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Neuroanatomia correlata ansiedade Adalberto Tripicchio MD PhD

Resumo Fao uma reviso sobre o tema neuroanatomia correlata ansiedade. Inicialmente, descrevo duas proposies tericas clssicas, o sistema de inibio comportamental e o sistema cerebral aversivo, e apresento uma proposta alternativa, que introduz o conceito de nveis de defesa. Estas trs hipteses derivam de observaes realizadas por mim em animais de laboratrio. A seguir mostro breve reviso dos estudos que empregaram tcnicas de neuroimagem que permitem a visualizao das regies cerebrais funcionalmente ativas em pacientes com transtorno do pnico durante ataques de pnico provocados pela infuso de lactato e em voluntrios sadios submetidos a tarefas ansiognicas. Concluo que os estudos de neuroimagem funcional aumentaram a compreenso das bases neuroanatmicas correlatas da ansiedade, mas ainda so necessrias mais investigaes, com tcnicas que permitam maior resoluo e com populaes de pacientes maiores e mais homogneas para que se possa construir mapa completo das estruturas envolvidas nos diferentes aspectos dos estados de ansiedade. *** O estudo das bases neurais correlatas da ansiedade esbarra em algumas dificuldades _ Primeiro, as limitaes das tcnicas de investigao das funes neuronais no crebro do ser humano vivo. _ Segundo, os problemas na extrapolao dos dados obtidos em animais para a clnica. _ Terceiro, as mudanas conceituais e do significado do termo ansiedade. As classificaes psicopatolgicas vigentes consideram a existncia de diversos transtornos de ansiedade, com quadros clnicos distintos, que respondem a intervenes teraputicas diversas e que, provavelmente, possuem bases neurais correlatas diferentes. Alm disso, como proposto por Ledoux, cada forma de ansiedade tem pelo menos trs componentes: 1. o comportamento avaliativo que desencadeia a sensao de ansiedade, 2. a experincia subjetiva, e 3. a expresso da ansiedade, cada qual com substrato anatmico diferente. O Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) classificado entre os transtornos de ansiedade no DSM-IV e como categoria independente na CID-10, fato que reflete a controvrsia existente na clnica. Embora a ansiedade esteja quase sempre presente neste quadro, no parece ser manifestao primria e sim conseqente s idias obsessivas. Na verdade, no TOC o defeito bsico parece ser nos "programas" inatos de higiene e verificao, cujo substrato se encontra principalmente nos gnglios da base e no em regies cerebrais relacionadas com defesa. Este constitui mais um dado contra a classificao destes quadros entre os transtornos de ansiedade. Mesmo com as dificuldades inerentes ao objeto de estudo, nos ltimos anos ocorreu um progresso significativo no conhecimento das estruturas e sistemas neuroanatmicos correlacionados com os estados de ansiedade.

A descoberta das estruturas cerebrais relacionadas com a ansiedade humana deriva da somatria de conhecimento sobre neuroanatomia, de achados em pacientes com leso cerebral, da manipulao intracirrgica de pacientes submetidos neurocirurgia e, mais recentemente, de estudos de neuroimagem. De uma perspectiva evolutiva, as bases neurais dos estados de ansiedade teriam relao com os mecanismos reguladores do comportamento de defesa dos animais diante de estmulos ameaadores ou em situaes de perigo. Por isso, os estudos com animais utilizando leso/estimulao eltrica ou qumica de regies aversivas do Sistema Nervoso Central (SNC) contriburam enormemente para a identificao de algumas estruturas e sistemas neurais envolvidos com ansiedade. Embora os modelos animais no tenham como contribuir para o entendimento das bases neurais do componente mais subjetivo da ansiedade normal ou patolgica, onde os estudos de neuroimagem so potencialmente valiosos, eles se prestam para desvendar a participao de estruturas e vias envolvidas nos componentes avaliativo e expressivo. Conceitos derivados de estudos com animais Duas proposies tericas foram feitas na tentativa de se ordenar os dados disponveis sobre bases neuroanatmicas dos comportamentos de defesa: o sistema de inibio comportamental e o sistema cerebral aversivo. Sistema de Inibio Comportamental O Sistema de Inibio Comportamental (SIC) um construto terico elaborado por Gray. Ele seria constitudo, supostamente, pelo circuito de Papez (formao septo-hipocampal, corpo mamilar, tlamo ntero-ventral e crtex do cngulo), pelo crtex pr-frontal e pelas vias noradrenrgicas, dopaminrgicas e serotoninrgicas ascendentes que inervam estas estruturas prosenceflicas. A ativao do SIC provocaria ansiedade, e seria causada por alguns estmulos ambientais especficos: 1. sinais condicionados de punio, ou seja, estmulos neutros que se tornam prenunciadores de eventos aversivos depois de terem sido pareados, de acordo com os princpios do condicionamento clssico; 2. sinais condicionados de frustrao, que foram pareados de forma semelhante com omisso de resposta esperada; 3. estmulos ou situaes s quais o animal no conhecia (novidades), e 4. sinais de perigo espcie-especficos ou estmulos aversivos inatos. O resultado da ativao do SIC resultaria em: 1. inibio do comportamento motor; 2. exacerbao da anlise sensorial do ambiente, e 3. preparo para ao fsica vigorosa. Segundo Gray, as drogas ansiolticas agiriam sobre o SIC, reduzindo sua atividade. Sistema Cerebral Aversivo O conceito do Sistema Cerebral Aversivo (SCA) foi desenvolvido a partir de pesquisas cujos resultados mostraram que a estimulao eltrica de certas estruturas subcorticais. Entre elas, esto a Matria Cinzenta Periaquedutal (MCP), o Hipotlamo Medial (HM) e a Amgdala (AM), desencadeava comportamentos defensivos (fuga e luta) e mudanas neurovegetativas em animais de diversas espcies, semelhantes ao comportamento espcie-especfico que ocorre

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em circunstncias ameaadoras naturais. Esse fenmeno parece estar relacionado com estado motivacional/emocional aversivo uma vez que os animais rapidamente aprendem a desligar a estimulao eltrica destas regies realizando tarefas comportamentais diversas, arbitrariamente criadas pelo pesquisador. Estas evidncias obtidas de estudos com animais foram complementadas por relatos de pacientes submetidos neurocirurgia que, quando estimulados nestas reas cerebrais, revelaram sentimentos de medo intenso ou pnico e tambm sensaes de dor no-localizada, acompanhados de alteraes autonmicas caractersticas, como vasodilatao facial, piloereo, sudorese, aumento da freqncia respiratria e do pulso. Assim, essas trs estruturas seriam os principais componentes de um sistema cerebral aversivo, organizado longitudinalmente, responsvel pela elaborao das manifestaes psicolgicas e fisiolgicas de estados motivacionais negativos. Muitas vias permitem que a MCP, o HM e a AM acessem, direta ou indiretamente, as informaes sensoriais do ambiente externo ou interno bem corno acionem centros ou sistemas cerebrais responsveis pelas respostas motoras, autonmicas e endcrinas necessrias para o comportamento defensivo. Alm disso, os componentes do SCA se comunicam com outras reas do sistema lmbico envolvidas na regulao das emoes, inclusive as pertencentes ao SIC. Finalmente, as estruturas do SCA se intercomunicam permitindo um funcionamento integrado. O Crtex Pr-Frontal (CPF) a regio do lobo frontal inervada pelo ncleo dorso-medial do tlamo, que consiste da superfcie dorso-lateral e da superfcie orbital-medial do lobo frontal anterior. De acordo com Gray, o CPF funciona corno gerador de planos que sero enviados para o sistema septo-hipocampal. De fato, o CPF dorso-lateral tem acesso a informaes somticas, visuais e auditivas, j processadas pelas reas sensoriais primrias e secundrias do crtex, e se projeta no crtex do cngulo, onde essas informaes contribuem para a formao de predies sobre o prximo evento esperado, e no crtex entorrinal, quando ento as informaes so utilizadas na descrio do estado do mundo sensrio. J a poro rbito-frontal do CPF possui projeo intensa para o hipotlamo e AM, que fazem parte do SCA. Dessa maneira, o CPF monitoraria e modularia todo o sistema lrnbico. O tamanho relativo do CPF aumenta no decorrer da filognese, sendo particularmente grande no homem, de modo que sua participao nos estados de ansiedade humana deve ser maior. As neurocirurgias feitas com o intuito de tratar quadros de ansiedade crnica e grave (lobotomia pr-frontal, leucotomia - rompimento das fibras nervosas que conectam o CPF com as estruturas cerebrais inferiores, e as cirurgias estereotxicas - leso de reas menores no quadrante medial inferior do CPF e/ou do feixe cngulo, a conexo principal entre o CPF dorso-lateral e o sistema lmbico) ressaltam a importncia dessa rea cerebral na ansiedade. Esse dado fez com que Gray propusesse a existncia de via descendente, constituda pelo CPF e crtex do cngulo, que ativaria o substrato lmbico da ansiedade. Essa via, que funcionaria como "sistema de alarme" alternativo, atuaria conjuntamente ou em um modo de exclusividade mtua, com o sistema filogeneticamente mais antigo, representado pelas vias ascendentes monoaminrgicas aferentes no septo-hipocampo. Nveis de defesa Um modo alternativo, e extremamente promissor, de se avaliar o comportamento dos animais em resposta a estmulos ameaadores foi desenvolvido por Blanchard & Blanchard com base na anlise eto-experimental do comportamento do rato. Trata-se do conceito de nveis de defesa, que descrevo a seguir e, na medida do possvel, relacionando com o SIC e o SCA. O primeiro nvel o determinado por situaes potencialmente perigosas, porque so novas ou porque o animal j tenha se defrontado anteriormente com um perigo real no mesmo ambiente. Nestas circunstncias, o rato exibe um comportamento exploratrio cauteloso, denominado comportamento de avaliao de risco. Parece haver uma considervel superposio do

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conceito de SIC com a noo de comportamento de avaliao de risco. Se assim for, o sistema septo-hipocampal seria a principal estrutura envolvida neste nvel de defesa. De acordo com Gray, a principal funo do sistema septo-hipocampal seria de comparador: ele compararia a informao proveniente do ambiente, via crtex entorrinal, com a predio gerada pelo circuito de Papez, que levaria em conta as memrias estocadas no lobo temporal e o planejamento elaborado pelo crtex pr-frontal. Se houver acordo entre os estmulos percebidos e as predies o comportamento mantido. Por outro lado, se for detectada discordncia entre o estmulo real e o esperado, ou se houver antecipao de evento aversivo, h mudana no modo de funcionamento do sistema, que passa de "comparador" para "controlador", produzindo inibio comportamental. Esta idia precisa ser estudada experimentalmente. Quando os sinais de perigo tomam-se explcitos, mas ainda esto distantes, a reao tpica de imobilidade tensa ("congelamento", ou freezer), o segundo nvel de defesa, que ocorre quando o animal no tem como escapar da situao. Embora amplamente utilizado como ndice de medo em situaes experimentais, ainda no se conhece bem o substrato neural deste comportamento. Entretanto, algumas evidncias de estudos sobre reao de congelamento induzido por estimulao cerebral eltrica ou qumica sugerem que o circuito constitudo pela MCP, ncleo mediano da rafe e sistema septo-hipocampal seja um forte candidato. O nvel de defesa mais primitivo ocorre quando o estmulo ameaador est muito prximo ou mesmo quando existe contato com o predador. Neste caso, h o comportamento tpico de fuga ou agresso defensiva (luta). O sistema neural responsvel pelas manifestaes comportamentais e neurovegetativas da defesa ativa bem conhecido, sendo constitudo basicamente pelo SCA Este sistema possui estrutura hierarquicamente organizada, de modo que o comportamento defensivo tem um grau de integrao maior no hipotlamo que na MCP. Alm disso, existem evidncias sugerindo que a AM exerce influncia moduladora sobre o comportamento de defesa integrado na MCP. A AM, que possui conexes tanto com o neocrtex quanto com estruturas lmbicas mais profundas, funcionaria corno uma interface sensrio-emocional. Dessa forma, daria colorido afetivo/motivacional s informaes sensoriais provenientes do meio externo por intermdio das reas associativas do neocrtex, e transmitiria o resultado da sua avaliao para o hipotlamo e MCP, que selecionariam e organizariam as reaes comportamentais e fisiolgicas de defesa mais apropriadas. A noo de organizao hierrquica das estruturas cerebrais subjacentes aos comportamentos de defesa ativa reforada por resultados mostrando que leses da AM e/ou hipotlamo no afetam as reaes de defesa geradas pela MCP enquanto a destruio da MCP bloqueia o efeito comportamental da estimulao da AM ou do hipotlamo. Por esse motivo, a MCP tida como a "via final comum" da defesa, pois a mais caudal das estruturas do SNC cuja estimulao eltrica provoca um padro de agresso defensiva completo. A MCP Dorsal (MCPD) considerada classicamente uma estrutura puramente aversiva, pois, os animais prontamente aprendem a desempenhar a resposta comportamental necessria para desligar o estimulo eltrico a aplicado. Alm das estruturas que compem o SCA, parece que o colculo inferior tambm est relacionado com comportamento de defesa ativa. Presume-se que os nveis de defesa observados em animais teriam relao com algumas emoes humanas, ou seja, o comportamento de avaliao de risco estaria associado com ansiedade; a reao de congelamento, com medo e o comportamento de fuga ou agresso defensiva com pnico, como pode ser visto na tabela 1. Tabela 1 - Nveis de defesa, possvel base neural e emoes associadas (A) Ameaa - (C) Comportamento - (BN) Base neural - (E) Emoo (A) Potencial - (C) Investigao cautelosa - (BN) Amgdala e Septo-hipocampal - (E) Ansiedade

(A) Distante - (C) Imobilidade tensa - (BN) Ncleo mediano da rafe - (E) Medo (A) Prxima - (C) Fuga/Agresso defensiva - (BN) Hipotlamo medial e Matria cinzenta periaquedutal dorsal - (E) Pnico Dados provenientes de estudos de neuroimagem Os estudos com leses/estimulaes eltricas e/ou qumicas revelam estruturas individuais envolvidas na ansiedade, que podem ser agrupadas em construtos tericos passveis de verificao. O desenvolvimento, nos ltimos anos, das tcnicas que permitem a visualizao das regies cerebrais funcionalmente ativas no animal, como a auto-radiografia com doxiglicose e a imuno-histoqumica com c-fos, e de neuroimagem funcional, como a Tomografia por Emisso de Psitrons (PET) e a Tomografia por Emisso de Fton nico (SPECT), em seres humanos, permitiu a avaliao dos sistemas neuronais ativados por estmulo ansiognico no nvel das redes neuronais integradas. Estudos em animais De modo geral, com a tcnica de auto-radiografia com d-oxiglicose, verificou-se que, em situaes aversivas, existe aumento do consumo de glicose nos componentes do circuito de Papez, na formao septo-hipocampal e outras estruturas do sistema lmbico, que parece ser causado por combinao da funo de avaliao do estmulo aversivo com o recrutamento dos sistemas neuronais necessrios para expressar a resposta emocional. No mesmo sentido esto os dados de estudos que usaram a tcnica de imunohistoqumica com c-fos. Em ratos expostos a estimulaes aversivas houve ativao do crtex piriforme e entorrinal, da amgdala, dos ncleos talmicos medianos, de vrios ncleos do HM, da MCP, dos colculos inferior e superior, do ncleo cuneiforme, do ncleo dorsal da rafe e do locus coeruleus (LC). Neuroimagem funcional em humanos Os estudos utilizando as tcnicas de neuroimagem funcional mostram resultados interessantes. O PETscan de pacientes com Transtorno de Pnico (TP) submetidos ao teste provocativo com infuso de lactato revelou que os que tiveram Ataques de Pnico (AP) apresentaram assimetria anormal do fluxo sangneo cerebral (esquerda < direita) na regio do giro parahipocampal. Outros estudos, empregando mtodos diferentes de neuroimagem funcional, parecem confirmar essas alteraes parahipocampais em pacientes com TP. Essa anormalidade poderia refletir o aumento da atividade dos interneurnios locais ou nas reas de projeo para esta regio: hipocampo, crtex entorrinal, amgdala, ncleos da rafe e locus coeruleus. Tambm com essas tcnicas foi possvel investigar as modificaes que acompanhavam a "ansiedade antecipatria" em voluntrios sadios expostos a estimulo aversivo (choque eltrico doloroso). Os resultados mostraram aumento do fluxo sangneo nos lobos temporais. Foi proposto que esta rea cerebral participa do processo avaliativo que caracteriza a situao de incerteza e perigo potencial. Posteriormente, foi sugerido que este achado fosse artefato resultante do aumento do metabolismo da glicose nos msculos temporais e no masster, devido ao movimento da mandbula. O emprego do SPECT no estudo dos quadros de ansiedade menor. Um estudo revelou que a injeo de ioimbina, um antagonista alfa-2 adrenrgico, que causa ansiedade e AP em pacientes com TP, causou diminuio do fluxo sangneo cerebral nos lobos frontais nos pacientes, mas no nos controles, fato que os autores consideraram compatvel com a possibilidade de que no TP exista anormalidade nas projees noradrenrgicas do LC. Em resumo, os estudos de neuroimagem funcional aumentaram nossa compreenso das bases neuroanatmicas correlatas da ansiedade, mas evidente que ainda so necessrias mais investigaes, com populaes de pacientes com outros transtornos de ansiedade e com

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tcnicas que permitam maior resoluo, antes que se possa construir um mapa funcional completo das estruturas envolvidas nos diferentes aspectos dos estados de ansiedade. Comentrios finais O conceito de nveis de defesa, sua provvel superposio com os construtos tericos desenvolvidos anteriormente (sistema de inibio comportamental e sistema cerebral aversivo) e sua presumida relao com algumas emoes humanas, oferece uma ampla gama de possibilidades de investigao, inclusive no que diz respeito ao desenvolvimento de novos ansiolticos, mais especficos para determinados tipos de ansiedade ou mesmo para certos componentes dos quadros de ansiedade. Os estudos de neuroimagem funcional permitiro a compreenso do funcionamento integrado dos sistemas envolvidos nos estados de ansiedade, normais e patolgicos e, quem sabe, possibilitaro conhecimento mais refinado sobre o modo de ao dos ansiolticos.