UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

Fibrosis qustica
Integrantes Asmat Carhuajulca, Cecilia Chafloque Vsquez, Cristhy Stefany Dvila Gonzales, Yulissa Delgado Villar, Renzo Herrera Infantes, Adrin Longobardi Vsquez, Guadalupe.

ndice

Introduccin
La fibrosis qustica (FQ) es causada por un gen defectuoso que lleva al cuerpo a producir un lquido anormalmente espeso y pegajoso llamado moco. Este moco se acumula en las vas respiratorias de los pulmones y en el pncreas, el rgano que ayuda a descomponer y absorber los alimentos. Esta acumulacin de moco pegajoso ocasiona infecciones pulmonares potencialmente mortales y serios problemas digestivos. Esta enfermedad tambin puede afectar las glndulas sudorparas y el aparato reproductor masculino. Millones de estadounidenses portan el gen defectuoso de la fibrosis qustica, pero no manifiestan ningn sntoma. Esto se debe a que una persona que padece esta enfermedad debe heredar dos genes defectuosos para la fibrosis qustica: uno de cada padre. Se estima que 1 de cada 29 estadounidenses de raza blanca tiene el gen de la fibrosis qustica. La enfermedad es el trastorno hereditario y mortal ms comn que afecta a las personas de raza blanca en los Estados Unidos y es ms frecuente entre aquellas personas descendientes de europeos del centro y norte.

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A la mayora de los nios con fibrosis qustica se les diagnostica la enfermedad hacia los dos aos. Sin embargo, a un pequeo nmero no se le diagnostica la enfermedad hasta los 18 aos o ms. Estos pacientes generalmente padecen una forma ms leve de la enfermedad Se trata de una de las enfermedades fatales ms comunes. Su prevalencia es mayor entre caucsicos; una de cada 25 personas de ascendencia europea es portadora asintomtica de un gen para FQ, siendo la enfermedad gentica heredable ms frecuente entre esta poblacin. Y aproximadamente una de cada 25 personas es portador sano heterocigoto. Los afectados pueden ser diagnosticados mediante pruebas genticas prenatales; tambin por screening neonatal o, durante la infancia temprana, por la mencionada prueba del sudor. No existe cura para la FQ, sin embargo, hoy en da existen tratamientos en los que se puede tener una vida completamente normal alargando la misma un 25%. La supervivencia media para estos pacientes se estima en 35 aos, alcanzando valores ms altos en algunos pases (57,8 en EE.UU.).

Resumen
La fibrosis qustica, es una de las enfermedades genticas ms frecuentes en la raza caucasiana con una incidencia en la poblacin espaola, segn recientes estudios de cribado neonatal, de aproximadamente 1/5.000 nacidos vivos. Al presentar una herencia autosmica recesiva, se calcula que un 4-5% de la poblacin general son portadores de esta entidad en la raza blanca. Es sta una enfermedad de las glndulas exocrinas que afecta a mltiples rganos y sistemas, debido a la existencia de alteraciones hidroelectrolticas y de las mucoprotenas a nivel glandular, originndose secreciones anmalas y espesas que producen obstruccin e infeccin con las consiguientes manifestaciones clnicas. La principal causa de morbilidad y mortalidad contina siendo la afectacin pulmonar, causante de un 95% de los fallecimientos. Esta enfermedad fue originalmente denominada fibrosis qustica del pncreas, y tambin conocida como mucoviscidosis (del lat. muccus, "moco", y viscsus, "pegajoso"), es una enfermedad frecuente que afecta al organismo en forma generalizada, causando muerte prematura. La dificultad para respirar es el sntoma ms comn, emergente de infecciones pulmonares crnicas, las cuales pueden mostrarse resistentes al tratamiento con antibiticos y otros frmacos.
PALABRAS CLAVES:

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Raza caucasiana, hidroelectrolticas, mucoprotenas, Mutacin, cromosoma 7, RTFQ, secrecin, epitelio, quiste , ffibrosis qustica, epidemiologa, complicaciones, antibiticoterapia, FVC, CFTR, FEV, aspergilosis, poliposis nasal, atelectasias, acropaquias

Summary
Cystic fibrosis is a genetic disease most common in Caucasians with an incidence in the Spanish population, according to recent studies of neonatal screening, approximately 1/5.000 live births. By submitting an autosomal recessive inheritance, an estimated 4-5% of the general population are carriers of this disease in Caucasians. Is this a disease of the exocrine glands that affects multiple organ systems, due to the presence of electrolyte abnormalities and glandular mucoprotein level, giving rise to abnormal and thick secretions that cause obstruction and subsequent infection with clinical manifestations. The main cause of morbidity and mortality remains pulmonary involvement, which causes 95% of deaths. This disease was originally called cystic fibrosis of the pancreas, and also known as mucoviscidosis (from Lat. Muccus, "mucus" and viscosus "sticky") is a common disease that affects the body across the board, causing premature death. Shortness of breath is the most common symptom, emerging from chronic lung infections, which may appear resistant to treatment with antibiotics and other drugs.
KEYWORDS:

Race Caucasian, electrolyte, mucoproteins, mutation, chromosome 7, CFTR, secretion, epithelium, cyst, cystic ffibrosis, epidemiology, complications, antibiotic therapy, FVC, CFTR, FEV, aspergillosis, nasal polyposis, atelectasis, clubbing

ANTECEDENTES HISTRICOS: El gen de la Fibrosis Qustica (FQ) pudo aparecer hace aproximadamente unos 52.000 aos, segn los trabajos de X. Estivill, aunque no hay testimonios tan antiguos de la enfermedad. Las primeras observaciones sobre esta entidad patolgica se recogen en el folclore popular del Norte de Europa, en las que se aseguraba que los nios que al besarlos tenan un sabor salado estaban embrujados y moriran prematuramente. La referencia al sabor salado se recoge en un manuscrito alemn del siglo XV, la bendicin de Wilder Elbe contra la enfermedad de nios encantados. Las primeras descripciones histopatolgicas de la FQ se realizaron en el siglo XVI, concretamente en 1595, por Peter Paaw en Holanda. ste realiz la autopsia a una nia de 11 aos supuestamente hechizada que haba padecido sntomas extraos durante ocho aos de su vida; la paciente estaba muy delgada y su pncreas estaba abultado, cirroso, de color blanco y brillante; despus de cortarlo y abrirlo determin que la causa de muerte fue una enfermedad del pncreas. Tambin Gerardus Blasius, en 1677, observ las mismas alteraciones en la autopsia de un nio de nueve aos.

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Un pediatra sueco, Nils Rosen von Rosenstein (1706-1773), detall en su libro sobre las enfermedades infantiles, en el apartado de los procesos diarreicos, una enfermedad denominada fluxus coeliasus, que consista en diarrea, distrofia, falta de crecimiento, debilidad, edemas en manos y pies, vientre distendido y pncreas endurecido. Probablemente la descripcin corresponda a la FQ. En 1936, Fanconi estableci una relacin entre la afectacin pancretica y la respiratoria, publicando en una revista europea las caractersticas clnicas de una enfermedad que presentaron algunos de los miembros de una familia, denominndola fibromatosis congnita familiar del pncreas con bronquiectasias. En 1938, Dorothy H. Andersen, patloga de Nueva York, tras realizar estudios exhaustivos en los rganos obtenidos de autopsias, utiliz por primera vez el trmino de fibrosis qustica de pncreas. Posteriormente, en 1944, Farber esgrimi el vocablo mucoviscidosis y afirm que se trataba de una enfermedad generalizada que afectaba a las glndulas secretoras. Consecutivamente Andersen y Hodges, en 1954, concluyeron tras sus estudios, que la incidencia familiar era concordante con una herencia autosmica recesiva. En aquella poca el diagnstico se realizaba por la familiaridad y la afectacin respiratoria y digestiva. En 1952, Bodian elabor la hiptesis acerca de la patogenia de la FQ explicando que secreciones anormalmente espesas taponaran los conductos excretores de las glndulas exocrinas produciendo fibrosis y destruccin del pulmn, pncreas, conductos deferentes e hgado. Fue el primer autor que describi las lesiones patognomnicas del hgado (cirrosis biliar focal). Ese mismo ao, en Nueva York, una ola de calor origin que muchos pacientes con FQ sufrieran deshidrataciones con alcalosis hipoclormica. Di SantAgnese, Perea y Ethel Shea comenzaron a investigar la causa de esta prdida electroltica. Realizaron un estudio en 43 enfermos con FQ y 50 sujetos sanos expuestos a una provocacin trmica, observando que la cantidad de sudor en los enfermos con FQ era semejante al grupo control, aunque las concentraciones de cloro y sodio eran de 2 a 4 veces mayores. Los investigadores concluyeron que en la FQ exista una eliminacin anormal de cloro y sodio por las glndulas sudorparas. La determinacin de cloro y sodio en el sudor comenz a constituir el mtodo diagnstico de la FQ. Inicialmente se exponan a los pacientes a altas temperaturas para hacerlos sudar, pero en 1959 Gibson y Cook disearon la prueba de estimulacin del sudor mediante iontoforesis con pilocarpina, la cual permita de forma segura analizar las concentraciones electrolticas de cloro en el sudor. En 1963 Shwachman describi que un 15% de los enfermos no presentaban afectacin pancretica, defini un sistema de puntuacin clnica de gravedad, que lleva su nombre, vigente en la actualidad, y describi el mtodo de conductividad, siendo sta una tcnica prctica y sencilla para realizar la prueba del sudor. En 1983, Paul M. Quinton, en la Universidad de California, en Riverside, descubri que en la capa epitelial de los conductos sudorparos exista un defecto especfico en la reabsorcin de cloro, y por ello los pacientes con FQ mostraban un sudor con sabor salado.

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A su vez, en la Universidad de Carolina del Norte, Michael R. Knowles y Richard C. Boucher observaron en los tejidos epiteliales pulmonares una disminucin de la secrecin de cloro y un aumento de la absorcin de sodio.

DEFINICIN La Fibrosis Qustica es una de las enfermedades genticas ms frecuentes en la raza caucasiana con una incidencia en la poblacin espaola, segn recientes estudios de cribado neonatal, de aproximadamente1/5.000 nacidos vivos. Al presentar una herencia autosmica recesiva, se calcula que un 4-5% de la poblacin general son portadores de esta entidad en la raza blanca. Es sta una enfermedad de las glndulas exocrinas que afecta a mltiples rganos y sistemas, debido a la existencia de alteraciones hidroelectrolticas y de las mucoprotenas a nivel glandular, originndose secreciones anmalas y espesas que producen obstruccin e infeccin con las consiguientes manifestaciones clnicas. La principal causa de morbilidad y mortalidad contina siendo la afectacin pulmonar, causante de un 95% de los fallecimientos. La fibrosis qustica (FQ) es una enfermedad sistmica, caracterizada principalmente por la presencia de secreciones viscosas en las vas areas y tracto digestivo y una eliminacin excesiva de cloro y sodio por el sudor. En 1986 se demostr que las clulas de las glndulas sudorparas y del epitelio respiratorio de los pacientes con FQ eran relativamente impermeables al cloro y tenan una absorcin de sodio

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aumentada. Estas dos anormalidades conducen a las concentraciones altas de cloro y sodio en sudor caractersticas de esta enfermedad. Por otro lado, se logro identificar la protena producida por el gen anormal (Figura No 1), denominndola Regulador Transmembrana e Fibrosis Qustica o CFTR por sus siglas en ingles.

Etiologa
La fibrosis qustica se asocia habitualmente a una mutacin de una protena especfica esencial para la eliminacin apical de Cl- . Esto origina un defecto de eliminacin de Cl -, un exceso de absorcin de Na+ y, como consecuencia de las variaciones osmticas, un exceso de reabsorcin de agua (ver Figura 01). Acompaada a una serie de factores ambientales intervienen en el desarrollo de una variabilidad en algunos de los sntomas; por ejemplo, la formacin de un moco espeso y viscoso en el interior de los conductos de algunos rganos, que en los homocigotos son, tpicamente, las vas respiratorias pulmonares, los conductos pancreticos, las glndulas sudorparas y glndulas exocrinas. El gen de la enfermedad fibroqusitica fue localizado en el gen 7 (7q21) por estudios de ligamiento y su clonacin tuvo lugar en 1989. Se trata de un gen muy grande puesto que abarca 230 kb y posee 27 exones que codifica la protena de 1.480 aminoacidos que ha recibido el nombre de regulador transmembranoso de la conductancia de la fibrosis qustica (RTFQ). Los nios afectados presentan poco aumento de peso, mala absorcin de alimentos (por insuficiencia del pncreas exocrino) e infecciones respiratorias recurrentes; las enzimas pancreticas

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(tripsina, amilasa y lipasa) estn disminuidas, lo que conduce a un cuadro de desnutricin y anemia por malabsorcin. La secrecin mucosa del epitelio respiratorio es anormalmente viscosa y esto dificulta la funcin ventilatoria normal y lleva a infecciones repetidas que alteran aun ms la ventilacin pulmonar; este proceso desemboca en una enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) que a su vez termina en insuficiencia cardiaca. Adems de quedar propenso en zonas por las cuales apenas circula el aire inspirado, y las infecciones bacterianas que, secundariamente, se producen (con implicacin de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y otros microorganismos) provocan lesiones pulmonares irreversibles (bronquiectasias). En los otros rganos se dan procesos anlogos ocasionados por las secreciones retenidas.

Figura 01.- Elementos fisiopatolgicos de la fibrosis qustica . Ciertas mutaciones de una protena especfica esencial para el canal de Cl- originan un defecto de aclaramiento del Cl- y de la reabsorcin del agua. Esto da lugar a secreciones espesas y viscosas en los conductos de algunos rganos. La enfermedad brinda una ocasin de verificar las variadas relaciones entre el genotipo y fenotipo; en primer lugar el concepto de accin pleiotrpica de los genes, que es la capacidad de provocar manifestaciones aparentemente no relacionadas en varios tejidos y rganos. Las manifestaciones pulmonares, digestivas, anomalas del sudor y ausencia casi constante del conducto deferente (en varones), a primera vista parecen ser vinculadas entre s; pero en verdad son manifestaciones de la mutacin de un solo gen. Las variantes benignas de la FQ se asocian con aplasia del conducto deferente y la consiguiente esterilidad. Esta aplasia se atribuye a una secrecin anormal del conducto de Wolff, que determina su oclusin alrededor de la semana 18 del desarrollo embrionario.

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Las manifestaciones digestivas, principalmente pancreticas, estn ms visiblemente vinculadas con anormalidades de la secrecin poco hidratada de los acinos que no es adecuadamente vehiculizada por los conductos, se estanca y los dilata; esto conduce a la produccin de las cavidades (quistes) con secrecin, que por compresin van provocando la atrofia del tejido secretor. Por otro lado, la enfermedad fibroqustica demuestra la variedad del origen: hay mas de 400 mutaciones diferentes del mismo gen y muchas de ellas provocan un cuadro patolgico igual, como por ejemplo las que afectan el dominio ligador de ATP; este es un caso de heterogeneidad gentica, que se define como el fenmeno por el cual el mismo cuadro clnico puede ser el producto de ms de un genotipo

Gentica de la enfermedad
La fibrosis qustica es una enfermedad gentica. Esto significa que es hereditaria. Una persona nacer con FQ nicamente si hereda dos genes de FQ ( uno de su padre y el otro de su madre). Las personas que slo tienen un gen de FQ estn sanas, y se dice que son "portadoras" de la enfermedad. Un portador tiene mayores posibilidades de tener un hijo con FQ; este tipo de herencia gentica se llama "autosmica recesiva".

Autosmica significa que el gen est en uno de los primeros 22 pares de cromosomas que no determinan el sexo, por lo que la enfermedad afecta por igual a los hombres y a las mujeres. Recesiva"significa que son necesarias dos copias del gen.

La fibrosis qustica es, de hecho, la ms frecuente de las enfermedades autosmicas recesivas potencialmente fatales entre la poblacin europea. Se calcula que una de cada 25 personas es portadora de este gen defectuoso. En su forma ms comn, la FQ es causada por una mutacin del gen CFTR (del ingls Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, "regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis qustica") situado en el cromosoma 7. Es un gen bastante grande y complejo. Se han encontrado ms de 1.000 mutaciones diferentes que causan la CF. La funcin de este gen es codificar la sntesis de una protena que transporta los iones cloruro a travs de las clulas epiteliales, y que controla la regulacin de otros transportadores. En las personas con fibrosis qustica, dicha protena est ausente o bien se encuentra en proporciones menores a las habituales. Esto provoca que un fallo en el trasporte de cloruro. Debido a que el agua sigue, por smosis, a los iones cloruro, la ausencia de este da como resultado una replecin de agua y la produccin de moco viscoso.

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Patogenia
LA PROTENA CFTR

Esta protena se expresa en las clulas epiteliales del aparato respiratorio, pncreas, vas biliares, glndulas sudorparas y sistema genitourinario. Est formada por una cadena nica compuesta por 1.480 aminocidos. Contiene 12 regiones hidrofbicas embutidas en la membrana lipdica. Tambin existen un dominio llamado NBD-1 (nucleotide binding domain), que es un lugar para la unin e hidrlisis de ATP, y una regin hidroflica de ms de 400 aminocidos denominada dominio R (regulatory domain), en el que se efecta la fosforilacin dependiente de las proteinquinasas A y C. Finalmente, hay otro dominio NBD-2 que puede servir de enlace al ATP. Esta estructura clasifica la CFTR dentro de la familia de las protenas ABC (ATP-bindig cassette) que se asocian al transporte de iones mediante la hidrlisis de ATP. Por tcnicas de hibridacin, capaces de detectar ARNm-CFTR, se ha comprobado que esta protena se expresa en la superficie epitelial y clulas de las glndulas de la va area, y tambin lo hace en la membrana apical de las clulas de los conductos intralobulares del pncreas y del epitelio ductal de las glndulas exocrinas. El metabolismo de la CFTR se inicia en el retculo endoplsmico, donde un polipptido glicosilado queda rodeado por una membrana lipdica y se traslada al aparato de Golgi. All se glicosila de nuevo para despus trasladarse a la zona apical de la membrana plasmtica. Tanto en el retculo endoplsmico como en los pasos siguientes, hasta llegar al aparato de Golgi, la CFTR interacciona con unas protenas llamadas chaperonas, sin que est claro hasta qu punto stas intervienen en su degradacin o ayudan a su procesamiento.

Figura 1 Estructura de la protena CFTR

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En el intestino puede haber un paso posterior desde la membrana apical a unas vesculas submembranosas, donde queda almacenada para despus retornar a la superficie celular. En el resto de los rganos, despus de 4-6 horas, la protena se degrada y es reemplazada por nuevas molculas. Las mutaciones causantes de la FQ se agrupan en cinco clases. Las de tipo I dan lugar a una iniciacin anmala de la transcripcin y, por tanto, a una produccin defectuosa de la protena. Las de tipo II ocasionan problemas durante el procesamiento de la CFTR en el retculo endoplsmico; al no ser reconocida por las chaperonas termina siendo degradada antes de llegar a la membrana apical de la clula. Las de tipo III alteran la regulacin del canal CFTR, las de tipo IV ocasionan una conduccin anmala del flujo del cloro (Cl-) y las del tipo V se relacionan con la escasa expresin de la protena a nivel de la membrana apical. La CFTR parece que acta como un canal para el Cl- dependiente del AMPc, aunque tambin regulara otros canales inicos. En condiciones normales es capaz de transportar con ms rapidez aniones que cationes, en una proporcin de 10:1. La glndula sudorpara normal produce un lquido isotnico, gracias a su contenido en Cl y sodio (Na+). Cuando pasa por el conducto excretor, que es impermeable al agua, se produce la entrada de Na+ en la clula, a travs de la membrana apical y gracias a la existencia de un gradiente electroqumico favorable. Este ion abandona la clula a travs de la membrana baso-lateral, intercambindose por potasio (K+), en la bomba Na+- K+-ATPasa. El K+ entra en la clula por los canales para este ion que existen en la membrana basolateral. El Na+ intracelular establece un gradiente favorable para que penetre el Cl-, tanto por los canales apicales de CFTR como por los basolaterales. En la FQ la prdida de funcin de la CFTR hace que el Cl- no pueda entrar en la clula y por lo tanto tampoco lo haga el Na+, dando lugar a un aumento de estos iones en el sudor. En el aparato respiratorio la CFTR se comporta de forma diferente segn su localizacin. As, en el epitelio de la va area proximal se produce una absorcin neta de Na+ desde la luz bronquial. El gradiente electroqumico necesario para ello lo proporciona la bomba de Na+- K+-ATPasa localizada basolateralmente. El Na+ penetra en la clula, desde la va area, a travs de un canal epitelial para el Na+ (epitelial Na+ channel, ENaC) que es sensible al amiloride. Para mantener el equilibrio elctrico debe reabsorberse Cl- a travs de una va paracelular, mientras que el agua se mueve, tanto por la va celular como por la paracelular, en respuesta a los gradientes generados por el transporte de iones. En la membrana apical de la clula hay dos canales para el Cl-. El canal CFTR es el ms importante y tiene una actividad dos veces mayor que el canal para el Na+. El otro se denomina canal alternativo para el Cl- (alternative Cl- channel, Cl-a) y est regulado por el calcio (Ca++) intracelular . En la FQ, al funcionar mal la CFTR, queda disminuida la permeabilidad de la membrana apical para el Cl-, mientras que el canal para el Na+ mantiene una actividad doble que la que se observa en los sujetos normales . Como consecuencia aumenta la diferencia de potencial a travs del epitelio, que en el enfermo resulta ms negativo que en el sano. Los niveles ms altos de expresin de la protena CFTR se encuentran en las clulas serosas de las glndulas submucosas de la va area proximal. En ellas se produce la salida de Cl- hacia el exterior. Adems, existen canales para el Na+, a travs de los cuales se segrega tambin este ion en la misma direccin. Estos movimientos acarrean el desplazamiento de agua y tambin de mucinas, originadas en las glndulas submucosas, permitiendo su presencia en la superficie de la va area. Para que todo ello se produzca normalmente debe funcionar un cotransportador basolateral Na+- K+ ATPasa, otro cotransportador basolateral formado por Na+, K+ y 2 Cl-, que permite que entre este ltimo en la clula, y un canal CFTR apical por el que sale el Cl- de la clula hacia la luz acinar. El Na+ sale de la clula siguiendo al Cl- por una va paracelular acompaado de agua. Cuando la CFTR funciona defectuosamente no se produce la salida del Cl- por este canal y esto implica la disminucin de Na+ y agua en la luz canalicular, con el consiguiente espesamiento de las secreciones.

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En las pequeas vas areas no hay glndulas submucosas y son las clulas epiteliales las encargadas de mantener el equilibrio hidroelectroltico. A este nivel dicho epitelio se comporta predominantemente como reabsortivo. Finalmente se ha identificado cierta expresividad de CFTR en el epitelio alveolar de sujetos adultos, habindose especulado sobre su papel en el mantenimiento de la homeostasis en esta zona Un aspecto importante, pero poco estudiado, es el papel que la CFTR puede jugar en la vida intrauterina. Su mxima expresividad se produce entre el 4 y 6 mes, hacindolo predominantemente en las clulas epiteliales de la va area y en las clulas alveolares progenitoras a nivel de las terminaciones bronquiales. La secrecin de lquido en el pulmn generara una presin positiva y constituira el mayor estmulo para que se produjera el crecimiento del mismo. Como el recin nacido con FQ no presenta aparentemente alteraciones a este nivel, se especula sobre la existencia de otros canales alternativos que durante la vida fetal permitieran que se produjera un transporte hidroelectroltico normal. A nivel pancretico se ha visto que la CFTR se expresa fundamentalmente en el pice de las clulas epiteliales de sus conductos. Estas clulas contribuyen a segregar un lquido rico en Na+ y bicarbonato que transporta enzimas pancreticos y se vierte en el duodeno. Al parecer, el Clentrara en la clula ayudado por una bomba energtica basolateral Na+- K+-ATPasa, y saldra a la luz canalicular a travs del canal del Cl- constituido por la CFTR, intercambindose con bicarbonato. En otros rganos y aparatos tambin es posible encontrar CFTR funcionante. Tal sucede en el intestino delgado y grueso, en los conductos biliares y en el epitelio que reviste los conductos del aparato reproductor masculino y femenino.

LA SECRECIN EN LA VA AREA

La va area normal, desde las fosas nasales a los bronquolos terminales, est tapizada por un epitelio revestido de una delgada capa lquida. En ella se distingue una fase periciliar, que rodea los cilios, y otra ms externa, donde el moco es ms abundante y quedan atrapadas las partculas extraas. An no se conoce del todo cmo se forma esta capa lquida. La teora isotnica plantea que durante el movimiento, desde la periferia hasta las vas areas centrales, se producira un transporte hidrolectroltico, a travs de las clulas epiteliales, que mantendra la isotonicidad del medio. En los pacientes con FQ se producira una absorcin isotnica excesiva que dara lugar a una escasa

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cantidad de lquido, insuficiente para mantener hidratada la capa de moco. Al espesarse sta se dificultara el movimiento ciliar, propiciando el acmulo de secreciones y su posterior infeccin. La teora hipotnica supone que la concentracin normal de iones se mantiene en la va area mediante su absorcin, pero nose produce la absorcin de lquido. En los sujetos con FQ la imposibilidad de reabsorber Cl y Na+ dara lugar a altas concentraciones de sales en la va area, lo que a su vez alterara su capacidad de defensa frente a las infecciones por afectar a unos pptidos sensibles a la presencia de sales llamados defensinas. Los trabajos ms recientes que han analizado el lquido de la superficie de la va area en sujetos sanos y en enfermos con FQ han mostrado que ambos son isotnicos, por lo que parece que la teora isotnica se acerca ms a la verdad. En cuanto a la secrecin de moco se sabe que dos componentes de la va area, las clulas caliciformes y las glndulas submucosas, son las principales responsables, pues fabrican glicoprotenas y otras protenas glicoconjugadas de alto peso molecular. En los pacientes con FQ se produce un aumento del nmero de clulas caliciformes que se extienden metaplsicamente hasta los bronquolos, lo que habitualmente no sucede. Adems, se cree que la presencia de sustancias como la elastasa neutrfila, proteasas bacterianas, protenas sricas y catepsina G, podran aumentar la secrecin de moco por parte de estas clulas. Por otra parte, las glndulas submucosas segregan glicoprotenas del tipo de las mucinas, mientras que sus clulas serosas producen lisozima, lactoferrina, protenas ricas en prolina, proteoglicanos y antiproteasas. En los enfermos con FQ hay una hipertrofia de estas glndulas, de forma constante y precoz. Se postula que ciertas metaloprotenas y sustancias activadoras del plasmingeno, as como ciertas citoquinas proinflamatorias, daran lugar a la expresin de enzimas degradantes de la matriz extracelular, capaces de impedir la proliferacin de las glndulas submucosas. Adems, se observa que los conductos de estas glndulas estn dilatados, bien porque est aumentada la produccin de moco o, ms probablemente, porque este moco sea espeso y quede retenido. La secrecin de las glndulas submucosas est modulada neurolgicamente y se sabe que la estimulacin del nervio vago aumenta su secrecin. Asimismo, se ha observado que agentes colinrgicos, como la metacolina y la acetilcolina, estimulan su secrecin, mientras que antagonistas colinrgicos, como la atropina, bloquean la respuesta frente al estmulo con agentes agonistas. Las glndulas submucosas tambin estn inervadas por fibras no adrenrgicas no colinrgicas, pero su papel en la FQ no est claro. Tampoco se conoce hasta qu punto estas fibras nerviosas pueden ser estimuladas por mediadores proinflamatorios, como las proteasas de los neutrfilos y ciertos productos bacterianos liberados en el curso de la infeccin. El elemento que ms determina el grado de viscosidad del moco es la presencia de unas glicoprotenas de alto peso molecular llamadas mucinas. Estn formadas por un pptido rodeado de oligosacridos, como Lfucosa, D-N-acetilgalactosamina, galactosa, D-N-acetilglucosamina y cido silico. El pptido se une a estos azcares por medio de enlaces O-glicosdicos constituidos por una N-acetilgalactosamina del oligosacrido y una serina o treonina del pptido. Algunas cadenas de los azcares estn sulfatadas. Estos sulfatos y el cido silico tienen cargas negativas que, al repelerse, pueden variar la conformacin de la molcula. El pptido central contiene en sus extremos residuos de cistena que pueden enlazarse con otros pptidos mediante enlaces disulfuro y, al aumentar el tamao de la molcula, hacerlo tambin su viscosidad.
LA INFECCIN BACTERIANA

Los enfermos con FQ tienden a colonizarse por ciertas bacterias, como Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, siendo especialmente preocupante la presencia de esta ltima al haberse relacionado este hecho con el deterioro progresivo de la funcin pulmonar. Pseudomonas aeruginosa es un bacilo aerobio, mvil, perteneciente a la familia de las Pseudomonadaceae. Posee una serie de factores virulentos entre los que se incluyen una endotoxina, una enterotoxina y enzimas extracelulares, como lecitinasa, colagenasa, lipasa, elastasa, gelatinasa, fibrinolisina, hemolina, fosfolipasa C y enterotoxina A, todos ellos capaces de causar necrosis localizada en los

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tejidos vecinos. Adems, se sabe que la fosfolipasa C degrada los fosfolpidos de la membrana celular, la lecitinasa destruye la lecitina y con ello al surfactante, y las proteasas son capaces de destruir numerosas protenas plasmticas, como factores del complemento y factores de la coagulacin. La patogenia de la infeccin por Pseudomonas aeruginosa es compleja y se asocia a su capacidad de invasin y de ataque a los tejidos. Tras su contacto con el husped se distinguiran las siguientes fases: unin y colonizacin del tracto respiratorio, invasin local, y, finalmente, diseminacin y aparicin de enfermedad sistmica, siendo esta ltima circunstancia extremadamente rara en los pacientes con FQ. En cuanto a Staphyylococcus aureus, se conoce menos sobre su proceso de adhesin a las clulas epiteliales de la va area, aunque se ha comprobado que est aumentada en las cepas aisladas de pacientes con FQ. Una toxina a del germen intervendra en el proceso de adhesin a las clulas epiteliales y sera responsable de su destruccin posterior. Frente a ella intervendra la sustancia SLPI (secretory leukoproteinas inhibitor), segregada por las propias clulas epiteliales. Adems, las cepas productoras de una protena capaz de unirse a la fibronectina (FN-binding protein, FnBP) aumentaran la adherencia a las clulas epiteliales, y por tanto, favoreceran la colonizacin.
LA INFLAMACIN EN LA VA AREA

Tanto la infeccin como la inflamacin de la va area son las causas principales que determinan la evolucin de la enfermedad a nivel del aparato respiratorio. Los trabajos ms antiguos apoyaban la idea de que la infeccin de las secreciones respiratorias propiciaba la aparicin de la inflamacin. Sin embargo, es posible que la inflamacin est presente en estadios muy precoces y se deba a la existencia de la propia CFTR anmala. En lactantes y nios pequeos, diagnosticados de FQ por despistaje neonatal, se ha podido observar la presencia de marcadores de inflamacin en ausencia de infeccin, en las muestras obtenidas por lavado broncoalveolar. Con el mismo procedimiento se ha podido observar mayor nmero de neutrfilos y de interleucina 8 (IL-8), sugiriendo la presencia de una respuesta inmune exagerada, independientemente de la presencia de grmenes en la va area. En este sentido se ha observado in vitro una mayor produccin de IL-8 por parte de las clulas epiteliales respiratorias de sujetos homocigotos para F508 del, que se correlaciona con la falta de expresin de la protena citoslica IB y la activacin del factor de transcripcin NF-B. La IL-8 atraera neutrfilos hacia la membrana basal y en el momento de la infeccin stos migraran hacia la luz bronquial. Por otra parte, en la FQ se ha observado que la produccin de interleucina 10 (IL-10) por parte de las clulas epiteliales est disminuida. Esta citoquina acta frenando la respuesta inflamatoria, por lo que su ausencia facilitara la aparicin de una respuesta inmunolgica exagerada. Tambin se ha encontrado una menor expresin de la forma inducible de sintetasa del cido ntrico (NOS) en las clulas del epitelio respiratorio. La expresin de NOS depende de la activacin del factor nuclear NFB y del INF-, mientras que sustancias como el TGF-1 ( transforming growth factor - 1) y la quinasa PI3 (phosphatidylinositol-3 kinase) influyen negativamente. La actividad de la PI3 est aumentada en los pacientes con FQ. Esta quinasa aumenta la produccin de IL-8 por parte de las clulas epiteliales de los enfermos, pero no de los sujetos sanos. Como ya se ha sealado, un rasgo caracterstico de la FQ es la presencia de neutrfilos y sus enzimas proteolticos en la va area, incluso en sujetos con escasa afectacin pulmonar. De todos los productos originados en el neutrfilo, es la elastasa la que ms se ha relacionado con el dao al tejido pulmonar. El aparato respiratorio se defiende de su accin unindose a ella mediante el inhibidor de la -1 proteasa (-1 protease inhibitor), e inactivndola a travs del inhibidor de la leucoproteasa (secretory leukoprotease inhibitor, SLPI). Sin embargo, en el enfermo con FQ hay tal abundancia de elastasa que la capacidad de bloqueo por parte de estas antiproteasas se ve superada, incluso durante el primer ao de vida. A su vez, la elastasa propiciara la produccin de IL-8 por parte de las clulas

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epiteliales bronquiales. Como ya se ha comentado, esta citocina se comporta como una sustancia quimioatrayente y activadora de los neutrfilos, con lo que se cerrara un circulo activo. Otras sustancias derivadas del neutrfilo, como las mieloperoxidasas y enzimas derivados del mismo (polimorphonuclear neutrophil, PMN-derived enzyme) activan la va de la oxidacin y dan lugar a la aparicin de radicales libres de oxgeno, altamente dainos para el tejido pulmonar. Por otra parte, se ha visto que el glutatin, el mayor antioxidante del pulmn, est disminuido en los pacientes con FQ. Dentro del proceso inflamatorio de la enfermedad se ha sealado que clulas como los eosinfilos podran jugar algn papel a travs de mediadores como la protena catinica. Otras sustancias que podran intervenir en el proceso inflamatorio seran la catepsina G, las protenas sricas trasudadas y los metabolitos del cido araquidnico. Todas ellas podran estimular la secrecin de las clulas caliciformes y de las glndulas submucosas

Figura .4 Esquema de la fibrosis qustica en va area

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MANIFESTACIONES CLINICAS
MANIFESTACIONES CLNICAS EN EL NIO

La forma de presentacin de esta enfermedad es variable. En nuestra Unidad FQ debutaron con manifestaciones digestivas el 36%, deshidratacin hiponatrmica el 29%, familiaridad el 4% y un 39% lo hicieron con afectacin respiratoria, frente al 50% de enfermos que debutaron con patologa respiratoria en la poblacin americana segn datos de la Fundacin Americana de FQ. La edad de comienzo de los sntomas respiratorios es muy variable, mientras que los sntomassignos digestivos y la deshidratacin suelen aparecer en los dos primeros aos de vida. Como ya hemos comentado, la enfermedad pulmonar puede desarrollarse a distintas edades. Algunos autores relacionan las distintas mutaciones genticas con afectacin respiratoria ms o menos grave y una presentacin ms o menos precoz. As podemos encontrar sntomas-signos respiratorios en la etapa neonatal frente a otros pacientes cuyo inicio se presenta en la edad adulta. Tambin es fcil observar cmo un amplio abanico de nios presenta patologa respiratoria florida en los primeros aos de su vida para, posteriormente, atravesar un periodo de latencia ms o menos amplio libre de sntomas, reapareciendo posteriormente. El aparato respiratorio presenta en la edad infantil una serie de caractersticas anatomofisiolgicas especiales. La morfologa del trax y los movimientos respiratorios varan segn la edad as como la proporcionalidad de la luz de sus vas respiratorias y la mayor permeabilidad de sus barreras, por lo que la exploracin clnica y los datos recogidos durante el interrogatorio en la anamnesis, ofrecen en el nio ms dificultades que en el adulto. Los nios con afectacin respiratoria son llevados a la consulta principalmente por tos, expectoracin y dificultad respiratoria. Uno de los primeros sntomas caractersticos de esta enfermedad es la tos. Se trata de una tos persistente, seca de inicio y productiva despus, que responde mal a los tratamientos, y con frecuentes periodos de exacerbacin hasta, finalmente, hacerse continua. Su manifestacin en forma de accesos, su carcter paroxstico y la provocacin a veces de vmitos, obligan al establecimiento de un diagnstico diferencial con otras patologas como son la bronquiolitis, la tosferina, neumonas, tuberculosis, etc). La tos es el resultado de un fenmeno reflejo desencadenado por la estimulacin de unos receptores localizados a lo largo de las vas respiratorias y distribuidos tambin en el conducto auditivo externo, faringe, vas respiratorias de grueso o mediano calibre, pleura, mediastino, diafragma y estmago. Este fenmeno reflejo sirve para conservar la permeabilidad de las vas areas y como defensa frente a la agresin de elementos extraos. Acerca de la tos, interesa conocer sus caractersticas principales. Mediante el interrogatorio a los padres indagaremos su frecuencia, intensidad, si se presenta aislada o en accesos, en forma de quintas, si se acompaa de vmitos (tos emetizante), si arranca o no expectoracin (tos productiva o seca), si se acompaa de un segundo tono sibilante (tos bitonal), si es opaca, afnica, diurna o nocturna. Todos estos caracteres nos ayudan al establecimiento de un diagnstico diferencial entre la fibrosis qustica y otras patologas.

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Los pacientes con fibrosis qustica segn la edad y las caractersticas de su afectacin respiratoria pueden presentar tipos distintos de tos: 1. Breve, superficial, sin expectoracin, definida como tos alta o de garganta siempre que acompaa a infecciones del tracto respiratorio superior como en el caso de la faringitis, adenoiditis o laringitis. Suele aparecer en los periodos iniciales de la enfermedad. 2. Blanda, acompaada de cierta vibracin por la presencia de secreciones, tambin definida como tos de pecho, est presente en infecciones del tracto respiratorio inferior como la neumona o bronconeumona. Aparece en fases medias o avanzadas de la enfermedad. 3. Pertusoide, parecida a la de la tosferina y a veces emetizante. Este tipo de tos es la ms caracterstica de la fibrosis qustica, sobre todo en la etapa de la lactancia. El segundo signo en importancia se refiere a los cambios en la expectoracin relacionados con la cantidad, viscosidad y color. Por lo general, al nio pequeo es difcil cuantificarle la expectoracin ya que suelen deglutirla, por lo que slo cuando se produce el vmito podemos observar algunas caractersticas de dicha expectoracin. As se ha podido observar que al inicio de la enfermedad se trata de un esputo claro y poco viscoso para, con el paso del tiempo y la progresin de la enfermedad, hacerse ms compacto y sufrir cambios en su coloracin guardando estos cambios una estrecha relacin con la colonizacin por diversas bacterias. Reid y Clamp, en 1978, definieron la secrecin traqueobronquial como un fluido semislido, heterogneo, moderadamente hipersmico respecto al suero y con un comportamiento reolgico complejo (Litt, 1973). Sus propiedades viscoelsticas, no newtonianas, dependen mayormente de la organizacin fibrilar del moco bronquial, asociada a la presencia de glicoprotenas de elevado peso molecular (Degand et al., 1973, Havez et al., 1973). La composicin del moco vara en los distintos tejidos e individuos y su viscosidad depende de la estructura de las glicoprotenas y de la concentracin de electrlitos, hidrogeniones y albmina. Estas glicoprotenas, concretamente las mucinas cidas polianinicas y, ms especficamente, las sialomucinas, poseen una gran capacidad de formar enlaces, interaccionando con diferentes molculas proteicas y favoreciendo la formacin de un gel. Los hidratos de carbono de las glicoprotenas poseen cadenas laterales con enlaces sulfidrilos con alto grado de sulfatacin y una gran habilidad para unirse entre s a los grupos sulfidrilos de las molculas adyacentes, confiriendo propiedades viscoelsticas al moco. Estas sustancias que conforman la compleja matriz fibrilar del moco tienen propiedades de flujo como los lquidos viscosos y son capaces de deformarse como los slidos elsticos. Estas caractersticas de flujo y deformacin no son lineales y dependen del tiempo. As, las secreciones biolgicas comienzan por almacenar energa en su proceso de deformacin (comportamiento elstico), y esta energa almacenada es progresivamente disipada en el proceso del flujo (comportamiento viscoso) (Edith Puchelle et al., 1979). El moco desempea funciones importantes como el atrapamiento de las partculas inhaladas, la integracin en el aparato mucociliar formando con el cilio una unidad funcional, la humidificacin del aire inspirado y el mantenimiento en un estado impermeable de la superficie epitelial reduciendo la prdida de fluido. Acta adems como disolvente de los gases txicos, facilita el transporte de mediadores biolgicos sintetizados en el aparato respiratorio, e incrementa el volumen de las secreciones en procesos irritativos del epitelio bronquial. En el caso de la FQ, la hiperviscosidad del moco se debera principalmente a una mayor sulfatacin de las cadenas moleculares, favoreciendo la relacin entre los grupos sulfidrilos y aumentando as la viscosidad del gel. La disminucin de electrlitos y agua periciliares interfiere la exocitosis de mucina acumulada en los grnulos secretores intracelulares. Durante este proceso, la membrana granular se fusiona con la de la clula epitelial, de tal forma, que la secrecin de cloro y agua desde la clula arrastra el contenido proteico del grnulo hasta la luz, haciendo que se altere el contenido proteico del moco y las propiedades viscoelsticas del mismo. El sistema de eliminacin mucociliar

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normal que limpia el epitelio broncopulmonar de las partculas inhaladas consiste en un flujo ascendente de una capa de moco situada sobre las puntas de los cilios que se mueven libremente sobre la capa acuosa subyacente. Existe un equilibrio de secrecin y reabsorcin de agua y electrlitos que vara de las zonas centrales a las perifricas del rbol bronquial. En los pacientes con FQ hay un dficit neto de agua que dificulta el flujo ascendente del moco aumentando la reabsorcin basal de iones de sodio, junto con ausencia de secrecin de iones de cloro, ocasionando as una deshidratacin de las secreciones que cubren el epitelio respiratorio. La secrecin de moco hiperviscoso produce dilatacin e hipertrofia de las glndulas mucosas, as como obstruccin e inflamacin que facilitan la colonizacin bacteriana. Algunos estudios afirman que a los 15 aos un 50% de nios producen esputo diariamente y el 85%, intermitentemente. Por ltimo, cuando realizamos la historia clnica de estos pacientes, adems de la tos y la expectoracin, refieren como tercer sntoma signo la dificultad respiratoria, que fcilmente puede confundirse en las primeras etapas de la vida con sntomas propios de una bronquiolitis o de asma, establecindose el diagnstico de FQ por su cronicidad y recurrencia o por la escasa respuesta a la accin de los broncodilatadores. El resto de signos clnicos que presentan estos pacientes guardan una estrecha relacin con la gravedad de la enfermedad; de ellos los ms reseables son la deformidad torcica con cifosis y aumento del dimetro anteroposterior del trax secundarios a hiperinsuflacin pulmonar, el aumento de frecuencia respiratoria y tiraje subcostal, intercostal y supraclavicular, as como las alteraciones detectadas en la auscultacin pulmonar en relacin con los diferentes procesos respiratorios acaecidos a lo largo de la evolucin de la enfermedad. Tambin pueden existir signos sugestivos de hiperreactividad bronquial entre un 25-50% de los casos. Las acropaquias suelen aparecer con la progresin de la enfermedad relacionndose muchas veces con la gravedad de sta. Su aparicin en la infancia siempre obliga a realizar un diagnstico de certeza o exclusin de la fibrosis quistica ya que es un signo frecuente de FQ en la infancia frente a la aparicin ms tarda en otras patologas en el adulto. Su caracterstica ms llamativa es la ua en vidrio de reloj, La pansinusitis es un hallazgo muy comn, pudiendo aparecer hasta en un 90-98% de los nios, acompandose en algunos de stos, sobre todo en los de mayor edad, de poliposis nasal hasta entre un 6 a un 36% de los casos. Como consecuencia de la obstruccin del sistema de drenaje de los senos paranasales se pueden producir unos quistes denominados mucoceles. La evolucin clnica va a ser muy variable, en estrecha relacin, no slo con la accin de la CFTR, sino tambin con otros diversos factores genticos, ambientales, sociales, etc. Se deben valorar tambin antecedentes familiares de FQ y la historia neonatal reseando la expulsin de meconio o presencia de ictericia, as como la presencia de retraso pondoestatural (medida de peso, talla e ndice de masa corporal). Los enfermos con FQ presentan, a lo largo de la evolucin de su enfermedad, procesos intercurrentes que deben ser diagnosticados con prontitud. La exacerbacin respiratoria consiste en incremento de la tos con cambio en las caractersticas del esputo (volumen, color, viscosidad); a veces puede haber aumento o inicio de disnea o incremento de la frecuencia respiratoria con aparicin de nuevos hallazgos a la auscultacin pulmonar; ocasionalmente pueden asociarse fiebre, leucocitosis y cambios radiolgicos. La disminucin de al menos un 10% en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV) con relacin al valor previo es esencial para el diagnstico en nios cooperadores. Tambin pueden presentar los enfermos disminucin de la tolerancia al ejercicio, prdida de apetito o disminucin de peso. No existe un criterio estricto que distinga las exacerbaciones infecciosas moderadas de las severas, aunque en la prctica clnica suele definirse una exacerbacin pulmonar severa cuando el paciente presenta los signos y sntomas anteriormente comentados, un descenso marcado de la FVC y/o FEV1 y no responde a la antibioticoterapia oral. Existen diferentes sistemas de evaluacin clnica que valoran la gravedad general de la enfermedad y predicen un pronstico, siendo el ms sencillo y comnmente usado el sistema de puntuacin de Shwachman-Kulczyky que se correlaciona bien con los parmetros de funcin pulmonar, y el

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sistema del Instituto Nacional de la Salud Americano (NIH), que valora adems datos de funcin pulmonar y complicaciones, aunque es mucho ms complicado de realizar.
AFECTACIONES EN EL ADULTO:

ASPECTOS ANATMICOS

En la secrecin que recubre el rbol respiratorio se pueden distinguir dos capas: una inferior, muy fluida, que recubre los cilios y permite que stos se muevan, y otra superior, mucho ms viscosa. El movimiento de los cilios hace que las secreciones avancen hacia los grandes bronquios, arrastrando y eliminando partculas y bacterias retenidas en la capa viscosa. En la FQ, la elevada viscosidad de las secreciones disminuye el aclaramiento mucociliar y predispone a la infeccin bacteriana, que provoca una respuesta inflamatoria, de forma que se cierra un crculo vicioso que lleva a la obstruccin de la va area y acaba produciendo bronquiectasias. Se han postulado dos hiptesis para explicar por qu la alteracin del fluido de la superficie de la va area favorece la infeccin endobronquial persistente. 1. La hiptesis de bajo volumen postula que el lquido de la superficie respiratoria normal tiene unos niveles de sal similar al plasma; en la FQ la inhibicin de los canales de sodio produce un aumento en la absorcin de fluido, lo cual disminuye el lquido de la superficie respiratoria y, por tanto, altera el aclaramiento mucociliar. 2. La teora del aumento de la sal postula que en el fluido normal existe un bajo nivel de sales resultado de una absorcin de sal superior al agua; en la FQ, se disminuye la absorcin de sal provocando un exceso de sal en el lquido de la superficie respiratoria que inactiva pptidos endgenos antibacterianos.

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DIAGNSTICO: Sntesis de evidencia y Recomendaciones Este es uno de los aspectos ms relevantes en el manejo de la enfermedad. En Chile, hay dos aspectos importantes que es necesario mejorar: el subdiagnstico y el diagnstico tardo. Ambos determinan un inicio no oportuno del tratamiento, incrementndose la gravedad del dao, especialmente pulmonar y nutricional, dado que se ha demostrado que la intervencin precoz mejora el pronstico. Por lo anterior, es fundamental realizar el diagnstico en la forma lo ms precoz posible. A. TEST DEL SUDOR Este es el examen fundamental para la comprobacin del diagnstico. Su solicitud debe ser hecha frente a la sospecha clnica, despus del primer mes de vida del paciente. (Nivel de Evidencia Ia, Grado de Recomendacin A) La tcnica estndar es la de Gibson y Cooke, que consiste en recoleccin del sudor inducida por Iontoforesis con pilocarpina, midiendo el cloro con cloridmetro digital. Una tcnica alternativa, de buen rendimiento, considerada de screening, es la toma de muestra con sistema Macroduct y medicin del cloruro de sodio a travs de conductividad. El test del sudor con pilocarpina es considerado como el Gold Standard para el diagnstico de la Fibrosis Quistica del Pncreas, cualquier otro test debe ser comparado con ste.17 1% de los pacientes con Fibrosis Qustica tienen test del sudor normal y se relacionan con mutaciones raras e infrecuentes. Es de importancia que los Laboratorios que realicen el examen estn debidamente acreditados y cumplan con criterios de estandarizacin del mtodo. Ante un mal procesamiento de la muestra la posibilidad de falsos positivos o negativos es alta. La hipoproteinemia y el uso de corticoides bajan los niveles de sodio. Es importante que los padres sean informados del diagnstico, dentro de las 24 horas de su confirmacin, esta labor es de responsabilidad del equipo que est al cuidado del paciente, debiendo ser lo ms delicado y acogedores con los padres. Valores de Referencia segn la tcnica de Gibson y Cooke

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Valores de Referencia segn la tcnica de Macroduct ms Conductividad

Se debe tener presente que puede haber valores falsos negativos por: Falla tcnica Primer mes de vida Edema e hipoproteinemia A quienes se debe practicar test del sudor Debido a que la presentacin clnica de esta enfermedad es muy variada, es necesario hacer una mejor seleccin de los pacientes derivados para estudio que la utilizada hasta la fecha. En 1995, la OMS public criterios de sospecha diagnstica de Fibrosis Qustica a las distintas edades, basndose en estos criterios se establecieron los siguientes criterios de derivacin Se debe derivar para practicar TEST DE SUDOR a los nios con antecedentes de: Neumona a repeticin (2 o ms) SBO refractario a tratamiento o persistente Tos crnica de causa no precisada Diarrea crnica, esteatorrea Desnutricin crnica Edema e hipoproteinemia en el lactante leo meconial Prolapso rectal Ictericia neonatal prolongada Obstruccin intestinal distal Hepatomegalia y/o enfermedad heptica inexplicadas Hermano con diagnstico de FQ Hermano fallecido por causa respiratoria Otros hallazgos que sugieren FQ: Imgenes radiolgicas intersticiales o retculo-nodulares persistentes o crnicas Bronquiectasias Hipocratismo digital Presencia de Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus en esputo, a cualquier

edad

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B. SCREENING NEONATAL No est disponible actualmente en Chile. El diagnstico precoz impacta positivamente en los resultados del estado nutricional. No hay datos sobre screening al compararlos con funcin pulmonar, exacerbaciones respiratorias, ingresos hospitalarios, nmero de das hospitalizados, sobreviva. Por lo datos obtenidos en la literatura existe una dbil evidencias de los beneficios del screening en el perodo neonatal. (Nivel de Evidencia Ia, Grado de Recomendacin A) C. CLASIFICACIN DE GRAVEDAD Se establece segn el Puntaje clnico de Schwachman y Kulczicky y el puntaje Radiolgico de Brasfield.

Si ambos puntajes no establecen el mismo grado de severidad, debe considerarse el ms grave. Si segn el puntaje el paciente queda clasificado como leve, pero tiene insuficiencia pancretica, debe ser catalogado como moderado Los pacientes infectados crnicamente con pseudomonas deben ser clasificados en un grado superior de severidad al que les asigno el puntaje inicialmente. D. EXMENES COMPLEMENTARIOS D.1. Exmenes Generales Hemograma, VHS, PCR. Perfil bioqumico Electrolitos plasmticos Inmunoglobulinas sricas D.2. Evaluacin Respiratoria D.2.1. RADIOGRAFA DE TRAX AP Y L. Debe efectuarse al momento del diagnstico para establecer grado de severidad (puntaje de Brasfield) D.2.2. FUNCIN PULMONAR ESPIROMETRA Y CURVA FLUJO-VOLUMEN: Debe efectuarse desde los 5 a 6 aos de edad segn colaboracin. Se correlaciona con el grado de avance de la enfermedad. El primer parmetro en comprometerse es el FEF, 15 que refleja compromiso de va area pequea. El VEF1 permite anticipar y evaluar exacerbaciones agudas y la respuesta a su tratamiento, siendo adems el principal parmetro de seguimiento, orientando el pronstico. La

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espirometra debe realizarse idealmente en cada visita, como mnimo cada 3 meses y adems en todas las exacerbaciones. D.2.3. SATURACIN ARTERIAL DE OXGENO Practicar oximetra de pulso en cada control ambulatorio. La disminucin de los valores puede indicar una exacerbacin aguda o, en los casos ms graves, la instalacin de una insuficiencia respiratoria crnica oxigeno dependiente. D.3. Estudio Bacteriolgico de Esputo Cultivo bacteriolgico corriente se debe tomar todos los meses. Efectuar mensualmente en pacientes estables o cada vez que se presente una descompensacin. En los nios pequeos, tomar muestra con asistencia kinsica y en los mayores mediante tos autoinducida. Se puede inducir esputo mediante nebulizacin de 10 minutos con solucin hipertnica (5-6%). Si fracasa la obtencin del esputo, tomar muestra de hisopado farngeo. Una muestra adecuada debe contener menos de 10 clulas epiteliales y ms de 25 PMN por campo. D.4. Tomografa Computada de Trax Los cambios tomogrficos en la TAC de alta resolucin se correlacionan estrechamente con el puntaje clnico y de la funcin pulmonar. Son precoces e incluso aparecen antes de los cambios espiromtricos, por lo que son de gran importancia pronostica y para laevaluacin del grado de avance del dao pulmonar. La TAC de alta resolucin debe ser realizada para la evaluacin inicial despus del diagnstico, y luego una vez por ao. D.5. Tomografa Computada de cavidades Paranasales Despus de los 5 aos, solicitar anualmente en los fenotipos severos y cada 2 aos si no hay falla pancretica. Se debe buscar signos de sinusitis crnica. TRATAMIENTO Sntesis de evidencia y Recomendaciones A. TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES RESPIRATORIAS A.1. KINESITERAPIA RESPIRATORIA Es la principal herramienta del tratamiento respiratorio, debe realizarse en todos los pacientes dos veces por da desde el diagnstico en forma permanente y aumentar en los perodos de crisis o sobreinfeccin.

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A.2.1. TRATAMIENTO ANTIBITICO DE LA EXACERBACIN Debe plantearse la presencia de exacerbacin y tomar cultivo de expectoracin ante la presencia de dos o ms de los siguientes sntomas y signos: Aumento de la tos y/o secreciones bronquiales. Cambio en el volumen, apariencia y color de la expectoracin. Aparicin de hemoptisis o expectoracin hemoptoica Aumento de la frecuencia respiratoria o de la disnea. Nuevos hallazgos en la auscultacin pulmonar. Nuevos infiltrados en la radiografa de trax. Deterioro de las pruebas de funcin pulmonar (cada de VEF1 10% y/o reduccin de 2 o ms puntos en la saturacin de O2). Prdida del apetito, decaimiento, baja de peso Fatiga o disminucin de la tolerancia al ejercicio. Fiebre Leucocitosis y/o aumento de la VHS. Debe considerarse diagnstico diferencial con etiologa viral durante perodos epidmicos. Frente a la exacerbacin, el paciente debe hospitalizarse en aislamiento, tomar cultivo para bacterias, hongos y mycobacterias, e iniciar tratamiento antibitico. a) Paciente con cultivos previos negativos: Cloxacilina + Amikacina + Ceftazidima hasta la llegada del cultivo. Si es positivo, el tratamiento debe adecuarse al microorganismo encontrado y su antibiograma (ver tratamiento especfico). Si es negativo, completar 2 semanas de tratamiento. Frente a la presencia de pseudomonas siempre asociar 2 antibiticos. b) Paciente con cultivos previos positivos: iniciar segn el resultado de su ltimo cultivo: Staphylococcus aureus meticilino sensible: Cloxacilina IV x 21 das. Se puede cambiar a va oral despus de la segunda semana Staphylococcus aureus meticilino resistente: Vancomicina IV x 21 das Pseudomonas aeruginosa: Asociar Ceftazidima + Amikacina, por va IV, por un mnimo de 14 das. Pseudomonas resistente a Ceftazidima: Asociar 2 antibiticos de acuerdo a antibiograma Microorganismos habituales (Neumococo, Haemophilus sp, Moraxella, Streptococcus pyogenes, etc): usar tratamiento convencional por 14 das.

Toda exacerbacin se debe controlar con cultivos semanales durante el tratamiento. A.2.2. TRATAMIENTO DE CULTIVO POSITIVO SIN EXACERBACIN Primera infeccin por Pseudomonas aeruginosa (PA) o Staphylococcus aureus (SA):

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 Tratar siempre en forma agresiva para evitar que la infeccin se haga crnica. o Pseudomonas aeruginosa: Uso ambulatorio de tobramicina o colistn en aerosol ms ciprofloxacino oral por 3 semanas. Si no se dispone de tobramicina o colistn, hospitalizar y tratar igual que una exacerbacin Staphylococcus aureus: Cloxacilina o flucloxacilina por va oral durante 3 semanas, asociado a cefadroxilo o clindamicina oral. Si es meticilino resistente: hospitalizar y tratar con vancomicina IV por 3 semanas Infeccin endobronquial crnica: Se define como la presencia de cultivos positivos en ms de la mitad de las muestras durante 1 ao calendario. El tratamiento tiene como finalidad disminuir la carga bacteriana, pero no pretende necesariamente negativizar los cultivos. Pseudomonas aeruginosa: Se usa tratamiento en ciclos de un mes, seguido de un mes de descanso: tobramicina, sulfato de colistn, o gentamicina por vainhalatoria, en orden de preferencia. En casos seleccionados, se hospitalizar el paciente en forma programada para tratamiento IV. Staphylococcus aureus: Se tratan slo las exacerbaciones, no la infeccin crnica

Infeccin Intermitente: Se define como la presencia de cultivos positivos en menos de la mitad de las muestras durante 1 ao calendario. Pseudomonas aeruginosa: Uso ambulatorio de colistn en aerosol ms ciprofloxacino oral por 3 semanas. Si no se dispone de colistn, hospitalizar y tratar igual que una exacerbacin. Se usa el doble de dosis de colistn respecto de la primera infeccin. Staphylococcus aureus: Se tratan slo las exacerbaciones, no la infeccin crnica: Tratar igual que en la primera infeccin. A.2.3. TRATAMIENTO ANTIBITICO PROFILCTICO El tratamiento Antibitico profilctico oral para prevenir la colonizacin de la va area es inefectivo, aun cuando su indicacin no se ha asociado a efectos adversos significativos. A.2.4. TRATAMIENTO ANTIBITICO INHALATORIO El uso de nebulizaciones con antibiticos, preferentemente tobramicina, tiene efectos benficos en la funcin pulmonar y en la disminucin de las exacerbaciones infecciosas pulmonares. El mayor impacto se observa despus de los 6 meses de tratamiento22. La eficacia en tratamientos a largo plazo es incierta y los efectos adversos no son severos. A.3. BRONCODILATADORES A.3.1. TRATAMIENTO DE LA EXACERBACIN Los resultados a corto plazo han demostrado una mejora de la funcin pulmonar. A.3.2. TRATAMIENTO DE MANTENCIN Los broncodilatadores en tratamiento de mantencin han mostrado una tendencia en la mejora de la funcin pulmonar, pero no se recomiendan en forma rutinaria. Beta2 Agonistas de accin corta: Deben usarse en aerosol presurizado con aerocmara antes de la kinesiterapia, tratamientos nebulizados y realizar ejercicio, como tambin a libre demanda en aquellos pacientes que presentan clnicamente

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sibilancias y que demuestran respuesta broncodilatadora significativa. Beta2 Agonistas de accin prolongada: Utilizar en aerosol presurizado con aerocmara, asociado a corticoide inhalado, en mayores de 2 aos, en los casos de hiperreactivida bronquial grave y en los que se demuestren beneficios clnicos y/o funcionales A.4. CORTICOESTEROIDES A.4.1. CORTICOIDES SISTMICOS Los esteroides orales equivalentes a 2mg /kg de prednisona en das alternos son efectivosMen mejorar la funcin pulmonar y la calidad de vida en tratamientos prolongados,Mdisminuyendo el nmero de exacerbaciones infecciosas.26 Sin embargo existen efectos secundarios graves que contraindican su uso rutinario, salvo en las exacerbaciones o en el tratamiento de la ABPA. Usar en obstruccin aguda severa de la va area como cura corta de 5-7 das, en dosis de 1-2 mg/kg/da con tope de 40 mg/dia, en dosis nica matinal A.4.2. CORTICOIDES INHALATORIOS El uso rutinario de corticoides inhalados en FQ es inefectivo, los resultados demuestran que pese a no tener efectos adversos no presentan utilidad salvo en pacientes con hipereactividad bronquial comprobada. A.5. MUCOLTICOS A.5.1. DNasa a) Usar en exacerbaciones durante la hospitalizacin, independientemente de la edad b) Uso crnico en pacientes estables 28 Indicado en: Pacientes de 6 aos o ms, capaces de realizar pruebas de funcin pulmonar reproducibles (variabilidad entre test < 5%) VEF1 40% del esperado. Deterioro del registro de al menos 10% respecto a su funcin pulmonar basal, corroborado durante 3 meses en pruebas mensuales Pacientes que cumplan estrictamente la terapia convencional Dosis: 2,5 mg (2,5 ml), sin diluir, en nebulizador PARI LC jet plus hasta que se consuma todo (10 a 15 minutos) en das alternos. Previa a la nebulizacin debe administrarse 2 puff de beta2agonista y posterior a ella (no ms de 2 horas), una sesin de kinesiterapia. A los 2 meses, durante un periodo de estabilidad, debe evaluarse la respuesta clnica y funcional. Si no contina la cada o si hay mejora de la funcin pulmonar se debe continuar y reevaluar a los 3 y 6 meses. Si contina el deterioro, se suspende tratamiento por falta de respuesta. La respuesta al tratamiento y su continuidad debe ser evaluada con espirometra de control a los 3 meses de su inicio. Debe ser continuado slo en aquellos pacientes con mejora en el VEF1. Sin embargo, no existe evidencia concluyente que exista disminucin en las exacerbaciones infecciosas o en la mortalidad. Este tratamiento tiene un buen perfil de seguridad con reacciones adversas leves e infrecuentes como cambios en la voz, faringitis, edema facial, malestar gstrico y rush alrgico que son transitorios y no constituyen indicacin de suspensin de la droga. SOLUCIN HIPERTNICA AL 5%

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Las nebulizaciones con soluciones hipertnicas son una estrategia teraputica que puede mejorar el clearence mucociliar y el VEF1, cuyos efectos clnicos y funcionales no superan a la DNAsa pero con un costo significativamente menor. En la gran mayora de los enfermos no tiene efectos adversos o estos son menores. Es una alternativa barata y segura. Se prepara con solucin NaCl al 10%, diluida con agua bidestilada en partes iguales. De la solucin hipertnica al 5% nebulizar 4 ml. 2 veces al da. Usar sla o alternada con DNasa. Evaluar con funcin pulmonar a los 3 meses y continuar dependiendo del resultado.

En los pacientes que usan ms de un frmaco por va inhalatoria la secuencia para su administracin ser: Primero broncodilatador Beta 2 agonista, luego DNasa o solucin salina hipertnica, luego kinesioterapia y finalmente antibitico. A.5.3. OTROS MUCOLTICOS ORALES O INHALATORIOS No tienen indicacin en Fibrosis Qustica A.6. INMUNOMODULADORES Y ANTINFLAMATORIOS Su beneficio se relaciona con un efecto antiinflamatorio en la va area y no con sus propiedades como antibitico, ha demostrado disminuir la tasa de exacerbaciones infecciosas y mejorar la funcin pulmonar en adultos y fundamentalmente en nios. Indicar en pacientes que tengan o hayan tenido infeccin por Pseudomonas aeruginosa. Usar tres veces por semana, una vez al da, en las siguientes dosis: < 25 kg: 10 mg/kg 25-40 kg: 250 mg > 40 kg: 500 mg A.7. ASISTENCIA VENTILATORIA NO INVASIVA La VNI es til en pacientes con FQ de moderada a severa que requieren oxgeno nocturno, su indicacin combinada mejora el intercambio gaseoso durante el sueo en mayor grado que la oxigenoterapia exclusiva. Es una indicacin recomendable en pacientes en espera de transplante de pulmn como VNI nocturna. Puede jugar un rol complementario en el tratamiento de la insuficiencia respiratoria aguda secundaria a exacerbaciones infecciosas y en aquellos pacientes con tos pobre y debilidad muscular tiene un rol complementario a la kinesiterapia. B. MANEJO NUTRICIONAL B.1. NUTRICIN ENTERAL CONTINUA La evidencia disponible no permite establecer la utilidad de la Alimentacin enteral continua en pacientes con FQ. Los clnicos debern tomar decisiones en cada caso en particular. B.2. SUPLEMENTACIN CALRICA La evidencia disponible no permite establecer conclusiones acerca del uso de Suplementacin Calrica en pacientes con FQ, lo cual no significa que no sea

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CONCLUSION Podramos decir que la afectacin respiratoria se debe a una respuesta inflamatoria intensa provocada por la presencia de grmenes en la va area o por la propia existencia de una protena CFTR anmala. La combinacin de infeccin e inflamacin ocasiona dao pulmonar, con frecuencia de forma temprana. A lo largo de meses o aos dan lugar a una obstruccin crnica de las vas areas que termina ocasionando insuficiencia respiratoria, cor pulmonale, hipertensin pulmonar, y, en ltima instancia, la muerte.

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Cuestionario
A qu se deben las infecciones respiratorias repetidas? En el caso de fibrosis qustica presenta una protena, conocida como regulador de la conductancia de la membrana de la fibrosis qustica (CFTR), es una protena de transporte dependiente de ATP y funciona como canal de cloruro regulado por APM cclico. Los epitelios de la fibrosis qustica se caracterizan por un transporte defectuoso de electrolitos y los rganos gravemente afectados son los pulmones, el pncreas y el hgado, y los efectos ms peligrosos para la supervivencia son un exceso de absorcin de Na + y, como consecuencia de las variaciones osmticas, un exceso de reabsorcin de agua. Esto origina la formacin de un moco espeso y viscoso que provocan una obstruccin crnica de los bronquiolos lo que crea un ambiente que favorece a la proliferacin y crecimiento de microorganismos. En zonas por las cuales apenas circula el aire inspirado, y las infecciones bacterianas que, secundariamente, se producen (con implicacin de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y otros microorganismos) provocan lesiones pulmonares irreversibles (bronquiectasias). Lo que llega a explicar las infecciones respiratorias repetidas por grmenes oportunistas. A qu se debe la elevacin del Cloro en el sudor.?

La fibrosis qustica se asocia habitualmente a una mutacin de una protena especfica esencial para la eliminacin apical de Cl- . Esto origina un defecto de eliminacin de Cl -, un exceso de absorcin de Na+ y, como consecuencia de las variaciones osmticas, un exceso de reabsorcin de agua A qu se debe las heces voluminosas y ftidas del paciente?

Insuficiencia del pncreas (IP) Existe una fuerte correlacin entre el genotipo y la enfermedad pancretica. La mayora de los pacientes AF508 homocigotos tienen IP, mientras que los heterocigotos con una mutacin parcial tienen una funcin pancretica residual. Habitualmente la clasificacinen suficiente o insuficiente se hace por el grado de esteatorrea. La afectacin del pncreas comienza desde lavida fetal, entre la 28 y 32 semanas de gestacin, con la detencin del desarrollo acinar.

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Al ao de edad se ha producido ya destruccin acinar avanzada con sustitucin por tejido fibroso y grasa. Posteriormente desaparecen del todo los conductillos, los cinos, los lbulos e islotes pancreticos, siendo sustituidos por zonas atrficas. Estos cambios tardos pueden contribuir a la formacin de quistes y calcificaciones. Las manifestaciones clnicas de la alteracin pancretica se deben a la prdida de la funcin de los cinos y de los conductos. Se reduce la secrecin de agua, bicarbonato y enzimas, dando lugar a una mala digestin de grasas y protenas, que es la causa de las manifestaciones gastroenterolgicas ms floridas, como la diarrea crnica con esteatorrea, creatorrea y disminucin de la absorcin de vitaminas liposolubles. La IP se controla con suplementacin enzimtica para conseguir las mnimas prdidas fecales de grasas, vitaminas, protenas y cidos biliares, permitiendo una dieta variada, sin restricciones. En qu consiste la tcnica del PLFR (polimorfismo longitudinal de fragmentos restrictivos)?

En biologa molecular, el trmino polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restriccin o RFLP (del ingls Restriction Fragment Length Polymorphism) se refiere a secuencias especficas de nucletidos en el ADN que son reconocidas y cortadas por las enzimas de restriccin (tambin llamadas endonucleasas de restriccin) y que varan entre individuos. Las secuencias de restriccin presentan usualmente patrones de distancia, longitud y disposicin diferentes en el ADN de diferentes individuos de una poblacin, por lo que se dice que la poblacin es polimrfica para estos fragmentos de restriccin. La tcnica RFLP se usa como marcador para identificar grupos particulares de personas con riesgo a contraer ciertas enfermedades genticas, en ciencia forense, en pruebas de paternidad y en otros campos, ya que puede mostrar la relacin gentica entre individuos. Metodologa El ADN de un individuo se extrae y se purifica. El ADN purificado puede ser amplificado usando la tcnica molecular Reaccin en cadena de la polimerasa o PCR (del ingls Polymerase Chain Reaction), luego tratado con enzimas de restriccin especficas para producir fragmentos de ADN de diferentes longitudes. Los fragmentos de restriccin se separan mediante electroforesis en geles de agarosa. Esto proporciona un patrn de bandas que es nico para un ADN en particular. Aplicaciones El anlisis de la variacin de RFLP en genomas ha supuesto en el pasado una herramienta fundamental en el mapeo genmico y el anlisis de enfermedades genticas. Cuando los investigadores pretendan determinar la localizacin cromosmica de una determinada enfermedad, analizaban el ADN de los miembros de una familia afectada por la enfermedad, y buscaban los alelos para RFLP que mostraban patrones de herencia similares a los de la enfermedad. Una vez el gen era localizado, el anlisis RFLP de otras familias podra predecir su riesgo de padecer esa enfermedad, o quines tenan posibilidades de portar el gen mutante. El anlisis RFLP fue tambin la base de las modernas tcnicas de anlisis de huellas genticas (Genetic Fingerprinting analysis en ingls), tiles en la identificacin de muestras recuperadas de la

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escena de un crimen, en pruebas de paternidad, y en el estudio de la biodiversidad en poblaciones animales Diagnstico de una enfermedad mediante screening de un marcador RFLP Cuando un RFLP normalmente se asocia con una enfermedad de origen gentico, la presencia o ausencia de ste puede usarse a modo de consejo sobre el riesgo de desarrollar o transmitir la enfermedad. La suposicin es que el gen en el que los investigadores estn realmente interesados est localizado tan cerca del RFLP que su presencia puede servir como indicador de la alteracin en el gen. A veces, un RFLP en particular puede estar asociado con el alelo sano. Por esto es esencial examinar no slo al paciente, sino a todos los miembros de la familia que sea posible. Las pruebas ms tiles para tales anlisis son las asociadas a una nica secuencia del DNA; esto es, una secuencia que est presente en un solo lugar del genoma. A menudo, este DNA presenta una funcin que es desconocida. Esto puede ser de ayuda si ha mutado libremente sin daar al individuo. La muestra del sujeto sometido al diagnstico hibridar con distintas longitudes de DNA digerido de diferentes personas dependiendo de los sitios de corte de la enzima que haya heredado. Una gran variedad de polimorfismos puede presentarse en la poblacin, obteniendo una gran coleccin de alelos. Algunas personas sern homocigotos y presentarn una nica banda, otros ( ej, todos los miembros de la familia mostrados abajo) sern heterocigotos y presentarn una banda distinta por cada alelo. Cules son las caractersticas de la protena CFTR?

Esta protena CFTR se expresa en las clulas epiteliales del aparato respiratorio, pncreas, vas biliares, glndulas sudorparas y sistema genitourinario. Est formada por una cadena nica compuesta por 1.480 aminocidos. Contiene 12 regiones hidrofbicas embutidas en la membrana lipdica. Tambin existen un dominio llamado NBD-1 (nucleotide binding domain), que es un lugar para la unin e hidrlisis de ATP, y una regin hidroflica de ms de 400 aminocidos denominada dominio R (regulatory domain), en el que se efecta la fosforilacin dependiente de las proteinquinasas A y C. Finalmente, hay otro dominio NBD-2 que puede servir de enlace al ATP. Esta estructura clasifica la CFTR dentro de la familia de las protenas ABC (ATP-bindig cassette) que se asocian al transporte de iones mediante la hidrlisis de ATP. Por tcnicas de hibridacin, capaces de detectar ARNm-CFTR, se ha comprobado que esta protena se expresa en la superficie epitelial y clulas de las glndulas de la va area, y tambin lo hace en la membrana apical de las clulas de los conductos intralobulares del pncreas y del epitelio ductal de las glndulas exocrinas. El metabolismo de la CFTR se inicia en el retculo endoplsmico, donde un polipptido glicosilado queda rodeado por una membrana lipdica y se traslada al aparato de Golgi. All se glicosila de nuevo para despus trasladarse a la zona apical de la membrana plasmtica. Tanto en el retculo endoplsmico como en los pasos siguientes, hasta llegar al aparato de Golgi, la CFTR interacciona con unas protenas llamadas chaperonas, sin que est claro hasta qu punto stas intervienen en su degradacin o ayudan a su procesamiento. Qu papel tendra esta protena?

CFTR es un canal de cloro defectuoso que impide el pasaje de este electrolito aumentando su concentracin intracelular es necesaria una mayor absorcin de sodio y por consiguiente de agua. Es muy probable que este fenmeno se repita en todo epitelio secretor del organismo.

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La protena CFTR se expresa en la porcin luminal de las membranas de epitelios secretores y de absorcin, y cumple un rol predominante en la secrecin de electrolitos activada por AMPc y calcio (Ca2+) intracelular. CFTR constituye la va de salida luminal para Cl-, el que ha sido captado por el cotransportador Na+-K+-2Cl-. Adems de su funcin secretora, el CFTR tambin regula la funcin de electrolitos al controlar la actividad del canal de Na+ epitelial (ENaC) en clulas epiteliales de absorcin del colon, vas areas y conductos sudorparos. Al contrario del colon y las vas areas, en los cuales el CFTR tiene un efecto inhibidor sobre la activacin de ENaC con la activacin por PKA, el CFTR es necesario para la activacin de ENaC en los conductos Sudorparos Secrecin defectuosa de Cl- y absorcin de Na+ aumentada en FQ. La forma de interaccin de CFTR con ENaC y otros canales inicos an es desconocida y contina bajo investigacin. Dado que los defectos en CFTR llevan a una regulacin defectuosa del canal ENaC, la FQ se caracteriza por alteraciones en la secrecin y absorcin de electrolitos. En relacin con la enfermedad pulmonar de riesgo vital en pacientes con FQ, se han descrito dos mecanismos fisiopatolgicos importantes: 1) la secrecin alterada de Cl-, la cual se localiza de preferencia en las glndulas submucosas y 2) la absorcin aumentada de Na y la consecuente hiperabsorcin de electrolitos, la cual ocurre en el epitelio superficial. En las vas areas normales, el transporte inico cambia desde una absorcin neta bajo condiciones de reposo a una secrecin neta cuando se expone a secretagogos. Sin embargo, las vas areas en pacientes con FQ son incapaces de aumentar su transporte secretor con estimulacin. Por el contrario, la conductancia de Na+ epitelial aumentada en membranas apicales, en forma paralela a una permeabilidad paracelular para Cl- y la elevada permeabilidad al agua no permite gradientes osmticos transepiteliales mayores, lo que lleva a hiperabsorcin en los epitelios FQ. Por lo tanto, la capa de lquido superficial de la va area (ASL) disminuye, las glndulas mucosas ya no son despejadas del mucus y el clearance mucociliar se ve fuertemente alterado en las vas areas con FQ. La expresin clnica de la FQ es causada por una gran cantidad de mutaciones distintas que afectan la funcin del CFTR en diferentes vas. El objetivo de muchas nuevas terapias apunta a contrarrestar el efecto deletreo de estas mutaciones recuperando al menos la actividad parcial del canal Cl- dependiente de CFTR.

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BIBLIOGRAFA: Girn, RM; Salcedo A. Fibrosis Qustica. Monografas de la Sociedad Madrilea de Neumologa y Ciruga Torcica. Volumen VIII / 2005. Devlin T. BIOQUIMICA: APLICACIONES CLNICAS. Reverte, Espaa. 2004. P. 256.

Page C. Curtis M. Sutter M. FARMACOLOGA INTEGRADA. Elsevier, Espaa. 1998. P. 241 243

Solari J. GENTICA HUMANA: FUNDAMENTOS Y APLICACIONES EN MEDICINA. Panamericana, Argentina, 2004. P. 187-192 Robert K, Murray, Daryl K. Granner, Peter A. Mayes, Vctor W. Rodwell. Bioqumica de Harper. 15avo edicin. Editorial El Manual del Mdico. 2001. Pg. 770 771 Roach, Benyon. Lo esencial en Metabolismo y Nutricion. Segunda edicin. Editorial ELSEVIER. 2004. Pg. 70 - 75

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