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TEMA DEL PROGRAMA: BASES GENTICAS DE LOS PADECIMIENTOS PEDITRICOS

El autismo es un trastorno del desarrollo cerebral que afecta a 1 de cada 1,000 nios cuya etiologa es desconocida. Los autistas tienen deficiencias en la interaccin social, en la comunicacin y presentan conductas rgidas y repetitivas. Hay datos relevantes que apuntan a factores genticos como los principales involucrados en la etiologa y desarrollo del autismo. Avances recientes en gentica molecular han informado mutaciones y cambios en la expresin de distintos genes en pacientes autistas, que se encuentran en los cromosomas 2q, 7q y 17q. Se ha identificado una fuerte asociacin entre el autismo y un polimorfismo en: 1) el gen SLC25A12 (solute carrier family 25 member 12), situado en el cromosoma 2q31.1 que codifica para una protena que acta como acarreador de glutamato dependiente de calcio localizado en la membrana interna de la mitocondria; 2) el gen reelin (RELN), localizado en el cromosoma 7q22 que codifica la protena reelin, esencial en la migracin de las neuronas y las clulas gliales, adems de estar involucrada en el desarrollo de las redes neuronales y 3) el gen SLC6A4 (solute carrier family 6 member 4), localizado en el cromosoma 17q, que codifica para un transportador de serotonina; este gen muestra polimorfismo en el locus HTTLPR que modula su expresin y se encuentra en una gran cantidad de autistas que muestran niveles elevados de serotonina en la sangre. Actualmente se cuenta con informacin relevante para sugerir que el autismo tiene una base gentica, presenta un patrn hereditario complejo e involucra mltiples genes. Palabras clave: Autismo, polimorfismos, SLC25A12, reelin, SLC6A4, serotonina, gentica.1 El hipotiroidismo es la ms frecuente de las enfermedades endocrinas, siendo el congnito el de mayor frecuencia en su presentacin. Es causado por malformaciones de la glndula o por defectos en la sntesis hormonal. Dentro de las primeras, se encuentran los defectos en su desarrollo embriolgico, correspondiendo 85% de los casos a las disgenesias tiroideas, incluyndose la agenesia, la hipoplasia y la ectopia. La segunda causa de hipotiroidismo congnito corresponde a las dishormonognesis y son las alteraciones en la organificacin del yodo las ms frecuentes. Los tres principales factores de transcripcin implicados en la gnesis de la glndula tiroides son: 1)FOXE1 (Forkhead box E1), tambin llamado FKHL15 y TTF-2; 2) NKX2.1, tambin conocido como TITF-1 y T/EBP (thyroid enhanced binding protein); 3)PAX-8. Las alteraciones relacionadas con dishormonognesis tiroidea son: 1) Pobre respuesta a la TSH, por alteraciones en el gen TSH; 2) Defectos en el transporte de yodo por mutaciones en el gen SLC5A5; 3) Defectos en la sntesis de tiroglobulina por mutaciones en el gen TG; 4) Defectos en la organificacin del yodo por alteraciones en la funcin del gen de la tiroperoxidasa (TPO); 5) Defectos en el transporte de yodo relacionados con el gen SLC26A4. 2

EI sndrome de Hunter es una enfermedad por atesoramiento Iisosomal Ilamada tambin mucopolisacaridosis tipo II, resultado de una deficiencia de iduronato 2 sulfatasa, con un patrn de herencia Iigado al X, por Io que las mujeres son portadoras asintomticas y slo muestran una disminucin en los niveles de actividad de la iduronato 2 sulfatasa (IDS). EI gen IDS fue mapeado en Xq28 y consta de 24 Kb y 9 exones, las alteraciones ms frecuentes del Iocus IDS son las mutaciones puntuales y, en menor grado, las deleciones e inserciones. Froissart R y Maire I estudiaron un paciente masculino de seis aos, hijo de padres sanos, el cual fue diagnosticado por presentar facies tosca, Iengua grande, xifosis, hepatomegalia, doble Iesin mitral e insuficiencia artica, sordera y retraso mental y excrecin aumentada de heparn y dermatn sulfato en orina, as, como deficiencia de lduronato sulfatasa en suero. 3

Las hemofilias son un padecimiento hereditario comn; se deben a la deficiencia o ausencia de los factores VIII (hemofilia A, hemofilia clsica,HA ) o IX (hemofilia B, enfermedad de Christmas, HB) de la coagulacin, presentan incidencia de 1:5,000 y 1:30,000 nios nacidos vivos respectivamente. El gen que codifica el factor VIII se localiza al final del brazo largo del cromosoma X, en Xq28.1. Se han informado mutaciones puntuales (65%), deleciones (28%) e inserciones (6%); casi 50% de los afectados de HA severa presentan una mutacin compleja del tipo re-arreglo a nivel del intrn 22. El gen del FIX se encuentra un poco ms hacia el centrmero en Xq27.2, separado del gen del FVIII por 0.5 centimorgans (cM); aunque existe una amplia gama de mutaciones, las ms frecuentes son las puntuales. 4

Las osteognesis imperfectas son un grupo de patologas genticas hereditarias del tejido conectivo, que se caracterizan por fragilidad sea y fracturas. Las osteognesis imperfectas se clasifican en tipos: I, II, III, IV, V y VI. Las de tipo I y IV se subdividen de acuerdo a la presencia o no, de dentina opalescente y la tipo II se divide en tres subgrupos dependiendo de las caractersticas radiolgicas. La prevalencia estimada de todos los tipos combinados es de 0,5 en 10.000 nacimientos. Las OI son causadas por mutaciones en los dos genes que codifican las cadenas de colgeno tipo 1, COL1A 1, localizado en el cromosoma 17 y COL1A 2, localizado en el cromosoma 7. El tipo de herencia varia de acuerdo a los tipos y subtipos de OI y la severidad puede ser muy variable, y es diferente hasta en una misma familia, desde individuos sin fracturas, hasta pacientes con mltiples fracturas. 5 Las distrofias musculares forman parte de una variedad de alteraciones genticas que se encuentran asociadas a diversas mutaciones de genes que llevan a debilitamiento y atrofia muscular progresiva1. La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), es una alteracin ligada al X recesiva, que causa la mutacin en el gen distrofina ubicado en Xp212.

Es fatal y presenta una incidencia estimada en 1 de 3 500 nacidos masculinos3. El principal hallazgo es el debilitamiento muscular progresivo relacionado con la deficiencia de la protena sarcolemal de 427- kda denominada distrofina. 6

La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad autosmica dominante que se manifiesta por alteraciones en los receptores celulares para las partculas LDL. Esta enfermedad, que es la causa gentica mejor documentada de aterosclerosis prematura y de enfermedad coronaria en humanos, cuando se presenta en su forma homocigota condiciona accidentes cardiovasculares en la segunda dcada de la vida, siendo la nica posibilidad de sobrevivencia para estos individuos la terapia gnica o el trasplante heptico. Esta situacin tan extremadamente grave es muy infrecuente, sin embargo, los portadores heterocigotos para esta mutacin, cuya frecuencia es relativamente alta, afectando al 0,2% de la poblacin, tienen un grave riesgo de padecer enfermedad cardiovascular en la tercera o cuarta dcadas de la vida. La base molecular de la hipercolesterolemia familiar es relativamente compleja pues han sido descritas varias decenas de mutaciones que afectan tanto al gen que codifica para los LDL receptores, como al gen para la apoB. 7

1. lvarez L et al. Bases genticas del autismo. Acta Pediatr Mex 2010;31(1):22-28 2. Pinzn SE et al. Bases moleculares del hipotiroidismo congnito.Bol Med Hosp Infant Mex. Vol. 63, septiembre-octubre 2006. 3. Chavarria C et al. Endocrinologa peditrica y gntica. Rev Med Hosp Gen Mex 1999; 62 (2): 138-143 4. Milena S et al. Hemofilia: diagnstico molecular y alternativas de tratamiento. Colomb Med 2007; 38: 308-315. 5. Herreros MB et al. Las Osteognesis imperfectas. Pediatr. (Asuncin), Vol. 35; N 1; 2008 6. Cammarata F et al. Distrofia muscular de Duchenne. Rev Chil Pediatr 2008; 79 (5): 495-501 7. Garca M. Condicionantes genticos del riesgo cardiovascular. An Esp Pediatr 1997;46:3-7.