UNIVERSIDAD TCNICA PARTICULAR DE LOJA La Universidad Catlica de Loja FARMACOLOGA Por: Mayra Lorena Lapo Granda Ciclo: Sexto

B Tema: PENICILINAS Aspectos qumicos.- La estructura bsica de las penicilinas, consiste en un anillo de tiazolidina (A), unido a otro anillo lactmico (B), la cual est unida una cadena lateral (R). La cadena lateral es la estructura de la cual dependen muchas de las caractersticas antibacterianas y farmacolgicas de cada tipo particular de penicilina. Penicilinas semisintticas.- se pueden obtener a partir del cido 6-aminopenicilnico podra obtenerse de los cultivos de P. chrysogenum que careca de los precursores de la cadena lateral, permiti la obtencin de las penicilinas semisintticas. Es posible aadir cadenas laterales que modifiquen la susceptibilidad de los compuestos resultantes a enzimas inactivadoras (lactamasas ) y que cambian la actividad antibacteriana y las propiedades farmacolgicas del medicamento, una amidasa rompe el enlace pptido, que une a la cadena lateral de la penicilina al acido 6-aminiopenicilnico. Cuantificacin de las penicilinas.- 1 mg de penicilina pura G sdica equivale a 1667 unidades; 1.0 mg de penicilina G potsica pura representa 1595 unidades. Mecanismo de accin de las penicilinas y las cefalosporinas.- Los antibiticos lactmicos destruyen bacterias susceptibles. La pared de la bacteria es esencial para su crecimiento y desarrollo normales. Los antibiticos lactmicos y antibiticos glucopptidos actan inhibiendo tercera etapa de la sntesis de pptidoglucano (componente importante de la pared bacteriana que le confiere estabilidad rgida, gracias a su estructura enrejada con innumerables enlaces cruzados) indispensable en la formacin de la pared celular bacteriana. Las bacterias sin su pared celular, estallan o son ms fcilmente fagocitadas por los granulocitos. Mecanismos de resistencia bacteriana a las penicilinas y a las cefalosporinas.- la resistencia se puede dar por: Diferencias estructurales en las PBP. Una cepa sensible puede adquirir resistencia por generacin de PBP de alto peso molecular que muestra menor afinidad por el antibitico. Incapacidad del agente teraputico para penetrar en su sitio de accin.

 Algunos antibiticos hidrfilos de molcula pequea se difunden a travs de porinas. En este caso la penetracin del medicamento depende del nmero y el tamao de los poros en la membrana externa. Bombas de expulsin activas que expulsan al antibitico de su sitio de accin antes de que acte. Mecanismos enzimticos. Microorganismos elaboran lactamasas (cuatro tipos A, B, C, D). Las lactamasas de clase A incluye degradan penicilinas, algunas cefalosporinas y en contada situaciones carbapenmicos. Las lactamasas de clase B son enzimas que dependen del cinc y que destruyen todos los lactmicos , excepto el aztreonam, en tanto que las lactamasas de clase C son activas contra las cefalosporinas y las de clase D comprende enzimas que degradan la cloxacilina. Otros factores que influyen en la actividad de los antibiticos lactmicos .La intensidad y la duracin del tratamiento con penicilina necesaria para abortar o curar infecciones aumentan con la duracin de la infeccin. La causa primaria es que las bacterias dejan de multiplicarse con la misma rapidez como lo hacen en la infeccin reciente. Dichos antibiticos son ms activos contra bacterias en la fase logartmica de crecimiento y muestran escasos efectos en los microorganismos, en la fase estacionaria. Clasificacin De Las Penicilinas Y Resumen De Sus Propiedades Farmacolgicas La penicilina G y la penicilina V son muy activas contra las cepas sensibles de cocos grampositivos, pero son hidrolizadas fcilmente por la penicilinasa. La penicilinas resistentes a la penicilinasa, nafcilina, oxacilina, cloxacilina y la dicloxacilina, poseen menor cantidad antimicrobiana contra microorganismos sensibles a la penicilina G, pero son los frmacos de primera lnea para tratar S. aureus y S. epidermidis productores de penicilinasa. La ampicilina, amoxicilina y otros frmacos comprenden un grupo de penicilinas cuya actividad antimicrobiana se extiende para incluir microorganismos gramnegativos como Haemophilus influenzae, E. coli y Proteus mirabilis. A menudo se administran con un inhibidor de - lactamasa como el clavulanato o el sulbactam para evitar la hidrolisis por lactamasas de clase A. La actividad antimicrobiana de la carbenicilina, su ster indanilo, se extiende para incluir Pseudomonas, Enterobacter y especies de Proteus. La piperacilina posee excelente actividad antimicrobiana contra muchas cepas de Pseudomonas, Klebsiella y otros gramnegativos ms. Las penicilinas son eliminadas en forma rpida, en particular por filtracin glomerular y secrecin tubular renal, de modo que sus semividas en el cuerpo son breves, de 30 a 80 minutos.

Actividad Antimicrobiana de la Penicilinas G Especies Muy Susceptibles: Neisseria (activa de 5-10 veces ms que la penicilina V), Treponema pallidum, La mayora de estreptococos (pero no enterococos) y concentraciones <0.01 ug/ml suelen ser eficaces. Microorganismos anaerobios incluidas especies de Clostridium. Especies Susceptibles: Actinomyces israel, Streptobacillus moniliformis, Pasteurella multocida, y L. monocytogenes, Borrelia burgdorferi Especies Moderadamente Susceptibles: Leptospira Especies Resistentes: Bacteroides fragilis, Prevotella melaninogenicus Absorcin Administracin oral de penicilina G.- El jugo gstrico con pH de 2 destruye rpidamente el antibitico. La absorcin es rpida y en un plazo de 30 a 60 minutos. Concentracin Mxima a los 60 min: 0.5 unidades /ml (0.3 ug/ml) tras una dosis oral de 400 000 unidades (en promedio 250 mg) en el adulto. Debe administrarse cuando menos 30 minutos antes de una comida o 2 horas despus. Administracin oral de penicilina V.- Es ms estable en un medio cido y por ello se absorbe mejor en el tubo digestivo. Concentracin Mxima a los 60 min: 3 ug/ml. tras de ingerir una dosis de 500 mg. Administracin parenteral de penicilina G.- la penicilina G benzatnica (ms utilizada), libera lentamente penicilina G desde la zona que se inyecta y que genera concentraciones en la sangre relativamente pequeas pero persistentes. A dosis de 1.2 millones de unidades IM: genera una concentracin de plasma de: 1er da 0.09 ug/ml 14avo da 0.02 ug/ml 32avo da 0.002 ug/ml La duracin promedio de actividad antimicrobiana demostrable en el plasma es de unos 26 das. Distribucin.- 60% de la penicilina G en plasma est unida en forma reversible a la albumina y aparecen cantidades significativas en el hgado, la bilis, los riones, el semen, el lquido sinovial, la linfa y el intestino. Probenecid disminuye extraordinariamente la secrecin tubular de las penicilinas.

Penetracin en el lquido cefalorraqudeo.- si hay inflamacin aguda de las meninges, la penicilina penetra con mayor facilidad al LCR. En este caso la penicilina y otros cidos orgnicos son secretados rpidamente del LCR hacia el torrente sanguneo por un proceso de transporte activo. Probenecid inhibe competitivamente dicho transporte y con ello incrementa la concentracin de penicilina en el LCR. Excrecin.- El 60 a 90% de una dosis intramuscular de penicilina G en solucin acuosa es eliminada por la orina, el resto es metabolizado hasta la forma de cido peniciloico. La semivida de eliminacin de penicilina G es de 30 minutos en adultos. La semivida del antibitico en nios menores de una semana de vida es de 3h. A los 14 das de vida es de 1.4 h. En caso de trastornos de la funcin renal 7 a 10% del antibitico se inactiva cada hora por el hgado. La anuria incrementa la semivida de la penicilina G de una cifra normal de 0.5h a 10h. Usos Teraputicos Infecciones por neumococos.- S. pneumoniae. Neumona por Neumococos.- debe ser tratada por una cefalosporina de tercera generacin o con 20 a 24 millones de unidades de penicilinas G diariamente por goteo intravenosos constante. Meningitis por neumococos.- El esquema recomendado es de 20 a 24 millones de unidades de penicilina G al da por goteo intravenosos constante o fraccionado en bolos intravenosos cada 2 a 3 horas por 14 das. Si el neumococo infectante es resistente a la penicilina, habr que tratar la meningitis por neumococo con una combinacin de Vancomicina y una cefalosporina de tercera generacin. Infecciones por estreptococos.- Faringitis estreptoccica producida por s. pyogenes, se recomienda la ingestin de penicilina V, 500 mg cada 6 h durante 10 das. Choque toxico y fascitis necrosante por estreptococos.- son infecciones mortales que aparecen por la produccin de toxinas y se tratan en forma ptima con la combinacin de penicilina y clindamicina. Neumona, artritis, meningitis y endocarditis por estreptococos.- si son causados por S. pyogenes deben ser tratados con penicilina G, IV; 12 a 20 millones de unidades todos los das durante dos o cuatro semanas Infecciones causadas por estreptococos.-

Endocarditis por estreptococos del grupo viridans sensibles a penicilina.- 12 a 20 millones de unidades de penicilina G, por va endovenosa cada da por dos semanas en combinacin con gentamicina 1 mg/kg durante 8 horas. Endocarditis por enterococos sensibles a penicilina y un aminoglucsido.- 20 millones de penicilina G o 12 g de ampicilina diariamente administrados por va intravenosa, en combinacin con una dosis baja de gentamicina. Infecciones por anaerobios.- infecciones pulmonares y periodontales. Las infecciones leves o moderadas pueden ser tratadas con 400 000 (250 mg) unidades de penicilina G o V por va oral 4 veces al da. Las infecciones ms graves deben ser tratadas con 12 a 20 millones unidades de penicilina G intravenosa. Aunque la clindamicina es ms eficaz que la penicilina para tratar los abscesos pulmonares. Infecciones por meningococos.- La penicilina G sigue siendo el frmaco conveniente contra la enfermedad por meningococos. Sfilis.- la sfilis primaria, secundaria o latente puede ser tratada con penicilina G procanica (2.4 millones de unidades I.M. al da) mas probenecid (1.0 g/da V.O.) por 10 das o con 1 -3 dosis semanales de 2.4 millones de unidades de penicilina G benzatnica I.M. (En personas con VIH). Los lactantes con sfilis congnita deben recibir 50 000 unidades/kg de penicilina G acuosa en dos fracciones cada da por 10 das o 50 000 unidades/kg de penicilina G procanica en una sola dosis diaria. Reaccin de Jarish-Herxheimer. Aparece en enfermos de sfilis secundaria horas despus de la primera inyeccin de penicilina, depende de la liberacin de antgenos de espiroquetas, puede aparecer escalofros, fiebre, cefalea, mialgias y artralgias. Actinomicosis.- 10 a 20 millones de unidades de penicilina G, I.V. al da durante seis semanas, para obtener la cura se necesita el drenaje quirrgico o escisin de la lesin. Difteria.- el tratamiento eficaz es la antitoxina especfica. La administracin parenteral de 2-3 millones de unidades de penicilina G al da en fracciones por 10 a 12 das elimina los bacilos de difteria de la faringe y otros sitios y as el estado de portador. Carbunco.- la dosis debe ser de 12 a 20 millones de unidades de penicilina G al da. Infecciones por clostridios.- gangrena gaseosa su dosis varia de 12 a 20 millones de unidades de penicilina G al da por va parenteral, como un complemento de la antitoxina para erradicar las formas vegetativas de la bacteria, que pueden persistir. Infecciones por fusoespiroquetas.-boca de trinchera simple, se utiliza 500 mg de penicilina V cada 6 horas durante varios das.

Fiebre por mordedura de rata.- causada por Spirillum minor y Streptobacillus moniliformis, son sensibles a la penicilina G, una dosis diaria de 12 a 15 millones de unidades por va parenteral durante tres a cuatro semanas. Listeriosis.- causadas por infeccin de L. monocytogenes. Tratada con dosis de 1 a 2 g de ampicilina por va intravenosa cada 4 horas o dosis de 15 a 20 millones de unidades de penicilina G por va parenteral al da durante dos semanas. Borreliosis de Lyme.- tratada con dosis de 500 mg de amoxicilina 3 veces al da por 21 das. La enfermedad grave se trata con una cefalosporina de tercera generacin e incluso 20 millones de unidades de penicilina G, IV todos los das por 10-14 das. Erisipeloide.- causada por Erysipelothrix rhusiopathiae que es sensible a la penicilina, es tratada con dosis de 1.2 millones de unidades de penicilina G benzatnica. Cuando coexiste con endocarditis, 12 a 20 millones de unidades de penicilina G al da. Pasteurella multocida.- causa infecciones en heridas despus de mordeduras de gatos o perros. Es susceptible a la penicilina G y a la ampicilina, es resistente a las penicilinas resistentes a la penicilinasa y a las cefalosporinas de primera generacin. Si la infeccin causa meningitis, se prefiere a las cefalosporinas de tercera generacin. Usos profilcticos de las penicilinas Infecciones por estreptococos.- S. pyogenes, la ingestin de 200 000 unidades de penicilina G o V dos veces al da o una inyeccin de 1.2 millones de unidades de penicilina G benzatnica es eficaz. Recidivas de fiebre reumtica.- la ingestin de 200 000 unidades de penicilina G o V cada 12 h o a inyeccin intramuscular de 1.2 millones de unidades de penicilina G benzatnica una vez al mes disminuye la incidencia de recidivas de fiebre reumtica. Mtodos quirrgicos en personas con valvulopata.- Despus de mtodos quirrgicos como amigdalectoma y procedimientos en vas genitourinarias y gastrointestinales o parto a veces hay invasin bacteriana transitoria del torrente sanguneo. Penicilina Resistente A La Penicilinasa Son penicilinas resistentes a la hidrolisis por parte de la penicilinasa de estafilococos. Las cepas resistentes mencionadas (MRSA) contienen una PBP adicional de alto peso molecular con muy poca afinidad por antibiticos lactmicos . Las isoxazolilpenicilinas: oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina Son relativamente estables en un medio cido y despus de ingeridas se absorben con rapidez pero de modo incompleto (30 a 80%), es ms eficaz cuando se las ingiere con el

estmago vaco, todas son muy resistentes a la degradacin de penicilinasa. Se ligan en forma importante a la albumina plasmtica y son excretadas rpidamente por los riones. Las semividas de todas ellas son de 30 a 60 min. Propiedades farmacolgicas.- Las isoxazolilpenicilinas son inhibidoras potentes del crecimiento de muchos estafilococos productores de penicilinasa. La dicloxacilina es la ms activa y muchas cepas de S. aureus son inhibidas por concentraciones de 0.05 a 0.8 ug/ml, y la oxacilina 0.1 a 3 y 0.4 a 6 ug/ml. Concentraciones Mximas Oxacilina en el plasma (1 h): -5 a 10 ug/ml tras ingerir Concentraciones Mximas Dicloxacilina en el plasma (1 h): -15 ug/ml tras ingerir 1 g Nafcilina.- es una penicilina semisinttica resistente a la penicilinasa. Propiedades farmacolgicas.- es ms activa que la oxacilina contra S. aureus. Concentraciones Mximas en el plasma (1 h): 8 ug/ml tras ingerir 1 g IM Aminopenicilinas: Ampicilina, Amoxicilina Y Sus Congneres Actividad antimicrobiana.- son bactericidas contra grampositivas y gramnegativas. Especies Susceptibles: meningococos y L. monocytogenes, enterococos (ampicilina) Especies Resistentes A Grados Variables: neumococos, H. influenzae y el grupo viridans de estreptococos Resistentes a Ampicilina: Shigella, Pseudomonas, Klebsiella, Serratia, Acinetobacter y Proteus indol-positivo. Sin embargo, la administracin concomitante de in inhibidor de -lactamasa como el clavulanato o el sulbactam amplia notablemente el espectro de actividad de tales frmacos. Ampicilina Propiedades Farmacolgicas.- es estable en un medio cido. La ingestin de alimentos antes de la administracin de ampicilina disminuye su absorcin. Concentraciones Mximas en el plasma (2 h): -3 ug/ml tras ingerir 0.5 g Concentraciones Mximas el plasma (1 h): -7 o 10 ug/ml tras inyeccin IM de 0.5-1 g Amoxicilina Es estable en un medio cido y se le ha elaborado para uso oral. Es absorbida con mayor rapidez y de manera ms completa del tubo digestivo, se excreta en forma activa en la orina. Probenecid retrasa la excrecin del frmaco. La amoxicilina es menos eficaz que la ampicilina contra la shigellosis. Concentraciones Mximas el plasma (2 h): -4 ug/ml tras la administracin de 250 mg 1 g

Indicaciones teraputicas de las aminopenicilinas Infecciones de vas respiratorias altas.- activas contra S. pyogenes y muchas cepas de S. pneumoniae y H. influenza (principales patgenos bacterianos de vas respiratorias altas). Es la ms activa de todos los lactmicos orales contra S. pneumoniae sensible o resistente a la penicilina. La adicin de un inhibidor de -lactamasa amplia el espectro contra H. influenzae productor de -lactamasa y enterobacteriaceae. Eficaces contra: la sinusitis, la otitis media, y las exacerbaciones agudas de la bronquitis crnica y de la epiglotitis. Infecciones de vas urinarias.- causadas por enterobacteriaceae, y E. Coli, cada vez es ms frecuente la resistencia a la ampicilina. Meningitis.- la ampicilina tiene excelente actividad contra L. monocytogenes, causa de meningitis en personas inmunodeprimidas. Infecciones por Salmonella.- aparecen con bacteriemia, focos metastsicos o el sndrome de fiebre entrica, el frmaco ms indicado es una fluoroquinolona o la ceftriaxona, pero tambin son eficaces trimetoprim-sulfametoxazol o dosis altas de ampicilina (12 g/da para adultos) Penicilinas Contra Pseudomonas: Carboxipenicilinas Y Ureidopenicilinas Las carboxipenicilinas como la carbenicilina, la ticarcilina. Las ureidopenicilinas, como las mezlocilina, y la piperacilina. Carbenicilina.- susceptible a la penicilinasa, tiene actividad contra P. aeruginosa y algunas cepas de Proteus resistentes a la ampicilina. Se distribuye en la forma de sal di sdica y contiene -5 meq de sodio por gramo del frmaco, y ello hace que se administren >100 meq de sodio a pacientes tratados por infecciones por P. aeruginosa. El frmaco interfiere en la funcin plaquetaria. Carbenicilina indanil sdica.- es estable en un medio cido y adecuado para la administracin oral. Trata infecciones de vas urinarias causadas por especies de Proteus, diferentes de P. mirabilis y por P. aeruginosa. Piperacilina.- En combinacin con un inhibidor de- lactamasa ampla el espectro de la ampicilina para cepas de P aeruginosa, enterocateriaceae, Bacteroides y E. faecalis. Se utilizan para tratar bacteriemias, neumonas, infecciones despus de quemaduras o de vas urinarias, las bacterias que ocasionan dichos cuadros comprenden P. aeruginosa, cepas indol-positivas de Proteus y Enterobacter spp. Ticarcilina.- su actividad es 2-4 veces mayor que la cabernicilina contra P. aeruginosa.

Mezlocilina.- es ms activa contra Klebsiella que la cabernicilina; su actividad contra Pseudomonas in vitro es similar a la ticarcilina. Reacciones Adversas: Reacciones de hipersensibilidad.- Las penicilinas y sus productos de degradacin actan como haptenos despus de reaccin covalente con protenas. Entre las reacciones ms intensas que afectan la piel estn: la dermatitis exfoliativa y el eritema multiforme exudativo, del tipo eritematopapular o vesiclobulboso. Las manifestaciones ms graves de la hipersensibilidad son: el edema de la glotis, las crisis de asma bronquial, sndrome de StevensJohnson y el shock anafilctico. Anafilaxia.- las reacciones anafilcticas a la penicilina por lo comn son mediadas por anticuerpos de IgE. Sntomas Mucocutneos: Erupciones cutneas purpricas Sntomas: respiratorios: Broncoconstriccin, asma intensa, dificultad respiratoria con sibilancias o voz ronca, congestin nasal, tos Sntomas Digestivos: Dolor abdominal, nauseas, vmitos, diarrea Sntomas cardiovasculares: Hipotensin intensa, pulso rpido, palpitaciones, confusin, mareos, desmayo, desvanecimiento, ansiedad Enfermedad del suero.- Mediada por anticuerpos de IgG, puede surgir tardamente. Sus sntomas son: Fiebre mnima, erupciones, leucopenia, artralgias, artritis intensa, prpura, adenopata, esplenomegalia, cambios psquicos, anormalidades ECG, edema generalizado, albuminuria, hematuria. Sndrome de Stevens-Johnson.- Eritema multiforme que afecta la piel y las membranas mucosas. Los sntomas son: Fiebre de 39 a 40C, jaquecas, malestar general, rinitis, conjuntivitis, ulceraciones de la crnea, vulvovaginitis o balanitis erosiva, alteraciones del balance electroltico, taquipnea y disnea, hematuria, albuminuria, arritmias, pericarditis, fallo cardaco congestivo, convulsiones y coma. Grandes dosis de penicilina G ocasiona letargo, confusin, espasmos, mioclono multifocal, convulsiones epileptiformes localizadas o generalizadas Adems puede existir: Efectos txicos: Depresin de la medula sea, Granulocitopenia, Hepatitis Aumento de la transaminasa srica y deshidrogensasa lctica