[UNIDAD DE GASTROENTEROLOGA]

Universidad de La Frontera

Medicina Interna

Gastroenterologa

Editado por: Dr. Alejandro Paredes Fabin Gallegos B. Daniela Glvez V.

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Hepatitis Crnica
Dr. Edmundo Hofmann Dr. Armando Sierralta La hepatitis crnica se define como una inflamacin del hgado que persiste por lo menos durante 6 meses. No corresponde a una sola enfermedad sino que a un sindrome clnico y patolgico, con diversas etiologas y grados variables de necrosis e inflamacin heptica. Desde el punto de vista clnico, en la hepatitis crnica destaca la presencia de compromiso del estado general, con fatiga y malestar general crnicos. Se asocian a ello alteraciones de las pruebas hepticas. Tanto la evolucin, como el tipo y la magnitud de las alteracions bioqumicas son muy variables, dependiendo de la etiologa y del paciente en particular. En los casos en que la enfermedad ha progresado hacia la cirrosis heptica pueden aparecer signos y sntomas de insuficiencia heptica e hipertensin portal. Actualmente el trmino hepatits crnica se interpreta en un sentido amplio, tomando en cuenta factores clnicos, histolgicos y serolgicos: se incluyen la hepatitis crnica de etiologa viral, la autoinmune y por drogas. Tambin, y porque pueden presentarse con caractersticas de hepatitis crnica, se incluyen la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante primaria, la enfermedad de Wilson y el dficit de 1 antitripsina.

CAUSAS Hepatitis autoinmune Hepatitis viral C Hepatitis viral B Drogas: Nitrofurantona, Metildopa, MTX (metotrexato) Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Dficit A1 antitripsina Alcohol FORMAS DE PRESENTACIN DE H. CRNICA Asintomtico comienzo insidioso inicio agudo fulminante insuficiencia heptica y/o hipertensin portal

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Hepatitis Autoinmune
Grupo heterogneo de hepatitis crnicas de etiologa desconocida, asociadas a hipergamaglobulinemia y autoanticuerpos circulantes. La enfermedad puede presentarse a cualquier edad, ms frecuentemente en pacientes de sexo femenino, con un comienzo insidioso y de curso fluctuante, con ictericia, fatiga, disconfort abdominal, hepatomegalia, oligomenorrea, artralgias y artritis. Sin embargo pueden observarse formas de presentacin agudas, clnicamente dificiles de diferenciar de una hepatitis viral aguda. Puede presentarse junto a otras enfermedades autoinmunes y se asocia con determinados subtipos HLA. En los exmenes de laboratorio destacan la elevacin de las Transaminasas y de la Bilirrubina en magnitudes variables (desde discretas elevaciones hasta elevaciones sobre 50 veces los rangos normales), la hipergamaglobulinemia y la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), anti msculo liso (SMA) o anti microsomas de hgado-rin tipo 1 (LKM1). Los anticuerpos anti mitocondriales son (AMA) son negativos. Caractersticamente, la hepatitis autoinmune tiene una respuesta favorable al tratamiento corticoesteroidal o inmunosupresor. EPIDEMIOLOGA Afecta preferentemente mujeres (3-6:1) Es comn su presentacin aguda (40%) Fulminante: muy raro. CLINICA Astenia, adinamia, fiebre, poliartralgias, tiroiditis, Sd. Sjgren, hemlisis, artritis, esclerodermia, vasculitis. Es decir sntomas generales inespecficos que pueden asociarse a otras enfermedades autoinmunes. DESORDENES EXTRAHEPTICOS ASOCIADOS A UNA HEPATITIS AUTOINMUNECOLITIS ULCEROSA Anemia hemoltica Prpura trombocitopnica Polimiocitis Enfermedades del tejido conectivo Fibrosis pulmonar Glomerulonefritis Diabetes mellitas tipo I Tiroiditis Hipertiroidismo Diabetes inspida Insuficiencia suprarrenal primaria Sndrome poliglandular autoinmune tipo I Enfermedad celiaca LES AR Enfermedades de la piel. Vitiligo, Urticaria pigmentosa

DIAGNSTICO Se requiere descartar las dems enfermedades hepticas, ya que no tiene elementos patognomnicos: Niveles de A1 antitripsina, ceruloplasmina, fierro y ferritina normales Marcadores de infeccin actual VHA, VH B y VH C negativos: para descartar infecciones virales activas Consumo de alcohol < 25 g/d Ausencia de exposicion a drogas hepatotxicas, aunque puede estar con medicamentos y tener una enfermedad autoinmune. LABORATORIO Aumento de transaminasas hipergamaglobulinemia IgG >1.5 v: globulina G por sobre el 50% valor normal

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Autoanticuerpos ANA: antinucleares y SMA: anti fibra muscular lisa positivos Anti LKM1 (liver Kidney microsomal 1) > = 1/80 en adultos y > = 1/20 en nios. AMA (anticuerpo antimitocondrial, debe ser negativo porque es tpico de la cirrosis biliar primaria: una colestasia intraheptica) Histopatologa Hepatitis de interfase: necrosis en sacabocado, no es patognomnico. Infiltrado inflamatrio, mononuclear SISTEMA DE DIAGNSTICO PARA HEPATITIS AUTOINMUNES ATPICAS Categora Gnero Factor Femenino Score +2 Categora Enfermedades inmunolgicas frecuentes Otros anticuerpos Caractersticas histolgicas Factor Cualquier enf. No heptica de carcter autoinmune Anti-SLA/LP, actina, LC1, pANCA Hepatitis de interfase Cls plasmticas Cambios biliares* Caract. Atpicas** DR3 o DR4 Score +2

AST (o ALT) ratio

>3 < 1.5 Gamma-globulina o IgG > 2.0 (tiempo x sobre el 1.5-2.0 normal < 1.0

+2 +3 +3 +2 +1

+2 +3 +1 -3 -3 +1

ANA, SMA, o Anti- >1:80 LKM1 1:80 1:40 < 1:40 AMA Positivo Marcadores virales de Positivo una infeccin activa Negativo Drogas hepatotxicas S No Alcohol < 25g/d

+3 +2 +1 0 -4 -3 +3 -4 +1 +2

HLA

Respuesta a Remisin sola tratamiento Remisin c/recada Score Diagnstico Pretratamiento - Definitivo - Probable Postratamiento - Definitivo - Probable

+2 +3 Puntaje > 15 10-15 > 17 12-17

* Incluye colangitis destructiva, colangitis no destructiva o ductopenia. ** Incluye esteatosis, hemocromatosis, hepatitis inducida por alcohol, hepatocitos en vidrio esmirilado o con inclusiones (citomegalovirus, herpes simple). CLASIFICACIN DE ACUERDO A LOS AUTOANTICUERPOS Tipo 1: ANA y o SMA pos. Es la forma ms comn .Se asocia con HLA DR3 y DR4. Tipo 2: Anti LKM1 pANCA neg: Suele ser ms agresiva. Tipo 3: Anti SLA/LP SNDROME DE SOBREPOSICIN: Hepatitis autoinmune + anticuerpo antimitocondrial positivo, propio de una cirrosis biliar primaria

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COLANGIOPATA AUTOINMUNE: Comienza como una fibrosis biliar primaria, pero que tiene los anticuerpos propios de la hepatitis autoinmune. TRATAMIENTO Paciente debe ser tratado, porque puede cambiar el curso de la enfermedad ya que la enfermedad severa no tratada se asocia a mortalidad de 40% en 6 meses.

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INDICACIONES DE TRATAMIENTO Absolutas de tratamiento Transaminasas muy altas, smil a hepatitis aguda: AST >= 10 veces el lmite normal. AST >= 5 veces + Gamma globulina >= 2 veces Histologa severa: Necrosis multiacinar o necrosis en puente Paciente muy sintomtico Relativas Sntomas: ictericia, artralgia, fatiga AST y/o gama globulina menor de los valores anteriores Hepatitis de interfase

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ESQUEMAS DE TRATAMIENTO Pred 60mg/d 40 30 20 20 Pred + Azat 30 50 20 50 15 50 15 50 10 50

Semana 1 Semana 2 Semana 3 Semana 4 Mantencin

Preferir la combinacin cuando se dan RAM asociadas a prednisona y prednisona sola durante el embarazo, en tumor, citopenia. DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE HEPATITIS AUTOINMUNE OTRAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES HEPTICAS - Cirrosis biliar primaria. Enfermedad colestsica crnica que afecta con mayor frecuencia a mujeres en la edad media de la vida. En etapas precoces, el diagnstico puede surgir a raiz del estudio de la etiologa de fosfatasas alcalinas elevadas. La enfermedad puede permanecer asintomtica por muchos aos hasta la aparicin de prurito y compromiso del estado general. En etapas tardas aparecen ictericia, ascitis y otras manifestaciones de enfermedad heptica terminal. La cirrosis biliar primaria puede asociarse con otras enfermedades autoinmunes como la tiroiditis linfoctica y el Sindrome de CREST. Ms del 90% de estos pacientes tienen anticuerpos antimitocondriales (AMA) en el suero y la mayora tiene elevacin de las fosfatasas alcalinas, la inmunoglobulinas M y solo discreta alza de las transaminasas. El tratamiento de la cirrosis biliar primaria incluye al cido ursodeoxiclico. - Colangitis esclerosante primaria: Inflamacin fibrosante progresiva crnica de los conductos biliares, que puede afectar tanto la va biliar intra- como extraheptica y puede conducir hacia la cirrosis biliar y falla hepatocelular. Afecta principalmente a hombres jvenes, con decaimiento, prurito y eventualmente ictericia. Se asocia frecuentemente a enfermedad inflamatoria intestinal. Exmenes de laboratorio revelan un patrn colestsico y el diagnstico se establece mediante colangiografa rettrgrada. - Hepatitis autoinmune/ sndrome superposicin cirrosis bilar primaria - Hepatitis autoinmune/ sndrome superposicin colangitis primaria - Colangiopata autonimune

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HEPATITIS VIRALES CRNICAS - Hepatitis crnica B: Se caracteriza por la presencia del antgeno de superficie de la hepatits B (HBsAg), en pacientes con evidencias de enfermedad heptica por ms de 6 meses. Los sntomas y la evolucion de la enfermedad son muy variables y parecen estar relacionados tanto con la replicacin viral como con la respuesta inmune del husped. Esta infeccin viral crnica se asocia a un mayor riesgo de un carcinoma hepatocelular. La terapia antiviral con interfern alfa puede inducir seroconversin. - Hepatitis crnica C: Su diagnstico se basa en la deteccin en el suero de anticuerpos anti HCV y de HCV-RNA (mediante tcnicas de PCR). Los sntomas pueden variar entre una leve fatigabilidad y los propios de una enfermedad heptica terminal. Esta infeccin viral crnica tambin puede asociarse a un carcinoma hepatocelular. En una minora de estos pacientes, la terapia antiviral con interfern lleva a una una seroconversin. La infeccin crnica por el virus C puede inducir la presencia de otros anticuerpos (como ANA y anti LKM-1). - Hepatitis crnica D: Inflamacin heptica crnica causada por la infeccin por el virus D (Delta) en concomitancia con el virus B. La replicacin y la patogenicidad del virus D requiere de la presencia del virus B. El diagnstico se basa en la deteccin de anti - HDV junto a HBsAg en el suero y la presencia del Ag HDV en el hgado detectada mediante tcnicas de inmunohistoqumica. - Hepatitis crnica debida a otros virus OTRAS - Hepatitis crnica inducida por drogas: Enfermedad inflamatoria crnica del hgado causada por un efecto adverso a drogas. El mecanismo subjacente puede corresponder a un efecto txico directo de la droga o de algn metabolito, o bin, a una respuesta idiosincrtica a alguno de ellos. Obviamente, una detallada anamnesis tiene un rol fundamental en el diagnstico el cual se fundamenta aun ms con la mejora tras la suspencin del frmaco bajo sospecha. - Dficit de alfa-1-antitripsina - Enfermedad de Wilson - Colangiopata relacionado a Sida - Esteatohepatitis - Alcohlica - No alcohlica - Hepatits granulomatosa - LES - Hepatitis crnica o cirrosis criptognica

ESTEATOHEPATITIS Causa ms frecuente de transaminasas modestamente elevadas, predominado siempre la Glutmico pirvica. Se observa en pacientes c/ sobrepeso u obesidad. Ecografa: hgado blanco, graso.

* tema se desarrolar en extenso en otro captulo.

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DFICIT DE A 1 ANTITRIPSINA

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Enfermedad heptica crnica causada por una alteracin de metabolismo proteico (dficit de un inhibidor srico de una 1 proteasa) que se hereda en forma autosmica recesiva. Puede evolucionar como una hepatitis crnica y progresar hacia la cirrosis, junto a una enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Se caracteriza por la presencia de glbulos eosinfilos en el citoplasma de hepatocitos. Estudios gentico permiten identificar a los portadores de este defecto.Enfermedad gentica, que puede manifestarse como colestasia neonatal. Un 10% de los homozigotos progresa a cirrosis (en la adultez) Nivel srico de a 1 AT < 25% de lmite normal

HEMOCROMATOSIS Puede ser la enfermedad gentica ms frecuente, en la que se produce deposito de Hierro por una alteracion de la absorcion intestinal. CLINICA: Hepatomegalia, hiperpigmentacin, diabetes Tambin compromete otros rganos, tales como: Corazn: Miocardiopatas Gnadas: Impotencia. Afecta la lbido. Articulaciones: fenmenos artrticos. LABORATORIO: Saturacin de transferrina >45% (normal 30%) Ferritina > 300 ng/ml (H), > 200 (M) Deben buscarse las mutaciones del gen HFE: C282Y y H63D: C282Y/C282Y o C282Y/H63D

TRATAMIENTO Extraer Fierro a traves de sangras semanales de 500 ml hasta ferritina < 50 ng/ml y saturacin de fierro < 50%. Puede tomar 2 a 3 aos remover 20 a 50 g de fierro acumulados. Sangras de mantencin cada 3 a 4 meses. Mientras ms precozmente se realice el diagnstico mejor ser el pronstico.

ENFERMEDAD DE WILSON Enfermedad heptica crnica causada por una alteracin del metabolismo del cobre debida a un defecto gentico (localizado en el cromosoma 13) heredado en forma autosmica recesiva. Existen formas de evolucin aguda fulminante, ms frecuente en pacientes jvenes, y como una hepatitis crnica con evolucin hacia una cirrosis. En los exmenes de laboratorio destacan la disminucin del cobre y la ceruloplasmina sricos y el aumento de la excrecin urinaria de cobre. El diagnstico se confirma con la elevacin del cobre tisular heptico.Depsito excesivo de cobre por ausencia de protena transportadora de cobre heptico (WDP) 40% con hepatopata 3 a 12 aos. 50% con alteracin neuropsiquitrica, depsito en el SNC. Suele haber Hemlisis. Anillo de Kayser Fleischer

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Temblor de muecas a la flexoextensin LAb.: Ceruplasmina baja: < 20mg/dl; junto a Cobre urinario y heptico elevados.

TRATAMIENTO Penicilamina (frmacos quelantes), 20mg/kg/da en 4 dosis (1- 1.5 g/da) Al ao se reduce a 750 mg/da en forma permanente. Transplante, en casos de hepatitis fulminante o falla de tratamiento