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Presentacin del Caso

Mujer de 63 aos que es remitida a la Unidad de Lpidos y Arterioesclerosis por dislipidemia e hipertensin arterial (HTA). Antecedentes familiares: Su padre padeci una angina de pecho a los 64 aos y falleci a los 77 aos a causa de un infarto agudo de miocardio. Actualmente viven 3 de sus 5 hermanos, 2 mujeres de 61 y 57 y un varn de 54, los cuales son dislipidmicos. Antecedentes personales: Litiasis renal con varios episodios de clico nefrtico, el ltimo hace 3 aos. Cuadros catarrales que cursan con disnea y sibilancias. Ha sido diagnosticada de artrosis generalizada y est siendo atendida en el Servicio de Fisioterapia y Rehabilitacin. Es alrgica a la aspirina. Factores de riesgo cardiovascular: Padece hipercolesterolemia conocida desde hace unos 10 aos, sin tratamiento en la actualidad. Tiene diagnstico de HTA desde hace 8 aos con cifras que, segn refiere, oscilan entre 170 y 130 mmHg, y 110 y 70 mmHg para la presin arterial (PA) sistlica y diastlica respectivamente. No sigue tratamiento hipotensor en la actualidad. Obesidad de muchos aos de evolucin, que ha tratado con mltiples dietas, logrando disminuciones escasas y transitorias del peso corporal, con una tendencia al aumento progresivo en los ltimos aos. Lleva una vida sedentaria. Realiza las tareas domsticas y camina para efectuar las compras, aunque con dificultad por dolor e impotencia funcional en las rodillas y tambin en las articulaciones de los pies. Menopausia a los 49 aos. Ausencia de diabetes Mellitus, tabaquismo u otros factores aterognicos conocidos. Encuesta diettica: Destaca el consumo habitual de productos lcteos no desnatados, embutidos y abundante pan (ms 120 g/da). El consumo de vegetales se limita a la fruta, toma 2 3 piezas al da. Las hortalizas y las verduras no forman parte de su dieta habitual. Come pescado una vez a la semana. Refiere una ingesta de alcohol de 3 cervezas a la semana. Exploracin fsica: Peso 86,5 kg; talla 1,57 m; ndice de masa corporal (IMC) 35,2 kg/m2; PA 197/112 mmHg. Xantelasma de pequeo tamao en prpado inferior izquierdo. Arco corneal completo. No presenta xantomas tendinosos. Pulsos perifricos presentes y simtricos. Ausencia de soplos vasculares y de otros signos destacables. Exmenes de laboratorio: Colesterol 386 mg/dl; triglicridos 282 mg/dl; c-HDL 56 mg/dl; c-LDL 274 mg/dl, c-HDL/colesterol total 0,14; glucosa 100 mg/dl.

Hemograma se encontraban dentro de los intervalos de referencia. Sedimento de orina normal. Microalbuminuria de 50 mg/24h. Electrocardiograma: dentro de lmites normales. Ecografa abdominal: Hgado hiperecognico ligeramente aumentado de tamao, compatible con esteatosis heptica (Hgado graso). Siluetas renales normales. Fondo de ojo: normal Otros estudios: En su historia clnica previa se hall una radiografa de columna vertebral en la que se observaba una calcificacin extensa y de bordes irregulares en la aorta abdominal, compatible con arteriosclerosis calcificada. Ante este hallazgo se solicit un estudio ecogrfico de los troncos supra articos que mostr un engrosamiento del complejo formado por las capas ntima y media en ambas cartidas primitivas, indicativo de la existencia de placas de ateroma incipientes, sin estenosis significativas. Diagnstico: 1. Aterosclerosis generalizada subclnica (artica y carotidea). 2. Hiperlipemia mixta: hipercolesterolemia severa con hipertrigliceridemia ligera. 3. HTA esencial. 4. Obesidad. 5. Sedentarismo.
Tabla de puntuacin para el diagnstico de la hipercolesterolemia familiar Historia familiar 1. Pariente de primer grado con enfermedad coronaria prematura (hombre < 55 aos; mujer < 60 aos) 2. Pariente de primer grado con c-LDL > percentil 95 o con xantomas o arco corneal Historia clnica 1. Paciente con enfermedad coronaria prematura 2. Paciente con enfermedad cerebral o de Ms. Is. (prematura) Exploracin fsica 1. Xantomas tendinosos 2. Arco corneal antes de los 45 aos Concentracin de c-LDL (mg/dl) 1. > 330 2. 250-329 3. 190-249 4. 155-189 Anlisis del ADN 1. Demostracin de una mutacin funcional en el gen del receptor LDL El diagnstico de hipercolesterolemia familiar es: Seguro si la puntuacin es >8 Probable si la puntuacin es de 6-8 Posible si la puntuacin es de 3-5 puntos PUNTUACIN 1 2 2 1 6 4 8 5 3 1 8

Discusin del Caso

1. Qu es la aterosclerosis? Es un proceso que da lugar al estrechamiento o la oclusin completa de la luz arterial. Clnicamente, esto puede causar infarto de miocardio (si el bloqueo se produce en una arteria coronaria que irriga al corazn), accidente cerebrovascular (si el bloqueo es de una arteria que irriga al cerebro) o enfermedad vascular perifrica (el estrechamiento de las arterias de las piernas causa un dolor caracterstico al caminar, conocido como claudicacin intermitente). La aterognesis es el proceso de desarrollo de las placas aterosclerticas. Es un trastorno comn que ocurre cuando se acumulan grasa, colesterol y otras sustancias en las paredes de las arterias y forman estructuras duras llamadas placas. Con el tiempo, estas placas pueden bloquear las arterias y causar problemas en todo el cuerpo. El endurecimiento de las arterias (ateroesclerosis) es un proceso que a menudo ocurre con el envejecimiento. A medida que uno envejece, la acumulacin de placa estrecha las arterias y las hace ms rgidas. Estos cambios dificultan el flujo de sangre a travs de ellas. En estas arterias estrechas, se pueden formar cogulos que bloquean el flujo sanguneo. Tambin se pueden desprender pedazos de placa, desplazarse hasta vasos sanguneos ms pequeos y bloquearlos. De cualquier manera, el bloqueo priva a los tejidos de sangre y oxgeno, lo cual puede producir dao o muerte tisular. sta es una causa comn de ataque cardaco y accidente cerebrovascular.

2. Cules son los factores de riesgo para la aterosclerosis? Factores de riesgo segn la Nacional Colesterol Education Project Adult Treatment Panel III (ATP III) que modifican LDL: Tabaquismo Hipertensin en tratamiento Factor de riesgo mayor de accidente cerebrovascular y factor de riesgo de ICC. Tx. de HTA reduce riesgo de aterosclerosis. Bajas concentraciones de colesterol HDL Diabetes Mellitus, Sx. Metablico, resistencia a insulina: La dislipidemia diabtica (DM, dislipidemia, resistencia insulina), las LDL son ms pequeas y menos densas por tanto son ms atergenas. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en la diabetes. Antecedentes familiares de Cardiopata coronaria Edad mayor de 45 hombres, mayor 55 mujeres Obesidad, sedentarismo, rgimen alimentario atergeno

Otros factores de riesgo: Sexo masculino: La diferencia del riesgo cardiovascular entre ambos sexos se iguala en las mujeres posmenopusicas. Estado posmenopusico Hipertrigliceridemia Colesterol elevado en plasma (colesterol-LDL elevado): Los niveles altos de colesterol en la sangre pueden causar endurecimiento de las arterias a una edad ms temprana.

Para muchas personas, los niveles de colesterol altos son el resultado de un estilo de vida no saludable, sobre todo de consumir una dieta rica en grasa. 2-3% de disminucin del riesgo por cada descenso del 1% del colesterol plasmtico total.

Factores de riesgo emergentes: Lipoprotena Homocistena (niveles elevados) Factores protrombticos Factores proinflamatorios Intolerancia a los carbohidratos en ayuno Aterognesis subclnica.

Alteracin de la regulacin de la coagulacin o fibrinlisis y mediadores de inflamacin tambin son factores de riesgo para ateroesclerosis.

Identificacin clnica de sndrome metablico


Obesidad abdominal
Hombres Mujeres Mayor 102 cm Mayor 88 cm Mayor 150 mg/100ml

Triglicridos Colesterol HDL


Hombres Mujeres

Menor 40 mg/100ml Menor 50 mg/100ml Mayor 130/85 mmHg Mayor 110 mg/100ml

P/A Glicemia en ayuno

3. Cules son las regiones ms frecuentes en donde se forman las placas ateromatosas y porque?

La placa ateromatosa es una combinacin de grasas, colesterol, productos de desecho del metabolismo celular, calcio y fibrina en las paredes interiores de una arteria que afecta en forma de lesin en la cual el engrosamiento de la capa ntima es la principal caracterstica. La distribucin de la placa ateromatosa en el organismo, responde un proceso de distribucin irregular en el cual el estrechamiento en la luz del vaso arterial es la principal complicacin.

Todo se origina cuando el exceso de partculas de colesterol malo (LDL) en el torrente sanguneo se incrusta en la pared de la arteria. En respuesta, los glbulos blancos (monocitos) llegan al sitio de la lesin, pegndose a las molculas por adhesin. Este nuevo cuerpo formado es llevado al interior de la pared de la arteria por las quimioquinas volvindose espumosos. Estas clulas espumosas reunidas en la pared del vaso sanguneo forman una veta de grasa.

Las clulas espumosas acaban por estallar y formar una masa de macrfagos muertos, colesterol, cidos grasos, triglicridos y restos de las lipoprotenas, que unido a la inflamacin local de la ntima, reduce mucho la luz de la arteria. Esto, sumado a la aparicin de colgeno en el punto de lesin, que atrapa la masa formada, es lo que acaba formando la placa, que vuelve a las arterias duras y quebradizas.

El desarrollo de la placa ateromatosa se relaciona con los tradicionales factores de riesgo cardiovascular: hipertensin arterial, tabaquismo, lpidos altos (colesterol), diabetes. Es el eje del proceso aterosclertico que compromete todo el sistema cardiovascular. Aunque se da ms en personas que superan los 70 aos pero tambin se pueden ver en sujetos de menos de 50 aos.

El estudio de la mecnica de los fluidos vasculares, aplicado a las condiciones naturales que predominan en el sistema circulatorio, revela una base racional y demostrable respecto a la localizacin, principio y desarrollo progresivo de las lesiones aterosclerticas, las que se presentan de manera uniforme en sitios especficos de predileccin, que pueden definirse, predecirse y reproducirse. Dichas reas son principalmente: curvaturas, estenosis, ramificaciones, bifurcaciones, orificios y fijaciones externas; las zonas de afectacin ms frecuentes de oclusiones trombticas carotdeas extra craneales son: la bifurcacin carotdea y el origen de la artena cartida interna.

4. Cules son los principales componentes en la formacin de la placa? Principales componentes de la Placa Aterosclertica: * Clulas endoteliales * Msculo liso * Macrfagos * Linfocitos * Tejido conectivo: colgeno, fibras elsticas y proteoglicanos * Lpidos y calcio

Es necesario detallar que una placa ateromatosa consiste en una lesin sobreelevada con un corazn lipdico blando, amarillo y pastoso (fundamentalmente de colesterol y steres de colesterol), cubierta de una capa fibrosa, firme y blanquecina.

5. Cules son las consecuencias de la formacin de la placa?

6. Cul es el papel de endotelio vascular en la formacin de la placa?

7. Cul es el papel de los lpidos en la formacin de la placa? El acontecimiento crtico en el inicio del proceso aterognico es el depsito de lpidos en la pared vascular a partir de las lipoprotenas plasmticas, especialmente las LDL (lipoprotenas de baja densidad) pequeas y densas, las cuales son oxidadas por radicales libres en el espacio subendotelial. Estas LDL oxidadas (LDLox) disparan el mecanismo de formacin de la placa ateromatosa a travs de su accin sobre las distintas clulas que intervienen en su desarrollo.

8. En qu consiste el metabolismo de las LDL? Son el producto del catabolismo de las VLDL. Contienen slo Apo B100 y son ricas en colesterol libre y esterificado. Son principalmente captadas a nivel heptico por los receptores B100: E en competencia con las IDL y por los receptores perifricos B100. Los receptores la internalizan y permiten su catabolismo celular, liberando colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril CoA reductasa (HMGCoAR), enzima clave para la sntesis de colesterol. El colesterol libre reduce la sntesis de receptores y estimula la acyl colesterol acyl transferasa (ACAT) que lo esterifica. En esta forma se regula la concentracin del colesterol a nivel celular. Aproximadamente, entre 20 a 30% de las LDL son captadas por receptores inespecficos de los macrfagos (Scavenger Receptor SR-A), que no tienen capacidad de contra-regulacin, proporcionalidad que sube al reducirse la capacidad de captar e internalizar las LDL por los receptores especficos.

9. Cul es el receptor para LDL y cul es su funcin? La lipoprotena de baja densidad (LDL) es una protena de mosaico de ~ 840 aminocidos (despus de la eliminacin del pptido seal), que media la endocitosis de colesterol-LDL rica. Es un receptor de la superficie celular que reconoce la apoprotena B100 que se inserta en la capa de fosfolpidos exterior de las partculas de LDL. El receptor reconoce tambin la protena apoE encontrada en los remanentes de quilomicrones y remanentes VLDL (IDL). En los humanos, la protena del receptor de LDL est codificada por el gen LDLR. Pertenece a la familia de lipoprotenas de baja densidad gen del receptor. El miembro fundador de la familia es el LDLR, cuya funcin principal es la regulacin de la homeostasis del colesterol. Se expresa principalmente en el hgado donde media la endocitosis de las partculas LDL, ricas en colesterol. Su disfuncin provoca hipercolesterolemia y enfermedades cardiovasculares. Al igual que el LDLR, la principal actividad de los otros miembros de la familia es tambin mediar la endocitosis de mltiples ligandos, que abarcan desde las distintas lipoprotenas, proteasas, complejos proteasa-inhibidor de proteasa, complejos de vitaminas con sus protenas trasportadoras, algunas toxinas como la exotoxina A de Pseudomonas, la Amiloid Precursor Protein etc. Sin embargo, actualmente sabemos que varios de estos LDLRs no slo median endocitosis sino que tambin participan en sealizacin intercelular.

10. En qu consiste el transporte inverso del colesterol? El transporte inverso o reverso del colesterol consiste en la captacin de colesterol en los tejidos perifricos y su transporte al hgado y tejidos esteroidognicos. Este proceso ayuda a reducir la presencia de colesterol en los tejidos donde puede participar en el desarrollo de placas ateromatosas. Sus pasos son los siguientes: 1. Interaccin de la HDL con el receptor para Apo-AI, con la consecuente estimulacin de la migracin de colesterol del interior a la membrana celular. 2. El colesterol es captado por las HDL 3. Se hidrolizan los steres de colesterol para formar ms colesterol libre intracelular, que tambin ser captado. 4. Esterificacin del colesterol incorporado a las HDL, por medio de una reaccin catalizada por la LCAT. 5. Transferencia de steres de colesterol a lipoprotenas con Apo-B, gracias a la CETP, los cuales son intercambiados por TAG, que aumenta su concentracin en las HDL. 6. Captacin de las LDL, luego de su catabolismo.

11. Qu son los receptores scavenger y cul es su funcin?

12. Qu son las clulas espumosas y qu relacin tienen con la formacin de la placa ateromatosa?

13. Explique por qu las lipoprotenas de menor tamao, los remanentes y las LDL son las ms aterognicas?

La capacidad aterognica de las lipoproteinas, los remanentes y LDL pequeas y densas radica en que al ser partculas ms pequeas, con menor contenido lipdico, presentan una distribucin espacial diferente de las normales, hecho que impide su normal reconocimiento por los receptores B:E, permaneciendo ms tiempo en circulacin y aumentando su probabilidad de ingresar a la pared vascular y ser oxidadas; adems, por su menor tamao, se produce una aproximacin en las cargas positivas de los aminocidos arginina y lisina en la cadena peptdica de la Apo B (apolipoprotena B) aumentando la afinidad por los proteoglicanos de la pared vascular; finalmente, al ser ms pequeas atraviesan cmodamente la ntima llegando al subendotelio, donde la oxidacin se ve favorecida por su menor contenido de alfa-tocoferol, un antioxidante lipoflico.

Como consecuencia de la oxidacin se producen cambios importantes en la estructura de la lipoprotena; a nivel lipdico, los cidos grasos poliinsaturados que esterifican al colesterol, triglicridos y fosfolpidos dan origen a hidroxicidos, peroxicidos y aldehidos; a nivel proteico, los aldehidos formados actan sobre los grupos amino de la lisina presente en la Apo B, neutralizando las cargas positivas de la cadena peptdica, de manera que sta se torna ms frgil y finalmente se fragmenta.

14. Por qu se modifican las LDL al abandonar el plasma?

Para dejar de ser reconocida por los receptores B:E y pasa a ser catabolizada por los macrfagos a travs de los receptores barredores o scavenger.

15. Por qu la oxidacin de LDL potencian su capacidad de producir dao?

El endotelio daado, por los factores de riesgo, permite adhesin celular al mismo por las molculas de adhesin en su superficie. La molcula principal que promueve la adhesin de los monocitos y linfocitos T es la Molcula Vascular de Adhesin Celular-1 (VCAM-1). Las molculas adheridas son estimuladas por la Proteina-1 Quimiatrayante del Monocito (MCP-1), para atravesar el endotelio y alojarse en la intima. Los macrfagos adheridos producen especies de oxigeno reactivas que oxidan LDL en la intima. En el plasma las LDL estn protegidas de la oxidacin por antioxidantes como la vitamina C y el -caroteno, esta proteccin desaparece en la intima, y los LDL tienen una mayor tendencia a la oxidacin medida por enzimas como lipooxigenasas, mieloperoxidasas y NADPH oxidasas que estn presentes en los macrfagos activados. Las LDL oxidadas son toxicas para su entorno y adems estimulas la expresin d VCAM-1 y MCP-1, daan las clulas endoteliales y son mitogenicas para los macrfagos. La apoB100 (apoproteina) de las LDL oxidada se une a los receptores scavenger de los macrfagos y estos se sobrecargan de lpidos, ya que estos receptores no son regulados por una concentracin intracelular de colesterol. Como resultado su aspecto cambia en las denominadas clulas espumosas, los conglomerados de estas clulas forman estras grasas visibles en las paredes arteriales. Las clulas espumosas que mueren liberan lpidos, que forman depsitos dentro de la intima. Estos depsitos se transforman en los centros de las placas ateroesclerticas maduras.

16. Qu papel desempean los receptores LDL en depsito anmalo de las LDL?

Una deficiencia de receptores de LDL funcionales causa un aumento significativo de LDL en plasma y por tanto de colesterol en plasma. Al estar separado el LDL de su receptor este permanece libre en la luz de la vescula, efecto que a su vez por el aumento del colesterol afecta el contenido celular de colesterol de varias maneras:

a. La HMG-CoA reductasa es inhibida por altos niveles de colesterol, lo que provoca disminucin en la sntesis de Novo de colesterol. b. Se reduce la sntesis de protena receptora de LDL nueva por una disminucin de la expresin del gen del receptor de LDL, limitando de este modo la entrada ulterior de colesterol procedente de las LDL en las clulas. c. Si el colesterol no es necesario se esterifica mediante la acil-CoA y se genera un ster de colesterol que puede almacenarse en la clula. En pacientes con esta deficiencia presentan una hiperlipidemia de tipo II (hipercolesterolemia familiar; HF) y una aterosclerosis prematura. Tambin el receptor degrada una proteasa que en aumento de actividad puede ser una causa directa de la HF.

17. Cul es el papel de la inflamacin en la aterognesis?

Es uno de los principales componentes de la aterognesis, ya que es respuesta a la salida de monocitos y linfocitos T del plasma y su actividad en la ntima, normalmente iniciada esta actividad por un antgeno o por un traumatismo. Como posible antgeno podran ser agentes infecciosos o molculas modificadas generadas por especies de oxgeno reactivo, por ejemplo el grupo fosforilcolina que se encuentra en las LDL oxidadas de partculas de la pared arterial, es como candidato responsable de la estimulacin de la reaccin inflamatoria en la aterosclerosis.

18. Realice un esquema del proceso de formacin de la placa aterognica.

1) Dao crnico del endotelio, que se produce habitualmente de forma sutil y progresiva, hasta terminar con la disfuncin del mismo, lo que genera un aumento de la permeabilidad, la adhesin de los leucocitos circulantes (inicialmente monocitos) y aparicin de un potencial trombognico.

2) Acumulacin de lipoprotenas, fundamentalmente LDL, con alto contenido en colesterol, en la pared del vaso sanguneo afectado (generalmente, en la capa ntima de una gran arteria). 3) Modificacin de las lipoprotenas acumuladas en la lesin por oxidacin. 4) Adhesin de los monocitos sanguneos (y otros leucocitos) al endotelio. Seguido por su migracin hacia la ntima y su transformacin en macrfagos y en clulas espumosas. 5) Adhesin de las plaquetas. 6) Liberacin de factores por las plaquetas activadas, los macrfagos o las clulas vasculares, que causan la migracin de las clulas musculares lisas de la capa media de la arteria hacia la capa ntima. 7) Proliferacin de las clulas musculares lisas en la ntima; estas clulas se modifican y elaboran componentes de la matriz extracelular, como colgeno y proteoglicanos, que se acumulan en la ntima, generando la cubierta fibrosa de la placa de ateroma. 8) Aumento en la acumulacin de lpidos, tanto intracelularmente (en los macrfagos y en las clulas musculares lisas) como extracelularmente. 9) Las placas de ateroma pueden permanecer estables, con una densa capa fibrosa y un componente inflamatorio y lipdico poco importante. Estas placas, aunque pueden reducir de forma considerable la luz del vaso, generalmente no producen una lesin aguda. 10) Una placa puede devenir inestable (con tendencia a la ruptura) si presenta una capa fibrosa fina, un gran ncleo lipdico y un proceso inflamatorio importante. La ruptura de la placa puede generar un trombo.

Conclusiones

Glosario de Trminos

Apolipoprotena B: Una clase de apolipoprotenas (protenas constituyentes de las lipoprotenas) reconocidas por receptores especficos de la superficie celular, que intervienen en la endocitosis de las partculas de lipoprotenas; la apo B-100 de las lipoprotenas de muy baja densidad, de densidad intermedia y de baja densidad es reconocida por receptores de las LDL de las clulas hepticas y extrahepticas. Aterognesis: estrechamientos de la luz (estenosis) de las arterias coronarias que consiste en el depsito de clulas, de tejido conectivo y de lpidos, tanto intracelulares como extracelulares, compuestos por colesterol, steres de colesterol, triglicridos y fosfolpidos. Diabetes mellitus de tipo II: Se manifiesta a partir de la quinta dcada de la vida. Por lo general no tiende espontneamente a la cetosis y puede responder bien el tratamiento con la sulfonilurias en algunos de estos pacientes est indicado el tratamiento con la insulina. Esteatosis heptica: Acumulacin de lpidos, especialmente triglicridos, en el hgado. Usualmente es benigno, pero puede presentarse como un cuadro de insuficiencia heptica aguda en algunas embarazadas en la intoxicacin por tetraciclinas y en el sndrome de Reye. Estenosis: .Estrechamiento congnitos adquirido, anormal y permanente, de un canal o una abertura. Hipercolesterolemia familiar: Trastorno hereditario que e transmite como rasgo dominante, caracterizado por un nivele elevado del colesterol en suero. Xantomas tendinosos y signos precoses de arteroesclerosis en especial de las arterias coronarias. Mitogenas: Cualquier sustancia que induce la mitosis celular. Scavenger receptor SR-A: Es probablemente uno de los principales receptores implicado en la formacin de la clula de la espuma, mediando la afluencia de los lpidos en los macrfagos. Adems de esta funcin en la absorcin de la lipoprotena modificada por los macrfagos, la SRA ha demostrado ser importante en la respuesta inflamatoria en la defensa del husped, activacin celular, adhesin y la interaccin de la clula.

Bibliografa

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