruga Animal.Servicio Anestesiologa. Hospital Clnico Veterinario. Facultad de Veterinaria de Murcia. Espaa. La transmisin de los estmulos nociceptivos a travs de la mdula espinal, desde la periferia hacia los centros cerebrales superiores, no es un proceso pasivo ya que la mdula tiene el potencial de alterar drsticamente la relacin entre la intensidad de un estmulo y el dolor percibido por un individuo. Esta plasticidad medular es la responsable de que la estimulacin nociceptiva pueda ser atenuada o, por el contrario, amplificada en los estados de sensibilizacin central. Los avances efectuados en la fisiologa y farmacologa de la nocicepcin a este nivel son la base del mejor entendimiento y tratamiento actual del dolor por la va espinal [1-3].

Bases fisiolgicas y farmacolgicas

Los nociceptores convierten (transducen) los estmulos dolorosos en impulsos nerviosos, que se transmiten hacia el asta dorsal medular a travs de fibras A-delta (mielnicas) y C (amielnicas), donde sinapsan en lminas diferentes. La entrada de estmulos nociceptivos provoca la liberacin de diversos neurotransmisores destacando la sustancia P (procedente de neuronas de elevado umbral que solo se estimulan por estmulos dolorosos) y el "pptido relacionado con el gen de la calcitonina" que amplifica el rea espinal susceptible de liberar sustancia P. A su vez, la sustancia P permite la liberacin de aminocidos excitatorios, destacando el glutamato que acta sobre el receptor NMDA. Estos procesos se retroalimentan facilitando la transmisin sinaptica nociceptiva y la respuesta de las neuronas del asta dorsal al glutamato y a la activacin del receptor NMDA, lo que se traduce en un aumento de la despolarizacin neuronal y de la entrada de calcio a las neuronas que inducen cambios permanentes en su excitabilidad (wind-up). Adems, la estimulacin nociceptiva repetitiva incrementa que ciertas neuronas expresen una protena (C-fos) relacionada con mecanismos de memoria del dolor. La hiperalgesia derivada de las situaciones de sensibilizacin central pueden prevenirse impidiendo la entrada de estmulos nociceptivos a nivel medular [1,2]. Las vas eferentes descendentes modulan el dolor a nivel espinal modificando la liberacin de neurotransmisores excitatorios. Los pptidos endgenos opioides (encefalinas, endorfinas, dinorfinas), as como la serotonina y norepinefrina son importantes en estos mecanismos [1-3]. Adems, el cido gamma amino butrico (GABA) y la glicina son neurotransmisores inhibitorios importantes a nivel del asta dorsal y su bloqueo produce alodinia. Es bsico conocer el papel de los mecanismos inhibidores espinales en la modulacin del dolor a nivel espinal, adems de considerar a los receptores opioides como clave fundamental en la provisin de analgesia, ya que inhiben neuronas nociceptivas y reducen la liberacin de sustancia P y glutamato. La mayor concentracin de receptores opioides se sita en las zonas terminales de las fibras de tipo C en la lmina I y en la sustancia gelatinosa. Se estima en la rata que el receptor opioide mu representa el 70%, el delta el 24% y el kappa el 6% del total de receptores a este nivel [1,2].

Frmacos
Analgsicos locales/regionales La eliminacin de todos los estmulos aferentes nociceptivos antes de efectuar la ciruga es esencial de cara a una terapia antinociceptiva preemptiva. Este objetivo se logra mediante la administracin espinal (epidural o

neuroaxial) de estos productos. Los analgsicos locales bloquean los canales del sodio previniendo su entrada intracelular asociada con la despolarizacin de la membrana neuronal. De esta forma, el potencial de accin no puede propagarse ya que no se alcanza el umbral de excitacin neuronal necesario. La potencia de los anestsicos locales esta relacionada con su liposolubilidad y depende de la capacidad de penetrar en un ambiente hidrfobo. El inicio de sus efectos depende de muchos factores, incluido la concentracin relativa entre las formas no-ionizadas (liposolubles y que penetran en el axn) y las ionizadas, que a su vez depende del pKa de cada producto y del pH del medio donde se inyectan. Los anestsicos locales (bases dbiles) constan de un grupo lipfilo separado de uno hidrfilo por un enlace ster (procainamida o tetracaina) o amida (lidocana, bupivacaina, ropivacaina). Los del grupo amida (lidocana 2%, mepivacaina 2%, bupivacaina 0.5% y ropivacaina 0.5%.), son los ms usados en veterinaria. Son metabolizados en el hgado por enzimas microsomales. Las alteraciones en la funcionalidad heptica o en el aporte sanguneo al hgado pueden reducir su velocidad de metabolizacin y predisponer a cuadros de toxicidad sistmica. La bupivacaina y ropivacana destacan por su larga duracin de accin (3 - 6 horas) derivada de su alto grado de unin a protenas plasmticas. El inicio de accin de la bupivacana es lento (20 min), siendo ms rpido los de lidocana (10 min), mepivacana y ropivacana (5 - 10 min). Se suelen administrar por esta va solos o en combinacin a opiceos, destacando sobre todo su uso junto a morfina libre de conservantes [4-6]. La ropivacaina, de forma parecida a la bupivacaina, presenta selectividad de accin ya que es menos potente bloqueando las fibras A-beta responsables de la transmisin propioceptora, que en el bloqueo de fibras Adelta responsables de transmitir sensaciones de dolor, calor, fro y tacto-presin. De esta forma, se producira analgesia con un menor bloqueo de la actividad motora del paciente. La ropivacana se asocia generalmente con una cardiotoxicidad menor que la de la bupivacana, aunque ambas superan la toxicidad de la lidocana. En los gatos, es particularmente fcil alcanzar dosis txicas debido a su escaso tamao (Las dosis mximas de los AL ms utilizados son: lidocana 4 mg/kg, bupivacaina 2 mg/kg). La levobupivacana (S-enantimero de la bupivacana) introducida en medicina humana es ligeramente menos cardiotxica que la mezcla racmica convencional. Opioides Los opioides con actividad agonista mu son particularmente eficaces por esta va a dosis generalmente inferiores que las requeridas para aportar efecto va parenteral. La administracin epidural de morfina (0.1 mg/kg) se asocia adems con una efecto prolongado (10 - 24 horas) derivado de su escasa liposolubilidad [46]. El fentanilo tambin se ha administrado por esta va, pero su extrema liposolubilidad limita considerablemente su duracin de efectos [7]. La buprenorfina tambin se ha administrado va epidural, aunque con dudas acerca de si la analgesia producida se debe a su rpida absorcin sistmica en vez de a analgesia espinal [5,8]. En general, el uso de opioides junto a analgsicos locales (normalmente bupivacana 1 - 2 mg/kg) aporta los mejores resultados en la prctica clnica actual. Antagonistas receptor NMDA La ketamina y el dextrometorfano actan a este nivel y aunque no eliminan la entrada de estmulos nociceptivos, previenen y abolen los fenmenos de sensibilizacin central, incluso si ya se ha establecido [2]. La ketamina en un antagonista no competitivo NMDA que resulta eficaz a dosis subanestsicas. Los opioides por su parte, deprimen la liberacin de estmulos dolorosos derivados de la nocicepcin aferente pero si la dosis no es suficiente, o no se administran en el momento adecuado, retrasan aunque no evitan la instauracin de este tipo de sensibilizacin. Ello, explica, el inters actual estos antagonistas dentro de un rgimen mixto y no tanto como agentes nicos [9]. El uso combinado de ketamina, morfina y analgsicos locales podra utilizarse de forma sinrgica. Diversos estudios se han realizado en perros empleando ketamina, aunque se han emitido reservas acerca de su posible neurotoxicidad debida a conservantes en la solucin [9].

Agonistas alfa-2 adrenrgicos La estimulacin de este receptor produce analgesia espinal y tambin central. Su uso junto a opioides presenta efectos de sinergismo. La clonidina se ha utilizado en humana con ste propsito, y esta aprobada por la FDA para el tratamiento del dolor crnico oncolgico en humanos [2]. En medicina veterinaria se han descrito los efectos analgsicos de la xilacina, as como de la medetomidina en perros y gatos por esta va [7,9]. Agonistas GABA-ergicos El midazolam es una benzodiacepina GABA-A agonista que administrada intratecalmente ha demostrado cierta actividad analgsica [2]. Su administracin junto a bupivacana en humana mejora la calidad analgsica produciendo sedacin y amnesia de manera adicional [10]. Miscelneos Otros frmacos de grupos heterogneos como aines, anticolinesterasas como la neostigmina, somatostatina, diazoxida, minoxidil, anlogos de la adenosina tambin han demostrado actividad a este nivel, cuya eficacia clnica potencial deber ser evaluada en futuras investigaciones [2].

Bibliografa
1. Dickenson AH. Spinal cord pharmacology of pain. Br J Anesth 1995; 75:193-200. 2. Nelly DJ, Ahmad M. Preemptive analgesia I: physiological pathways and pharmacological modalities. Can J Anesth 2001; 48:1000-1010. - PubMed 3. Lamont LA, Tranquilli WJ, Grimm KA. Physiology of pain. Vet Clin NorthAm 2000; 4: 703-728. - PubMed 4. Torske KE, Dyson DH. Epidural analgesia and anesthesia. Vet Clin NorthAm 2000; 4: 859-874. - PubMed -

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7. Duke T, Komulainen Cox AM, Remedios AM, Crib PH. The analgesic effects of administering fentanyl or medetomidine in the lumbosacral epidural space of cats. Vet Surg 1994; 23:143148. - PubMed 8. Smith LJ, Kwang-an Yu J. A comparison of spidural buprenorphine with epidural morphine for postoperative analgesia following stifle surgery in dogs. Vet Anaesth Analg 2001; 28:87-96. 9. Jones RS. Epidural analgesia in the dog and cat. Veterinary Jounal 2001; 161:123-131. - PubMed 10. Nishiyama T, Matsukawa T, Hanaoka K. Continuos epidural administration of midazolam and bupivacaine for postoperative analgesia. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43:568-572. - PubMed -