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Fisiologa Todas las clulas viven en su medio interno, que corresponde al lquido extracelular. LIC: lquido en el interior de la clula.

LEC: lquido extracelular, el que se encuentra alrededor de la clula.

En un individuo el 60% de su peso corresponde a agua. Esto vara de acuerdo a varios factores, La edad: a medida que aumenta la edad, las clulas se van deshidratando, pudiendo llegar a un 51%; en un recin nacido, en cambio, es de un 75%, y si ste es prematuro, a un 80%. El peso: si el individuo es obeso tiene menor contenido de agua, porque el tejido adiposo tiene poca agua. El hombre tiene ms agua que la mujer, pues sta tiene ms tejido adiposo. El agua total del organismo se encuentra repartida entre el LIC y el LEC, con un 40% y 20% respectivamente. El LEC se puede dividir: La que se encuentra rodeando a la clula, lquido intersticial, que llega a un 12%. Vasos sanguneos, que contienen plasma sanguneo o lquido intravascular, 7%. Lquidos transcelulares, en cavidades de epitelios, como el tubo digestivo, humor acuoso, lquido cefalorraquideo, que llega a un 1,5 - 2%. DIFERENCIA ENTRE LIC Y LEC. El in sodio est ms concentrado en el LEC (142 milequivalentes por litro), en el LIC llega slo a 10; el Cloro igual; el catin importante es el potasio, ms concentrado en el LIC, el anin fosfato y las protenas; el calcio est ms concentrado en el LEC que en el LIC. Estas diferencias se tienen que conservar as, para que no haya trastornos ni en las clulas ni en el organismo. Si aumenta calcio en el LIC la clula se puede calcificar; si entra sodio a la clula, se llena de agua, etc. Hay variaciones, pero pequeas y muy controladas. La membrana celular se encarga de mantener estas diferencias. ESTRUCTURA DE MEMBRANA Hoy da se acepta el modelo de mosaico fluido o SINGER NICOLSON: una bicapa lipdica, donde se encuentran sumergidas las protenas. Qumicamente tienen: - lpidos: fosfolpidos, colesterol (las procariticas no tienen) y glicolpidos. - protenas - carbohidratos. - Agua - Iones inorgnicos. Los ms abundantes son los lpidos y las protenas; de la masa de una membrana forman el 95%; los carbohidratos de un 3 a 4%.

Esteban Arriagada

Fisiologa

LPIDOS Los lpidos son molculas anfipticas (una zona hidroflica y otra hidrofbica). La cabeza o zona polar corresponde al grupo fosfato; las cadenas hidrocarbonadas, dependiendo del cido graso, pueden ser saturadas o insaturadas. Si se colocan fosfolpidos en una interfase agua-aceite, se ubicarn con la cabeza hacia el agua, formando una monocapa. Si los fosfolpidos se colocan solo en agua, formaran miscela, con las cabezas hacia afuera; tambin se pueden ubicar como bicapa lipdica, con las cabezas hacia afuera. Los lpidos se encuentran en estado lquido en las membranas biolgicas, lo que hace que sean estructuras dinmicas; por tanto, los lpidos se pueden mover dentro de una monocapa, pueden rotar, tener difusin lateral (movimiento dentro de una monocapa) o difusin flip flop (de una monocapa a otra). Las membranas sern distintas de acuerdo a la funcin de la clula. O sea, puede variar el tipo de lpido que tiene. Si hay ms dobles enlaces, la membrana ser ms fluida; si no hay dobles enlaces, la membrana ser ms rgida. Mientras ms grande es el cido graso, la membrana ser ms viscosa. Mientras sea mayor la razn colesterol fosfolpido, menor ser la fluidez de la membrana. Si se mide la resistencia elctrica a una bicapa lipdica, se encuentran 1.000 a 2.000 ohm/cm 2 (la del LIC es de 0,0001). Esto implica que los iones no pueden pasar por la bicapa lipdica. Pero las membranas son excelentes capacitores elctricos (pequeas cantidades de cargas pueden generar grandes corrientes elctricas, o sea, con un pequeo paso de iones se pueden generar corrientes elctricas). PROTENAS Son molculas anfipticas. De acuerdo a su ubicacin, se clasifican en: Perifricas o extrnsecas: sin dominios hidrofbicos Integrales o intrnsecas: basta con que tenga una parte de dominio hidrofbico. Transmembrnicas: a lo menos dos dominios hidroflicos. Con relacin a la funcin se clasifican en: Estructurales. Transportadoras. Enzimas (normalmente perifricas) Receptores. CARBOHIDRATOS. Unidos a lpidos forman glicolpidos, a protenas, glicoprotenas; hay pocos y slo se han descrito hacia el lado externo de la membrana. Su funcin radica en ser receptores de membrana, uniones de membrana, etc. La cantidad de lpidos y de protenas depender de la funcin de la clula: en la membrana de mielina, que asla el paso de sustancias cargadas, hay mayor cantidad de lpidos (75%); en cambio, la membrana interna de la mitocondria tiene gran cantidad de protenas (75%).

Esteban Arriagada

Fisiologa VIAS DE TRANSPORTE

En una membrana artificial los factores que limitan el paso por la bicapa son el tamao y la carga de la partcula. Al usar una membrana biolgica, pueden pasar todos los elementos. Esto indica que algunas de las protenas de las membranas biolgicas son transportadoras. Las protenas se pueden clasificar en: 1. Protenas formadoras de conductos pasivos Se ubican de tal forma que en su interior dejan un centro acuoso. Estos conductos se pueden clasificar en: Poros: formado por protenas transmembrnicas, estn permanentemente abiertos y son inespecficos, puede pasar cualquier cosa que quepa por el poro y que sea soluble en agua. Canales o conductos: no estn permanentemente abiertos, sino que tienen compuertas; son especficos, lo que depende de un filtro selectivo, ubicado en una zona central angosta; slo lo pueden atravesar cosas solubles en agua (iones) y que puedan interactuar con los aminocidos de la protena, esta interaccin lo deshidrata para que pueda pasar y luego se vuelve a hidratar; la especificidad no es absoluta. De acuerdo a los estmulos que abren y cierren el canal estos pueden ser: Canales dependientes de voltaje: recordemos que la clula se encuentra cargada negativamente por dentro y positivamente por fuera, lo que da origen a un potencial de membrana de reposo igual a -90 mV; frente a ciertos estmulos este valor puede cambiar; al pasar a -60 mV, (disminuy la diferencia de potencial), se dice que la membrana se depolariz; si de -90 pasa a -100, la diferencia de potencial aumenta y la membrana se hiperpolariza. Algunos canales se abren o cierran cuando cambia la diferencia de potencial. Canales dependientes de ligando o receptores. Canales mecnicos (estrs mecnico). EJEMPLOS Canales dependientes de voltaje Canal de sodio dependiente de voltaje (es una familia de canales con caractersticas similares): su puerta se abre cuando se depolariza; el dimetro del poro es 0,5 nm; est formado por 4 subunidades; la zona que mira hacia el poro tiene carga negativa, lo que lo hace ms especfico que otro (nunca pasar, por ejemplo, cloruro u otros aniones); la compuerta de activacin est mirando hacia el extracelular. Tiene dos compuertas, la de activacin y otra hacia el interior, que es la de inactivacin, por lo que se puede encontrar en tres estados: reposo (compuerta de activacin cerrada y de inactivacin abierta), abierto (ambas compuertas abiertas) e inactivado (a un cierto valor de diferencia de potencial se cierra la compuerta de inactivacin). Para que el canal de sodio se active slo lo puede hacer desde el estado de reposo, y no desde el estado inactivado, hay una etapa en que la clula no responde a ningn potencial, es lo que se llama perodo refractario absoluto; si est inactivado debe pasar primero por el de reposo, porque al entrar por el poro, las cargas se invierten. Cuando la clula est en reposo la mayora de los canales estn cerrados; excepto la mayora de los de potasio, que tambin son dependientes de voltaje, por tanto, se mueve el potasio, que est ms concentrado adentro y sale, ste, con su carga positiva, genera el potencial de reposo. Se caracteriza porque abre y cierra sus compuertas muy rpido.
Esteban Arriagada

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Hay varias sustancias capaces de bloquear el canal de sodio, como unas toxinas llamadas tetrodotoxina (TTX), ese hecho puede producir hasta la muerte. La TTX tambin se usa en investigacin, ya que al marcarla se puede contar la cantidad de canales de sodio. La saxitoxina (STX) tambin es capaz de bloquear el canal de sodio. La mayora de los anestsicos locales tambin bloquean el canal de sodio. Canal de potasio (k+): tambin es dependiente de voltaje; responde a la depolarizacin. La compuerta de este canal se encuentra hacia el interior, es un poco ms lento para abrir su compuerta; est formado por 4 subunidades; existe una familia enorme. Uno de estos canales es responsable del potencial de reposo. Hay sustancias que lo bloquean, como Tetraetilamonio, 4 aminopiridina. Canal de Calcio: Tambin depende de voltaje y de depolarizacin. Existen varias familias: canal L, T, N, etc. Son ms lentos. Hay sustancias que bloquean este canal: venapamil, diltiazem, nifedipina (hipotensor).

Canales dependientes de receptor o ligando. Canal de Acetilcolina: la acetilcolina abre la protena y en el canal se mueven iones. Tiene un receptor nicotnico. Est formado por 5 subunidades proteicas, una de ellas se repite 2 veces, con los sitios para que se encaje la acetilcolina, momento en que se abre; por este canal se puede mover el sodio o el potasio, pero por gradiente se mueve principalmente el sodio. Un bloqueador de este canal nicotinico es el curare. Canal del gaba (nuerotransmisor importantsimo en el SNC, es inhibitorio): cuando la membrana se depolariza, la membrana se excita; cuando se hiperpolariza, se inhibe. Este canal aumenta la diferencia de potencial (por lo que podra ser de potasio, que tiende a salir, o de cloruro, ms concentrado afuera). Es de cloruro. Hay sustancias que son capaces de hacer que este canal este abierto por ms tiempo, como el diasepan, y depresores del sistema nervioso general. El hecho de que los canales dependiente de ligando estn formados por 5 subunidades explica porque estos canales son menos especficos que los anteriores, que formados por 4 unidades dejan un conducto menor. 2. Protenas carrier o portadores. Una de las diferencias con los canales es que estos pueden cambiar los flujos inicos rpidamente; otra es la tasa de flujo: por los canales se desplazan 10 7 molculas por segundo; por carrier 104 o 102 molculas por segundo. Si una molcula quiere entrar y existe en el carrier una molcula a fin con ella, ocurre en el carrier un cambio conformacional, lo que hace que la sustancia entre. El carrier es altamente especfico. Transporta molculas muy parecidas entre s, por ej, glucosa y galactosa. Existen carriers que tienen receptores para un tipo de soluto (uniport). Otros tienen dos sitios distintos: si transporta ambos solutos en el mismo sentido, hacia dentro o afuera, se habla de cotransporte (o symport). Cuando el carrier tiene distintos tipos afines para distintos solutos, y los transporta en sentido contrario se habla de contratransporte (antiport). La bicapa lipdica tambin es un medio por donde pasan sustancias.
Esteban Arriagada

Fisiologa MECANISMOS DE TRANSPORTE

Se clasifican en 2 tipos de proceso: Pasivos: cuando un soluto es transportado a favor de un gradiente qumico o de concentracin (o cuesta abajo): para molculas no cargadas, como la glucosa o a favor de un gradiente elctroquimico, en el caso de los iones. Activos: el soluto es transportado en contra de gradientes (cuesta arriba). 1. TRANSPORTES PASIVOS. Se les llama proceso difusibles o difusin. Es el movimiento normal que tienen las molculas, como cuando echamos azcar a una taza de t. La 1 ley de Fick dice J : flujo o velocidad de difusin A : rea J = -AD (C1-C2) d : coeficiente de difusin, que depende de las caractersticas del d solvente, de la temperatura. d : distancia C1-C2 : diferencia de concentracin. Esta frmula es vlida para un soluto no cargado o cargado pero que no se est moviendo en un campo elctrico y para una difusin libre, no para la que se da cuando hay que atravesar una membrana, caso en el que se usa la siguiente frmula: J = -AP (C1-C2) P : coeficiente de permeabilidad de la membrana.

Mientras mayor es la diferencia de concentracin, mayor es el flujo. Flujo es la cantidad de soluto que pasa en un rea y tiempo determinado Hay 2 tipos de difusiones: a) Simple Las sustancias difunden o se mueven a favor de gradiente y pasan por la membrana sin interactuar con las protenas de la membrana, usando la va de bicapa lipdica y los poros. Un soluto va a difundir ms o menos dependiendo de la permeabilidad de la membrana. La sustancia ser ms permeable cuando sea ms soluble en lpido, dado por el coeficiente de particin lpido/agua, si es 1, es igualmente soluble; si es mayor de 1, es ms soluble en lpidos y tendr una mayor difusin en las membranas biolgicas. Las molculas hidrosolubles chicas y sin cargas, tambin difunden por la bicapa lipdica. El flujo neto es la diferencia de los dos flujos (de fuera hacia dentro de la membrana y viceversa). Cuando las concentraciones se igualan el flujo neto es cero. El flujo de ingreso a la clula se llama influjo, cuando sale, se habla de eflujo.

Esteban Arriagada

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b) Facilitada Es muy similar al anterior. Las vas que pueden usar son canales y carrier. El sustrato se une al carrier a fin, ocurre un cambio conformacional y hacia el interior el carrier suelta el sustrato. El soluto est ms concentrado en el exterior que en el interior, por lo que Velocidad o flujo mximo se mueve de afuera adentro, pero tambin se puede mover de dentro afuera, porque el carrier es simtrico y con el cambio conformacional no se pierde la afinidad con el soluto cuando est hacia el interior de la clula. Sin embargo, el flujo neto sera hacia el interior. Debido a que el carrier es simtrico, el proceso es bidireccional, por lo que el proceso ocurrir hasta que las concentraciones sean iguales (si el soluto es no cargado). Despus de esto el carrier seguir trabajando, pero el influjo ser igual al eflujo. Por ser bidireccional, el carrier es equilibrador. Aqu hay una velocidad mxima de flujo porque, por un lado, el nmero de carrier es limitado, y por otro, y ms fundamental, el cambio conformacional ocupa un tiempo. La constante de transporte (Ks) es la concentracin de sustancia necesaria para que el flujo sea a la Velocidad mxima mitad de la velocidad mxima. Si dos solutos son A transportados a la misma velocidad mxima, son transportados por el mismo carrier, pero su B constante de transporte es distinta; el carrier es ms V a fin por el sustrato de menor constante. La afinidad es igual a A=1/Ks. Las sustancias liposolubles no ocupan difusin facilitada. A B EJEMPLO: La glucosa, que en la mayora de las clulas (tejido muscular, nervioso, adiposo) se encuentra ms concentrada en el exterior que en el interior, usa carrier (difusin facilitada). Se conocen 5, llamados GLUT 1, 2, 3, 4 (clula muscular y tejido adiposo) y 5. El glut 4 es sensible a una hormona, la insulina (que disminuye glucosa en sangre, aumentando el transporte de glucosa). Los aminocidos: en la mayora de las clulas son captados por carrier por difusin facilitada.

Esteban Arriagada

Fisiologa 2. TRANSPORTE ACTIVO.

Dependiendo de donde saquen la energa, se clasifican en PRIMARIO: utilizan energa metablica, la que generalmente proviene de la hidrlisis del ATP. SECUNDARIO: utiliza energa dada por una gradiente qumica. a) TRANSPORTE ACTIVO PRIMARIO Ejemplo: el carrier X presenta afinidad por un sustrato S1; se forma el complejo XS1 y sufre un cambio conformacional; el sustrato se libera al interior, pero el carrier ya no queda como X, sino como Y, no presentando ahora afinidad por S1, pero si puede presentar afinidad por otro sustrato, y cuando lo transporta hacia afuera se vuelve a convertir en carrier X. La diferencia con la difusin facilitada es que el carrier es asimtrico (distinta afinidad al interior y exterior de la membrana), por lo que el sustrato S1 slo puede ser transportado al interior, por lo que el proceso es unidireccional y acumulador. La cintica del transporte activo es similar al de la difusin facilitada. EJEMPLO Sodio y potasio: a este tipo de transporte activo se les llama bomba de sodio y potasio o ATPasa del transporte, o ATPasa de sodio potasio. Esta protena est presente en todas las clulas. Esta bomba est sacando sodio e ingresando potasio. Est formada por 4 subunidaes dos alfa y 2 beta (glucoprotenas). Por el intracelular tiene 3 sitios afines para el sodio; por la zona que mira hacia afuera tiene 2 sitios afines para el potasio. Muy cerca del sitio del sodio tiene la actividad ATPasica o de enzima, cuando se encaja el sodio, la actividad de enzima se activa y desdobla el ATP; el fsforo inorgnico que se libera se utiliza para fosforizar la protena, lo que hace que cambie la afinidad de la protena por el potasio; al interaccionar con el potasio, el potasio la desfoforila, volviendo a la configuracin a fin con el sodio. Experimentalmente se ha determinado que el sodio efluye dependiendo de la temperatura y de la presencia de ATP. Como el dinitrofenol o el cianuro disminuyen produccin de ATP (txicos metablicos), impiden el funcionamiento de esta bomba. La Ouabaina, que se saca de una planta llamada digital, es un cardiotnico (aumenta la fuerza con que se contrae el corazn: intropo positivo) e inhibe la bomba sodio potasio. En reposo, la permeabilidad es mayor al potasio que al sodio. El sodio y el potasio se mueven (por canales) por gradiente qumica y elctrica; por ejemplo, el sodio se mueve hacia adentro por la fuerza de gradiente y por la elctrica; el potasio tambin sale por gradiente qumica (ms que el sodio que entra), pero entra un poco por gradiente elctrica. Si en la clula slo hubieran movimientos pasivos, la clula se llenara de sodio hasta que este se equilibrara. Por tanto, la misma cantidad de sodio que entr hay que sacarla hacia afuera, haciendo el flujo igual a cero; lo mismo con el potasio; de esto se encarga la bomba sodio potasio. La bomba sodio potasio en cada uno de los ciclos, por cada molcula de ATP que degrada saca 3 sodios e ingresa 2 potasios, ambos son cationes, por lo que genera una diferencia de potencial. Por eso se dice que es de tipo electrognica, pero de los 90 milivoltios, aproximadamente -5 son responsabilidad de la bomba, el resto es responsabilidad de los iones, que se mueven por procesos de difusin o transporte activo; la difusin de iones es el principal responsable del potencial de membrana; los iones ms importantes son los que difundan ms, lo que va a depender de la gradiente de concentracin y la permeabilidad de la membrana; en reposo, el ion que difunde ms es el potasio, por lo que es el principal responsable del potencial de reposo.

Esteban Arriagada

Fisiologa

Si colocamos en una solucin iones potasio (K +) y cloruro (Cl-) y al lado de esta una cierta cantidad de agua, separadas ambas soluciones por una membrana permeable slo al ion potasio, llega un momento en que el gradiente de concentracin crea un potencial elctrico llamado potencial de equilibrio, que contrarresta la fuerza de gradiente de concentracin, por lo que deja de difundir el ion potasio.

b) TRANSPORTE ACTIVO SECUNDARIO En este caso la energa se obtiene de una gradiente qumica. EJEMPLO Las clulas epiteliales del tubulo renal o del intestino acumulan glucosa, para lo cual tienen carrier. El transportador tiene 2 sitios activos, en uno se encaja la glucosa y en otro el sodio, como el transporte de sodio es a favor de gradiente, esa energa de gradiente qumica permite el transporte de glucosa. Para sacar la glucosa (hacia el torrente sanguneo) lo hace por difusin facilitada. Para sacar el sodio se usa la bomba. (qu pasa si aqu se bloque la bomba de sodio?).

Existe un transporte activo de calcio que se encarga de sacar este ion. Las clulas musculares cardacas tienen transporte activo secundario para sacar el calcio, ingresando sodio, lo que se conoce como contratransporte sodio-calcio. Recordemos que las sustancias pueden tambin entrar o salir a travs de exocitosis o endocitosis, pero en este caso la sustancia no pasa por la membrana.

Esteban Arriagada