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Bustos Jaimes I, Castaeda Patln C, Oria Hernndez J, Rendn Huerta E, Reyes Vivas H, Romero lvarez I, (eds).

Mensaje Bioqumico, Vol XXXII. Depto de Bioqumica, Fac de Medicina, Universidad Nacional Autnoma de Mxico. Cd Universitaria, Mxico, DF, MXICO (2008). (http://bq.unam.mx/mensajebioquimico) (ISSN-0188-137X)

EL COMPONENTE GENTICO DE LA DIABETES TIPO 2


Mara Teresa Tusi Luna
Unidad de Biologa Molecular y Medicina Genmica, Instituto de Investigaciones Biomdicas, UNAM e Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn, Mxico, D.F. tusie@servidor.unam.mx

Resumen La diabetes tipo 2 (DT2) es una entidad que afecta a ms de 150 millones de individuos en el mundo y se proyecta que esta cifra se duplicar en menos de 20 aos. Adems la DT2 coexiste con otras patologas como la obesidad, la hipertensin arterial y distintas dislipidemias por lo que su manejo implica un enorme gasto socio-econmico. Entender el origen gentico de estas entidades representa una de las mejores estrategias para el manejo y prevencin de estas patologas. La diabetes incluye un grupo heterogneo de entidades caracterizadas por hiperglicemia crnica y riesgo incrementado para el desarrollo de complicaciones como la nefropata o la retinopata. La DT1 se caracteriza por un defecto absoluto en la secrecin de insulina como resultado de la destruccin de la clula  pancretica mediada por mecanismos de autoinmunidad. Por el contrario la DT2 resulta de defectos mltiples que involucran resistencia perifrica a la accin de la insulina y un deterioro progresivo en la secrecin de esta hormona por la clula  pancretica. Distintas lneas de evidencia muestran que ambos tipos de diabetes tienen un origen gentico, particularmente para el desarrollo de la DT2, entre las que se incluyen estudios de agregacin familiar y en gemelos, estudios de mapeo gentico, de asociacin genmica y distintos modelos animales. En este trabajo se describirn algunos de los principales genes de susceptibilidad identificados para las formas ms comunes de herencia compleja, con particular nfasis en aqullos identificados como genes de riesgo para la poblacin mexicana.

Palabras clave: diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemias, genes de susceptibilidad.

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Abstract Type 2 diabetes (T2D) is a very common disease worldwide, and the number of cases is expected to double in the next 20 years. T2D is often associated to other metabolic traits such as obesity, hypertension and several lipid disorders therefore imposing a huge social-economical burden in most countries. Understanding the genetic basis of these traits currently represents one of the most promising treatment strategies. Unraveling the genetic causes of T2D will lead to the identification of new therapeutic targets likely to impact the way we treat the disabling or lifethreatening complications of the disease. Furthermore, the identification of genes involved in the development of T2D will be essential to understand the influence of environmental factors on diabetes onset. Diabetes mellitus includes a group of metabolic diseases characterized by increased blood glucose levels caused by impaired insulin secretion and/or action, leading to chronic tissue damage and dysfunction of different organs. Type 1 diabetes (T1D) is characterized by absolute insulin secretion deficiency, usually as the result of the autoimmune destruction of pancreatic cells. In contrast, T2D is characterized by progressive decline of pancreatic -cell insulin secretion, usually because of peripheral insulin resistance causing increased insulin demands. Several lines of evidence clearly demonstrate the role of genetic factors in the pathogenesis of DT2 including twin and familial aggregation studies, animal models, linkage and whole genome association analysis. This manuscript will focus on the identification of some of the most important causal genes for complex forms of the disease through different mapping strategies, in particular those identified as risk T2D genes in the Mexican population.

Keywords: Type 1 diabetes mellitus, Type 2 diabetes mellitus, lipid disorders, susceptibility genes.

Introduccin Se estima que en el ao 2010 habr 215 millones de diabticos en el mundo y que en menos de 25 aos (2030) esta cifra alcanzar los 366 millones [1]. Por lo tanto, debido al nmero de individuos afectados as como por el incremento sostenido en la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DT2) esta enfermedad representa uno de los principales retos para los Sistemas de Salud en todo el mundo. En Mxico esta patologa constituye la primera causa de muerte y de incapacidad prematura y definitiva. Datos recientes indican que existen cerca de 8 millones de diabticos en el pas y que an con tratamiento un gran porcentaje, cercano al 60%, no muestra un control ptimo de la glicemia [2,3]. Adicionalmente ya que este padecimiento co-existe con otras patologas como la hipertensin arterial, la obesidad y distintos desrdenes en los niveles de lpidos sanguneos su manejo es costoso y complejo [4]. La diabetes tipo 2 (DT2) representa un conjunto de desrdenes metablicos caracterizados por la elevacin crnica de la glucosa en sangre y la predisposicin al desarrollo de distintas complicaciones micro y macrovasculares. Desde el punto de vista gentico, la DT2 es una entidad multifactorial donde participan un conjunto de genes de susceptibilidad cuya expresin es modulada por factores ambientales. La disfuncin de la clula  pancretica productora de insulina y una respuesta disminuida a la accin de esta hormona en distintos rganos y tejidos, incluyendo el hgado son los mecanismos fisiopatolgicos principales en esta entidad [5]. 60

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Otras alteraciones frecuentes como la disfuncin del adiposito contribuyen tambin al deterioro de la glicemia alterando la funcin de la clula  o del hepatocito de manera progresiva. Distintas lneas de evidencia sustentan la contribucin del componente gentico en la etiologa de la DT2, entre las que se encuentran la concordancia entre gemelos monocigotos y dicigotos, las diferencias en la prevalencia del padecimiento entre poblaciones de distinto origen tnico, la existencia de formas monognicas de DT2, la identificacin de mas de 30 regiones cromosmicas de susceptibilidad, as como el estudio de modelos animales donde se inactiva selectivamente la funcin de algunos genes [6,7]. No obstante, la identificacin del componente gentico de esta patologa ha resultado difcil por distintas razones entre las que se incluyen la participacin de un gran nmero de genes de susceptibilidad, cada uno de ellos con un efecto pequeo sobre el riesgo, la heterogeneidad clnica del padecimiento y las diferencias en el componente tnico particular a cada poblacin estudiada. Existen distintas estrategias para la identificacin de los genes que participan en la susceptibilidad al desarrollo de la enfermedad. Entre las ms importantes estn el anlisis de genes candidatos, los estudios de mapeo gentico, los estudios de expresin diferencial de genes o protenas y los modelos animales donde se inactiva selectivamente la funcin de algunos genes en distintos tejidos. El anlisis de genes candidatos ha sido til en la identificacin de algunos genes como el PPAR o el gen KCNJ11. Variantes de secuencia en estos genes se han relacionado al riesgo de diabetes en distintas poblaciones, sin embargo su efecto sobre el riesgo es muy pequeo, menor al 1% en la mayora de las poblaciones [8,9]. Otra estrategia que ha resultado ms exitosa para la identificacin de genes de riesgo es la clonacin posicional por medio de ligamiento gentico. A travs del estudio de familias extensas es posible analizar la co-segregacin de marcadores genticos, usualmente entre 300 y 600 marcadores, para tamizar el genoma completo en busca de los sitios cromosmicos o loci implicados en el desarrollo de esta entidad. A travs de esta estrategia se han identificado en los ltimos aos distintos genes y regiones cromosmicas implicadas en el riesgo al desarrollo de diabetes en diversos grupos tnicos [10-13]. Una estrategia alterna consiste en probar asociacin genmica, esto es, evaluar la posible asociacin de miles de marcadores (alrededor de 500,000) distribuidos en todo el genoma con la diabetes o distintos rasgos metablicos relacionados. Recientemente con la aplicacin de distintas estrategias de mapeo genmico se han identificado nuevos genes de susceptibilidad para desarrollo de la DT2. La mayora de estos genes no tienen una funcin conocida o bien la funcin que conocemos hasta el momento no se relaciona directamente con la alteracin en el metabolismo de carbohidratos. Entre los genes ms importantes identificados a la fecha estn el gen de la calpaina-10, el gen TCFL2, CDKAL1, IGF2BP2, CDNKN2A/B, y el gen del transportador de zinc SLC30A8. TCF7L2 El gen TCF7L2 codifica para un factor de transcripcin del mismo nombre. Este gen se relacion inicialmente al riesgo para el desarrollo de DT2 en la poblacin de Islandia [14] y posteriormente se evidenci su papel como gen de susceptibilidad para la DT2 en diversas poblaciones humanas aunque con un riesgo variable [15-19]. 61

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Variantes de secuencia en este gen confieren un riesgo atribuible de entre el 2 y el 28% en las distintas poblaciones estudiadas. El riesgo ms alto se identific para tres poblaciones Europeas [15, 16]. En poblacin Caucsica Americana y Danesa se demostr asociacin de las 18 variantes rs7903146 y rs12255372 con el riesgo a DT2 [OR= 1.5] (p= 4.7 X 10 ) [20]. Estas mismas variantes se asociaron a la DT2 en poblacin Inglesa, Amish, Finlandesa, Alemana e Ind [16,17,21,22]. Sin embargo, a pesar de que este gen parece contribuir en el desarrollo de la DT2 en distintas poblaciones humanas, su papel sobre el riesgo parece ser variable entre poblaciones de distinto origen tnico siendo ms importante su papel como alelo de susceptibilidad para DT2 en poblaciones caucsicas [23]. De manera interesante el alelo T del SNP rs7903146 que se asocia a un riesgo incrementado para DT2 se relaciona a un riesgo disminuido para obesidad [24]. Estudios ms recientes de asociacin genmica han confirmado tambin su participacin como gen de susceptibilidad para DT2 [25,26]. SLC30A8 El gen SLC30A8 codifica para un transportador de Zinc que se expresa de manera exclusiva en las clulas  del pncreas y se localiza en los grnulos secretorios de insulina. En un estudio reciente de asociacin genmica en la poblacin francesa Sladek y colaboradores en 2007 encontraron asociaciones significativas a la DT2 en 4 distintos loci obteniendo la mayor asociacin para un SNP no sinnimo rs12366634 (R325W) en el gen SLC30A8, localizado en el cromosoma 8 con una relacin de riesgo de 1.18+/-0.25 en heterocigotos portadores de una sola copia del alelo de riesgo y de 1.53 +/- 0.31 en homocigotos. Otro estudio de asociacin genmica realizado en poblacin finlandesa result en la identificacin de variantes en los genes IGF2BP2 y CDKAL entre otras. Sin embargo tambin confirmaron asociacin a variantes de los genes TCF7L2, SLC30A8, HHEZ, FTO, PPARG, KCKNJ11. La relacin de riesgo para el gen SLC30A8 en este estudio fue de 1.091.29 [26]. En otro estudio de anlisis de asociacin denominado FUSION para poblacin finlandesa, se genotipificaron 1161 casos de DT2 y 1174 controles con tolerancia normal a la glucosa y se identificaron variantes asociadas a DT2 cerca de los genes IGF2BP2, CDKAL1 y CDKN2A/B, y se confirmaron variantes cercanas a los genes TCF7L2, HHEX, FTO, PPARG, 5 KCNJ11. SLC30A8 mostr una razn de riesgo de 1.18 con una significancia 7.010 . En un estudio adicional realizado en la poblacin europea donde se identificaron variantes de riesgo para DT2 y respuesta a la insulina para el gen CDKAL, se evidenci tambin el papel de TCF7L2 como el gen de mayor contribucin al riesgo de DT2 y un aparente efecto aditivo con la variante de riesgo del gen SLC30A8 [27]. Sin embargo, estudios adicionales en otras poblaciones europeas no replicaron el hallazgo de asociacin a este gen [28] probablemente debido a que la poblacin caracterizada en este estudio era mayoritariamente joven ya que el efecto de riesgo del alelo es dependiente de la edad.

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Tussie Luna Otros estudios han relacionado el alelo de riesgo de SLC30A8 con una alteracin en la conversin de proinsulina a insulina [29] as como a una disminucin en la secrecin de insulina [30]. De acuerdo a la informacin disponible en poblacin Europea ser de gran relevancia el estudio del gen SLC30A8 en relacin a la susceptibilidad para el desarrollo de DT2 en pacientes con diagnstico temprano y tardo as como su posible relacin con otros parmetros clnicos y bioqumicos en la poblacin mestiza mexicana. ABCA1 ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) es una protena de membrana dependiente de ATP que funciona como un transportador o bomba de colesterol tanto en membrana citoplsmica como en membranas intracelulares. La protena ABAC1 transporta colesterol y fosfolpidos hacia las apolipoprotenas propias de las HDL. Mutaciones en el gen ABCA1 son responsables de la enfermedad de Tangier, una entidad autosmica recesiva poco frecuente que cursa con niveles muy bajos de HDL-C (lipoprotena de alta densidad) (<5 mg/dL), formacin de depsitos de colesterol en macrfagos tisulares, y un riesgo alto de enfermedad arterial coronaria (EAC) prematura [31-33]. Los heterocigotos cursan con una enfermedad ms leve conocida como hipo-lipoproteinemia familiar, con herencia autosmica dominante. Mltiples estudios tanto en humanos como en modelos animales han demostrado que ABCA1 es el principal determinante de los niveles plasmticos de HDL [34]. Recientemente, a travs de la secuenciacin directa del gen en individuos con fenotipos extremos, esto es, en sujetos con los niveles ms altos y ms bajos de HDL-C de la poblacin general se encontr que aproximadamente el 10% de los individuos con niveles bajos de HDL-C portan mutaciones heterocigotas del gen ABCA1, sugiriendo que variantes de secuencia en el gen ABCA1 contribuyen a la variacin de los niveles de HDL-C y apo A-I en la poblacin general [35,36]. En un estudio similar realizado en poblacin mexicana identificamos a la variante R230C del gen ABCA1 como un importante alelo de riesgo no slo para la disminucin de los niveles de HDL en individuos de la poblacin general sino tambin como un alelo de riesgo para el desarrollo de DT2 y de obesidad en la poblacin mestiza mexicana [37]. En un estudio posterior analizando un grupo extenso de casos y controles para DT2 identificamos que el alelo R230C se relaciona de manera importante al riesgo para DT2, particularmente en individuos que desarrollan la enfermedad antes de los 40 aos (diabetes de inicio temprano), siendo hasta el momento el principal alelo de riesgo para DT2 identificado en nuestra poblacin [38]. El modelo animal donde se inactiva de manera selectiva la funcin de ABCA1 en la clula  resulta en la acumulacin de colesterol intracelular y la alteracin en la secrecin de insulina mediada por glucosa. Esto ha llevado a proponer que la disfuncin de ABCA1 afecta la funcin de la clula  a travs de un mecanismo de citotoxicidad medida por colesterol[39].

Referencias
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3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. Olaiz, G., Rojas, R., Barquera, S., Shamah, T., Aguilar, C., Cravioto, P., Lpez, P., Hernndez, M., Tapia, R. y Seplveda, J. Encuesta Nacional de Salud (2000) Tomo 2. La Salud de los adultos. Cuernavaca Morelos, Mxico Instituto Nacional de Salud Pblica Hansen L. Pedersen, O. (2005) Diabetes Obes. Metab. 7, 122-135 Barroso, I. (2005) Diabet. Med. 22, 517-535 Accili, D., Kido, Y., Nakae, J., Lauro, D. y Park, B. (2001) Curr. Mol. Med. 1. 9-23 Kahn, C.R. (2003) Exp. Diabesity Res. 4, 169-182 Altshuler, D., Hirschlhorn, J.N. y Klannemark, M. (2000) Nat. Genet. 26, 76-80 Weedon, M.N. (2007) Diabet. Med. 10, 1062-1066 Hanis, C. L., Boerwinkle, E., Chakraborty, R., Ellsworth, D. L., Concannon, P. y Stirling, V.A. (1996) Nat. Genet. 13, 161-166 Duggirala, R., Blangero, J. L., Dyer, T. D., Williams, K.L., Leach, R.J., OConnell, P. y Stern, M.P. (1999) Am. J. Hum. Genet. 65, 1127-1140 Baier, L., Wiedrich, C., Dobberfuhl, A., Trauring, M., Thullez, P., Bogardus, C. y Hanson, R. (1998) Diabetes 47, A171 Luo, T. H., Zhao, Y., Li, G., Yuan, W. T., Zhao, J. J., Chen, J. L., Huang, W. y Luo, M. (2001) Diabetologia 44, 501-506 Grant, S. F., Thorleifsson, G., Reynisdottir, I., Beneditsson, R., Manolescu, A., Sainz, J. et al. (2006) Nat. Genet. 38, 320-323 Cauchi, S., Meyre, D., Dina, C., Choquet, H., Samson, Ch., et al. (2006) Diabetes 55, 2903-2908 Groves, C. J., Zeggini, E., Minton, J., Frayling, T. M., Weedon, M. N., et al. (2006) Diabetes 55, 26402644 Scott, L.J., Bonnycastle C., Willer C. J., Sprau, A. G., Jacjson, A. U., Narisu, N., et al. (2006) Diabetes 55, 2649-2653 Hiroshi, M., Hara, K., Ito, C., Hagai, R., Froguel, P. et al. (2007) Diabetologia 50, 747-751 Lehman, D. M., Hunt, K. J., Leach, R. J., Hamlington, J., Arya, R., Abboud, H. E., Duggirala, R., et al. (2007) Diabetes 56, 389-593 Jukka, T. S., Pekka, U., Juha-Matti, A., Mia, P., Jari, K., Boryana, T., et al. (2007) Am. J. Hum. Genet. 81, 338345 Dammcott, C. M., Pollin, T. I., Reinhard, L. J., Ott, S. H., Shen, H., et al. (2006) Diabetes 55, 2654-2659 Van Vliet-Ostaptchouk, J. V., Shiri-Sversdlov, R., Zhernakova, A., Strengman, E., et al. (2007) Diabetologia 50, 59-62 Weedon, M. N., Mc Carthy, M., Hitman, G., Walker, M., Groves, C., et al. (2006) PLOS Medicine 3, 1877-1881 Helgason, A., Plsoon, S., Thorleifsson, G., Grant, S. F. et al. (2007) Nat. Genet. 39, 218-225 Sladek, R., Rocheleau, G., Rung, J., Dina, C. y Shen, L. (2007) Nature 445, 881-884 Scott, L. J., Mohlke, K. I., Bonnycastle, L. I. et al. (2007) Science 316, 1341-1345 Steinthorsdottir, V., Thorleifsson, G., Reynisdottir, I., Benediktsson, R., Jonsdottir, T. y Walters, B. (2007) Nat. Gene. 39, 770-774 Pascoe, L., Tura, A., Patel, S. K., Ibrahim, I. K. y Ferrannini, L. C. (2007) Diabetes 56, 3101-3104 Kirchhoff. K., Machicao, F., Haupt, A., Schfer, S. A., Tschritter, O., Staiger, H., Stefan, N. y Hring, H.U., Fritsche, A. (2008) Diabetologia 51, 597-601 Boesgaard, T. W., Zilinskait, J., Vnttinen, M., Laakso, M., Jansson, P. A., Hammarstedt, A., Smith, U., Stefan, N., Fritsche, A., Hring, H., Hribal, M., Sesti, G., Zobel, D. P., Pedersen, O. y Hansen, T. (2008) Diabetologa 51, 816-820 Rust, S., Rosier, M., Funke, H., et al. (1999) Nat. Genet. 22, 352-355 Bodzioch, M., Orso, E., Klucken, J., Langmann, T., Bottcher, A., Diederich, W., Drobnik, W., Barlage, S., Buchler, C., Porsch-Ozcurumez, M., Kaminski, W. E., Hahmann, H. W., Oette, K., Rothe, G., Aslanidis, C., Lackner, K. J. y Schmitz, G. (1999) Nat Genet 22, 347-351 Brooks-Wilson, A., Marcil, M., Clee S. M., Zhang, L. H., Roomp, K., van Dam, M., Yu, L., Brewer, C., Collins, J. A., Molhuizen, H. O., Loubser, O., Ouelette, B. F., Fichter, K., Ashbourne-Excoffon, K. J., Sensen, C. W., Scherer, S., Mott, S., Denis, M., Martindale, D., Frohlich, J., Morgan, K., Koop, B., Pimstone, S., Kastelein, J. J., Genest, J. Jr. y Hayden, M. R. (1999) Nat. Genet. 22, 336-345 Brunham, L.R., Kruit, J.K., Pepe, T.D. et al. (2007) Nat. Med. 13, 340-347 Cohen, J. C., Kiss, R. S., Pertsemlidis, A., Marcel, Y. L., McPherson, R., Hobbs, H. H. (2004) Science 305, 869-872 Frikke-Schmidt, R., Nordestgaard, B. G., Jensen, G. B., Tybjaerg-Hansen, A. (2004) J. Clin. Invest. 114, 1343-1353 Villarreal-Molina, M. T., Aguilar-Salinas, C. A., Rodrguez-Cruz, M., Riao, D., Villalobos-Comparn, M., Coral-Vzquez, R. et al. (2007) Diabetes 56, 1881-1887

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38. Villarreal-Molina, M. T., Arellano-Campos, O., Dorantes-Flores, M. T., Villalobos-Comparan, M., Riao, D., Rodrguez-Cruz, M., Campuzano, R., Huertas-Vzquez, A., Menjivar,, Tusie-Luna, M.T., AguilarSalinas, C. A., Canizales-Quinteros, S. y The Metabolic Study Group. (2008) Diabetes 57, 509-513 39. Brunham, L.R., Kruit, J.K., Pepe, T.D. et al. (2007) Nat. Med. 13, 340-347

Semblanza de la Dra. Mara Teresa Tussie Luna


La Dra. Tusi Luna es Mdico Cirujano egresada de la Facultad de Medicina de la UNAM, con Doctorado en Gentica en la Escuela de Medicina de la Universidad de Cornell en Nueva Cork, EU y tres posdoctorados en las universidades norteamericanas de Rockefeller, Columbia y Cornell. Es Investigador Titular C y Jefe de la Unidad de Biologa Molecular y Medicina Genmica del Instituto de Investigaciones Biomdicas de la UNAM y del Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn. Miembro de la Academia Mexicana de Ciencias desde 1994 y Miembro de la Academia Nacional de Medicina, Agosto 2004. Es Investigador Nacional Nivel II. Con 50 publicaciones en Revistas Indexadas, 11 Captulos en Libros y 1189 citas a las publicaciones hasta Septiembre 2007. A la fecha tiene 5 alumnos de Doctorado, 4 de Maestra y 6 de Licenciatura y 4 de Doctorado y 5 de Maestra en formacin. Ha recibido 42 distinciones entre las que se encuentran los Premios Anuales de Investigacin en Diabetes 1996, 1999 y 2006 que otorga la Sociedad Mexicana de Nutricin y Endocrinologa y los Laboratorios "Lilly", los Premios Hctor Mrquez Monter 2000 y 2003 que otorga la Asociacin Mexicana de Gentica Humana, el Premio Reina Sofia 2000 sobre Prevencin de las Deficiencias, y el Premio Silanes del Instituto de Investigaciones Biomdicas 2004 a la Mejor Tesis Doctoral. Su lnea de investigacin esta enfocada a la bsqueda de los genes implicados en la susceptibilidad y el desarrollo de enfermedades genticas comunes como la diabetes mellitus y distintas dislipidemias en la poblacin mexicana.

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