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Factores que influyen en la presencia y ausencia del apetito Los factores ambientales y culturales, los factores genticos y los

factores que incluyen sistemas de control fisiolgico influyen en la ingestin de los alimentos, el consumo energtico y los depsitos de energa en el organismo.1 Los factores ambientales, psicolgicos y sociales parecen ser epidemiolgicamente conocidos, estando todos ellos posiblemente relacionados con la forma de vida de las actuales sociedades desarrolladas.2 Estos factores pueden influenciar la sensibilidad de los mecanismos centrales a las seales neuroendocrinas que detectan la situacin metablica perifrica, la cantidad de grasa acumulada, su grado de deposicin o movilizacin, el grado de oxidacin o el umbral central que define la sensacin de hambre o saciedad3. Los factores genticos tambin influyen en el control de apetito y se ha demostrado en diversos estudios que existe una gran variabilidad individual. Cuanto mayor sea el nmero de genes anmalos o genes de susceptibilidad que presente la persona, ste se encontrar ms propenso a desarrollar del 45-75% de las variaciones del ndice de masa corporal.4 La ingestin de alimentos est sometida a poderosos sistemas de regulacin fisiolgica, teniendo una clara participacin el hipotlamo. Control hipotalmico de la alimentacin El hipotlamo juega un importante papel en el control del apetito. Basndose en experimentos en lesiones tempranas del hipotlamo, se crea que el rea hipotalmica lateral (LHA, por sus siglas en ingls) era el centro del hambre y que el ncleo hipotalmico ventromedial (VMN, por sus siglas en ingls) actuaba como el centro de saciedad. Sin embargo, ahora se ha demostrado que muchos ms ncleos hipotalmicos y circuitos neuronales estn intrincadamente involucrados en la regulacin del apetito, interactuando con el tallo cerebral y los centros corticales superiores. En adicin a seales perifricas transmitidas va el tallo cerebral y el nervio vago, algunos autores han sugerido la presencia de una barrera sangrecerebro (BBB, por sus siglas en ingls) incompleta en la eminencia media del hipotlamo y el rea postrema del tallo cerebral, permitiendo a los factores perifricos en circulacin el acceso directo al CNS. Dentro del ncleo arcuato (ARC, por sus siglas en ingls, tambin llamado ncleo infundibular) del hipotlamo, hay dos poblaciones neuronales con efectos opuestos en la ingestin de alimento: las neuronas que co-expresan el neuropptido Y (NPY, por sus siglas en ingls) y el pptido relacionado a agouti (AgRP, por sus siglas en ingls) estimulan la ingestin de alimento, mientras que las neuronas co-expresando pro-opiomelanocortina (POMC, por sus siglas en ingls) y el transcripto regulador por cocana y anfetamina (CART, por sus siglas en ingls) suprimen la alimentacin. Ambas poblaciones se proyectan al ncleo para ventricular (PVN, por sus siglas en ingls), aunque el ARC tambin se comunica con otros ncleos hipotalmicos como el ncleo dorso medial (DMN, por sus siglas en ingls), LHA y VMN.

Dentro de las neuronas POMC, la hormona estimulante del -melanocito (-MSH, por sus siglas en ingls) es produca y sta se une a los receptores de melanocortina 4 (MC4R, por sus siglas en ingls) en el PVN para suprimir la ingestin de alimento. Consistente con esto, los ratones MC4R noqueados exhiben hiperfagia y obesidad. Similarmente, mutaciones MC4R en humanos dan cuenta de aproximadamente 6% de la obesidad severa de inicio temprano y ms de 70 diferentes mutaciones han sido asociadas con la obesidad. Se ha encontrado que variantes comunes cercanas al gen MC4R influyen en la masa grasa, el peso y el riesgo de obesidad. En contraste con el papel establecido de MC4R en la ingestin de alimento, el papel de MC3R en el control del apetito es todava poco claro. Los ratones deficientes en MC3R muestran masa grasa corporal incrementada y una masa magra corporal reducida, pero los agonistas selectivos para MC3R no tienen efecto en la alimentacin. La expresin neuronal de CART en el ARC se localiza con POMC y los estudios animales han demostrado que la administracin intracerebroventricular (ICV, por sus siglas en ingls) de CART inhibe la alimentacin, mientras que la inyeccin ICV de antisuero CART incrementa la ingestin de alimento. Interesantemente, CART inyectado directamente en el PVC o ARC de ratas en ayuno causa un incremento en el consumo de alimento en 1-4 horas, sugiriendo que CART tiene efectos alternativos en la ingestin de alimento, dependiendo del sitio de administracin. Las neuronas NPY/AgRP tienen extensas proyecciones dentro del hipotlamo, incluyendo PVN, DMN y LHA. La inyeccin ICV de NPY estimula la ingestin de alimento en ratas, y las inyecciones diarias repetidas de NPY resultan en hiperfagia crnica y una ganancia incrementada de peso. El efecto orexignico de NPY es mediado por estimulacin de Y1R e Y5R hipotalmicos en adicin a la inhibicin local de neuronas POMC en el ARC. Adicionalmente, AgRP acta como un antagonista selectivo de MC3R y MC4R en el PVN. Hay tambin evidencia de que las neuronas NPY/AgRP y POMC/CART son influenciadas por leptina, insulina, glucosa, aminocidos y cidos grasos en circulacin. Adems de recibir proyecciones de NPY/AgRP y POMC/CART del ARC, el PVN tambin contiene la hormona anorctica liberadora de tirotropina y la hormona liberadora de corticotrofina (tambin llamada corticotropina). La destruccin del PVN causa hiperfagia y obesidad. Otros ncleos dentro del hipotlamo estn tambin implicados en el control de la ingestin de alimento. El LHA contiene las hormonas orexignicas, hormona concentradora de melanina y orexina, y el DMN recibe proyecciones de NPY/AgRP del ARC. En el VMN, el factor neurotrfico (tambin llamado neurotrpico) derivado de cerebro (BDNF, por sus siglas en ingls) es altamente expresado y suprime la ingestin de alimento a travs de sealizacin MC4R. La eliminacin selectiva de BDNF resulta en obesidad. Tallo cerebral

Dentro del tallo cerebral, el complejo dorsal vagal (DVC, por sus siglas en ingls) es crucial en la interpretacin y transmisin de seales perifricas tales como las aferentes del vago procedentes del intestino y con destino en el hipotlamo. El DV consiste del ncleo motor dorsal del vago (DVN, por sus siglas en ingls), rea postrema (AP, por sus siglas en ingls) y el ncleo del tractus solitarius (NTS, por sus siglas en ingls). Los aferentes vagales del intestino transportan informacin como la distensin gstrica, niveles de hormonas gastrointestinales y cidos grasos intestinales. La transeccin de todas las fibras sensoriales intestinales resulta en un incremento en el tamao de la comida y en la duracin de la misma. Dentro del tallo cerebral, se ha demostrado que las neuronas aferentes vagales expresan una variedad de receptores, incluyendo colecistoquinina (CCK, por sus siglas en ingls) 1R y CCK2R (en los cuales actan tanto CCK como gastrina), Ob-R, GLP-1 y GLP-2R, receptor de secrecin de hormona de crecimiento (GHS, por sus siglas en ingls) -R1 en el cual acta grelina, y el receptor de orexina (OX-R1, por sus siglas en ingls). La expresin de los receptores de leptina e insulina, y de los mecanismos sensibles a la glucosa en el tallo cerebral, es similar a la vista en el hipotlamo. Hay tambin poblaciones neuronales que regulan el apetito, tales como neuronas POMC, que existen dentro del NTS. Estas demuestran activacin del transductor de seal y activador de la transcripcin 3 (STAT3, por sus siglas en ingls) en respuesta a la administracin de leptina. Adicionalmente, la administracin de leptina en el complejo dorsal vagal suprime la ingestin de alimento. Por lo tanto, las seales de la periferia tienen papeles pivotales en la transmisin de informacin, va fibras vagales aferentes, al tallo cerebral caudal o directamente al hipotlamo para modificar el apetito. Sistema de recompensa Se cree que las rutas corticolmbicas son responsables del comportamiento de alimentacin asociado a recompensa. Los receptores endocannabinoides y opioides estn ampliamente distribuidos dentro del CNS y juegan un papel importante en el incremento de alimentacin relativa a recompensa. La administracin de agonista del receptor -opioide en el nucleus accumbens estimula preferencialmente la ingestin de una dieta alta en grasa cuando tanto la dieta con grasa y la dieta con carbohidrato estn presentes simultneamente. El antagonista del receptor endocannabinoides rimonabant fue hasta hace poco utilizado como tratamiento para la obesidad; sin embargo, efectos siquitricos secundarios inaceptables obligaron al retiro del medicamento. Es interesante que se haya demostrado que la leptina reduce los niveles de endocannabinoides en el hipotlamo. Tracto gastrointestinal El tracto gastrointestinal (GI, por sus siglas en ingls) se conoce como el rgano endcrino ms grande en el cuerpo. Ms de 30 genes de hormonas gastrointestinales son expresados y ms de 100 pptidos bioactivos son producidos en el tracto GI. La anticipacin de una comida y la presencia de alimento en el estmago y en el intestino delgado estimulan la secrecin de muchas de estas hormonas del intestino a travs de estmulos mecnicos y qumicos. Estas

seales estn involucradas en la iniciacin de la ingestin de alimento as como en la terminacin de las comidas. El efecto saciador causado por la distensin del estmago forma la base del uso de baln gstrico en humanos como un tratamiento para la obesidad, aunque los datos a largo plazo de mantenimiento de prdida de peso utilizando este mtodo han sido desalentadores. Hormonas gastrointestinales Pptido tirosina tirosina (PYY) PYY fue aislado por primera vez como un pptido de 36 aminocidos del intestino delgado superior porcino y es un miembro de la familia de pptidos del polipptido pancretico (PPfold, por sus siglas en ingls). Esta familia tambin incluye a NPY y al polipptido pancretico (PP, por sus siglas en ingls). Los pptidos PP-fold actan va receptores acoplados a protena G: Y1, Y2, Y4, Y5 y Y6. Dos formas en circulacin de PYY son liberadas por clulas L en el intestino distal: PYY (1-36) y PYY (3-36). PYY (3-36), la mayor forma en circulacin, es producido por separacin de los residuos tirosina-prolina N-terminal de PYY (1-36), por la enzima dipeptidil-peptidasa IV (DPPIV, por sus siglas en ingls). PYY (3-36) se une con la mayor afinidad al Y2R hipotalmico, causando una reduccin en la ingestin de alimento. Tambin se une a otros receptores Y, aunque con mucho menor afinidad. Las concentraciones de PYY en circulacin son bajas en el estado de ayuno y se incrementan rpidamente luego de una comida, alcanzando su pico 1-2 horas despus, y permaneciendo elevadas por varias horas. La ingestin de grasa resulta en mayor liberacin de PYY que la observada con la ingestin de comidas de carbohidratos o protenas con un contenido energtico similar. La administracin perifrica de PYY causa una disminucin en la ingestin de alimento as como una disminucin en la ganancia de peso corporal en ratas. Similarmente, tanto en humanos delgados como obesos, la infusin de PYY reduce el apetito y el consumo de alimento. Adems del efecto anorctico de PYY en el consumo de alimento, tambin incrementa el gasto de energa y retrasa el vaciado gstrico en ratones. Aunque los estudios de los niveles en circulacin de PYY en personas obesas y delgadas han sido conflictivos, algunos investigadores han encontrado que en los sujetos obesos, los niveles en circulacin de PYY son bajos. En contraste, los niveles de PYY en pacientes son anorexia nervosa se reportan como elevados. Las personas obesas tambin tienen una elevacin deficiente en PYY luego de una comida, resultando posiblemente en una saciedad deteriorada y por tanto en mayor consumo de alimento. Los efectos anorcticos de PYY (3-36) pueden actuar directamente va una barrera sangrecerebro (BBB) incompleta en la eminencia media del hipotlamo, va rutas vagal-tallo cerebral-hipotalmicas, o ambas. La administracin perifrica de PYY (3.36) incrementa la expresin c-fos (un marcador de activacin neuronal) en el ARC y la inyeccin directa de PYY (3.36) en el ARC inhibe la ingestin de alimento. Este efecto es posiblemente mediado a travs de Y2R, dado que el efecto anorctico de la administracin perifrica de PYY (3-36) es abolido en los ratones Y2R-nulo y la inyeccin intra-arcuato de un agonista selectivo de Y2R tambin

reduce la ingestin de alimento. Adicionalmente, parece que el efecto anorctico de la administracin perifrica de PYY (3-36) en ratas se debe en parte a la sealizacin aferente vagal, dado que el efecto es abolido luego de vagotoma subdiafragmtica bilateral y transeccionado de la ruta tallo cerebral-hipotalmica. En contraste con la administracin perifrica e intra-arcuato de PYY (3-36), cuando se administra en el tercer ventrculo del cerebro o directamente en PVN, PYY (3-36) demuestra un incremento en la ingestin de alimento. Esto puede ser debido a los efectos de NPY en Y1R e Y5R, cuya estimulacin parece causar un incremento en la ingestin de alimento. Por lo tanto, PYY parece tener diferentes efectos en la ingestin de alimento, dependiendo del sitio de administracin. Polipptido pancretico (PP) El PP es secretado de las clulas PP en las isletas pancreticas de Langerhans y se piensa que reducen la ingestin de alimento directamente a travs de Y4R en el tallo cerebral y el hipotlamo. Puede tambin actuar va el nervio vago para reducir la ingestin de alimento dado que los efectos anorcticos de PP son abolidos por vagotoma en roedores. La expresin de Y4R se encuentra en AP, NTS, DVN, ARC y PVN. Un estudio de autoradiografa tambin identific sitios de unin PP saturables en el ncleo interpeduncular, AP, NTS y DVN, sugiriendo que el mayor sitio de accin de PP es en el tallo cerebral. En una forma similar a PYY, PP demuestra efectos diferenciales en la ingestin de alimento dependiendo de la ruta de administracin. Cuando se da perifricamente, PP acta como una hormona anorctica, mientras que la administracin CNS estimula la ingestin de alimento; esto puede ser debido a una diferencia en la distribucin de receptor o de los sitios de activacin, aunque el mecanismo exacto no est claro. Las concentraciones de PP en circulacin se elevan despus de una comida en proporcin a la carga energtica. Aunque las diferencias en los niveles en circulacin de PP entre personas delgadas y obesas han sido conflictivas, algunos estudios han demostrado niveles significativamente ms bajo en sujetos obesos. En ratones, la administracin perifrica aguda y crnica de PP reduce la ingestin de alimento. En los ratones ob/ob deficientes en leptina, la inyeccin intraperitoneal repetida de PP disminuye la ganancia de peso corporal y aminora la resistencia a la insulina y la hiperlipidemia. Adicionalmente, los ratones transgnicos que sobre-expresan PP son delgados y demuestran una reduccin en el consumo de alimento. En los sujetos humanos de peso normal, la infusin intravenosa de PP resulta en una reduccin del 25% en el consumo de alimento en 24 horas. Aunque PP podra ser un objetivo potencial en la bsqueda de medicamentos anti-obesidad, es radamente degradado en circulacin y por el tanto el desarrollo de agonistas de Y4 ha sido ms exitoso. Pptido tipo glucagn 1 (GLP-1) GLP-1, GLP-2, oxintomodulina (OXM, por sus siglas en ingls) y glucagn son pptidos derivados de proglucagn. Proglucagn es expresado en el pncreas, las clulas L del intestino delgado y en el NTS del tallo cerebral. Glucagn es producido en el pncreas, mientras que OXM, GLP-1 y GLP-2 son los principales productos en el cerebro y el intestino.

GLP-1 es co-secretado con PYY en las clulas L del intestino y tiene un potente efecto incretino, estimulando la secrecin de insulina en una manera dependiente de glucosa. Adicionalmente, GLP-1 posee efectos trficos en las clulas pancreticas. La degradacin y eliminacin renal de DPIV rpidamente inactiva y remueve GLP-1 de la circulacin plasmtica, resultando en una vida media de 1-2 minutos. GLP-1 tiene 2 formas biolgicamente activas, GLP-1 (7-37) y GLP-1 (7-36)-amida, siendo esta ltima la principal forma en circulacin en humanos. GLP-1 ejerce su efecto en el GLP-1R para estimular la actividad de adenilil-ciclasa y la produccin de cAMP. La expresin de GLP-1R est ampliamente distribuida, particularmente en el cerebro, el tracto GI y el pncreas. Los niveles en circulacin de GLP-1 se elevan despus de una comida y caen en el estado de ayuno. La evidencia reciente tambin sugiere que los niveles se elevan en anticipacin a una comida. GLP-1 reduce la ingestin de alimento, suprime la secrecin de glucagn y retrasa el vaciado gstrico. La infusin intravenosa de GLP-1 resulta en una reduccin dosis-dependiente en la ingestin de alimento tanto e sujetos de peso normal como en obesos, aunque los sujetos obesos tienen una respuesta GLP-1 postprandial incompleta, comparados con los sujetos delgados. El exendin-4, un pptido natural de la saliva del lagarto monstruo de Gila, es un agonista de GLP-1R resistente a DPPIV. Ha sido autorizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y ha mostrado reducir la ingestin de alimento y el peso corporal, y mejora el control glicmico. La preparacin de GLP-1 subcutnea, liraglutide, de administracin diaria, ha sido desarrollada, demostrando mayores mejoras en el control glicmico que exenatide dado 2 veces al da. Pptido tipo glucagn 2 (GLP-2) Como GLP-1, GLP-2 es liberado de las clulas enteroendcrinas en una manera dependiente de nutrimento. GLP-2 ha mostrado no tener efecto en la ingestin de alimento en estudios agudos o crnicos, tanto en roedores como en humanos. Sin embargo, GLP-2 tiene un efecto trfico intestinal y la administracin subcutnea crnica de GLP-2 estimula la proliferacin de clulas crpticas. Como tal, se han desarrollados anlogos de GLP-2 para emplearse en pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino. Adicionalmente, algunos estudios han demostrado una reduccin en el vaciado gstrico en humanos por accin de GLP-2, aunque el efecto no es tan potente como con GLP-1. Oxintomodulina (OXM) OXM es otro producto del gen proglucagn y es liberada de las clulas L del intestino en respuesta al alimento ingerido y en proporcin a la ingesta energtica. La administracin de OXM reduce la ingestin de alimento e incrementa el gasto de energa tanto en roedores como en humanos. OXM tiene afinidad relativamente baja por el GLP-1R, unindose aproximadamente 50 veces menos fuerte que GLP-1. Sin embargo, el efecto anorctico puede ser bloqueado por el antagonista de GLP-1R exendina (9-39) y es abolido en los ratones GLP1R nulos, sugiriendo que OXM media sus efectos va el GLP-1R. Alternativamente, puede haber un receptor no identificado todava a travs del cual OXM media un efecto anorctico. Ciertamente, varias acciones de OXM parecen ser independientes del GLP-1R; por ejemplo, los

efectos cardiovasculares de OXM son preservados en los ratones GLP-1R noqueados. Como GLP-1, OXM es inactivada por DPPIV, por lo que se estn desarrollando anlogos de OXM, los cuales son resistentes a la degradacin por DPPIV, como potenciales tratamientos para la obesidad. Glucagn Glucagn es producido por las clulas de las isletas pancreticas. En contraste con GLP -1 e insulina, la hipoglucemia causa un incremento en la secrecin de glucagn, resultando en glucogenolisis heptica. La administracin intraperitoneal y subcutnea de glucagn en ratas reduce la ingestin de alimento y el tamao de la comida, adems de reducir la ganancia de peso corporal. Recientemente se han demostrado los efectos benficos de un co-agonista de glucagn y GLP-1 en la obesidad en roedores. Grelina Grelina es la nica hormona gastrointestinal orexignica conocida. Fue inicialmente identificada como un ligando endgeno para el receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHS-R, por sus siglas en ingls) en el estmago de la rata. Sin embargo, el GHS-R es tambin expresado en el ARC hipotalmico y los niveles de grelina en circulacin se incrementan antes de las comidas y caen rpidamente despus de alimentarse. Tanto la administracin CNS como perifrica de grelina incrementan el consumo de alimento y el peso corporal, con una reduccin en la utilizacin de grasas en los roedores. Los niveles plasmticos de grelina en ayuno son elevados en los pacientes con anorexia nervosa y en sujetos con prdida de peso inducida por la dieta, mientras que los sujetos obesos presentan niveles ms bajos de grelina en ayuno as como una menor supresin postprandial de grelina. La administracin perifrica de grelina incrementa la expresin c.fos en las neuronas NPY/AgRP del ARC y ablacin de las neuronas AgRP y NPY abole completamente el efecto orexignico de la grelina. Cuando se administra centralmente, la grelina causa la activacin de c-fos en varios ncleos clave del apetito, incluyendo el PVN y DMN. Adicionalmente, la actividad c-fos es incrementada en el tallo cerebral, particularmente en el NTS y en AP. El GHS-R es expresado en el nervio vago y el bloqueo del nervio vago aferente gstrico en ratas abole la alimentacin inducida por grelina y previene la elevacin en la expresin de c-fos en el ARC inducida por grelina, sugiriendo un papel para esta ruta en la mediacin de algunas de las acciones orexignicas de grelina. Colecistoquinina (CCK) CCK fue la primera hormona gastrointestinal en la que se demostr que modulaba la ingestin de alimento. CCK es secretada postprandialmente de la clula I del intestino delgado a la circulacin con una vida media en plasma de pocos minutos. Los niveles de CCK se elevan rpidamente, alcanzando un pico dentro de los 15 minutos siguientes a la comida. Tambin se porta que reduce la ingestin de alimento en humanos y roedores. Hay 2 subtipos de receptor CCK: CCK1 y CCK2, siendo ambos receptores ampliamente distribuidos en el cerebro, incluyendo el tallo cerebral y el hipotlamo. La accin anorctica parece estar principalmente mediada a travs de CCK1R en los aferentes vagales. Aunque la

infusin intermitente de CCK a ratas al inicio de cada comida reduce el tamao de sta, esto es compensado por un incremento en la frecuencia de alimentacin. Adicionalmente, la infusin intraperitoneal continua de CCK utilizando minibombas osmticas no suprime la ingestin de alimento en ningn punto de tiempo por un periodo de 2 semanas. Amilina o polipptido amiloide de las isletas (IAPP) La amilina es almacenada y liberada junto con insulina en respuesta al consumo de alimento. Los niveles en circulacin de amilina son mayores en los sujetos obesos que en los delgados. La administracin de amilina reduce la ingestin de alimento y el peso corporal, y se ha demostrado que mejora el control glicmico y causa prdida de peso en pacientes con diabetes tipo 2. La accin anorctica de la amilina parece estar asociada con el sistema de serotonina, el sistema de histamina y el sistema dopaminrgico en el cerebro as como con la inhibicin de la liberacin de NPY. Seales perifricas de adiposidad Insulina Las seales de adiposidad estn involucradas en la regulacin a largo plazo del balance de energa, mientras que los pptidos gastrointestinales modulan la ingestin de alimento una comida a la vez. Los niveles en circulacin de insulina y leptina son proporcionales al tejido adiposo y estn involucrados en la regulacin a largo plazo del balance de energa. La insulina es sintetizada en las clulas del pncreas y secretadas rpidamente despus de una comida. La insulina en circulacin cruza la BBB en una manera dependiente de la dosis por un mecanismo saturable mediado por receptor y acta en el ARC en donde los receptores de insulina estn altamente expresados. La administracin ICV de insulina resulta en una supresin dosis-dependiente del consumo de alimento y de ganancia de peso corporal en babuinos y roedores. La administracin de oligodesoxinucletidos antisentido dirigidos a la protena precursora del receptor de insulina en el ARC resulta en hiperfagia y en incremento de masa grasa en ratas. Adicionalmente, la administracin central de insulina suprime el incremento inducido por ayuno en los niveles de mRNA de NPY e incrementa la expresin de mRNA de POMC. Leptina El gen obeso codificando para leptina fue aislado en 1994. La leptina es secretada por adipocitos con niveles en circulacin proporcionales a la masa grasa. La leptina es secretada en un patrn diurno y pulstil, con un pico en la noche. Saltarse una comida por 6.5 horas resulta en un cambio de 5-7 horas en el ritmo de leptina, indicando que el patrn de secrecin de leptina es dependiente de la alimentacin durante el da, ms que del reloj circadiano endgeno. Sin embargo, los niveles circulantes de leptina no parecen cambiar agudamente luego del consumo de alimento. La leptina es transportada a travs de la BBB por un sistema saturable y ejerce su efecto anorctico va el ARC. En el ARC, tanto las neuronas NPY/AgRP como las POMC/CART expresan receptores de leptina. La leptina inhibe las neuronas NPY/AgRP y activa las

neuronas POMC/CART, lo que resulta en una menor ingestin de alimento y en un incremento en el gasto de energa. Entre los 3 tipos de receptores de leptina, se cree que el receptor Ob-Rb, que es altamente expresado en el hipotlamo, es el principal receptor involucrado en la regulacin del apetito. Los ratones db/db, causados por mutacin en el receptor Ob-Rb, tienen un fenotipo obeso. Adicionalmente, los ratones deficientes en leptina ob/ob exhiben hiperfagia y obesidad, que pueden ser revertidas por tratamiento con leptina. En nios obesos con deficiencia congnita de leptina, la administracin subcutnea de leptina recombinante reduce la masa grasa, la hiperinsulinemia y la hiperlipidemia. Sin embargo, la obesidad en humanos est con frecuencia asociada con altos niveles de leptina y no responde a la leptina exgena. Esta resistencia a la leptina puede ser atribuible a transduccin reducida de la seal del receptor de leptina o a una habilidad deteriorada de la BBB para transportar leptina. La obesidad es el resultado de un desbalance entre la ingestin y el gasto de energa. El control del consumo de alimento y del metabolismo es mantenido por rutas y circuitos neuronales complejos, mismos que reciben seales perifricas como las hormonas gastrointestinales. Estas pueden actuar directamente en el hipotlamo o tallo cerebral va la circulacin o a travs de aferentes vagales al tallo cerebral. Para detener y solucionar la actual pandemia de obesidad, es urgente el desarrollo de un tratamiento farmacolgico efectivo. El entendimiento profundo de la patognesis de la obesidad y del papel de estas hormonas gastrointestinales en la regulacin del apetito es esencial. Elucidar el mecanismo por el cual las hormonas gastrointestinales contribuyen a la prdida de peso a largo plazo podra proporcionar una oportunidad real de desarrollar tratamientos exitosos para los pacientes obesos. Factores que regulan la cantidad de alimentos que se ingiere La regulacin de la cantidad de alimentos se puede dividir en una regulacin inmediata, que se ocupa sobre todo de evitar la sobrealimentacin en cada comida, y otra tarda, que se encarga en particular de mantener los depsitos energticos del organismo dentro de la normalidad. REGULACION INMEDIATA DE LA INGESTION DE ALIMENTO El llenado gastrointestinal inhibe la alimentacin: Cuando se distiende el tubo digestivo, sobre todo el estmago y el duodeno, las seales inhibitorias de estiramiento se transmiten, en esencia por va vagal, al centro de la alimentacin para suprimir su actividad y reducir el deseo de comida.

Factores humorales y hormonales que suprimen la alimentacin: colecistocinina, glucagn e insulina. La hormona gastrointestinal colecistocinina, que se libera principalmente tras la entrada de grasa en el duodeno, ejerce un efecto directo y poderoso sobre los centros de la alimentacin y reduce la ingestin de alimentos. Adems, por razones no del todo aclaradas, la presencia de alimento en el estmago y el duodeno motiva una

secrecin importante de glucagn e insulina por el pncreas; estas dos hormonas tambin suprimen las seales neurognicas de alimentacin procedentes del encfalo. Los receptores bucales miden el consumo de alimentos: Cuando se ofrecen grandes cantidades de alimento a un animal con una fistula esofgica, pese a que la comida salga de inmediato al exterior; el grado de hambre disminuye tras el paso por la boca de una cantidad razonable de comida. Este efecto tiene lugar aunque no se rellane ni la mnima parte del tubo digestivo. Por todo ello, se ha propuesto que algunos factores bucales relacionados con la alimentacin, como la masticacin, la salivacin, la deglucin y el gusto miden el alimento a su paso por la boca y, una vez que ha pasado una determinada cantidad, se inhibe los centros hipotalmicos de la alimentacin. Sin embargo, la inhibicin producida por este mecanismo de medida es bastante menos intensa y duradera, pues acta normalmente entre solo 20 a 40 minutos, que la inhibicin inducida por el llenado gastrointestinal. REGULACION INTERMEDIA Y TARDIA DE LA INGESTION DE ALIMENTOS Efecto de las concentraciones sanguneas de glucosa, aminocidos y lpidos sobre el hambre y la alimentacin. Las teoras glucostticas, aminostticas y lipostticas. Desde hace tiempo se sabe que el descenso de la glucemia provoca hambre; este es el punto departida de la teora glucostticas del hambre y la regulacin de la alimentacin. En algunos estudios anlogos ms recientes se ha comprobado este mismo efecto de la concentracin sangunea de aminocidos y de la de los productos de degradacin lipdica como los cetocidos y algunos cidos grasos; que han dado pie a las teoras aminostticas y lipostticas de regulacin. En otras palabras, cuando disminuye la disponibilidad de cualquiera de los tres principios inmediatos, el animal aumenta automticamente su ingestin, con lo que, en ltima instancia, se normalizan las concentraciones sanguneas del metabolito. Los estudios neurofisiolgicos de la funcin de algunas regiones concretas del encfalo han corroborado, asimismo, las teoras glucostticas, aminostticas y lipostticas a travs de estas observaciones: El incremento de la concentracin de glucosa en sangre aumenta la velocidad de descarga de las neuronas glucorreceptoras del centro de la saciedad de los ncleos ventromedial y para ventricular del hipotlamo. Este mismo aumento de la concentracin de glucosa en sangre reduce de manera simultnea la descarga de las neuronas glucosensibles del centro del hambre del hipotlamo lateral. Adems, algunos aminocidos y sustancias lipdicas modifican la tasa de descarga de estas mismas neuronas o de las neuronas adyacentes. Todava otras neuronas, de los ncleos dorsomediales del hipotlamo, responden a la tasa de utilizacin de los principios inmediatos que proporcionan energa a las clulas. Por todo esto, se ha establecido una teora ms genrica sobre la regulacin del hambre y de la alimentacin basada en la disponibilidad energtica para la generacin de fuerza dentro de estas clulas. Relacin entre la temperatura corporal y la ingestin de los alimentos: Un animal expuesto al frio tiende a sobrealimentarse y cuando se expone al calor tiende a subalimentarse. Esto se debe a la interaccin entre el sistema termorregulador y el sistema

regulador de la alimentacin, ambos del hipotlamo. Esta relacin es importante porque un aumento del aporte alimentario del animal frio: Eleva la tasa metablica. Suministra una mayor cantidad de grasa para su aislamiento; ambos fenmenos tienden a corregir el estado de fro. Las seales de retroaccin del tejido adiposo regulan la ingestin del alimento: Segn estudios recientes, el hipotlamo detecta el depsito energtico a travs de las acciones de una hormona peptdica, denominada leptina, liberada desde los adipocitos. Si aumenta la cantidad de tejido adiposo (las seales traducen el exceso de energa depositada), los adipocitos sintetizan ms leptina, que se libera a la sangre. Luego, la leptina circula hacia el cerebro, despus de atravesarla barrera hematoenceflica mediante difusin facilitada, y ocupa los receptores de leptina de numerosos lugares del hipotlamo, sobretodo de los ncleos arqueados y para ventricular. La estimulacin de los receptores de leptina de estos ncleos hipotalmicos pone en marcha multitud de acciones que reducen el depsito de la grasa, como: Menor produccin por el hipotlamo de sustancias estimuladoras del apetito como el neuropptido Y. Mayor produccin por el hipotlamo de sustancias, como la hormona liberadora de corticotropina que reduce la ingestin de alimentos. Hiperactividad simptica (a travs de las proyecciones del hipotlamo hacia los centros vasomotores), que aumentan la tasa metablica y el consumo energtico. Reduccin de la secrecin de insulina por las clulas beta del pncreas, con lo que disminuye el depsito de energa. En consecuencia, la leptina constituye un medio esencial por el que el tejido adiposo indica al cerebro que se ha almacenado ya suficiente grasa y que ya no es necesario tomar alimento. Importancia de los sistemas reguladores inmediato y tardo de la alimentacin El sistema tardo de la regulacin de la alimentacin, con todos sus mecanismos de retroaccin de la energa nutritiva, contribuye a mantener constantes depsitos de nutrientes de los tejidos y evita su defecto o su exceso. Los estmulos reguladores inmediatos cumplen otros dos fines. En primer lugar, inducen a ingerir porciones menores de cada comida, con lo que el alimento transita por el tubo digestivo con un ritmo ms estable y los mecanismos de ingestin y absorcin trabajan de forma ptima en lugar de verse desbordados de modo intermitente. En segundo lugar, evitan que una persona ingiera en cada comida cantidades de alimento que saturaran los sistemas de almacenamiento metablico una vez absorbido aquel. reas corticales involucradas Los centros superiores al hipotlamo tambin intervienen de forma decisiva para controlar la alimentacin, en particular el apetito. Estos centros, son en especial, la amgdala y la corteza pre frontal, ntimamente relacionados con el hipotlamo.

Las partes de la amgdala representan un elemento principal del sistema nervioso olfativo. Las lesiones destructivas de la amgdala han revelado que alguna de estas regiones aumenta la alimentacin y otras la inhiben. Adems, la estimulacin de ciertas regiones de la amgdala desencadena el acto mecnico de la alimentacin. El efecto ms importante de la destruccin de la amgdala es una ceguera psquica para elegir los alimentos. Dicho de otra manera, el animal (y, con toda seguridad, el ser humano tambin) pierde, o al menos lo hace en parte, el control del apetito, es decir, del tipo y de la calidad de lo que se come. La vista, el olfato y el gusto se combinan para dar lugar a la percepcin del sabor del alimento. Se ha podido comprobar que existe un rea cortical secundaria del gusto en la corteza orbitofrontal caudolateral, donde hay neuronas que son capaces de responder a combinaciones de estmulos visuales, olfativos y gustativos (probablemente la funcin de esta pequea regin cortical es la del procesamiento del sabor de los alimentos). Como aadido, el sistema del refuerzo cerebral se considera un buen indicador de las consecuencias placenteras de la ingesta de un determinado alimento, aumentando la probabilidad de que, en ocasiones, el sujeto vuelva a ingerir el alimento que le ha producido estas sensaciones agradables. Otros centros nerviosos que influyen en la alimentacin Otro aspecto de la alimentacin es el acto mecnico del propio proceso de la alimentacin. Si se secciona el encfalo por debajo del hipotlamo, pero por encima del mesencfalo, el animal todava puede ejecutar la actividad mecnica bsica de la alimentacin, es decir, salivar, lamerse los labios, masticar el alimento y deglutirlo. As pues, la mecnica real de la alimentacin est controlada por centros del tronco enceflico. La funcin de los dems centros de la alimentacin radica, entonces, en el control de la cantidad de alimento consumida y en la estimulacin de estos centros mecnicos de la alimentacin. SISTEMA DE NEUROTRANSMISORES INVOLUCRADOS Existen muchos datos que sugieren que los neurotransmisores tienen funciones especficas en la regulacin de la estructura del comer. De especial inters en el campo de la obesidad es el hecho que muchos neuropptidos en concierto con monoaminas contribuyen a la regulacin de la conducta alimentaria. Es as como los neurotransmisores noradrenalina, serotonina, opioides y pptido Y regulan la frecuencia, duracin, tamao y calidad de las comidas. Respecto de la seleccin de macronutrientes, se ha postulado que defectos en la neurotransmisin dependientes de la serotonina provocan adems trastornos del nimo y una apetencia exagerada por el consumo de comidas ricas en carbohidratos (CHO); ello ha dado lugar a la descripcin de un sndrome denominado adiccin a los carbohidratos, que se caracteriza por signos de depresin atpica acompaados de urgencia de consumir alimentos ricos en CHO y obesidad consecuente. El consumo excesivo de comidas ricas en CHO podra restaurar la neurotransmisin serotoninrgica y mejorar los signos de depresin atpica, a travs de un mecanismo mediado por aminocidos plasmticos. El consumo de CHO aumenta

la sntesis de la serotonina a travs de una va mediada por insulina y aminocidos (AA). La insulina liberada despus de una comida rica en carbohidratos induce una disminucin de AA de cadena larga a travs de un aumento de su captacin por tejido muscular. Por el contrario, los niveles de triptfano (TF) son muy poco afectados por la insulina ya que circulan ligados a albmina en un 80 a 90%. Este aumento selectivo de aminocidos plasmticos provoca un aumento de la razn TF/AA de cadena larga en el plasma, lo que unido al hecho que el transporte de los diferentes AA a travs de la barrera hematoenceflica depende de sus concentraciones plasmticas relativas, trae como consecuencia el aumento de la entrada de TF al cerebro, lo cual mejora las posibilidades de sntesis de serotonina. a) NOREPINEFRINA Esta sustancia aumenta la ingesta de alimentos cuando se inyecta en el ncleo paraventricular por un mecanismo mediado por receptores -2 adrenrgicos. stos tambin inhiben la liberacin de un inhibidor de la alimentacin, el CRF (factor liberador de corticotropina). b) SEROTONINA: La serotonina es el principal mediador inhibidor del ncleo hipotalmico ventromedial que regula la ingesta y la saciedad. Su efecto es altamente especfico para los hidratos de carbono. Antagoniza los efectos de la norepinefrina y estimula la accin de CRF. La accin primordial de la serotonina es inducir saciedad, ms que inhibir hambre. Al parecer los opioides tambin regulan la accin de la serotonina, ya que los niveles de -endorfina aumenta en animales sometidos a los efectos de fenfluramina, que estimula la liberacin de serotonina. a) DOPAMINA: Tanto la dopamina como L-dopa aumentan la ingesta cuando se inyectan en el hipotlamo lateral. El sistema dopaminrgico es extraordinariamente sensible a la administracin de antagonistas de opiceos. Los antagonistas de opiceos inhiben la alimentacin inducida por dopamina y viceversa. b) NEUROPTIDO Y: Cuando este polipptido se inyecta en el hipotlamo, aumenta la ingesta del alimento, y los inhibidores de la sntesis de neuropptido Y tienen sus cuerpos celulares en los ncleos arcuatos y se proyectan hacia los paraventriculares. El RNAm del neuropptido Y en el hipotlamo aumenta durante la alimentacin y disminuye durante la saciedad. El neuropptido Y provoca su efecto a travs de tres receptores conocidos (Y1, Y2 y Y5), todos unidos a protena G. La activacin del receptor Y5 aumenta la ingestin de alimento, pero la situacin es compleja, ya que la activacin del receptor Y2 al parecer posee un efecto inhibitorio. Al bloquear el gen del neuropptido Y no se producen efectos importantes en la alimentacin, lo cual indica que estn involucradas otras vas, pero bloquearlo en ratones deficientes de leptina hace que coman menos y que gasten ms energa que los controles con genes de neuropptido Y intactos. c) PPTIDOS OPIOIDES:

Tienen un efecto tanto perifrico como central aumentando la ingesta de alimentos. stos no inician sino ms bien mantienen la ingesta. Se sabe que los opioides modulan la hiperfagia secundaria a estrs, uno de los modelos clsicos de hiperfagia. La dinorfina, agonista endgeno de receptores K es uno de los opioides con accin ms potente. Se supone que la accin central de estos opioides ocurre a nivel del ncleo paraventricular y dorso medial del hipotlamo.El efecto de estos opioides en humanos es tambin marcador. Al parecer estimulan, ms que el hambre, el gusto por comidas altamente apetecibles. REAS SUBCORTICALES. MODIFICACIONES NEURONALES Y EN LAS REDES NEURONALES. RELACIN ENTRE EJERCICIO FSICO Y APETITO NEUROREGULACIN DE LA INGESTA ALIMENTARIA Los circuitos nerviosos que median funciones homeostticas como la conducta alimentaria estn distribuidos por diversas estructuras del encfalo, dentro de estas se encuentran principalmente regiones especficas del hipotlamo como el ncleo arcuato, el ncleo ventromedial y el rea lateral. Tambin el ncleo el tracto solitario (NTS) participa en la regulacin alimentaria. Las neuronas de este ncleo reciben aferencias del nervio vago que llevan estmulos de saciedad. Las neuronas del NTS tienen conexiones reciprocas con reas del cerebro anterior tal como el ncleo paraventricular (PVN), y poseen los sustratos hormonales para responder a pptidos efectores centrales involucrados en la homeostasis energtica (receptores MC4, receptores a leptina, y neuronas que contienen POMC). El hipotlamo forma parte de un sistema en el cual se integra la regulacin de la composicin corporal con la ingesta y el gasto de energa. Una serie de estmulos en diferentes sistemas relacionados con el estado metablico son recibidos en el hipotlamo, los cuales modulan la liberacin de pptidos hipotalmicos que regulan la ingesta alimentaria y el eje hipotlamo hipofisiario. Las principales reas hipotalmicas que participan en la regulacin de la conducta alimentaria son: 1) El ncleo hipotalmico ventromedial (VMN) -cuya lesin produce voracidad y obesidad-. 2) El rea hipotalmica lateral (LHA) .cuya lesin produce disminucin en la ingesta y anorexia-. 3) El ncleo paraventricular recibe informacin aferente de otros nucleos cerebrales relacionadas con la ingesta-. 4) El ncleo arcuato cuyas neuronas producen pptidos que regulan la ingesta tales como el neuropptido Y/AGRP y POMC /CART. Estos ncleos estn interconectados y los circuitos originados en esta rea cerebral tienen un papel muy especializado en la homeostasis energtica. El hipotlamo tambin recibe estmulos aferentes del sistema nervioso central (vgales y catecolaminrgicos), estmulos hormonales (insulina, leptina, colecistoquinina y glucocorticoides) estmulos hormonales gastrointestinales (grelina, pptido YY). Pptidos hipotalmicos que regulan la ingestade los alimentos Pptidos orexignicos Neuropeptido Y (NPY): es una molcula de sealizacin anablica, con potente accin estimulante central del apetito, sintetizado por los cuerpos celulares del ncleo arcuato del hipotlamo y transportado axonalmente al ncleo paraventricular donde se encuentra en altas concentraciones ( tambin se libera en la glndula suprarrenal y el sistema nervioso

simptico pero no cruza la barrera hematoenceflica).La inyeccin intraventricular o hipotalmica de NPY en ratas estimula la ingesta de alimentos y disminuye el gasto de energa y simultneamente induce la sntesis de enzimas lipognicas en hgado y en tejido adiposo blanco. Se ha reportado que existe una relacin inversa entre el NPY en el hipotlamo y los niveles de leptina e insulina circulantes. La expresin gentica y la secrecin del NPY aumenta cuando el almacn de grasa en el cuerpo disminuye y la leptina y/o la insulina estn reducidas, la liberacin de NPY tambin puede ser estimulada por insulina y glucocorticoides e inhibida por leptina y estrgenos. La respuesta hiperfgica en la diabetes con deficiencia de insulina est acompaada por un incremento en la sntesis y liberacin del NPY hipotalmico, esta respuesta es bloqueada por la administracin de insulina. AGRP, hipocretina o MCH: AGRP es el pptido identificado en el gen Agrp o el pptido relacionado agouti, el cual tiene efectos orexinrgicos, al igual que la hipocretina y la hormona concentradora de los melanocitos (MCH), AGRP es un antagonista de los receptores de melanocortina tipo 3 (MC3). El AGPR estimula el apetito al bloquear el receptor de melanocortina del tipo 3 (MC3) en el PVN. El AGRP hipotalmico al igual que el NPY y la POMC est localizado en el ncleo arcuato y su expresin es regulada positivamente por el ayuno y la deficiencia de leptina. Esto indica que antagonistas de receptores a melanocortina en el SNC son importantes en la regulacin del peso corporal. Una serie de estudios experimentales demuestran que el AGPR debe ser considerado una de las principales molculas estimuladoras del apetito, ya que su administracin produce en el organismo un incremento acumulativo en la obtencin de energa y su efecto es duradero. Pptidos anorexignicos Proopiomelanocortina (POMC): es una molcula efectora de seales catablicas que suprime la ingesta alimentaria. Es un precursor molecular que al ser cortado da origen a pptidos ms pequeos como la hormona estimulante de los melanocitos alfa (- MSH) y que ejercen sus efectos por unirse a miembros de una familia de receptores a melanocortina MC-3 y MC-4 los cuales son expresados primariamente en cerebro. Los agonistas de receptores MC suprimen la ingesta de alimentaria mientras los antagonistas sintticos causan el efecto opuesto. Las melanocortinas , -hormona estimulante de los melanocitos alfa (-MSH) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH)-, la hormona liberadora del tiroides (TRH), el transcrito regulado por cocana y anfetamina (CART) y la interleucina-1 son pptidos que promueven negativamente el balance de energa. La sntesis neuronal de estos pptidos aumenta en respuesta a las seales del aumento del tejido adiposo que llegan a cerebro. El transcrito regulado por cocana y anfetamina (CART) promueve un balance negativo de energa. Se ha observado un incremento de su sntesis neuronal en respuesta a un aumento de seales del adipocito en el cerebro principalmente en ncleo arcuato. Las neuronas de este ncleo que producen CART proyectan a otros ncleos hipotalmicos como: PVN LHA y rea perifornical (PFA) El ncleo arcuato del hipotlamo tiene dos circuitos neuronales opuestos: un circuito que estimula la ingesta (NPY, AGRP) y otro circuito que inhibe la ingesta (CART y POMC). Los dos

circuitos envan sus seales principalmente al ncleo paraventricular y tambin a otros ncleos hipotalmicos los cuales directamente modulan la conducta alimentaria. Ambos circuitos son influidos por hormonas perifricas que son capaces de cruzar la barrera hematoenceflica. Seales aferentes que se integran en hipotlamo Noradrenalina: es sintetizada en reas del tallo cerebral como el complejo vagal dorsal y el locus ceruleus, estas reas proyectan al hipotlamo, tlamo y corteza. La inyeccin de noradrenalina dentro del PVN en roedores, produce un aumento en la ingesta y el peso corporal. El aumento de la noradrenalina en reas hipotalmicas puede contribuir a hiperfagia inducida por deficiencia de leptina, la leptina puede inhibir la liberacin de noradrenalina. Se ha propuesto la hiptesis que implica a la noradrenalina como un efector anablico en el control de la homeostasis energtica del SNC.

Dopamina: la ingesta alimentaria depende de las seales dopaminrgicas, estas seales pueden estar relacionadas con un profundo dficit en la ingesta alimentaria, este dficit se puede producir por alteraciones farmacolgicas y alteraciones genticas. Los efectos de la dopamina pueden variar dependiendo de la regin, por ej. las vasdopaminrgicas mesolimbicas contribuyen a aspectos de recompensa en el consumo de comida con sabor agradable, por el contrario la seales de dopamina en hipotlamo situadas tanto en ncleo arcuato como en el dorsomedial inhiben la ingesta. Se ha descrito otro tipo de regulacin a travs de la cual se puede modificar la liberacin y la recaptura del neurotransmisor sobre la cual actan hormonas como la insulina.

Serotonina: se encuentra en la porcin caudal del tallo cerebral, esto incluye el ncleo del raf dorsal, el cual proyecta ampliamente al cerebro. Sobre este ncleo actan varios frmacos utilizados para el tratamiento de la obesidad, tales como dexenfluramida y sibutromida. Los agonistas del receptor de serotonina suprimen la ingesta alimentaria, mientras que los antagonistas poseen el efecto contrario. El mantenimiento de la homeostasis energtica requiere de las seales serotoninrgicas intactas. Los hallazgos recientes de que la leptina aumenta el recambio de serotonina implican que al menos una parte del efecto reductor de peso de la leptina esta mediado por serotonina, sin embargo, estudios en ratones que han perdido el receptor indican que esta va no es la ms importante para el efecto anorxico de la leptina. La obesidad se define como el resultado de un balance positivo entre la ingesta calrica y el gasto energtico mantenido de forma crnica. Este desequilibrio es clave para que el organismo acumule la energa excedente en el tejido adiposo y, por tanto, se promueva la ganancia de peso y la instauracin de la obesidad. Los adipocitos poseen la capacidad de modificar su tamao, as en pocas de grandes ingestas calricas, las clulas adiposas almacenan triacilgliceroles, predominando la lipognesis sobre la liplisis. Estos procesos estn regulados por hormonas, por citoquinas y por diversos factores implicados en el

metabolismo energtico. . Por otro lado, el tejido adiposo participa en la regulacin de la funcin celular de muchos tejidos, as como del propio tejido adiposo, mediante un complejo entramado de seales endocrinas, paracrinas y autocrinas que influyen sobre el hipotlamo, el pncreas, el hgado, el msculo esqueltico, as como sobre el sistema endotelial e inmunitario 2. El acmulo de grasa asociado a la obesidad, consecuencia del desequilibrio energtico, se acompaa de hipertrofia e hiperplasia del tejido adiposo, es decir, aumento del nmero y tamao de los adipocitos, adems del reclutamiento de la serie monocito/macrfago. De esta forma, el tejido adiposo libera adipoquinas, como la IL-6, el TNF- a y la IL-1b y hormonas como la leptina y la adiponectina. El incremento de la concentracin de estas sustancias se asocia por un lado a otras alteraciones metablicas, como la resistencia a la insulina, la dislipemia, la hipertensin arterial y la excesiva ganancia de peso entre otras, y por otro lado, este incremento da lugar a un ciclo pro-inflamatorio que podra contribuir al desarrollo de la obesidad, entrando as en un ciclo, en el que la inflamacin del tejido adiposo juega el papel principal. As, la concentracin de IL-6 se ha relacionado con distintos indicadores de adiposidad, como el peso, la masa grasa corporal y el permetro de la cintura. Los niveles elevados de esta citoquina tambin se han asociado con marcadores indirectos de la acumulacin de grasa, como son el ndice de masa corporal y el ratio cintura-cadera. Otros autores han descrito niveles elevados de IL-6 circulante en obesos7 y en diabticos de tipo 2 en relacin a individuos de referencia, por lo que se considera como un factor de riesgo en el desarrollo de estas patologas. Por otro lado, el TNF-a, liberado junto a la IL-6 por el adipocito, podra estar implicado en estas observaciones, ya que su expresin se encuentra aumentada en la obesidad y podra estar induciendo la expresin de IL-6 tanto en el tejido adiposo como en otras clulas. Adems, el tejido adiposo visceral, cuya abundancia se relaciona con un mayor riesgo cardiovascular, libera de dos a tres veces ms IL-6 que el tejido adiposo subcutneo, secretando otras molculas que tambin inducen la expresin de IL-6. Adems, se ha observado, un incremento de la concentracin de IL-6 en el fluido intersticial del tejido adiposo subcutneo, que aumenta tras la ingesta de alimentos junto con la glucemia y la insulinemia, por lo que la IL-6 podra estar modulando el metabolismo hidrocarbonado del tejido adiposo, de ah su posible implicacin en las patologas asociadas a la obesidad. La IL-6 y su receptor se expresan en neuronas y clulas de la gla hipotalmica, pudiendo participar en la regulacin de la masa grasa corporal. En contraposicin a lo expuesto anteriormente, los niveles de IL-6 en el lquido cefalorraqudeo se han correlacionado negativamente con el peso corporal y con la masa grasa, lo que sugiere que la obesidad podra estar relacionada paradjicamente con una deficiencia central de IL-6, que afectara a la homeostasis energtica. Adems, se ha descrito una mayor susceptibilidad a desarrollar obesidad y alteraciones metablicas en ratones deficientes en IL-6, pudiendo ser causa de la obesidad la deficiencia central de esta citoquina. De hecho, otros autores han descrito que una inyeccin intracraneal de esta citoquina podra disminuir la masa grasa va sistema nervioso central En este contexto, el gen de la IL-6 se expresa en tejidos relacionados con el metabolismo energtico, como el tejido adiposo, el msculo esqueltico y el hipotlamo. Segn esto, diversas investigaciones han propuesto tres mecanismos para explicar la asociacin de la expresin de la IL-6 con la regulacin del metabolismo energtico en humanos: a) la IL-6 podra activar la secrecin de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) produciendo un aumento en el gasto energtico b) la IL-6 podra activar el sistema nervioso simptico, aumentando el gasto energtico. De hecho, las neuronas del sistema simptico secretan esta

citoquina, expresando adems su receptor y c) la participacin de la IL-6 en el metabolismo energtico tambin podra estar mediada por la accin de la leptina, que estimulara la liplisis y la secrecin de la hormona liberadora de corticotrofina, aumentando as el gasto energtico. Estos hallazgos resultan ser controvertidos con respecto a la implicacin de la IL-6 en la obesidad, ya que un aumento del gasto energtico parece favorecer la prdida de peso y junto con la observacin de que una deficiencia central de IL-6 podra estar implicada en el desarrollo de obesidad. IMPLICACIN DE LA IL-6 SOBRE LAS ALTERACIONES METABLICAS RELACIONADAS CON LA OBESIDAD La IL-6 se ha propuesto como un marcador de sndrome metablico, ya que est implicada en muchas alteraciones relacionadas con la excesiva ganancia de peso. En la obesidad se produce una acumulacin de tejido adiposo, relacionada con la resistencia a la insulina y con la enfermedad cardiovascular. As, la IL-6 ha sido implicada en la etiologa de la resistencia a la insulina, de la diabetes mellitus tipo 2, de la aterosclerosis y de la hipertensin arterial, entre otros procesos metablicos. . La IL-6 podra representar un factor hormonal inductor de la resistencia a la insulina a nivel del msculo, mediado por la adiposidad. Adems, la administracin de IL-6 recombinante humana (rh-IL-6) en sujetos normales indujo un aumento en los niveles de glucosa circulante, sin modificar la concentracin plasmtica de insulina ni del pptido C, indicando un fallo en la respuesta pancretica de la clula beta. Complementariamente, se ha descrito una correlacin inversamente proporcional entre la concentracin plasmtica de la IL-6 y los niveles plasmticos basales de insulina en sujetos obesos24, sugiriendo una accin directa sobre la utilizacin metablica de la glucosa. Por otro lado, la IL-6 induce liplisis y oxidacin de grasas, afectando posiblemente a la homeostasis de la glucosa de forma indirecta. El desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por presentar niveles elevados de marcadores de inflamacin aguda, donde la IL-6 es el mediador principal. De hecho, altos niveles de IL-6 se han relacionado con la intolerancia oral a la glucosa y con cierta capacidad predictiva en el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2. Por el contrario, ratones transgnicos knock-out para la IL-6 presentan niveles elevados de glucemia y una disminucin de la tolerancia a la glucosa. Este conjunto de investigaciones, confirman las discrepancias entre los niveles circulantes de IL-6 y su relacin con el metabolismo hidrocarbonado y por tanto, la necesidad de realizar nuevos experimentos en esta rea. La IL-6, como potente inductor de la fase aguda de la inflamacin, parece estar relacionada con alteraciones en el perfil lipdico, que acompaa a la resistencia a la insulina. De hecho, la IL-6 se ha relacionado con la aparicin de dislipidemia en sujetos con sndrome metablico. El efecto de la IL-6 sobre el metabolismo lipdico podra depender del grado de activacin de la citoquina, pudiendo llegar a inhibir la accin de la lipoproten-lipasa heptica, aumentando la secrecin de la fraccin VLDL y de los niveles plasmticos de cidos grasos libres, aunque sin afectar a la concentracin plasmtica de colesterol. De acuerdo con esta hiptesis, la concentracin postprandial de triacilgliceroles, de la fraccin VLDL y de los cidos grasos libres, se ha asociado positivamente con la concentracin de IL-6. Sin embargo, tras la activacin de la fase aguda en situaciones de estrs, como tras ciruga mayor o tras infarto agudo de miocardio, se ha descrito una correlacin negativa entre los niveles de IL-6 circulante y de colesterol total. Otros estudios han implicado a la IL-6 con la aterognesis y con la hipertensin arterial, habindose propuesto varios mecanismos para explicar esta asociacin, como la estimulacin del sistema nervioso central y del sistema nervioso simptico mediada por IL-6. Adems, podra estar contribuyendo a aumentar el colgeno de la pared vascular, induciendo la

sntesis de fibringeno y aumentando la viscosidad sangunea. Por otra parte, se ha descrito que el tratamiento de la hipertensin arterial produce una disminucin de los niveles circulantes de IL-6 en pacientes hipertensos jvenes36, mientras que el m-RNA de la IL-6 y la propia citoquina han sido detectadas en lesiones aterosclerticas. Tambin se ha demostrado que la IL-6 estimula otros procesos que contribuyen a la formacin de la placa de ateroma, como la agregacin plaquetaria, la produccin de molculas de adhesin por el endotelio, la proliferacin de las clulas del tejido muscular liso y la produccin de MCP-1 (monocyte chemotatic protein). Una elevacin en la IL-6 es frecuente en pacientes con arterosclerosis carotdea, habiendo sido relacionados con un mayor riesgo a desarrollar isquemia cerebral y, en general, con las patologas asociadas a la arteriosclerosis y a la hipertensin.