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Notas Tcnicas de Prevencin

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Industria farmacutica: prevencin de la exposicin a princi pios activos en los laboratorios


Mesures prventives pour lexposition professionnelle des ingredients actifs dans laboratoires de lindustrie pharmaceutique Preventive measures for the occupational exposure to active ingredients in laboratorios of the pharmaceutical industry

Redactores: Jordi Obiols Quinto


Ldo. en Ciencias Biolgicas y en Farmacia Ldo. en Ciencias Biolgicas

Xavier Solans Lampurlans


CENTRO NACIONAL DE CONDICIONES DE TRABAJO

Las medidas preventivas de la exposicin a principios activos farmacuticos indicadas en la Nota Tcnica de Prevencin (NTP) n 798 se aplican en la presente NTP a los laboratorios de dicha industria. La caracterstica de estos laboratorios es la especificidad de las operaciones que se realizan y el hecho que las cantidades de principios activos manipuladas son, en general, pequeas.

Vernica Garca Martnez


IPSEN PHARMA, S.A.

Lda. en Ciencias Ambientales

Grupo de trabajo VGEL-PAIF*


VALORES GUA DE EXPOSICIN LABORAL A PRINCIPIOS ACTIVOS EN LA INDUSTRIA FARMACUTICA

Vigencia VLIDA

Actualizada

Observaciones
Estn relacionadas con este tema las NTP 721, 722, 723, 724, 798 y 939

1. INTRODUCCIN
La clasificacin de un principio activo (API -Active Pharmaceutical Ingredient-) mediante un sistema de categoras, basado en la toxicidad y la potencia farmacolgica del mismo, que asocia cada categora con unas determinadas medidas relativas a los ambientes de trabajo, controles de ingeniera, procedimientos de trabajo y equipos de proteccin personal, es un aspecto muy importante para la prevencin de los riesgos para la seguridad y la salud de los trabajadores de la industria farmacutica. Partiendo de las ideas generales sobre categoras de peligro de los principios activos farmacuticos y siguiendo la lnea expuesta en anteriores Notas Tcnicas de Prevencin (NTP n 721-724 y 798) se proponen las medidas preventivas especficas a aplicar en los distintos

laboratorios en los que se manipulan estos productos, en general, en pequeas cantidades en comparacin con su produccin a escala industrial.

2. TIPOS DE LABORATORIOS
Por laboratorio se entiende el espacio dotado de instalaciones, medios adecuados y condiciones controladas donde se desarrollan tareas de investigacin, experimentacin y mediciones, con muchas variaciones en sus caractersticas atendiendo a las necesidades concretas y fines especficos a que ha de dar cumplimiento. Con variaciones, dependiendo de sus finalidades concretas, en la industria farmacutica se pueden distinguir los siguientes laboratorios: Laboratorios de Anlisis. Para productos de I+D. Control de calidad de fabricacin API y control de calidad de la especialidad farmacutica. Laboratorios de Sntesis Qumica. Investigacin. Desarrollo. Laboratorios de Galnica. Laboratorios de Microbiologa (adems del riesgo por manipulacin de API, riesgo biolgico). Laboratorios de Toxicologa (adems del riesgo por manipulacin de API, riesgo biolgico). En la tabla 1 se resumen, agrupados, los principales tipos de laboratorios, con sus actividades ms frecuentes y tcnicas empleadas, as como las cantidades orientativas

(*) Han colaborado en la redaccin de la presente NTP los siguientes miembros del grupo de trabajo: lex Arvalo, Montse Closa y Csar Valera (Boehringer Ingelheim Espaa S.A.); M Paz Arias (Esteve Qumica S.A.); Begoa Lpez (Lab. Dr. Esteve); Esther Bricios y Sonia Rubio (Grupo Uriach); Serafn Barrena y Estefana Carrasco (Grupo Ferrer Internacional); Jordi Jans (Interquim S.A.); Vernica Garca (Ipsen Pharma); Xavier Guardino, Jordi Obiols, Xavier Solans y M Gracia Rosell (Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo); Enric Moys y Joan Portella (Almirall Prodesfarma); Margarita Martnez (Grupo Chemo); Carlos Berrade (Laboratorios Cinfa SA); Jos Carlos Gonzlez (Unin Qumico Farmacutica, SA); Gemma Valls (Kern Pharma); Jos M Ruiz (Novartis Farmacutica S.A.); Antonio Jos Mrquez (Farmhispania).

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Tipo laboratorio Laboratorios de anlisis: Fa bricacin de APIs (principios activos).

Actividad y tcnicas (1) Control de calidad: materia prima, producto intermedio y producto final. Anlisis instrumental: HPLC o CG. Pesadas mg. Disoluciones. Viales cromatografa. Control calidad: materia prima (excipiente y API), producto intermedio y producto final. (2) Tcnicas conven cionales: valoraciones, determinacin de KF, cenizas, colori metras.

Cantidades aproximadas En: (1) Pesadas de mg. (2) Pesadas de g.

Operaciones En fase slida: Pesada. Envasado. Muestreo. Carga de equipos. Secado. Molienda. Tamizado. Calcinacin. En forma lquida: Valoraciones. Anlisis instrumental. Reaccin qumica en estado lquido. Extraccin lquidolquido. Destilacin. Cristalizacin. Rotavapor. Operaciones mixtas: Filtracin. Cromatografa en columna. Liofilizacin. Desecho de muestra.

Laboratorios de anlisis: Fabricacin de especialidades farmacuticas.

(3) Galnica: Anlisis especialidad farmacutica: API en producto acabado, sustancias relacionadas, uniformidad, variabilidad, caractersticas fsicas. Desarrollo analti co, nuevas especialida des.

Depende de la forma farmacutica. En (3): -En forma de comprimidos: entre 5 y 20 unidades (hasta 500 mg/comprimido). -1g de producto -Test disolucin: 6 comprimidos por test aprox. En: (4) Menos de 10 g. (5) Hasta 0,5 Kg.

Laboratorios de sntesis qumica.

Operaciones propias de laboratorio de sntesis. Manipulacin productos slidos, disoluciones, suspensiones.

(4) Investigacin. Sntesis de muchos compuestos nuevos. (5) Sntesis mejorada de algunos compuestos con actividad farmacolgica.

Tabla 1. Tipos de laboratorios y tareas o actividades ms frecuentes.

de producto manipuladas. Evidentemente, las medidas preventivas sern ms exigentes en aquellas fases en las que hay un desconocimiento de la actividad farmacolgica o toxicolgica de las sustancias manipuladas No se incluyen los laboratorios de microbiologa ni toxicologa por sus especiales caractersticas. En cualquier caso, en estos laboratorios se debern adoptar las medidas preventivas correspondientes a las operaciones anlogas comentadas en esta NTP.

3. RECOMENDACIONES PREVENTIVAS EN LOS LABORATORIOS


Una forma de organizacin preventiva para el control de la exposicin a los principios activos farmacuticos se basa en el establecimiento de categoras de peligrosidad, a cada una de las cuales se asocian unas determinadas medidas preventivas. Esta clasificacin de los principios activos en categoras se comenta de forma especfica en las NTP n 722 y 798. Sin embargo, aparte de la potencia farmacolgica y la toxicidad, que definen cada categora, deben tenerse en cuenta otros factores que pueden hacer variar los requerimientos de seguridad para su manipulacin y la adopcin de medidas preventivas concretas. Por ello, las medidas propuestas, adems de no ser exhaustivas, sino slo indicativas, deben tomarse exclusivamente como referencia, y adecuarse especficamente en cada caso a los resultados de la evaluacin de riesgos de la operacin. Un caso muy especfico de esta situacin son las operaciones de mantenimiento que, en muchos casos, no sern generalizables, requiriendo medidas mucho ms concretas que solamente se podrn adop-

tar a partir de la preceptiva y especfica evaluacin de riesgos. Por otro lado, se observarn recomendaciones que sensu estricto podran considerarse innecesarias o redundantes, como, por ejemplo, la utilizacin de dispositivos de proteccin respiratoria, a pesar de trabajar en cabinas de seguridad. Desde el punto de vista formal, si una cabina est validada y es sometida a los correspondientes controles peridicos de funcionamiento que garantizan la imposibilidad tcnica de que haya fugas, y la manipulacin en su interior se realiza de forma correcta, la proteccin respiratoria sera innecesaria. Sin embargo, en este caso, extensible a otras situaciones, se ha optado por un reforzamiento de las medidas de proteccin atendiendo a dos posibilidades que nunca son descartables al 100%; por un lado, que pueda haber un fallo del sistema que, a pesar de todas las medidas (controles, alarmas), pase inadvertido al operador y, por otro, que a pesar de que el manual de operaciones est claramente establecido y de que la formacin, entrenamiento y experiencia del trabajador estn suficientemente acreditadas, se cometan errores de operacin. Cualquiera de estas dos situaciones, ya sea de manera espordica o permanente, podra generar una exposicin por va inhalatoria del trabajador que, por el tipo de sustancias manipuladas, principios activos de las categoras 3 (alta toxicidad y alta potencia farmacolgica) y 4 (muy alta toxicidad y muy alta potencia farmacolgica), debe evitarse. En las tablas 2, 3, 4 y 5 se resumen las medidas preventivas recomendadas para la manipulacin de principios activos en forma slida y en las tablas 6, 7, 8 y 9 las correspondientes a las formas lquidas o en disolucin, segn la categora a la que pertenecen.

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Notas Tcnicas de Prevencin

Descripcin

Principio activo en polvo. Categora 1. Baja toxicidad; baja potencia. < 1kg Posible sin cabina de seguridad biolgica, vitrina o campana extractora. 1kg Si es posible la generacin de aerosol (polvo) (cualquier cantidad)

Cantidad/Situacin

Manipulacin

Cabina de seguridad biolgica, vitrina o campana extractora.

Ventilacin exclusi va/separacin resto laboratorios

No.

EPIs y Vestuario

Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo. Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo. Cerrados. Bolsa cerrada.

EPIs/vestuario resto de personal en sala (mnimo requerido) Traslado envases Accesos laboratorio Eliminacin muestras

Tabla 2. Medidas preventivas para la manipulacin en laboratorios de principios activos de categora 1 en forma slida.

Descripcin 100 g

Principio activo en polvo. Categora 2. Media toxicidad; media potencia. > 100 g Si es posible la generacin de aerosol (polvo) (cualquier cantidad)

Cantidad/Situacin

Manipulacin

Posible sin cabina de seguridad biolgica, vitrina o campana extractora.

Cabina de seguridad biolgica, vitrina o campana extractora.

Ventilacin exclusi va/separacin resto laboratorios

No.

Recomendable.

EPIs y Vestuario

Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas seguridad. Mascarilla FFP2 (sin cabina). Uniforme de trabajo

Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo.

EPIs/vestuario resto de personal en sala (mnimo requerido) Traslado envases Accesos laboratorio Eliminacin muestras

Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo. Cerrados (se recomienda hermeticidad total). Bolsa cerrada.

Tabla 3. Medidas preventivas para la manipulacin en laboratorios de principios activos de categora 2 en forma slida.

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Notas Tcnicas de Prevencin

Descripcin

Principio activo en polvo. Categora 3. Alta toxicidad; alta potencia. (Por defecto se aplica a principios activos no caracterizados, o incompletamente caracterizados y sin instrucciones de seguridad). 300 mg (sin posibilidad de generacin de polvo). Posible fuera de cabina. Sealizacin de seguridad y salud. Acceso restringido. Muy recomendable. Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Mascarilla FFP3*. Uniforme de trabajo (doble taquilla). Manguitos. Idnticos a los de los mani pu ladores. 300 mg (con posibilidad de generacin de polvo) > 300 mg. Cabina de seguridad biolgica o similar. Si no es posible su manipulacin en cabina de seguridad biolgica o similar. nicamente en ocasiones muy concretas (justificadas). Sealizacin de seguridad y salud. Acceso restringido. S. Guantes de proteccin qumica ade cuados. Pantalla de seguridad. Mscara con filtro P3 o equipo de proteccin respiratoria motorizado. Traje de proteccin completo ade cuado. Uniforme de trabajo (doble taquilla). Slo en el caso que su presencia sea imprescindible. Idnticos a los de los manipuladores.

Cantidad/Situacin

Manipulacin

Ventilacin exclu siva/separacin resto laboratorios

EPIs y Vestuario

Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Mascarilla FFP3 (siempre). Uniforme de trabajo (doble taquilla).

EPIs/vestuario resto de personal en sala (mnimo requerido) Traslado envases Accesos laboratorio Eliminacin muestras

Idnticos a los de los mani pu ladores.

Cerrados hermticamente. Recomendable instalacin SAS. Bolsa cerrada. Instalacin SAS con ducha.

*A pesar de manipular el principio activo en una cabina de seguridad biolgica, es recomendable la utilizacin de proteccin respiratoria para prevenir eventuales fallos del sistema o errores de operacin. Tabla 4. Medidas preventivas para la manipulacin en laboratorios de principios activos de categora 3 en forma slida.

Descripcin Cantidad/Situacin

Principio activo en polvo. Categora 4. Muy alta toxicidad; muy alta potencia. Cualquier cantidad Si no es posible su manipulacin en cabina de seguridad biolgica clase III (aisladores) Excepcionalmente, cuando se manipulen cantidades muy pequeas ( mg). Cabina de seguridad biolgica clase IIB. Sealizacin de seguridad y salud. Acceso restringido. S. Guantes anticorte. Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo (doble taquilla). Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Mascarilla FFP3. Gorro y cubrecalzado. Uniforme de trabajo (doble taquilla). Manguitos.

Manipulacin

Cabina de seguridad biolgica clase III (aisladores). Acceso restringido.

Ventilacin exclusiva/s e pa ra cin resto laboratorios EPIs y Vestuario EPIs/vestuario resto de personal en sala (mnimo requerido) Traslado envases Accesos laboratorio Eliminacin muestras

Idnticos a los de los manipuladores.

Cerrados hermticamente. Instalacin SAS con ducha. Bolsa cerrada.

Tabla 5. Medidas preventivas para la manipulacin en laboratorios de principios activos de categora 4 en forma slida.

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Descripcin

Principio activo lquido. Aplicable tambin a disoluciones de slidos. Categora 1. Baja toxicidad; baja potencia. Soluciones en cualquier cantidad y concentracin SIN RIESGO DE AEROSOLES y NO VOLTILES.

Cantidad/Situacin

Soluciones CON RIESGO DE AEROSOLES.

Soluciones VOLTILES.

Manipulacin

Laboratorio en general.

Cabina de seguridad biolgica Clase I (con filtro especial para voltiles en su caso).

Vitrina o campana extra c tora.

Ventilacin exclusi va/separacin resto laboratorios

No.

EPIs y Vestuario

Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo. Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo. Cerrados. Recipientes cerrados.

EPIs/vestuario resto de personal en sala (mnimo requerido) Traslado envases Accesos laboratorio Eliminacin muestras

Tabla 6. Medidas preventivas para la manipulacin en laboratorios de principios activos de categora 1 en forma lquida o en disolucin.

Descripcin

Principio activo lquido. Aplicable tambin a disoluciones de slidos. Categora 2. Media toxicidad; media potencia. Soluciones en cualquier cantidad y concentracin SIN RIESGO DE AEROSOLES y NO VOLTILES

Cantidad/Situacin

Soluciones CON RIESGO DE AEROSOLES.

Soluciones VOLTILES.

Manipulacin

Laboratorio en general.

Cabina de seguridad biolgica Clase I (con filtro especial para voltiles en su caso).

Vitrina o campana extrac tora.

Ventilacin exclusi va/separacin resto laboratorios

No

EPIs y Vestuario

Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo. Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo. Cerrados. Recipientes cerrados.

EPIs/vestuario resto de personal en sala (mnimo requerido) Traslado envases Accesos laboratorio Eliminacin muestras

Tabla 7. Medidas preventivas para la manipulacin en laboratorios de principios activos de categora 2 en forma lquida o en disolucin.

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Descripcin

Principio activo lquido. Aplicable tambin a disoluciones de slidos. Categora 3. Alta toxicidad; alta potencia. Por defecto se aplica a principios activos no caracterizados, o incompletamente caracterizados y sin instrucciones de seguridad. Soluciones en cualquier cantidad y concentracin SIN RIESGO DE AEROSOLES y NO VOLTILES. Zona controlada del laboratorio con sistema de recogida de vertidos y proteccin frente a salpicaduras. Soluciones con ries go de AEROSOLES / VOLTILES, y tcni camente imposible su manipulacin en CABINA o CAMPANA.

Cantidad/ Situacin

Soluciones CON RIESGO DE AEROSOLES.

Soluciones VOL TI LES.

Manipulacin

Cabina de seguridad biolgica Clase II A.

Cabina de seguridad biolgica Clase II A, vitrina o campana extractora (con filtro especfico).

Sealizacin de seguridad y salud. Restriccin de acceso.

Ventilacin exclusiva/separacin resto laboratorios

No.

S.

EPIs y Vestuario

Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Bata.

Guantes de proteccin qumica adecuados. Mascarilla FFP3*. Gafas de seguridad. Gorro y cubrecalzado. Uniforme trabajo (doble taquilla). Manguitos.

Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Gorro y cubrecalzado. Mscara con filtro com binado*. Uniforme trabajo (doble taquilla). Manguitos.

Traje de proteccin completo adecuado con filtro combinado (para operaciones cortas ( 1 hora)). Equipo de proteccin respiratoria motorizado (para operaciones largas (> 1 hora)).

EPIs/vestuario resto de personal en sala (mnimo requerido) Traslado envases Accesos laboratorio Eliminacin muestras

Idnticos a los de los manipuladores.

Cerrados hermticamente. Instalacin SAS con ducha.

Recomendable instalacin SAS.

Recipientes cerrados.

*A pesar de manipular el principio activo en una cabina de seguridad biolgica, es recomendable la utilizacin de proteccin respiratoria para prevenir eventuales fallos del sistema o errores de operacin. Tabla 8. Medidas preventivas para la manipulacin en laboratorios de principios activos de categora 3 en forma lquida o en disolucin.

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Descripcin

Principio activo lquido. Aplicable tambin a disoluciones de slidos. Categora 4. Muy alta toxicidad; muy alta potencia. Soluciones al 0,1%, con una cantidad total de producto 100 mg. SIN RIESGO DE AEROSOLES y NO VOLTILES. Fuera de cabina. Soluciones al 0,1%, con una can tidad total de producto 100 mg. CON RIESGO DE AEROSOLES. Soluciones con una cantidad total de producto 100 mg, SIN RIESGO DE AEROSOLES. Cabina de seguridad biolgica Clase III o Clase IIB. S. Si la manipulacin se realiza en cabina Clase III: Guantes anticorte. Si la manipulacin se realiza en cabina Clase IIB: Guantes de proteccin qumica adecuados. Mascarilla FFP3*. Gafas de seguridad. Manguitos. Uniforme de trabajo (doble taquilla). Idnticos a los de los manipuladores. Cerrados. Cerrados hermticamente. Instalacin SAS. Recipientes cerrados. Soluciones con una cantidad de producto 100 mg con RIESGO DE AEROSOLES. Cabina de seguridad biolgica Clase III.

Cantidad/ Situacin

Manipulacin Ventilacin exclusiva/separacin resto laboratorios

No.

EPIs y Vestuario

Guantes de proteccin qumica adecuados. Gafas de seguridad. Uniforme de trabajo (doble taquilla).

Guantes anticorte. Uniforme de trabajo (doble taquilla).

EPIs/vestuario resto de personal en sala (mnimo requerido) Traslado envases Accesos laboratorio Eliminacin muestras

*A pesar de manipular el principio activo en una cabina de seguridad biolgica, es recomendable la utilizacin de proteccin respiratoria para prevenir eventuales fallos del sistema o errores de operacin. Tabla 9. Medidas preventivas para la manipulacin en laboratorios de principios activos de categora 4 en forma lquida o en disolucin.

4. BIBLIOGRAFA
(1) OBIOLS J. Los frmacos en la industria farmacutica (I): exposicin y riesgos para la salud. NTP 721. Notas Tcnicas de Prevencin. Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo. (2) OBIOLS J. Los frmacos en la industria farmacutica (II): control de la exposicin por categoras . NTP 722. Notas Tcnicas de Prevencin. Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo. (3) OBIOLS J. Los frmacos como agentes qumicos en la industria farmacutica (III): evaluacin de los principios activos. NTP 723. Notas Tcnicas de Prevencin. Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo. (4) OBIOLS J. Los frmacos en la industria farmacutica (IV): valores gua de exposicin laboral. NTP 724. Notas Tcnicas de Prevencin. Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo. (5) SOLANS, X., OBIOLS J. Y GUARDINO X. Industria farmacutica: medidas preventivas de la exposicin a principios activos. NTP 798. Notas Tcnicas de Prevencin. Instituto Nacional de Seguridad e Higiene en el Trabajo.

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(6) Ader A. W., Farris J. P. and Ku R. H. Occupational health categorization and compound handling practice-systems-roots. Application and future. Chemical Health and Safety, July/August 2005: 20-26. (7) Bruce D. Naumann, Edward V. Sargent, Barry S. Starkman, William J. Fraser et al. Performance-based exposure control limits for pharmaceutical active ingredients. American Industrial Hygiene Association Journal 1996: Vol 57; 33-42. (8) Farris J., Ader A. W. and. Ku, R. H. History, implementation and evolution of the pharmaceutical hazard categorization and control system. Chemistry Today, 2006: Vol 24 (2); 5-10.

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